WO2003074464A1 - Procede de production d'acide carboxylique optiquement actif - Google Patents

Procede de production d'acide carboxylique optiquement actif Download PDF

Info

Publication number
WO2003074464A1
WO2003074464A1 PCT/JP2003/002455 JP0302455W WO03074464A1 WO 2003074464 A1 WO2003074464 A1 WO 2003074464A1 JP 0302455 W JP0302455 W JP 0302455W WO 03074464 A1 WO03074464 A1 WO 03074464A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optically active
dimethylcyclopropanecarboxylic acid
ammonium salt
optically
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/002455
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masanobu Yatagai
Masafumi Minomura
Shigekatsu Tsuchiya
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Priority to DE60333624T priority Critical patent/DE60333624D1/de
Priority to EP03743568A priority patent/EP1489066B1/en
Priority to JP2003572936A priority patent/JP4380325B2/ja
Priority to AU2003211514A priority patent/AU2003211514A1/en
Priority to AT03743568T priority patent/ATE476409T1/de
Publication of WO2003074464A1 publication Critical patent/WO2003074464A1/ja
Priority to US10/934,724 priority patent/US7592480B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to an optically active carboxylic acid, more specifically, a novel method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, particularly an S-isomer thereof,
  • the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid which is important as an intermediate, is optically converted from 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, including its optical isomer mixture (racemic or optically pure).
  • Optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is used for pesticides such as insecticides (see British Patent No. 1,260,847) or pharmaceuticals. It is a very useful compound as an intermediate (Chemistry and Biology,, 204 (1981); see EP0, 048, 301, etc.).
  • S-form ((S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid; (S) _ (+)-2,2-Dimethylcydopropane carboxylic acid) is represented by the following formula (2). This is an optically active compound that is more useful as a production intermediate.
  • the optical resolution agent is expensive, so when manufacturing on a large scale, recovery of the optical resolution agent must be considered. There was also a problem.
  • the object of the present invention is to provide a mixture of 2,2-di, including optical isomer mixtures of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (racemic or optically impure).
  • optically active 2,2-pantocarboxylic acid which is important as an intermediate for the production of agricultural chemicals, pharmaceuticals, etc. from acids
  • the above-mentioned resolution of the optically active substance, purification (production) The aim is to develop a method that can be performed easily and inexpensively.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the optically active When the optically inactive amine is brought into contact with the optical isomer mixture
  • the amamine reacts preferentially with the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid to readily form (form) its ammonium salt (eg, optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid).
  • the optically active (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is contained in the optical isomer mixture of at least equimolar to other isomers, the optically active ( S)-(+) -2,2-Dimethylcyclopropanecarboxylic acid, which reacts preferentially to form (form) its ammonium salt). It was found to be excellent as an optical resolving agent.
  • the salt thus formed (for example, precipitation, crystallization, etc.) is separated and subjected to a desalting step (a step of forming a free form from the salt), whereby the desired optically active free form can be easily obtained.
  • a desalting step a step of forming a free form from the salt
  • the present invention provides an ammonium salt of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid by reacting an optical isomer mixture of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid with an optically inactive amine.
  • a process for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (which may be in the form of an ammonium salt) characterized by the formation of the compound (hereinafter referred to as the “optically active 2,2-dimethylcyclopropane of the present invention”) Method for producing carboxylic acid ").
  • the optically active (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is contained in the optical isomer mixture.
  • the optically active (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropane carboxylic acid can be obtained in higher yield and higher optical purity. Can be manufactured.
  • the optical isomer mixture contains at least an optically active R-form of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid ((R) -2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid) as an impurity, Since it is a small amount (impurity amount), it can be easily separated and removed. Further, even when the optical isomer mixture is a racemic form of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, it is reacted with an optically inactive amine to form an optically active 2,2-dimethylcyclopropane. An ammonium salt of a carboxylic acid can be produced.
  • the production of the ammonium salt is carried out by seeding a desired optically active ammonium salt of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid ammonium salt with high optical purity. It can be easily carried out using crystals.
  • an optically active substance having a high optical purity can be produced by repeating the present invention.
  • a method for producing optically active 2,2-dimethylcyclopropane rubonic acid having such a low optical purity is also included in the present invention.
  • optically inactive amine primary to tertiary amines represented by the following general formula (1) can be used.
  • R 2 and R 3 are independent, and
  • ammonia is also included in the “optically inactive amine”. It is.
  • optically inactive amine is at least one of topylamine, cyclohexylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine and benzylamine.
  • the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be produced in high yield and with high optical purity.
  • the process for producing the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention includes a step of desalting the ammonium salt of the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (converting the salt to a free form). To produce a free form of optically active 2,2-dimethylcyclopropane ruponic acid.
  • the method for producing the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention includes an ammonium salt of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid that precipitates, for example, an optically active ( S)-(+)-A step of obtaining an ammonium salt of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, a step of desalinating the obtained ammonium salt, that is, a step of converting the salt to a free form, to obtain an optically active compound.
  • an S-form (free form) of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid for example, an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
  • a process of obtaining 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid in the solution A step of separating the other optical isomer, for example, the R-isomer of optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be included.
  • the present invention provides, as another form, an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid characterized in that it is in the form of an ammonium salt with an optically inactive amine.
  • ammonium salt of the present invention (Hereinafter, also referred to as “ammonium salt of the present invention”), for example, in its S-form.
  • the optically inactive amine is as described above.
  • the present invention as another form, is characterized by containing an optically inactive amine. Optically active 2,2-dimethylcyclopropane due to the formation of ammonium salt having a carboxylic acid.
  • the optically inactive amine is as described above.
  • the present invention provides, as yet another form, an optically active 2,2-dimethylcyclopropane obtained by reacting an optical isomer mixture of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid with an optically inactive amine.
  • a method for optically purifying an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid characterized by forming an ammonium salt of a carboxylic acid hereinafter referred to as “the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention”. Also referred to as "optical purification method of acid”.
  • the optically active (S)-(+)-2,2-dimethylmethacrylate is contained in the optical isomer mixture.
  • the optically active (S) _ (+) -2,2- with higher yield and high optical purity can be obtained.
  • Dimethyl cyclopropanecarboxylic acid can be separated and purified.
  • the optical isomer mixture contains at least an optically active R-form of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid as an impurity, it can be easily separated and removed as described above.
  • the optically inactive amine is as described above.
  • the present invention further provides, as yet another form, a step of subjecting an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid in the form of an ammonium salt with an optically inactive amine to a desalting step to produce a free form thereof.
  • a method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid characterized by the following characteristics hereinafter, also referred to as “a method for producing a free form of the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention”).
  • the above-mentioned optically inactive amine is as described above.
  • an optically active ammonium salt of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or a free form thereof is produced.
  • the optical purity is preferably at least 92% ee (92% ee or more).
  • an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (or an ammonium salt thereof) for example, an optically active ( S)- (+) -2,2-Dimethylcyclopropanecarboxylic acid (or its ammonium salt) can be produced.
  • optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or an ammonium salt thereof containing some other isomers may be of poor optical purity, but is naturally included in the present invention.
  • the present invention provides a method for producing a desired optically active substance by forming (generating), separating, and, if necessary, desalting (forming a free form from the salt) a salt of the optically active substance with an optically inactive amine. Is included.
  • the present invention will be described mainly on the case where (+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is contained in an optical isomer mixture of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid in an amount equal to or more than equal to one another. Is not limited to these.
  • optically active isomer mixture contains optically active (R) _ (-)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid in an equimolar amount or more, a higher yield is similarly obtained.
  • (R)-(-)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid having high optical purity and high optical purity can be easily produced.
  • the starting material used in the present invention may be a mixture containing optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.
  • optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid an optically active (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid and at least its optical isomer (R- Optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, racemic 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, and the like.
