WO2003080075A1

WO2003080075A1 - Ameliorant pour le traitement chimique du cancer

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Publication number: WO2003080075A1
Application number: PCT/JP2002/002914
Authority: WO
Inventors: Tsutomu Kagiya; Hironobu Murase; Nina Petrovna Konovalova; Ludmila Mihailovna Volkova; Nataliya Yurievna Lugovskaya; Lubov Sergeevna Vasilieva
Original assignee: Cci Corporation
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2003-10-02
Also published as: EA009082B1; EP1488796A1; EP1488796A4; EP1488796B1; US7462601B2; DE60238874D1; US20050215492A1; EA200400968A1; JP4509574B2; ATE493993T1; JPWO2003080075A1

Description

明細癌化学治療改善剤技術分野

本発明は、新規な癌化学治療改善剤に関する。詳しくは、水溶性のク口マノ一ル配糖体を有効成分とする癌化学治療改善剤である。背景技術

癌は 1 9 8 1年以来日本人の死亡原因の第一位を占める疾患となっており、その患者数は年々増加の一途をたどっている。一方、癌治療に関する基礎研究および臨床研究もここ 1 0余年のうちに世界的レベルで進展し、癌診断技術の進歩と相まって癌の早期発見および治療も可能となりつつある。

癌治療の基幹を成すものは、外科的手術、放射線治療および癌化学治療（抗癌剤治療）である。このうち、癌化学治療は、抗癌剤を投与することにより悪性腫瘍を治療する方法であるが、癌細胞と正常細胞に及ぼす影響に本質的な差異はないため効果の強いものほど副作用が強く、例えばシスブラチンでは、腎機能障害、悪心、嘔吐、神経障害、白血球減少、血小板減少、貧血等の骨髄障害等の重篤な副作用が現れる。このような癌化学治療に伴う副作用の発現は、抗癌剤用量を制限したり、治療を中止せざるを得ない事態を招く場合が多い。また、副作用の抑制は患者の延命に重要な影響を与える。したがって、癌化学治療の施行にあたつては、抗癌剤の治療効果を抑制せずに副作用を抑制することが極めて重要な要請となっている。

抗癌剤治療の副作用を抑制する薬剤としては、悪心、嘔吐に対するグラニセトロン、オンダンセトロン等の 5— H T ₃ 受容体拮抗剤や、白血球減少等に対するフィルグラスチム、レノグラスチム等の骨髄機能賦活剤等が知られている。しかし、癌化学治療において、抗癌剤の抗癌作用を増強し、かつ様々な副作用を抑制する新規な癌化学治療改善剤の開発がさらに望まれている。

一方、本発明に用いられるクロマノ一ル配糖体は既知の化合物である (特開平 7— 1 1 8 2 8 7号公報、特開平 9 - 2 4 9 6 8 8号公報、特開平 1 1一 2 1 2 9 1号公報）。該クロマノ一ル配糖体は、代表的なビ夕ミン Eであるひ一トコフエロールのクロマン璟の 2位のフイチル基をアルコールで置換し、さらに糖を結合させて得られるものであり、高い水溶性と優れた抗酸化作用を有する。しかし、該クロマノール配糖体を上述の癌化学治療改善剤として利用することは未だ知られていない。本発明は上記従来技術の有する問題点に鑑みて行なわれたものである。その目的とするところは、安全かつ少用量で効果的に作用して、癌化学治療に伴う様々な副作用に対して優れた抑制作用を示す新規な癌化学治療改善剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、癌化学治療における抗癌剤の抗癌作用を増強し得る新規な癌化学治療改善剤を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、癌化学治療の副作用を抑制する薬剤について鋭意研究を重ねた結果、前記クロマノ一ル配糖体が、抗癌剤の抗癌作用を増強するばかりでなく、極めて効果的に癌化学治療に伴う各種副作用を抑制することを見出して本発明を完成した。

即ち、本発明は、下記一般式（ 1 )

(ただし、式中、 II ¹、 R²、 R³および R⁴は同一または異なる水素原子または低級アルキル基を表し、 R⁵は水素原子、低級アルキル基または低級ァシル基を表し、 Xは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基または低級ァシル基で置換されていてもよい単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、 nは 0〜6の整数であり、および mは 1〜6の整数である）で表されるクロマノ一ル配糖体を含有してなる癌化学治療改善剤である。

