JP2009521411A - ヒドロキシキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R3は、A、Ar、Het、NR4R5またはCHR4R5を表し、基R4またはR5の少なくとも1つは(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
Xは、存在しないか、CH2、NR6またはOを表し、
Yは、存在しないか、1個から3個のC原子を有するアルキレンを表し、
R6は、HまたはAを表し、
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1個から7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてよい1個から10個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
3個から8個のC原子を有するシクロアルキル、または
4個から10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
Arは、非置換であるか、OH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、COA、CHOまたはCNによって一、二または三置換された5個から14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Hetは、非置換であるか、OH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、CHO、COA、CN、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一、二または三置換されていてよい1個から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する一、二または三環飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
nは、0、1または2を表す]
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体(tautomer)および立体異性体(stereoisomer)に関する。
a)Xが存在しないか、CH2を表す式Iの化合物の調製のために、
式IIの化合物
を、式IIIの化合物
YおよびR3は、請求項1で示した意味を有し、
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応性が機能的に変更されたOH基を表す)
と反応させるか、あるいは、
b)XがNR6を表す式Iの化合物の調製のために、
式IIの化合物を、
式IVの化合物
と反応させるか、あるいは、
c)加溶媒分解剤(solvolysing agent)または水素化分解剤(hudrogenolysin agent)で処理することによって、それらを機能的誘導体の1つから遊離させるか、あるいは、
d)XがNR6またはOを表す式Iの化合物の調製のために、
式Vの化合物
Zはヒドロキシル保護基を表す)
を、a)イソプロピリデンクロロホルメート、
b)p−ニトロフェニルクロロホルメート、
c)ジホスゲン、
d)トリホスゲン
の群から選択された結合試薬、
および式VIの化合物
H−X−Y−R3 VI
(Xは、NR6またはOを表し、
YおよびR3は、請求項1で示した意味を有する)
と反応させ、
その後、ヒドロキシル保護基Zを切断し、
及び/または、式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することにより特徴付けられる。
Ibでは、R2は、H、OAまたはHalを表し、
Icでは、Arは、非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二、または三置換された5個から14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Idでは、Hetは、1個から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環芳香族複素環を表し、
Ieでは、Xは存在しないか、CH2またはNHを表し、
Ifでは、Yは存在せず、
Igでは、Arは、それぞれが非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを表し、
Ihでは、Hetは、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表し、
Iiでは、R3は、
Ijでは、R1、R1'はHを表し、
R2は、H、OAまたはHalを表し、
R3は、A、Ar、Het、NR4R5またはCHR4R5を表し、基R4またはR5の少なくとも1つは(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R4、R5はそれぞれ互いに独立して、H、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
Xは、存在しないか、CH2またはNHを表し、
Yは存在せず、
Arは、非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換された5個から14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Hetは、1個から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環芳香族複素環を表し、
Aは、それぞれの場合において、互いに独立して、
1個から7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてよい1個から10個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
3個から8個のC原子を有するシクロアルキル、あるいは
4個から10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1または2を表し、
Ikでは、R1、R1'はHを表し、
R2は、H、OAまたはHalを表し、
R3は、A、Ar、Het、NR4R5またはCHR4R5を表し、基R4またはR5の少なくとも1つは(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R4、R5はそれぞれ互いに独立して、H、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
Xは、存在しないか、CH2またはNHを表し、
Yは存在せず、
Arは、それぞれが非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを表し、
Hetは、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表し、
Aは、それぞれの場合において、互いに独立して、