  • Numerous synthetic examples of such racemic 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid have been reported and can be easily synthesized (ER Nelson, J. Am. Cheni. So, 79, 3467 ( 1957) etc.).
  • optically inactive amine used in the present invention is not particularly limited, and a commercially available product can be purchased and used.
  • the optically inactive amine specifically selected is preferably, as described above, a primary to tertiary amine represented by the following general formula (1), and more preferably the following general formula (1) 3)
  • the primary or secondary amine shown in the above is selected;
  • R or R 2 are independent, and
  • the optically inactive amine also includes ammonia.
  • a saturated or unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms has 1 to 8 carbon atoms.
  • unsaturated hydrocarbon groups such as a group and a butyl group (such as a t-butyl group) include a vinyl group and an aryl group. These hydrocarbon groups are linear or branched. These hydrocarbon groups further have, as substituents, alicyclic hydrocarbon groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, and aromatic hydrocarbon groups such as phenyl. You may.
  • examples of the alicyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms include saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbons such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • examples of the aromatic hydrocarbon group which may have a group include a saturated or unsaturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon group such as phenyl, methylphenyl, and ethylphenyl.
  • Examples of the optionally substituted heterocyclic hydrocarbon group containing an oxygen atom and / or a nitrogen atom include, for example, furyl, pyridyl, furylmethyl, pyridylmethyl, methylpyridyl and methylfuryl. it can.
  • t-butylamine More preferably, at least one of t-butylamine, cyclohexylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine and benzylamine, particularly any one of them is selected. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the optically inactive amine (optically resolving agent) used in the present invention is determined based on the amount of the optically active 2,2-dimethylcyclohexane present in the starting material in order to form the target ammonium salt. It is preferable to use an amine having a molar ratio of preferably about 1: 0.1 to 5, more preferably about 1: 0.8 to 3, and still more preferably about 1: 0.8 to 1.2 with respect to propanecarboxylic acid. Can be.
  • the production of the ammonium salt can be carried out in an appropriate solution.
  • Solvents that can be used include solvents capable of sufficiently dissolving the above both compounds (including a mixture of a plurality of solvents), and a solvent that does not react with each of the substances forming an ammonium salt is selected. Is desirable.
  • Organic solvents such as butyl acetate, toluene, methylene chloride, chloroform, alcohols having 1 to 4 carbon atoms, water, and a mixture of a plurality of these solvents are more preferred.
  • a solvent which has a predetermined solubility for the salt to be formed and at the same time allows the salt to be precipitated and crystallized (recrystallized, etc.) from the solvent.
  • a solvent which has a predetermined solubility for the salt to be formed and at the same time allows the salt to be precipitated and crystallized (recrystallized, etc.) from the solvent.
  • different solvent systems can be selected for salt formation, salt recrystallization and reprecipitation.
  • an ammonium salt of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid which precipitates, for example, an ammonium salt of an optically active (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is obtained.
  • the resulting ammonium salt is subjected to a desalting step (a step of forming an educt from the salt) to give an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, for example, an optically active 2,2-dimethylcyclohexane.
  • the other optical isomer of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid in the solution for example, the R-form of optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
  • a step of separating the body can be included.
  • the target compound to be resolved or separated is, for example, an optically active (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
  • the optically resolving agent is used as the optically resolving agent.
  • the target compound is obtained by forming (precipitating, crystallizing, etc.) the target ammonium salt using an inert amine and separating it. Further, the obtained ammonium salt is subjected to a desalting step to convert the optically active S-form (free form) of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid to a high optical purity, preferably at least 92%.
  • the optically inactive amine is used to preferentially form an optically active ammonium salt of (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (precipitation, crystallization)
  • the (R)-(-)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be separated or separated from the solution (mother liquor) from which it was separated.
  • this salt may be subjected to a desalting step.
  • a desalting step For example, it can be achieved by contact with a strong acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.).
  • a strong acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • the treatment can be carried out in an aqueous medium, but the amount of water used can be selected so that the salt of the strong acid and the amine formed at this time is sufficiently dissolved.
  • organic solvent hydrocarbons having preferably 5 to 8 carbon atoms, for example, pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, methylcyclohexane, etc., esters such as ethyl acetate, etc.
  • examples thereof include halogen solvents such as methylene, and among them, ethyl acetate is particularly preferable.
  • the optical purity of the obtained optically active 2,2-dimethylcyclopropane rubonic acid can be improved by repeating the present invention when the optical purity is low. That is, the optical purity can be further improved by repeating the production of the ammonium salt again.
  • optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid contained in the mother liquor obtained after separation of the formed ammonium salt and the mother liquor after crystallization is recovered by a known method and, if necessary, Racemization can be performed by the method, and the production method of the present invention can be applied again.
  • a racemic 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid may be reacted with an optically inactive amine to form an optically active ammonium salt of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid. it can.
  • the ammonium salt specifically, an optically active 2,2- Is reacted with an optically inactive amine, and then the desired optically active ammonium salt of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid with high optical purity Ammonium salt (for example, when the target compound is optically active (S)-(+) -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, the optically active (S)-(+) -2 By using (reacting) 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid as a seed crystal, the ammonium salt can be easily obtained.
  • optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid (or its ammonium salt) obtained in this manner often has a low optical purity, but as described above, the optical purity is obtained by repeating the production of the ammonium salt again. Can be further improved.
  • an ammonium salt of the optically active 2,2-dimethylcyclopropane haponic acid having a high optical purity which is separately obtained by a conventional method, can be obtained by an appropriate method.
  • the target seed crystal can be easily produced by dissolving it in a solvent and precipitating it.
  • the optical purity may be low, particularly when the ammonium salt is formed from the racemic form as described above. Since the amount is large, the optical purity can be increased to a high degree by applying the present invention again or by recrystallization.
  • a suitable solvent from among the solvents used for the production of the ammonium salt for example, ethyl acetate, isobutyl acetate, butyl acetate, toluene, methylene chloride, and chloroform
  • An organic solvent such as an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, water, and a mixture of a plurality of these can be selected and used for recrystallization.
  • optically active substance obtained by the method of the present invention has a very high optical purity, and therefore can be used for various intermediates.
  • the present invention can be carried out by a simple operation using an optically inactive amine which is generally easily available and inexpensive, and the present invention is extremely useful as an industrial method in view of the good yield and the like. . (Optical purification method of optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention
  • the method for optically purifying optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention comprises reacting a mixture of optical isomers of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid with an optically inactive amine.
  • an ammonium salt of optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is formed, and as a result, the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is separated from other optical isomers.
  • an optically active ammonium salt of (S)-(+)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is produced, and as a result, the S-form and the R-form can be separated.
  • the optical purity can be further improved by repeating the generation of the ammonium salt used in the present invention.
  • the method of the present invention itself can be easily carried out with reference to the contents of the method for producing the optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid of the present invention.
  • the process for producing the optically active free form of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid comprises the step of producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid in the form of an ammonium salt with an optically inactive amine.
  • the ammonium salt of the present invention is an addition salt of an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid and the optically inactive amine, as described above.
  • the optical resolving agent used in the present invention Is an effective synthesis of the optically inactive amine. It is used as a part, and the implementation method and the like are as described above. Preferred embodiment
  • an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid which is important as an intermediate for agrochemicals, pharmaceuticals, etc., contains a mixture of its optical isomers (racemic or optically impure).
  • the target compound can be easily produced by separating and purifying efficiently from dimethylcyclopropanecarboxylic acid.
  • the optically inactive amine which is an easily available optical resolving agent, is excellent in both yield and optical purity, the desired optically active substance can be easily and easily produced.
  • the invention is extremely useful industrially.
  • Optical resolution agents optically inactive amines
  • intermediates ammonium salts of optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid and optically inactive amines used in the above separation and purification, particularly preferred