本発明はまた、副作用抑制剤である前記癌化学治療改善剤である。本発明はまた、抗癌作用増強剤である前記癌化学治療改善剤である。本発明はまた、前記癌化学治療は細胞障害性抗癌剤治療である前記癌化学治療改善剤である。

本発明はまた、前記細胞障害性抗癌剤はアルキル化剤、抗腫瘍性植物成分製剤、抗腫瘍性抗生物質製剤または D N Aキレート剤である前記癌化学治療改善剤である。

本発明はまた、前記細胞障害性抗癌剤はシスブラチン、シクロホスフアミドまたは塩酸ドキソルビシンである前記癌化学治療改善剤である。本発明はまた、前記クロマノ一ル配糖体は 2— （ひ— D _グルコビラノシル）メチル一2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 6—オールである前記癌化学治療改善剤である。

本発明はまた、水性性製剤である前記癌化学治療改善剤である。発明を実施するための最良の形態

本発明の癌化学治療改善剤は、前記一般式（ 1 ) で表されるクロマノ一ル配糖体を有効成分とすることを特徴とするものである。

前記一般式（ 1 ) において、 R ¹ R²、 R ³、 R⁴および R ⁵の低級アルキル基としては、炭素原子数が 1〜 8、好ましくは 1〜6の低級ァルキル基がよく、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基等が挙げられる。これらの中では、メチル基またはェチル基が好ましい。また、 R ⁵の低級ァシル基としては、炭素原子数が 1〜 8、好ましくは 1〜 6の低級ァシル基がよく、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ヘプ夕ノィル基、ォク夕ノィル等が挙げられる。これらの中では、ァセチル基、プロピオニル基またはプチリル基が好ましい。また、 Xの単糖残基としては、グルコ一ス、ガラクト一ス、フコース、キシロース、マンノース、ラムノース、フルクト一ス、ァラビノース、リキソース、リボース、ァロース、アルトロース、ィド一ス、夕ロース、デォキシリボース、 2—デォキシリボ一ス、キノボース、アベクオ一ス等の糖残基が挙げられる。 Xのオリゴ糖残基としては、上記単糖が 2〜4個結合したもの、例えばマルト一ス、ラクト一ス、セロビオース、ラフイノ一ス、キシロビオース、スクロースの糖残基等が挙げられる。これらの中ではグルコース、ガラクトース、フコース、キシロース、ラムノース、マンノース、フルクトース等の単糖残基が好ましい。また、 Xの糖残基中の水酸基の水素原子は低級アルキル基、好ましくは炭素原子数が 1〜 8 の低級アルキル基、または低級ァシル基、好ましくは炭素原子数が 1〜 1 0の低級ァシル基で置換されていてもよい。さらに、 nは 0〜6、好ましくは 1〜4の整数であり、 mは 1〜6、好ましくは 1〜3の整数である。一般式（ 1) で表されるクロマノ一ル配糖体の好ましい例としては、 2— （ひ一D _グルコピラノシル）メチルー 2， 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 6—オール、 2— ( ?— D—ガラクトビラノシル）メチル一 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 6—オール、 2— ( ー L—フコピラノシル）メチル一 2, 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 6—ォ一ル、 2— （ひ一 L—ラムノビラノシル）メチルー 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン— 6—オール、 2— ( ?— D—キシロビラノシル）メチル一 2， 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 6—ォール、 2 - ( 5— D—ダルコビラノシル) メチルー 2， 5， 7, 8—テトラメチルクロマン一 6—オール、 2— ( 5— D—フルクトフラノシル ) メチル一 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 6—オール、 2 - (ひ一 D—マンノビラノシル）メチルー 2, 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 6一オール等が挙げられる。

本発明に用いられるクロマノール配糖体は、例えば特開平 7— 1 1 8 287号公報、特閧平 9 -249688号公報、特開平 1 1-2 129 1 号公報に記載の方法により、下記一般式（2) ：

(ただし、式中、 R¹ , R² , R³ 、 R⁴、 H⁵および nは前記と同義である）で表される 2—置換アルコールおよびオリゴ糖類を相当する糖転位作用を促進する酵素の存在下に反応させ、 2—置換アルコールの 2位の水酸基に対して特異的に糖の特定の水酸基を結合させる酵素反応によつて製造される（酵素法）。