1個から7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてよい1個から10個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
3個から8個のC原子を有するシクロアルキル、あるいは
4個から10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1または2を表す亜式、ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体によって表すことができる。
a)イソプロピリデンクロロホルメート、
b)p−ニトロフェニルクロロホルメート、
c)ジホスゲン、
d)トリホスゲン
の群から選択されたカップリング試薬および式VIの化合物と反応させることによって得ることができる。この反応は好ましくは、1容器反応で実施される。
本発明の前記化合物は、最終的に非塩形態で使用することができる。他方、本発明はまた、当業界で公知の方法によって、様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容される塩の形態のこれらの化合物の使用を包含する。式Iの化合物の薬学的に許容される塩の形態は、ほとんどの部分が従来の方法によって調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含有するならば、その適切な塩の1種は、その化合物と、対応する塩基付加塩を得るために適した塩基とを反応させることによって形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。式Iのある種の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、その他の無機酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびアルキルおよびモノアリールスルホン酸、例えば、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸、およびその他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容される酸添加塩には、以下のものが含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチラート、カンホラート(camphorate)、カンホスルホン酸塩(camphorulfonate)、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸2水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート(粘液酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩(hippurate)、塩化水素化物、臭化水素化物、ヨウ化水素化物、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸1水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは限定を意味しない。
(a)式Iの化合物および/またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物および立体異性体、(全ての比のそれらの混合物を含む)の少なくとも1種の有効量、ならびに
(b)他の医薬品活性成分の有効量の別個の容器からなるセット(キット)に関する。
本発明の化合物は、癌疾患の治療および制御における哺乳類、特にヒトのための薬剤活性成分として適している。
1.0 背景
本発明の実験の記載では、活性成分による腫瘍細胞増殖の阻害を説明する。
2.0 実験方法
2.1 細胞培養
市販の結腸癌細胞系(colon carcinoma cell line)
2.1.1 接着型(継代培養)で増殖した細胞の脱着
2.1.2 細胞数および生命力の測定
2.2 実験用細胞の接種
ウェル当たり細胞10000個を180μlの量で96穴プレートに播種する。外周の行、A1〜12、1A〜H、12A〜HおよびH1〜12には、培地または緩衝液200μlのみを充填する。
2.2.1 細胞の予備インキュベーション
細胞を、37℃で10%CO2を通気して24時間インキュベートする。
2.3 プレートの計画および物質の添加
活性物質を試験するために、対応する希釈をまず作製し、ウェルに割り当てなければならない。ここに1例として示した1:3希釈のスキームは、所望に対応して変化させることができる。説明したスキームは、4種類の試験物質について設計されている。
100%値、溶媒対照または陽性対照(列B〜G、ウェル10+11):
培地、溶媒希釈液または陽性対照(IC50)の対応する希釈液20μlをこれらの穴にピペットで入れる。
物質群(列B〜G、ウェル2〜9):
物質希釈液20μlをこれらの穴にピペットで入れる。
プレートを37℃で10%CO2を通気して、3日間インキュベートする。この時点での細胞倍率は、ヨウ化プロピジウムによって測定する。
2.5 ヨウ化プロピジウムによる細胞増殖の測定
2.5.1 PIおよびNP40の添加
ウェル当たりPI保存溶液20μlおよびNP40保存溶液10μlが必要である。各プレートにはPIおよびNP40が満たされたウェルが72個あるので、プレート当たりPI保存溶液1440μl、NP保存溶液720μlが必要である。ピペッティングによる損失を考慮すると、PI保存溶液1.8mlを採取して、ピペッティング直前にNP40保存溶液0.9mlと混合する。PI/NP40混合物30μlを、培地200μlがウェルそれぞれに入ったプレートの各ウェルにピペットで入れる。その後、プレートをインキュベーターに2時間入れる。
2.5.2 測定および計算
プレートは、蛍光光度計によって、波長Ex.520nmおよびEm620nmで測定する。全値から背景(=培地+PI)を差し引いて、その後平均して(2つの値)、対照の%で表すか、計算する。
100*(個々の値の平均−背景の平均)/(100%の個々の値の平均−背景の平均)
IC50(最大作用の半分)は、例えば、RS1などの統計学的プログラムを使用して計算することができる。
3.0 材料、試薬および溶液
3.1 材料:会社/カタログ番号
Ascent Fluoroskan:Labsystems/S No.:374 009−751
8チャンネルピペット(例、フィンピペット、5〜50μl):Kuehn u. Bayer/4142407
8チャンネルピペット(例、フィンピペット、50〜300μl):Kuehn u. Bayer/4142417
12チャンネルピペット(例、フィンピペット、5〜50μl):Kuehn u. Bayer/4172307
12チャンネルピペット(例、フィンピペット、50〜300μl):Kuehn u. Bayer/4172317
マルチピペット4780:Eppendorf/4780
Varipette200〜1000μl:Eppendorf/4810
Varipette10〜100μl:Eppendorf/4810
Varipette0.5〜10μl:Eppendorf/4810