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

光学活性カルボン酸の製造方法 技術分野
本発明は、 光学活性カルボン酸、 詳しくは光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロ パンカルボン酸、 特にその S-体の新規製造方法、 更に詳しくは農薬、 医薬等の中 明
間体として重要な光学活性 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸を、 その光学 異性体混合物 （ラセミ体又は光学的に不田純な物） を含む 2, 2-ジメチルシクロプロ パンカルボン酸から光学的に不活性なァミンによるアンモニゥム塩生成 （形成） (沈殿、 晶析等） により前記光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 を製造する方法、 そのための新規中間体である新規アンモニゥム塩、 及びそのた めに使用する光学分割剤である光学的に不活性なアミン等に関する。 背景技術
光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸、 特にその光学活性体 （S- 体等） は、 殺虫剤等の農薬 （英国特許第 1, 260， 847号明細書等参照。 ） 或いは医 薬中間体 （化学と生物， , 204 (1981) ； EP0, 048， 301等参照。 ） として極めて有 用な化合物である。 特に、 S-体 （(S) - (+) -2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン 酸； （S) _ (+) - 2, 2 - Dimethylcydopropane carboxyl ic ac id) は下記式 ( 2 ) で示 される化合物であるが、 製造中間体としてより有用な光学活性体である。
Figure imgf000002_0001
( 2 )
-れまでに、 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学分割法 が幾つか報告されている。 例えば、 キラルなアルコールとのジァステレオマ一ェ ステルゃキラルなァミンとのジァステレオマー塩に誘導後、 結晶化による光学分 割法 （英国第 1, 260， 847号明細書、 特開昭 60- 25956号公報、 特開昭 60- 56936号公 報等参照。 ） 等が知られている。 ジァステレオマー法は不斉合成法に比べ、 光学 純度や収率の改善が求められている。
例えば、 フエニルェチルァミンによる光学分割法によれば、 収量、 光学純度共 に不十分であり、 1 -メントールとのエステルによる方法 （特開昭 60- 25956公報 参照。 ） によれば、 満足のいく光学純度を与えるが、 酸クロリドに誘導する等、 比較的手間がかかる。
また、 仮に光学分割法を用いて目標とする光学純度を達成しても、 光学分割剤 が高価であることから、 ラージスケールで製造を想定した場合は、 光学分割剤の 回収を考慮する必要があるといった問題もあった。
以上のような情況下に、 光学分割或いは光学的精製法の更なる改良が求められ ている。 発明の開示
1 . 発明が解決しょうとする課題
本発明の課題は、 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物 (ラセミ体又は光学的に不純な物） を含む 2， 2 -ジ，
酸から、 農薬、 医薬等の製造中間体として重要な光学活性 2， 2 - 口パンカルボン酸を分離、 精製 （製造） する方法として、 前記目的とする光学活 性体の分割、 精製 （製造） を安価に簡便に行うことができる方法を開発すること にある。
2 . 課題を解決するための手段
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、 光学活性な 2， 2 -ジ
Figure imgf000003_0001
に、 光学的に不活性なァミンと、 当該光学異性体混合物とを接触させたときには
、 当該ァミンが当該光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸と優先的 に反応してそのアンモニゥム塩を容易に生成 （形成） する （例えば、 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物中に光学活性な（S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸が他の異性体に対して等モル以上含 まれている場合には、 光学活性な（S) - (+) -2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン 酸と優先的に反応しそのアンモニゥム塩を容易に生成 （形成） する） ので、 光学 活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸用の光学分割剤として優れている ことを見出した。 更に、 このように生成 （例えば、 沈殿、 晶析等） した塩を分離 して脱塩工程 （塩から遊離体を形成する工程） に付すことにより容易に目的とす る光学活性な遊離体を高い光学純度かつ高収率で得られること、 当該アミン （ァ ンモニァを含む。 ） は安価であることからも光学分割剤として、 工業上極めて有 利であること等を見出し、 これ等種々の知見に基づいて本発明を完成するに到つ た。
即ち、 本発明は、 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物 と、 光学的に不活性なァミンとを反応させて光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロ パンカルボン酸のアンモニゥム塩を生成させることに特徴を有する光学活性な 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸 （アンモニゥム塩の形態でもよい。 ） の製 造方法 （以下、 「本発明の光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の 製造方法」 とも称する。 ） に存する。
また、 本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法 では、 前記光学異性体混合物中に光学活性な（S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパ ンカルボン酸が他の異性体に対して等モル以上含まれている場合には、 より高い 収率、 かつ高い光学純度で前記光学活性な (S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパン カルボン酸を製造することができる。 前記光学異性体混合物中に不純物として少 なくとも光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の R -体 （(R) - 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸） が含まれている場合には、 少量 （不純物 量） であるためこれを容易に分離、 除去することができる。 更に、 前記光学異性体混合物が、 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラ セミ体である場合にも、 光学的に不活性なァミンと反応させて、 光学活性な 2, 2 - ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩を生成させることができる 。 好ましくは、 前記アンモニゥム塩の生成は、 所望の光学活性な 2, 2-ジメチルシ クロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩、 又は光学純度の高い光学活性な 2, 2- ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩を種晶として用いて簡便に 行うことができる。 ここで、 取得したアンモニゥム塩の光学純度が低い場合には 、 更にこの発明を繰り返すことにより光学純度の高い光学活性体を製造すること ができる。 このように光学純度の低い光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパン力 ルボン酸を製造する方法も本発明に含まれる。
