WO2003070709A1 - Nouveau derive de phenylalanine - Google Patents

Nouveau derive de phenylalanine Download PDF

Info

Publication number
WO2003070709A1
WO2003070709A1 PCT/JP2003/001852 JP0301852W WO03070709A1 WO 2003070709 A1 WO2003070709 A1 WO 2003070709A1 JP 0301852 W JP0301852 W JP 0301852W WO 03070709 A1 WO03070709 A1 WO 03070709A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl group
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/001852
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuyuki Sagi
Hiroyuki Izawa
Akira Chiba
Tatsuya Okuzumi
Toshihiko Yoshimura
Yuji Tanaka
Miho Ono
Masahiro Murata
Original Assignee
Ajinomoto Co.,Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co.,Inc. filed Critical Ajinomoto Co.,Inc.
Priority to AU2003211560A priority Critical patent/AU2003211560A1/en
Priority to EP03705344A priority patent/EP1477482B1/en
Priority to DE60332093T priority patent/DE60332093D1/de
Priority to AT03705344T priority patent/ATE464299T1/de
Priority to JP2003569616A priority patent/JP4470219B2/ja
Publication of WO2003070709A1 publication Critical patent/WO2003070709A1/ja
Priority to US10/921,929 priority patent/US7605165B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel phenylalanine derivatives and to the use of phenylalanine derivatives as pharmaceuticals.
  • the present invention relates to a compound useful as a therapeutic or preventive agent for an inflammatory disease in which an integrin-dependent adhesion process is involved in a disease state.
  • rheumatoid arthritis inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siggren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth 4 Integrins have been shown to be involved in tumor metastasis, transplant rejection, etc., and the compounds of the present invention exhibit an inhibitory action on 4 integrins, which are useful as therapeutic or prophylactic agents for the above diseases. About.
  • leukocytes play an important role in elimination of microbes and repair of damaged tissues when tissues are invaded or damaged in the inflammatory response. It is also widely accepted that white blood cells, which normally circulate in the blood, pass through the blood vessel wall and need to be renewed into damaged tissue. It has been shown that infiltration of leukocytes from blood vessels into tissues is carried by integrin molecules, a group of heteronimeric proteins expressed on leukocytes. Integrin molecules are classified into at least eight subfamilies (? 1 to? 8 subfamilies) according to the chain used, and typical examples are extracellular matrices such as collagen and fibronectin.
  • lymphocytes mainly T cells and B cells
  • lymphocytes pass through the blood vessel wall from the bloodstream under physiological conditions, move to the lymph tissue, return to the bloodstream again through the lymphatic vessels, so-called lymphocytes. It moves out of the blood vessel by a phenomenon called homing.
  • LPAM-1 molecule is known to be involved in lymphocyte homing to intestinal lymphoid tissues such as the Neuer plate (Butcher et al. Adv. I thigh unol. 72: 209-253, 1999).
  • vascular endothelial cells are activated by chemokines, which are released from inflamed tissues, and induce expression of a group of cell surface antigens (adhesion molecules) involved in the adhesion of leukocytes to vascular endothelial cells. Many leukocytes infiltrate extravascularly via these adhesion molecules and reach inflammatory tissues.
  • vascular endothelial cells involved in leukocyte adhesion-mediated infiltration include the adhesion molecule E-selectin, which is mainly involved in neutrophil adhesion, and which is mainly involved in lymphoid cell adhesion.
  • E-selectin which is mainly involved in neutrophil adhesion
  • MAdCAM-1 that are mainly involved in lymphocyte adhesion to intestinal lymph tissues such as Peyer's patches are known (Shimizu et al. Adv. Immunol. 72: 325-380). , 1999).
  • VCAM-1 acts as a ligand common to both VLA-4 and LPAM-1
  • MAdCAM-1 acts as a ligand for LPAM-1.
  • Fibronectin a type of extracellular matrix, is also known as a common ligand for VLA-4 and LPAM-1 (Shimizu et al. Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999).
  • VLA-4 belongs /? 1 Integrin subfamily
  • Extracellular matrix such as collagen, laminin It consists of at least six integrins (VLA-1 to VLA-6).
  • VLA-1 to VLA-6 Many of the integrins that use extracellular matrices such as VLA-5,? 3 subfamily,? 5 subfamily are arginine-glycine-aspartate (RGD) sequences present in fibronectin, vitronectin, and tenascin-osteopontin.
  • RGD sequence is not involved in the binding of VLA-4 to fibronectin, but the CS1 peptide portion with the core sequence of oral isin-aspartate-valine (LDV) is involved (Pulido et al. J. Biol. Chem.
  • VCAM-1 and AdCAM-1 similar sequences to LDV.
  • VCAM-1 and a variant of the MAdCAM-1 molecule in which a part of this CS-1 analogous sequence is modified cannot be bound to VLA-4 and LPAM-1 (Clements et al. J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al. J. Cell Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al. J. Cell Biol. 125: 1395-1406, 1994, Kilger et al. Int. Immunol. 9: 219-226, 1997.
  • This CS-1 similar sequence was found to be important for binding VLA-4 / LPAM-1 to VCAM-1 / MAdCAM-1.
  • VCAM-1 in vascular endothelial cells is induced by proinflammatory substances such as LPS, TNF-, and IL-1, and during inflammation, the infiltration of leukocytes into the inflamed tissue from the bloodstream by VLA-4 / It is also known to be performed using the VCAM-1 adhesion mechanism (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al. Cell 59: 1203-1211, 1989, Issekutz et al. J. Eex.Med. 183: 2175-2184, 1996.) 0 VLA-4 is expressed on the surface of activated lymphocytes, monocytes, eosinophil leukocytes, mast cells, and neutrophil cells.
  • VCAM-1 The adhesion mechanism of 4 / VCAM-1 plays an important role in infiltrating these cells into inflamed tissues.
  • VLA-4 is expressed on many sarcoma cells including melanoma cells, and it has been revealed that the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 is involved in metastasis of these tumors. ing.
  • the involvement of this VLA-4 / VCAM-1 adhesion mechanism in various pathological processes has been clarified by examining the expression of VCAM-1 in various diseased tissues. That is, in addition to activated vascular endothelial cells, VCAM-1 is associated with rheumatoid synovium (van Dinther-Janss en, J. Immunol.