上記反応において原料として用いられる一般式（2) で表される 2— 置換アルコール（以下、単に「2—置換アルコール」という）は公知の物質であり、例えば、特公平 1一 43755号公報ゃ特公平 1— 49 1 3 5号公報等に開示された方法により得ることができる。また、例えば、一般式（ 2) 中、 R¹ R²、 R³および R⁴がメチル基、 R⁵が水素原子であり、 nが 1である 2—置換アルコールは、ひ一トコフエロールのクロマン環の 2位のフィチル基がカルボキシル基で置換された構造を有する 6—ヒドロキシー 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2— カルボン酸（商品名「トロロックス（Tro l ox) 」）を水素化リチゥムアルミニウムの存在下においてジェチルェ一テル中で加熱還流処理すること等により容易に得ることができる。

また、本発明に用いられるクロマノ一ル配糖体は、特願平 10— 75 59 9号に記載の方法により、前記 2—置換アルコールの 6位の水酸基を保護基で保護したものとァノマ一位に脱離基を導入し、他の水酸基を保護基で保護した糖の誘導体を縮合反応させることによつても製造でき ο

本発明によるクロマノ一ル配糖体は、脂質親和性を備えた水溶性ビ夕ミン Eである。したがって、本発明によるクロマノ一ル配糖体は、従来の水に不溶性あるいは貧溶性のビタミン E誘導体とは異なり、水に溶解して使用しても脂質親和性を保つので、細胞膜を透過し、さらに細胞内にも入ることができ、抗癌剤の治療効果を増強するだけでなく、癌化学治療に伴う各種副作用を効果的に抑制する。また、上記反応により得られたクロマノ一ル配糖体は、熱安定性および pH安定性に関してもトコフエロール、トロロヅクスまたは 2—置換アルコールに比べて著しく向上するものである。本発明の癌化学治療改善剤は、癌化学治療における抗癌剤の抗癌作用を増強させるための抗癌作用増強剤、および癌化学治療に伴う副作用を抑制するための副作用抑制剤として用いることができる。

本発明における癌疾患としては、脳腫瘍、頭頸部癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胆道癌、滕癌、肺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、骨，軟部組織腫瘍、白血病等が挙げられる。

また、本発明における癌化学治療とは、抗癌剤を投与することにより行う癌治療であり、かかる抗癌剤としては、アルキル化剤、抗腫瘍性植物成分製剤、抗腫瘍性抗生物質製剤、 D N Aキレート剤（白金化合物）等の細胞障害性抗癌剤が挙げられる。アルキル化剤としては、シクロホスフアミド、イミダゾールカルボキサミド、塩酸ナイトロジヱンマス夕 —ド一 N—オキサイド、メルファラン、ィホスフアミド等のクロロェチルアミン系化合物、カルボコン、トリエチレンチォフォスファラミド等のアジリジン（エチレンィミン）系化合物、ブスルファン、トシル酸ィンプロスルファン等のスルホン酸エステル系化合物、ミトプロニトール等のエポキシド系化合物、二ムスチン、ラニムスチン等の二トロソウレァ系化合物、リン酸エストラムスチンナトリゥム等が挙げられる。抗腫瘍性植物成分製剤としては、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチン、硫酸ビンデシン等のビン力アル力ロイド製剤、エトポシド等のポドフイリン製剤、塩酸イリノテカン等が挙げられる。抗腫瘍性抗生物質製剤としては、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）、塩酸イダルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ェピルビシン、塩酸プラルビシン等のアントラサイクリン類、ブレオマイシン、硫酸ぺプ口マイシン等のプレオマイシン類、マイトマイシン C等のマイトマイシン類、ァクチノマイシン D等のァクチノマイシン類、ジノス夕チンスチマラマ一、ネオカルチノス夕チン等のポリぺプチド類等が挙げられる。 D N Aキレ一ト剤（白金化合物）としては、シスブラチン、カルボブラチン、ネダプラチン等が挙げられる。その他の抗癌剤としては、ソプゾキサン、トレチノイン、ペントス夕チン、 L—ァスパラギナ一ゼ、フルタミド、ポルフィマーナトリウム、塩酸フアドロゾール、塩酸プロカルパジン、ァセグラトン、塩酸ミトキサントロン等が挙げられる。