一方、 前記光学的に不活性なァミンとして、 下記一般式 （1 ) で示される 1〜 3級ァミンを使用することができる。
Ri
ノ\
( 1 )
上記式中、 、 R2及び R3は独立しており、 それぞれ
(ィ） 脂環式若しくは芳香族の置換基を有していてもよい、 飽和若しくは不飽和 の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数 1〜 8の炭化水素基；
(口） 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有してい てもよい、 酸素原子及び Z若しくは窒素原子を含む複素環含有炭化水素基；
(ハ） 炭素数 3〜 8の脂環式の炭化水素基；
(二） 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有してい てもよい、 芳香族の炭化水素基；又は
(ホ） 水素原子
を表す （但し、 アンモニアも含まれる。 ） 。
また、 本発明において、 「光学的に不活性なァミン」 の中にアンモニアも含ま れる。
更に、 光学的に不活性なァミンが卜プチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ジ イソプロピルァミン、 ジシク口へキシルァミン及びベンジルァミンの少なくとも
1種、 好ましくは何れか 1種を使用する場合には高い収率で、 かつ高い光学純度 で前記光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸を製造することができ る。
尚、 本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法に は、 当該光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩を 脱塩工程 （塩を遊離体に変換する工程） に付して光学活性な 2， 2-ジメチルシクロ プ口パン力ルポン酸の遊離体を生成する工程を含めることができる。
本発明の光学活性な 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法におい て、 アンモニゥム塩生成反応がその生成、 沈殿に好適な溶液中で行われる場合に は当該光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩の分 離、 精製が簡便である。
従って、 本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方 法には、 沈殿する光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニ ゥム塩、 例えば、 光学活性な（S) - (+) - 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の アンモニゥム塩を得る工程、 得られたアンモニゥム塩を脱塩工程、 即ち塩を遊離 体に変換する工程に付して光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸、 例えば、 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の S-体 （遊離体） を 得る工程、 及び前記溶液中の 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の他の光学 異性体、 例えば、 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の R-体を分 離する工程等を含めることができる。
本発明は、 別の形態として、 光学的に不活性なァミンとのアンモニゥム塩の形 態にあることに特徴を有する光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸
(以下、 「本発明のアンモニゥム塩」 とも称する。 ） 、 例えば、 その S-体に存す る。 尚、 前記光学的に不活性なァミンについては、 前記記載のとおりである。 本発明は、 更に別の形態として、 光学的に不活性なアミンを含有することに特 徵を有するアンモニゥム塩形成による光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパン力 ルボン酸分離用光学分割剤に存する。 尚、 前記光学的に不活性なァミンについて は、 前記記載のとおりである。
本発明は、 更に別の形態として、 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光 学異性体混合物と、 光学的に不活性なァミンとを反応させて光学活性な 2， 2 -ジメ チルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩を生成させることに特徴を有す る光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学的精製方法 （以下、 「本発明の光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学的精製方法 」 とも称する。 ） に存する。
また、 本発明の光学活性な 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学的精 製方法では、 例えば、 前記光学異性体混合物中に光学活性な (S) - (+) - 2, 2-ジメチ ルシクロプロパンカルボン酸が他の異性体に対して等モル以上含まれている場合 には、 より高い収率、 かつ高い光学純度で前記光学活性な（S) _ (+) - 2, 2-ジメチル シクロプロパンカルボン酸を分離、 精製することができる。 前記光学異性体混合 物が不純物として少なくとも光学活性な 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸 の R-体を含む場合には、 前記同様、 これを容易に分離、 除去することができる。 尚、 前記光学的に不活性なァミンについては、 前記記載のとおりである。
本発明は、 更に別の形態として、 光学的に不活性なァミンとのアンモニゥム塩 の形態にある光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸を脱塩工程に付 してその遊離体を生成せしめることに特徴を有する光学活性な 2, 2-ジメチルシク 口プロパンカルボン酸の製造方法 （以下、 「本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシ クロプロパンカルボン酸の遊離体の製造方法」 とも称する。 ） に存する。 尚、 前 記光学的に不活性なァミンについては、 前記記載のとおりである。
また、 本発明において、 光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の アンモニゥム塩或いはその遊離体を製造する塲合、 特に、 光学純度が好ましくは 低くとも 9 2 % e e ( 9 2 % e e以上） 程度、 より好ましくは低くとも 9 5 % e e程度、 更に好ましくは低くとも 9 9 % e e程度の光学活性な 2， 2-ジメチルシク 口プロパンカルボン酸 （或いはそのアンモニゥム塩） 、 例えば、 光学活性な（S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 （或いはそのアンモニゥム塩） を製 造することができる。
尚、 一部他の異性体を含む光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 (或いはそのアンモニゥム塩） の製造も、 光学純度が悪いかもしれないが、 当然 本発明に含まれる。 発明の実施の形態
以下、 本発明の実施の形態について説明する。