滅菌シリンジ、標準チップ10μl:Eppendorf/22195
滅菌シリンジ、標準チップ1000μl:Eppendorf/35443
滅菌シリンジ、BR−38 100μl:BioRad/223−9038
ポリプロピレンチューブ、50ml、滅菌:Falcon/2070
ポリプロピレンチューブ、6ml、滅菌:Falcon/2063
ポリプロピレンチューブ、14ml、滅菌:Falcon/2059
組織培養用96ウェルマイクロタイタープレート、滅菌:Nunc/167008
試薬容器、滅菌:Costar/4870
反応容器、1.5mlポリプロピレン:Eppendorf/3810
滅菌フィルター(ボトルトップフィルター)0.22μm:Falcon/7105
3.2 試薬および保存溶液:会社/カタログ番号
培養培地:
MEM ALPHA培地:Gibco/22571−020
(+4℃で保存)
ウシ胎児血清(FCS)、滅菌:Gibco/011−06290M
(小瓶:50mlポリプロピレンチューブで50ml、−20℃で保存)
ペニシリン/ストレプトマイシン:Gibco/15140−114
(−20℃で保存)
L−グルタミン(200mM):Gibco/25030−024
(−20℃で保存)
Nonidet(登録商標)P40:Bio Chemika/74385
[ノニルフェニルポリエチレングリコール]
ヨウ化プロピジウム:Sigma/P4170
分光器用DMSO(ジメチルスルホキシド):Merck/2950
3.3 溶液の調製
3.3.1 培養培地
アルファ−MEM500ml(1瓶)
+FCS50ml=10%
+ペニシリン/ストレプトマイシン5ml
+グルタミン5ml=2mM
+4℃で保存
3.3.2 試験物質:
DMSOに溶かした15μMの所望する保存溶液を調製した。培養培地で希釈することによって、細胞培養(前述)で試験する濃度の10倍に調節する。
3.3.3 ヨウ化プロピジウム保存溶液
PI20mgをPBS20mlに溶解し、試験管を遮光して(アルミニウムホイルで包む)4℃で保存する。
3.3.4 NP40保存溶液
水で11%に溶解し、4℃で保存する。
質量分析(MS):
−EI(電子衝撃イオン化)M+
−FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
−ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+
HPLC勾配系
カラム:
ChromolithPerformanceRP−18e(Merck KGaA、Cat.1.02129.0001)
溶出液:
溶出液A:0.1M NaH2PO4水溶液
溶出液B:アセトニトリル+水10%
流速:4ml/分
勾配:
0分 Bの1%
1分 Bの1%
7分 Bの99%
8分 Bの99%
N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3,3−ジフェニルプロピオンアミド(「A1」)の調製は、以下のスキームに添って実施する。
収率:5−クロロ−7−アミノキノリン−8−オール 8.16g(93%)m.p.165〜166°;
HPLC:RT 4.77分。
1H NMR(250MHz,DMSO−d6)δ10.451(SB,1H)、9.710(S,1H)。8.930(D,1H)、8.426(D,1H)、8.243(S,1H)、7.631(Q,1H)、7.375(M,4H)、7.292(M,4H)、7.170(T,2H)、4.604(T,1H)、3.335(D,2H)。
Structure/name:構造/名
Analytical data/分析データ
A2 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2,2−ジフェニル−アセトアミド
A3 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2−フェニル−3−ピリジン−2−イルプロピオンアミド
A4 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド
A6 N−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)アセトアミド
A7 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
A8 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2−シクロペンチルアセトアミド
A9 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)アセトアミド
A11 N−(8−メトキシキノリン−7−イル)−3,3−ジフェニルプロピオン−アミド
A12 N−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3,3−ジフェニルプロピオン−アミド[BI3を用いるエーテル切断により「A11」から]
A13 N−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−2−(フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)アセトアミド
1−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3−(フェニルピリジン−2−イルメチル)ウレア(「A14」)の調製は、以下のスキームに添って実施する。
Pyridine:ピリジン
4-Nitrophenyl chloroformate:4−ニトロフェニルクロロホルメート
4N HCl in dioxian:ジオキサン中の4規定HCl
dihydrochloride:ジヒドロクロリド
2.1a)ジ−tert−ブチルジカルボネート480mg(2.20mmol)およびピリジン179μlをTHF5mlに溶かした7−アミノ−5−クロロキノリン−8−オール389mg(2.00mmol)の溶液に添加し、この混合物を室温で18時間撹拌する。次に、4−ニトロフェニルクロロホルメート403mg(2.00mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌する。
1H−NMR(d6−DMSO):δ=6.02(d,J=6.5Hz,1H)、7.30(t,J=7.3Hz,1H)、7.38(t,J=7.5Hz,2H)、7.49(d,J=7.5Hz,2H)、7.56(m,1H)、7.60(dd,J1=16Hz,J2=8.5Hz,1H)、7.81(d,J=7.5Hz,1H)、8.12(t,J=6.5Hz,1H)、8.44(d,J=6.5Hz,1H)、8.47(d,J=8.5Hz,1H)、8.63(s,1H)、8.68(d,J=4.5Hz)、8.92(d,J=3Hz,1H)、9.08(s,1H)、10.6(bs,1H)。
Structure/name:構造/名称
A15 1−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3−(フェニル−ピリジン−2−イルメチル)尿素