また、本発明の癌化学治療改善剤の適用可能な癌治療の副作用としては、上記癌治療に伴って発現する白血球減少、顆粒球減少、リンパ球減少、血小板減少、赤血球減少等の骨髄障害、血漿フイブリノ一ゲン減少等の血液障害、悪心、嘔吐、食欲不振、胃部重感、下痢、便秘、口内炎、食道炎等の消化器障害、慢性肺炎、肺綿維症等の肺障害、角化、肥厚、色素沈着、脱毛、発疹、爪の変化等の皮膚障害、知覚異常、深部反射の消失、神経麻痺、聴力障害、発語障害、見当識障害、精神症状、小脳性運動失調、傾眠、昏睡、めまい、尿意頻数、便意頻数等の神経系障害、脳下垂体障害、副腎障害、高血糖、低血糖等の内分泌腺障害、性欲減退、精子減少、女性化乳房月経異常等の生殖器障害、心筋障害、不整脈、低血圧、頻脈、心不全等の循環器障害、肝障害、滕障害、腎障害、膀胱障害、高尿酸血症、免疫能の低下、感染等が挙げられる。

本発明の癌化学治療改善剤は、前記クロマノール配糖体を単体で、または製薬上許容される担体と配合した、または製薬上許容される溶剤に溶解もしくは懸濁した組成物として、癌化学治療の施行前または施行中、または施行後に、経口的または非経口的に患者に投与される。

本剤を経口投与用とする場合には、前記クロマノール配糖体を単体で、または適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボシキメチルセル一ロースカルシウム、カルボシキメチルセル一ロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤または希釈剤等と適宜混合して、錠剤、散剤（粉末）、丸剤、および顆粒剤等の固型製剤にすることができる。また、硬質または軟質のゼラチンカプセル等を用いてカプセル剤としてもよい。これらの固型製剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一ト、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スァセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタァクリレートコポリマー等の被覆用基剤を用いて腸溶性被覆を施してもよい。さらに、前記クロマノ一ル配糖体を、精製水、生理食塩水等の一般的に用いられる不活性希釈剤に溶解して、必要に応じて、この溶液に浸潤剤、乳化剤、分散助剤、界面活性剤、甘味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、シロップ剤、エリキシル剤等の液状製剤とすることもできる。

また、本発明の癌化学治療改善剤を非経口投与用とする場合には、前記クロマノール配糖体を精製水、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液、生理的食塩水、リンガー溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、エタノール、グリセリン及び慣用される界面活性剤等と適当に組み合わせた滅菌された水溶液、非水溶液、懸濁液、リボソームまたはェマルジヨンとして、好ましくは注射用滅菌水溶液として、静脈内、皮下、筋肉内等に投与される。この際、液状製剤は、生理学的な p H、好ましくは 6〜8の範囲内の p Hを有することが好ましい。また、本発明の癌化学治療改善剤は、ローション剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤、散剤、粉剤もしくは用時溶解して塗布するための顆粒剤等の固形製剤として、標的部位およびその周辺部位に経皮的に投与してもよい。さらに、ペレットによる埋め込み、または坐薬用基剤を用いた坐薬として投与されることも可能である。上述したうち、好ましい製剤や投与形態等は、担当の医師によって選択される。

本発明の癌化学治療改善剤に含まれるクロマノ一ル配糖体の濃度は、投与形態、疾病の種類や重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、原料の全質量に対して 0 . 1〜1 0 0質量％、好ましくは 1〜9 0質量％である。特に、本発明の製剤が経口投与される場合には、原料の全質量に対して 1〜 1 0 0質量％、好ましくは 5〜9 0質量％であり、非経口投与される場合には、原料の全体積に対して 0 . 1〜9 0体積％、好ましくは 1〜8 0体積％であることが好ましい。この際、クロマノール配糖体の濃度が前記上限値を超えると過剰な投与量に見合つた抑制効果が得られず、前記下限値未満であると抑制効果が十分に期待できず、いずれも好ましくない。

本発明の癌化学治療改善剤の用量は、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や方法、治療効果、および処置期間等によって異なり、正確な量は医師により決定されるものであるが、通常、経口、非経口投与ともに、クロマノ一ル配糖体の投与量換算で、毎回 0 . 0 1〜2 0 0 O m g/k g体重の投与量の範囲である。

本発明の癌化学治療改善剤の癌化学治療における抗癌作用増強効果および副作用抑制効果を、以下に述べる薬理試験により確認した。

クロマノール配糖体として、特開平 7— 1 1 8 2 8 7号公報の実施例 1に記載の方法で製造した下記式（3 ) で示される 2— (ひ一 D—グルコピラノシル）メチル一 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 6— オール（T M G) を用いた。