本発明には、 光学的に不活性なァミンにより光学活性体の塩を形成 （生成） 、 分離、 必要により脱塩 （塩から遊離体の形成） して目的とする光学活性体を製造 する方法が含まれる。 尚、 本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカル ボン酸の製造方法及び光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学 的精製方法に関し、 特に、 光学活性な (S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカル ボン酸が、 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物中に等モ ル以上含まれている場合を中心に説明するが、 本発明はこれ等に限定されるもの ではない。 例えば、 前記光学異性体混合物中に、 光学活性な (R) _ (- ) - 2, 2-ジメチ ルシクロプロパンカルボン酸が等モル以上含まれている場合には、 同様に、 より 高い収率、 かつ高い光学純度で光学活性な (R) - (-) -2, 2-ジメチルシクロプロパン カルボン酸を容易に製造することができる。
(本発明の光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法） 本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法につい て説明する。
本発明において使用する出発原料としては、 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプ 口パンカルボン酸を含む混合物であればよい。 例えば、 2， 2-ジメチルシクロプロ パンカルボン酸の光学異性体混合物中に光学活性な（S)一 (+) -2, 2-ジメチルシク口 プロパンカルボン酸及び不純物として少なくともその光学異性体 （R-体） を含む 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸、 2， 2-ジメチルシクロプロパ ンカルボン酸のラセミ体等が使用される。 このようなラセミ体の 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸については多く の合成例が報告されており、 容易に合成することができる （E. R. ネルソン， J. Am. Cheni. So ， 79, 3467 (1957)等参照。 ) 。
本発明において使用する光学的に不活性なアミンは、 特に制限が無く、 市販品 を購入、 使用することができる。 具体的に選択される前記光学的に不活性なアミ ンについては、 好ましくは前記説明のとおり、 下記一般式 （1 ) で示される 1〜 3級ァミンであるが、 より好ましくは下記一般式 ( 3 ) で示される 1〜2級アミ ンが選択される；
Figure imgf000009_0001
( 1 )
H
R"iノ\ F½
( 3 )
尚、 上記式中、 Rい R2及び は独立しており、 それぞれ
(ィ） 脂環式若しくは芳香族の置換基を有していてもよい、 飽和若しくは不飽和 の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数 1〜 8の炭化水素基；
(口） 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有してい てもよい、 酸素原子及び Z若しくは窒素原子を含む複素環含有炭化水素基；
(八） 炭素数 3〜 8の脂環式の炭化水素基；
(二） 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有してい てもよい、 芳香族の炭化水素基；又は
(ホ) 水素原子
を表す。 伹し、 前記記載のように、 光学的に不活性なァミンには、 アンモニアも 含まれる。 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数 1〜 8の炭化水素基 は炭素数 1〜8を有するもので、 例えば、 飽和炭化水素基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基及びブチル基 （t-ブチル基等） 等、 不飽和炭化水素基とし ては、 ビニル基及びァリル基等を挙げることができる。 これ等の炭化水素基は直 鎖状又は分岐鎖状である。 また、 これ等の炭化水素基は、 例えば、 シクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル及びシクロへキシル等の脂環式の炭化水素基 、 フエニル等の芳香族の炭化水素基等を更に置換基として有していてもよい。 一 方、 炭素数 3〜 8の脂環式の炭化水素基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シ クロプチル、 シクロペンチル及びシクロへキシル等、 飽和若しくは不飽和の、 直 鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有していてもよい、 芳香族の炭化水素基と しては、 例えば、 フエニル、 メチルフエニル及びェチルフエニル等、 飽和若しく は不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有していてもよい、 酸素原 子及び/若しくは窒素原子を含む複素環含有炭化水素基としては、 例えば、 フリ ル、 ピリジル、 フリルメチル、 ピリジルメチル、 メチルピリジル及びメチルフリ ル等を、 それぞれ挙げることができる。
更に好ましくは、 t -プチルァミン、 シクロへキシルァミン、 ジイソプロピルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン及びベンジルァミンの少なくとも 1種、 特にそれ 等のうち何れか 1種が選択される。 これ等は 1種又は 2種以上を組み合わせて使 用することもできる。
本発明において使用する光学的に不活性なァミン （光学分割剤） の使用量につ いては、 目的とするアンモニゥム塩を構成するために出発物質中に存在する光学 活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸に対して、 モル比で好ましくは 1 対 0 . 1〜5、 より好ましくは 1対 0 . 8〜3、 更に好ましくは 1対 0 . 8〜1 . 2程度のアミンを使用することができる。
本発明においてアンモニゥム塩の生成は適当な溶液中で行うことができる。 使 用可能な溶媒としては前記両化合物を十分に溶解することができる溶媒 （複数溶 媒の混合物も含まれる。 ） で、 これ等アンモニゥム塩を形成する各物質と反応し ない溶媒を選択することが望ましい。 好ましくは、 酢酸ェチル、 酢酸イソプチル 、 酢酸プチル、 トルエン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 炭素数 1〜4のアルコ ール等の有機溶媒、 及び水、 並びにこれ等複数の混合溶媒で、 均一な溶媒がより 好ましい。 更に好ましくは、 生成する塩が所定の溶解度を有し、 同時にその塩を その溶剤から、 沈殿化、 結晶化 （再結晶等） させることもできるような溶媒を使 用する。 勿論、 塩の生成と塩の再結晶、 再沈殿とで別の溶媒系を選択することも できる。
本発明には沈殿する光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアン モニゥム塩、 例えば、 光学活性な（S) - (+) -2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン 酸のアンモニゥム塩を得る工程、 得られたアンモニゥム塩を脱塩工程 （塩から遊 離体を形成する工程) に付して光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン 酸、 例えば、 光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の S-体を得るェ 程、 前記溶液中の 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の他の光学異性体、 例 えば、 光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の R-体を分離する工程 等を含めることができる。