A16 1−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3−((S)−1−シクロヘキシルエチル)尿素
A18 1−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)尿素
A19 1−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)尿素
A20 1−(2−エトキシフェニル)−3−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−尿素
A21 1−(5−クロロ−8−ヒドロキシキノリン−7−イル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)ウレア(「A24」)の調製は、以下のスキームに添って実施する。
1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−3−(8−ヒドロキシキノリン−7−イル)ウレア(「A26」)の調製は、以下のスキームに添って実施する。
2回蒸留した水3lに溶かした式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルには、活性成分5mgが含まれる。
式Iの活性成分20gおよびダイズレシチン100gおよびカカオ脂1400gの混合物を融解し、型に注いで、冷却する。各座剤には、活性成分20mgが含まれる。
溶液は、2回蒸留した水940mlに溶かした式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O、9.38g、Na2HPO4・12H2O、28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから調製する。pHを6.8に調節し、この溶液を1lにして、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
式Iの活性成分500mgを無菌条件下でワセリン99.5gと混合する。
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を従来の方法で圧縮して、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を形成する。
実施例Eと同様にして錠剤を圧縮し、その後スクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで従来の方法でコーティングする。
各カプセルが活性成分20mgを含有するように、式Iの活性成分2kgを硬ゼラチンカプセルに従来の方法で入れる。
2回蒸留した水60リットルに溶かした式Iの活性成分1kgの溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
Claims (22)
- 式Iの化合物
R3は、A、Ar、Het、NR4R5またはCHR4R5を表し、基R4またはR5の少なくとも1つは(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R4、R5は、それぞれ互いに独立して、H、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
Xは、存在しないか、CH2、NR6またはOを表し、
Yは、存在しないか、1個から3個のC原子を有するアルキレンを表し、
R6は、HまたはAを表し、
A、A’は、それぞれ互いに独立して、1個から7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてよい1個から10個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
3個から8個のC原子を有するシクロアルキルまたは
4個から10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
Arは、非置換であるか、OH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、COA、CHOまたはCNによって一、二または三置換された5個から14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Hetは、非置換であるか、OH、OA、SH、SA、SOA、SO2A、Hal、NO2、NH2、NHA、NAA’、A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONH2、CONHA、CONAA’、NACOA’、NASO2A’、COOH、COOA、CHO、COA、CN、=S、=NH、=NAおよび/または=O(カルボニル酸素)によって一、二または三置換されていてよい1個から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する一、二または三環飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
nは、0、1または2を表す]
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - R1、R1'がHを表す、請求項1に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - R2が、H、OAまたはHalを表す、請求項1または2に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Arが非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換された5個から14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表す、請求項1、2または3に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Hetが、1個から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環芳香族複素環を表す、請求項1から4の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Xが、存在しないか、CH2またはNHを表す、請求項1から5の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。 - Yが存在しない、請求項1から6の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。 - Arが、それぞれが非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを表す、請求項1から7の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - Hetが、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表す、請求項1から8の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体。 - R1、R1'が、Hを表し、