癌化学治療の抗癌作用増強効果確認試験（ 1 )

8〜9週令の雌性80 マゥス（ 1群 8匹、体重 20〜22 g) の腹腔内に、 P 388白血病細胞（ 6 X 10⁶ 個）を投与し、翌日、シスブラチン（CDDP) および T.MGの所定量を 0. 2mlの生理食塩水に溶かして腹腔内に投与した。 CDDPおよび TMG投与から 60日後の生存率を測定した結果を表 1に示す。

W

12 表

表 1の結果から、 TMGが CD DPの抗癌作用を増強する作用を有することが示された。

癌化学治療の抗癌作用増強効果確認試験（ 2 )

8〜9週令の雌性80?マゥス（ 1群 8匹、体重 20〜22 g) の腹腔内に、 P 388白血病細胞（ 6 X 10⁶ 個）を投与し、翌日（ 1日目）、 36 Omg/kgのシクロホスフアミド（CPA) と 0. 01m gZkgの TMGを腹腔内に投与した。その後 CPA (36 Omg/k g) は 3、 5、 7日目に、 TMG (0. 0 lmg/kg) は 2〜9日目まで毎日投与した。 CP Aおよび TMG投与から 60日後の生存率を測定した結果を表 2に示す。

表 2

表 2の結果から、 TMGが CP Aの抗癌作用を増強する作用を有することが示された。

癌化学治療の抗癌作用増強効果確認試験（ 3 )

8〜9週令の雌性：61) マゥス（ 1群 8匹、体重 20〜22 g) の腹腔内に、 P 388白血病細胞（ 6 X 10⁶ 個）を投与し、翌日（ 1日目）、 16mg/k gのアドリアマイシン（ADM) と所定量の TMG を腹腔内に投与した。その後 ADM ( 16mgZkg) は 3、 5、 7日目に、 TMG (前記所定量）は 2〜7日目まで毎日同時に投与した。 A DMおよび TMG投与から 7日後の生存率を測定した結果を表 3に示す表 3

表 3の結果から、 TMGの同時投与によって、 ADMの抗癌作用は著しく増強されることがわかった。また、 TMGの低量投与が高量投与より活性が高いことが示された。

癌化学治療の副作用抑制効果確認試験（1)

8週令の BDFマウス（22~25 g) 10匹の腹腔内に、致死量の CDDP 16mg/kgを投与して対照群とした。また、 CDDPと同時に TMGを 0.01 mg/kgを投与した群を被験群 1、および 1.0 mgZk gを投与した群を被験群 2とした。対照群および被験群の生存率の経日変化を測定した結果を表 4に示した。

表 4

表 4の結果から、 TMG併用投与群は、対照群と比較して、 CDDP の毒性を軽減し、マウスの死亡率を減少させること、および投与量の低い被験群 1の効果が高いことがわかった。

癌化学治療の副作用抑制効果確認試験（2)

8週令の BD Fマウス 5匹の腹腔内に、 2mg/kgの CDDPを毎日 1回、 10日間投与して対照群とした。また、 CDDPと同時に、 1 mgZkgの TMGを毎日 1回、 10日間投与した群を被験群とした。対照群および被験群の血液中の白血球数の経日変化を調べた結果を表 5に示し。

表 5

表 5の結果から、 TMG投与群は、対照群と比較して白血球数の回復が極めて速いことが示された。

癌化学治療の副作用抑制効果確認試験（3)

8〜9週令の雌性50 マゥス（ 1群 8匹、体重 20〜2 2 g) の腹腔内に、致死量の CDDPを 1 SmgZk g投与した後、所定時間後に TMGを 0. 0 1 mg/kg投与し、 1 0日後の死亡率を調べた結果を表 6に示す。

表 6

CDDP投与後の

1 0日後の生存率（％)

TMG投与時間間隔（h)

0 (同時投与） 1 00

5 75

10 0 表 6の結果から、 CDD Pを投与してから TMGを投与するまでの時間が短いほど解毒効果は高く、 CDDPとの同時投与が最も効果的であることが示された。