即ち、 分割、 又は分離すべき目的とする化合物が、 例えば、 光学活性な (S) - (+ ) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の場合には、 光学分割剤として前記光 学的に不活性なアミンを使用して目的とするアンモニゥム塩を形成 （沈殿、 晶析 等） せしめ、 これを分離することで前記目的とする化合物が得られる。 更に、 こ の得られたアンモニゥム塩を脱塩工程に付して、 光学活性な 2, 2-ジメチルシクロ プロパンカルボン酸の S-体 （遊離体） を高い光学純度、 好ましくは低くとも 9 2 % e e程度、 より好ましくは低くとも 9 5 % e e程度、 更に好ましくは低くとも 9 9 % e e程度で得ることもできる。 一方、 例えば、 前記光学的に不活性なアミ ンを使用して光学活性な（S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアン モニゥム塩を優先的に形成 （沈殿、 晶析等） せしめ、 これを分離した溶液 （母液 ) について (R) - (-) - 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸を分割、 又は分離す ることができる。
分離したアンモニゥム塩から光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン 酸の遊離体 （ェナンチォマー） を生成するにはこの塩を脱塩工程に付すとよい。 例えば、 強酸 （塩酸、 硫酸等） と接触することにより達成することができる。 強 酸で処理する工程の場合、 水媒体中で行うことができるが、 水の使用量について は、 このとき生成する強酸とァミンとの塩が十分に溶解するように選択すること ができる。
このようにして得られた光学活性な 2， 2-ジメチルシク口プロパン力ルポン酸の 遊離体の大部分は油状物として分離し、 一部は水相に溶解している。 水相に溶解 している部分について分離する場合、 例えば有機溶媒で抽出、 分離することがで きる。
前記有機溶媒としては、 好ましくは 5〜 8個の炭素原子を有する炭化水素類、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサン、 メチルシ クロへキサン等、 酢酸ェチル等のエステル等、 塩化メチレン等のハロゲン系溶剤 等を挙げることができ、 この中で特に好ましくは酢酸ェチルを使用することがで きる。 抽出後、 例えば蒸留によりこのような抽出溶媒を、 容易に光学活性な 2, 2 - ジメチルシクロプロパンカルボン酸の遊離体から分離、 除去することができる。 このようにして得られた光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸は 、 更に必要により蒸留等で精製することができる。
一方、 前記説明と同様に、 得られた光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパン力 ルボン酸について、 光学純度が低い場合には本発明を繰り返すことにより、 光学 純度を向上せしめることができる。 即ち、 再度そのアンモニゥム塩生成を繰り返 すことにより光学純度を更に改善することができる。
生成したアンモニゥム塩分離後に得られる母液や、 再結晶を行った後の結晶分 離母液に含まれる光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸は既知の方 法で回収し、 必要により既知の方法でラセミ化して、 再度本発明の製造方法を適 用することができる。
前記の如く、 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体と、 光学的に 不活性なァミンとを反応させて光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン 酸のアンモニゥム塩を生成させることもできる。 この場合、 当該アンモニゥム塩 生成において、 具体的には、 光学活性な 2, 2- と光学的に不活性なァミンとを反応させた後に、 所望の光学活性な 2, 2-ジメチル シクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩、 又は光学純度の高い光学活性な 2， 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩 （例えば、 目的とする化 合物が光学活性な (S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の場合には、 光学活性な（S) - (+) -2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩） を種晶として使用する （反応させる） ことにより、 当該アンモニゥム塩を容易に 取得することができる。 このようにして得られた光学活性な 2, 2-ジメチルシクロ プロパンカルボン酸 （或いはそのアンモニゥム塩） は光学純度が低いことが多い が、 前記同様に、 再度そのアンモニゥム塩生成を繰り返すことにより光学純度を 更に改善することができる。
前記種晶の製造方法については、 特に困難はなく、 別途常法により得られた光 学純度の高い光学活性な 2， 2 -ジメチルシクロプロパン力ルポン酸からそのアンモ 二ゥム塩を、 適当な溶媒に溶解し、 析出させることで容易に前記目的とする種晶 を製造することができる。
溶媒中でアンモニゥム塩を生成し、 沈殿、 結晶化等で得られた塩を分離した場 合、 特に前記のようにラセミ体からアンモニゥム塩を形成したような場合には、 光学純度が低い場合が多いので、 再度本発明に付すか、 再結晶により光学純度を 高純度に高めることができる。 このような再結晶に使用する溶媒についても前記 アンモニゥム塩生成のために使用した前記溶媒の中から好適な溶媒、 例えば、 酢 酸ェチル、 酢酸イソブチル、 酢酸プチル、 トルエン、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 炭素数 1〜4のアルコール等の有機溶媒、 及び水、 並びにこれ等複数の混合 溶媒を選択し、 これを使用して再結晶を行うことができる。
本発明の方法で得られる光学活性体は光学的に極めて高純度であり、 故に各種 中間体に使用することができる。 また、 一般に入手が容易で安価な光学的に不活 性なアミンを用いて簡便な操作で行うことができ、 収率が良いこと等を考慮する と本発明は工業的方法として極めて有用である。 (本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学的精製方法
)
本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学的精製方法 は、 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物と、 光学的に不 活性なァミンとを反応させて、 光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン 酸のアンモニゥム塩を生成させ、 この結果、 光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロ パンカルボン酸と他の光学異性体とを分離する方法である。 例えば、 光学活性な (S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩を生成させ、 この結果、 S-体と R-体とを分離することができる。 また、 再度この発明において 使用するァンモニゥム塩生成を繰り返すことにより光学純度を更に改善すること ができる。 尚、 この発明の方法自体については、 前記本発明の光学活性な 2, 2-ジ メチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法の内容を参考にして容易に実施する ことができる。
(本発明の光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の遊離体の製造方 法）
本発明の光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の遊離体の製造方 法は、 光学的に不活性なァミンとのアンモニゥム塩の形態にある光学活性な 2， 2-
Figure imgf000014_0001
する工程に付してその遊離体を生成せしめる方法である。 この方法についても、 前記本発明の光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製造方法にお ける脱塩工程、 即ち塩を遊離体に変換する工程に関する記載内容を参考にして容 易に実施することができる。