R2が、H、OAまたはHalを表し、
R3が、A、Ar、Het、NR4R5またはCHR4R5を表し、基R4またはR5の少なくとも1つが、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R4、R5が、それぞれ互いに独立して、H、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
Xが、存在しないか、CH2またはNHを表し、
Yが存在せず、
Arが、非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換された5個から14個のC原子を有する飽和、不飽和または芳香族炭素環を表し、
Hetが、1個から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環芳香族複素環を表し、
Aが、それぞれの場合、互いに独立して、1個から7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてよい非分枝または分枝のアルキル、
3個から8個のC原子を有するシクロアルキル、または
4個から10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1または2を表す、請求項1から10の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - R1、R1'が、Hを表し、
R2が、H、OAまたはHalを表し、
R3が、A、Ar、Het、NR4R5またはCHR4R5を表し、基R4またはR5の少なくとも1つが、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
R4、R5が、それぞれ互いに独立して、H、A、(CH2)nArまたは(CH2)nHetを表し、
Xが存在しないか、CH2またはNHを表し、
Yが存在せず、
Arが、それぞれが非置換であるか、OH、OA、Halおよび/またはAによって一、二または三置換されたフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを表し、
Hetが、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはフリルを表し、
Aが、それぞれの場合、互いに独立して、1個から7個のH原子がF、Clおよび/またはBrによって置換されていてよい1個から10個のC原子を有する非分枝または分枝のアルキル、
3個から8個のC原子を有するシクロアルキル、または
4個から10個のC原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
nは、0、1または2を表す、請求項1から1の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。 - 請求項1から13に記載の式Iの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、
a)Xが存在しないか、CH2を表す式Iの化合物の調製のために、
式IIの化合物
を、式IIIの化合物
YおよびR3は、請求項1で示した意味を有し、
Lは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応性が機能的に変更されたOH基を表す)
と反応させるか、あるいは、
b)XがNR6を表す式Iの化合物の調製のために、
式IIの化合物を、
式IVの化合物
と反応させるか、あるいは、
c)加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって、それらを機能的誘導体の1つから遊離させるか、あるいは、
d)XがNR6またはOを表す式Iの化合物の調製のために、
式Vの化合物
Zはヒドロキシル保護基を表す)
を、a)イソプロピリデンクロロホルメート、
b)p−ニトロフェニルクロロホルメート、
c)ジホスゲン、
d)トリホスゲン
の群から選択された結合試薬、
および式VIの化合物
H−X−Y−R3 VI
(XはNR6またはOを表し、
YおよびR3は、請求項1で示した意味を有する)
と反応させ、
その後、ヒドロキシル保護基Zを切断し、
かつ/または式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換することを特徴とする方法。 - 請求項1から13に記載の式Iの化合物の少なくとも1種および/または全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および/または補助剤を含む医薬品。
- 腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および/またはAIDSの治療のための医薬品を調製するための、請求項1から13に記載の化合物、ならびに全ての比のそれらの混合物を含む、それらの薬学的に使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
- 腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、小腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群由来である、請求項16に記載の使用。
- 腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経膠芽腫および/または乳癌由来である、請求項16に記載の使用。
- 腫瘍が血液および免疫系の腫瘍である、請求項16に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群由来である、請求項16に記載の使用。
- 式Iの化合物の治療有効量を1)エストロゲン受容体修飾因子、2)アンドロゲン受容体修飾因子、3)レチノイド受容体修飾因子、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写酵素阻害剤および10)他の血管形成阻害剤の群の化合物と併用して投与する、腫瘍の治療のための医薬品を調製するための、請求項1から13に記載の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
- 式Iの化合物の治療有効量を、放射線療法および1)エストロゲン受容体調節因子、2)アンドロゲン受容体調節因子、3)レチノイド受容体調節因子、4)細胞毒性剤、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)逆転写阻害剤および10)他の血管形成阻害剤の群の化合物と併用して投与する、腫瘍の治療のための医薬品を調製するための、請求項1から13に記載の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
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