癌化学治療の副作用抑制効杲確認試験（ 4 ) +

8〜9週令の雌性: BDFマウス（ 1群 8匹、体重 20〜22 g) の腹腔内に、 P 388白血病細胞（ 6 X 10⁶ 個）を投与した。翌日から、 16mg/kgの ADMを毎日 1回、 9日間投与して対照群とした。また、 ADMと同時に、 0. 1 rngZk gの TMGを毎日 1回、 9日間投与した群を被験群とした。

対照群および被験群の体重の経日変化を調べた結果を表 7に示した。

表マ

表 7の結果から、少量の TMGを併用することによって、 ADM投与によるマウスの体重減少が抑制され、回復が促進されることが示された急性毒性試験

本発明の癌化学治療改善剤について急性毒性試験を行い、その安全性を確認した。 4〜 5週令の I CR系マウスを 1群 3匹として用い、クロマノ一ル配糖体として上記と同じ TMGを 5%ァラビアゴム液に懸濁した後、 TMG換算で 50 OmgZkgを経口投与して 1週間観察した。この際、対照群として 5%アラビアム液を 0. 3 ml経口投与した。その結果、いずれの投与群においてもマウスの死亡例は認められなかつ

/ ο

製剤例 1

TMG 100 g、乳糖 800 gおよびトゥモロコシデンプン 100 g をプレンダ一で混合して散剤を得た。

製剤例 2

TMG 100 g、乳糖 450 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100 gを混合した後、 10 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 350 gを加えて混練した。これを押出し造粒機を用いて造粒、乾燥して顆粒剤を得た。 ' 製剤例 3

TMG 100 g、乳糖 550 g、トウモロコシデンプン 215 g、結晶セルロース 130 gおよびステアリン酸マグネシウム 5 gをプレンダ —で混合した後、錠剤機で打錠して錠剤を得た。

製剤例 4

TMG 100 g、乳糖 110 g、トウモロコシデンプン 58 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カプセルに 18 Omgずつ充填してカプセル剤を得た。

製剤例 5

TMG 20 Omgおよびグルコース 100 m gを精製水 2 m 1に溶解した後濾過し、濾液を 2mlアンプルに分注、封入した後滅菌して注射剤を得た。製剤例 6

T M G 1 _s エタノール 3 g、ヒドロキシェチルセルロース 0 . 2 g およびパラォキシ安息香酸メチル 0 . 1 gを精製水 1 0 0 m lに混合溶解してローション剤を得た。産業上の利用可能性

上述したように、本発明の癌化学治療改善剤は、水溶性のクロマノ一ル配糖体を有効成分とするものであり、これを併用することにより癌化学治療の抗癌作用を増強するとともに、癌化学治療に伴って発現する重篤な副作用を極めて効果的に抑制する。これにより、必要な抗癌剤用量を維持して癌化学治療を継続することができ、癌化学治療の有効性を最大限に引き出すことができ'るとともに、患者の肉体的負担をも軽減させることができる。

Claims

請求の範囲下記- -般式 (

(ただし、式中、： R ¹ R²、 R³および R⁴は同一または異なる水素原子または低級アルキル基を表し、 R⁵は水素原子、低級アルキル基または低級ァシル基を表し、 Xは糖残基中の水酸基の水素原子が低級アルキル基または低級ァシル基で置換されていてもよい単糖残基またはオリゴ糖残基を表し、 nは 0〜6の整数であり、および mは 1〜6の整数である）で表されるクロマノ一ル配糖体を含有してなる癌化学治療改善剤。 '

2 . 副作用抑制剤である請求の範囲第 1項記載の癌化学治療改善剤

3 . 抗癌作用増強剤である請求の範囲第 1項記載の癌化学治療改善剤。

4 . 前記癌化学治療は細胞障害性抗癌剤治療である請求の範囲第 1

〜 3項記載の癌化学治療改善剤。

5 . 前記細胞障害性抗癌剤はアルキル化剤、抗腫瘍性植物成分製剤

、抗腫瘍性抗生物質製剤または D N Aキレート剤である請求の範囲第 4 項記載の癌化学治療改善剤。

6 . 前記細胞障害性抗癌剤はシスブラチン、シクロホスフアミドまたは塩酸ドキソルビシンである請求の範囲第 4項記載の癌化学治療改善剤。

7 . 前記クロマノ一ル配糖体は 2— (ひ一 D—グルコピラノシル）メチルー 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 6—オールである請求の範囲第 1〜 6項記載の癌化学治療改善剤。

8 . 水性性製剤である請求の範囲第 1〜 7項記載の癌化学治療改善剤。