(本発明のアンモニゥム塩）
本発明のアンモニゥム塩は、 光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン 酸と、 前記光学的に不活性なァミンとの付加塩であり、 前記記載のとおりである 本発明において使用する光学分割剤は、 前記光学的に不活性なアミンを有効成 分として使用するものであり、 実施方法等については前記説明のとおりである。 好適な実施の形態
以下、 実施例により本発明を詳細に説明するが、 この実施例により本発明は何 等制限されるものではない。 尚、 濃縮残渣の含量については、 全て1 H- NMR (CDC1
3 ) により見積もりをした。
[実施例 1 ]
(S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 3. Og (86. 6¾ee、 26腿 ol) に酢酸ェチル 5nUを加え、 70°Cでシクロへキシルァミン 2. 6g (26腿 ol) を添加 したところ結晶が析出した。 これに、 更に酢酸ェチル 55ml及びメタノール （Me OH) 24mlを加え、 攪拌下 80°C以上まで加熱し均一の溶液とした後、 20°Cまで冷 却した。 一晩攪拌した後、 析出した結晶を濾過して綿状の白色結晶を 1. 6g得た 。 この結晶に水 40ml及び 6M- HC1 7mlを加え溶解 （pH l以下に調整） し、 酢酸ェ チル 5(klで 3回抽出、 分層した後、 合わせた酢酸ェチル層を水 40mlで洗浄した 。 その後酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮して、 残 渣として（S) _ (+) - 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 1. 3gを得た （含量 72 %、 収率 30%) 。 これを光学活性カラム （クロムパック製： CP-Chiras i l DEX CB 0. 25腿 X 25m df=0. 25mm) を用いたガスクロマトグラフィー （GC) にて分析し たところ、 光学純度は 99. 0%eeであった。
[実施例 2 ]
(S) - (+) _2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 3. Og (86. 6%ee、 26腿 ol) に酢酸ェチル 5mlを加え、 5(TCでベンジルァミン 3. 5g (26腿 ol) を添加したと ころ結晶が析出した。 これに、 更に酢酸ェチル 40mlを加え 75でまで加熱し均一 の溶液とした。 その後 20°Cまで放冷し 20°Cで一晩攪拌した。 晶析スラリーを濾 過し綿状結晶 5gを得た。 この結晶に水 50ml及び 6M- HC1 10mlを加え溶解 （pH l 以下に調整） させ、 酢酸ェチル 100mlで 3回抽出、 分層した後、 合わせた酢酸 ェチル層を水 100mlで洗浄した。 その後、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧濃縮して、 残渣として（S) - (+) -2， 2-ジ. ルボン酸 2. 4gを得た （含量 87%、 収率 68 ) 。 光学純度は 94. 3%ee (前記と同様 に GCにより分析） であった。
[実施例 3 ]
(S) - (+) - 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 3. Og (86. 6¾ee, 26腿 ol) に酢酸ェチル 5mlを加え、 室温でジイソプロピルアミン 2. 7g (26顧 ol) を添加 したところ結晶が析出した。 これに、 更に酢酸ェチル 5mlを加え 70°Cまで加熱 し均一の溶液とした。 その後 20°Cまで放冷し 2(TCで一晩攪拌した。 析出した結 晶を濾過して 4. 4gを得た。 この結晶に水 40ml及び 6M- HC1 20mlを加え溶解し （p H I以下に調整） 、 酢酸ェチル 100mlで 3回抽出、 分層した後、 合わせた酢酸ェ チル層を水 100mlで洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮して、 残渣として（S) - (+) -2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸 2. 7gを得た （含量 91%、 収率 81%) 。 光学純度は 96. 2 ee (前記と同様に GCにより 分析） であった。
[実施例 4 ]
(S) - (+) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 3. Og (86. 6¾ee, 26匪 ol) に酢酸ェチル—メタノール溶液 （8 : 2 v/v) 10mlを加え、 これに t-プチルアミ ン 1. 9g (26mmol) を添加したところ結晶が析出した。 これに、 更に酢酸ェチル —メタノール溶液 （8 : 2 v/v) 170ml を加え 70°Cまで加熱、 均一の溶液とした 。 その後、 放冷したところ 48°Cで結晶が析出した。 そのまま、 20°Cまで放冷し 20°Cで一晚攪拌した後、 スラリーを濾過し結晶 3. 6gを得た。 この結晶に水 40ml 及び 6M-HC1 15mlを加え溶解し （pH l以下に調整） 、 酢酸ェチル 100mlで 3回抽 出、 分層した後、 合わせた酢酸ェチル層を水 100mlで洗浄した。 更に、 この酢 酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して、 残渣として（S) - (+ ) -2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 2. 6gを得た （含量 81%、 収率 71%) 。 光学純度は 99. l%ee (前記と同様に GCにより分析） であった。
[実施例 5 ]
(S) - (+) -2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸 3. 0g (86. 6%ee、 26腿 ol) に 2-プロパノール 20mlを加え、 これに t -プチルァミン 1. 9 (26腿 ol) を添加し たところ結晶が析出した。 更に、 2-プロパノール 85mlを加え、 80°Cまで加熱し 均一の溶液とした。 その後、 放冷したところ 47°Cで結晶が析出した。 そのまま 、 20°Cまで放冷し、 20°Cで一晚攪拌した後、 スラリーを濾過し結晶 3. 4gを得た 。 この結晶を 100mlの水で溶解し、 6M- HC1 10mlを溶解し （pH l以下に調整） 、 酢酸ェチル 100mlで 3回抽出、 分層した後、 合わせた酢酸ェチル層を水 100mlで 洗浄した。 更に、 この酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 して、 残渣として (S) - (I) -2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸 2. 3gを得た (含量 93. 8%、 収率 70. 3%) 。 光学純度は 99. 8%ee (前記と同様に GCにより分析 ) であった。
以上の結果から、 本発明方法は極めて簡便であり、 また、 本発明品は光学純度 の点で優れていることが分かる。 発明の効果
本発明によれば、 農薬、 医薬等の中間体として重要な光学活性 2, 2-ジメチルシ クロプロパンカルボン酸を、 その光学異性体混合物 （ラセミ体又は光学的に不純 な物） を含む 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸から効率よく分離、 精製し て前記目的化合物を簡便に製造することができる。
収率及び光学純度共に優れ、 容易に入手可能な光学分割剤である光学的に不活 性なアミンを使用し、 容易かつ簡便に目的とする光学活性体を製造することがで きるので、 本発明は工業的に極めて有用である。
上記分離精製に使用する光学分割剤 （光学的に不活性なァミン） や中間体 （光 学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸と光学的に不活性なァミンとの アンモニゥム塩、 特に好ましくは（S) - (+) - 2, 2 -：
酸と光学的に不活性なァミンとのアンモニゥム塩等） も提供する <

Claims

請求 の 範 囲
1 . 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物と、 光学的 に不活性なァミンとを反応させて光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボ ン酸のアンモニゥム塩を生成させることを特徴とする光学活性な 2, 2-ジメチルシ クロプロパンカルボン酸 （アンモニゥム塩の形態でもよい。 ） の製造方法。
2 . 前記光学異性体混合物中に光学活性な（S) - (+) -2， 2-ジメチルシク口プロ パンカルボン酸が他の異性体に対して等モル以上含まれる請求の範囲 1に記載の 方法。
3 . 前記光学異性体混合物が、 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラ セミ体である請求の範囲 1に記載の方法。
4. 前記光学的に不活性なァミンが、 下記一般式 （1 ) で示される 1〜3級 ァミンである請求の範囲 1〜 3の何れか一に記載の方法。
Figure imgf000018_0001
( 1 )
(式中、 、 R2及び R3は独立しており、 それぞれ脂環式若しくは芳香族の置換基 を有していてもよい、 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数 1〜8の炭化水素基、 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水 素基を有していてもよい、 酸素原子及び Z若しくは窒素原子を含む複素環含有炭 化水素基、 炭素数 3〜 8の脂環式の炭化水素基、 飽和若しくは不飽和の、 直鎖状 若しくは分岐鎖状の炭化水素基を有していてもよい、 芳香族の炭化水素基、 又は 水素原子を表す。 ）
5 . 前記光学的に不活性なァミンが t-ブチルアミン、 シクロへキシルァミン 、 ジイソプロピルァミン、 ジシク口へキシルァミン及びべンジルアミンの少なく とも 1種である請求の範囲 1又は 4に記載の方法。
6 . 前記光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム 塩を脱塩工程に付して当該光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の 遊離体を生成する工程を含む請求の範囲 1〜 5の何れか一に記載の方法。
7 . アンモニゥム塩生成反応が溶液中で行われ、 沈殿する光学活性な 2, 2-ジ メチルシクロプロパンカルボン酸のアンモニゥム塩を得る工程、 得られたアンモ 二ゥム塩を脱塩工程に付して光学活性な 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボン酸 を得る工程、 又は前記溶液中の 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の他の光 学異性体を分離する工程を含む請求の範囲 1〜 6の何れか一に記載の方法。
8 . 光学的に不活性なアミンとのアンモニゥム塩の形態にあることを特徴と する光学活性な 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸。
9 . 2， 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学異性体混合物と、 光学的 に不活性なァミンとを反応させて光学活性な 2, 2 -ジメチルシクロプロパンカルボ ン酸のアンモニゥム塩を生成させることを特徴とする光学活性な 2, 2 -ジメチルシ クロプロパンカルボン酸の光学的精製方法。
1 0 . 光学的に不活性なァミンとのアンモニゥム塩の形態にある光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸を脱塩工程に付してその遊離体を生成せ しめることを特徴とする光学活性な 2, 2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸の製 造方法。
PCT/JP2003/002455 2002-03-06 2003-03-04 Procede de production d'acide carboxylique optiquement actif WO2003074464A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE60333624T DE60333624D1 (de) 2002-03-06 2003-03-04 Verfahren zur herstellung von optisch aktiver carbonsäure
EP03743568A EP1489066B1 (en) 2002-03-06 2003-03-04 Process for production of optically active carboxylic acid
JP2003572936A JP4380325B2 (ja) 2002-03-06 2003-03-04 光学活性カルボン酸の製造方法
AU2003211514A AU2003211514A1 (en) 2002-03-06 2003-03-04 Process for production of optically active carboxylic acid
AT03743568T ATE476409T1 (de) 2002-03-06 2003-03-04 Verfahren zur herstellung von optisch aktiver carbonsäure
US10/934,724 US7592480B2 (en) 2002-03-06 2004-09-07 Process for producing optically active carboxylic acid

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002060560 2002-03-06
JP2002-60560 2002-03-06

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/934,724 Continuation US7592480B2 (en) 2002-03-06 2004-09-07 Process for producing optically active carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003074464A1 true WO2003074464A1 (fr) 2003-09-12

Family

ID=27784803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/002455 WO2003074464A1 (fr) 2002-03-06 2003-03-04 Procede de production d'acide carboxylique optiquement actif

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7592480B2 (ja)
EP (1) EP1489066B1 (ja)
JP (1) JP4380325B2 (ja)
AT (1) ATE476409T1 (ja)
AU (1) AU2003211514A1 (ja)
DE (1) DE60333624D1 (ja)
WO (1) WO2003074464A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534448A (ja) * 2005-03-17 2008-08-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 光学活性３−フェニルプロピオン酸誘導体を生成する方法、およびその誘導体の後続生成物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI758313B (zh) * 2016-10-12 2022-03-21 美商陶氏農業科學公司 一種用於製備(1r,3r)-及(1s,3s)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166417A (en) * 1990-09-04 1992-11-24 Lonza Ltd. Process for resolution of racemates of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
WO2002022543A1 (fr) * 2000-09-05 2002-03-21 Ajinomoto Co., Inc. Procede de preparation d'un derive d'acide carboxylique optiquement actif

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1260847A (en) * 1968-12-06 1972-01-19 Nat Res Dev Esters of cyclopropane carboxylic acids
US4542235A (en) * 1982-04-12 1985-09-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US5278337A (en) * 1992-10-14 1994-01-11 Ethyl Corporation Enantiomeric resolution of aryl-substituted aliphatic carboxylic acids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166417A (en) * 1990-09-04 1992-11-24 Lonza Ltd. Process for resolution of racemates of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
WO2002022543A1 (fr) * 2000-09-05 2002-03-21 Ajinomoto Co., Inc. Procede de preparation d'un derive d'acide carboxylique optiquement actif

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008534448A (ja) * 2005-03-17 2008-08-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 光学活性３−フェニルプロピオン酸誘導体を生成する方法、およびその誘導体の後続生成物
JP4763771B2 (ja) * 2005-03-17 2011-08-31 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 光学活性３−フェニルプロピオン酸誘導体を生成する方法、およびその誘導体の後続生成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20050065368A1 (en) 2005-03-24
AU2003211514A1 (en) 2003-09-16
JP4380325B2 (ja) 2009-12-09
US7592480B2 (en) 2009-09-22
DE60333624D1 (de) 2010-09-16
EP1489066A4 (en) 2006-05-31
EP1489066B1 (en) 2010-08-04
EP1489066A1 (en) 2004-12-22
JPWO2003074464A1 (ja) 2005-06-30
ATE476409T1 (de) 2010-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003520841A (ja) プレガバリンの不斉合成
JP2011503122A (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
EP0499376A1 (en) Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof
JP2006028154A (ja) 光学活性化合物の製造方法
WO2003074464A1 (fr) Procede de production d&#39;acide carboxylique optiquement actif
JP4138928B2 (ja) Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体
WO2003051852A1 (fr) Produit intermediaire et procede permettant de produire un compose a activite optique a partir de ce produit intermediaire
WO2002022543A1 (fr) Procede de preparation d&#39;un derive d&#39;acide carboxylique optiquement actif
US4661625A (en) Synthesis and purification of d-propoxyphene hydrochloride
US20020177736A1 (en) 3-amino-1-indanole, method of synthesizing the same and method of optical resolution
JP4109446B2 (ja) ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法
JP3694923B2 (ja) 光学活性 １−（２，４−ジクロロフェニル） エチルアミンの製造方法
JP3663643B2 (ja) 光学活性１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの製造法
JP4752285B2 (ja) トリフルオロ乳酸の効率的な光学分割
JP4768145B2 (ja) 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法
JP3808931B2 (ja) 光学活性な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニド
JP2905301B2 (ja) 異性体の分離方法
JPS6142A (ja) 光学活性なアルフア置換フエニル酢酸類の製法
JP3738470B2 (ja) 光学活性 １−（ジクロロ置換フェニル） エチルアミン類の製造方法
JPH04230235A (ja) ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸のラセミ体の光学分割方法
JP2831776B2 (ja) 異性体分離法
JPH01131143A (ja) ｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライドの光学分割法
EP1853545B1 (en) Process for obtaining enantiomers of chrysanthemic acid
JP2003238506A (ja) 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法
JP2013129642A (ja) 光学活性３，４−ビス（アルキルオキシカルボニル）−１，６−ヘキサン二酸誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003572936

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10934724

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003743568

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003743568

Country of ref document: EP