  • the LPAM-1 ligand MAdCAM-1 is constantly present on the high endothelial venule (HEV) in the intestinal mucosa, mesenteric lymph node, Peyer's patch, and spleen. It is expressed and involved in homing of mucosal lymphocytes as described above. It is also known that the LPAM-1 / MAdCAM-1 adhesion mechanism is involved in several pathological processes in addition to its physiological role in lymphocyte homing. Briskin et al. Report enhanced MAdCAM-1 expression in intestinal inflammation in inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Briskin et al. Am. J. Pathol. 151: 97-110, 1997.).
  • HEV high endothelial venule
  • peptide compounds as VLA-4 antagonists are W094 / 15958, W095 / 15973 3 W096 / 00581, W096 / 06108, and amisoic acid derivatives as VLA-4 antagonists are W099 / 10312, 099/10313 It is described in W099 / 36393, W099 / 37618 and W099 / 43642.
  • Disclosure of the invention is described in W099 / 36393, W099 / 37618 and W099 / 43642.
  • An object of the present invention is to provide a novel conjugate having an integrin inhibitory action in vivo.
  • Another object of the present invention is to provide an orally administrable compound having an integrin 4 inhibitory effect in vivo.
  • the present invention also relates to an inflammatory disease in which an integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Schögren's syndrome, asthma, psoriasis,
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or preventive agent for any of allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, and transplant rejection.
  • the inventors synthesized various phenylalanine derivatives and examined their ⁇ 4 integrin inhibitory activity.
  • the present inventors have found that the carboxyl group has been substituted with various organic groups that can be converted into a hapoxyl group in a living body, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a phenylalanine derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [ ⁇ represents one of the groups represented by the following general formulas (2), (3), (3-1) or (3-2);
  • Ara is a cyclic alkyl group or an aromatic ring containing 0, Is2, 3 or 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • R 1, R 2 R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group.
  • B represents a substituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group (excluding a hydroxylamino group), or a substituted or unsubstituted mercapto group.
  • C represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyl group substituted by a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), or a lower alkyl substituted by an aryl group A lower alkyl group substituted with a heteroaryl group,
  • D represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, a heteroaryl group, a cyclic alkyl group (including a hetero atom in the ring)
  • C and D may combine to form a ring, and in some cases, the ring may contain one or two oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • J and J ' may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyloxy group, or a nitro group.
  • the present invention provides an integrin inhibitor comprising the above phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to an inflammatory disease, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel, and the like, in which an integrin-dependent adhesive process containing the above phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is involved in a disease state.
  • Illness systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis.
  • Sigil-Glen syndrome asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection
  • lower such as a lower alkyl group means a group having 1 to 6 carbon atoms, and preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group as components such as an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkanoyl group and an azoalkylamino group can be linear or branched.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl And a butyl group, a butyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group, a pentyl group, a hexyl group, etc., preferably having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkenyl group includes a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group and the like, and preferably has 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkynyl group includes an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group and the like, and preferably has 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • the cyclic alkyl group means a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, examples of which include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a norbornyl group, an adamantyl group, a cyclohexenyl group, and the like.
  • the number of carbon atoms is preferably 3 to 8, more preferably 3 to 5.
  • alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • the hydrocarbon group forming the alkoxy group is a chain group, it preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • the carbon group forming the alkoxy group is an alicyclic group, it preferably has 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 5 to 6 carbon atoms.
  • Heteroatoms include nitrogen, oxygen, io and the like.
  • Halogen atoms indicate fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the halogenoalkyl group include a chloromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a benzofluoroethyl group.
  • the halogenoalkoxy group include a trichloromethoxy group and a trifluoromethoxy group.
  • the hydroxyalkyl group include a hydroxymethyl group and a hydroxyethyl group.
  • the cyclic alkyl group which may contain a heteroatom in the ring may be substituted or unsubstituted.
  • examples include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, and a piperidinyl group.
  • a 4- to 8-membered ring such as a group, a tetrahydrofuranyl group or a peracyl group is preferred, and a 5- to 7-membered ring is more preferred.
  • the aryl group means a substituted or unsubstituted aryl group, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and are preferably a phenyl group and a substituted phenyl group.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferred as the substituent.
  • a heteroaryl group means a substituted or unsubstituted heteroaryl group, such as a pyridyl group, a virazyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, a pyrazole group, a triazinyl group, a furyl group, a chenyl group, an isoxazolyl group, and an isothiazolyl group.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with an aryl group include a substituted or unsubstituted benzyl group and a substituted or unsubstituted phenethyl group.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, a halogeno Alkoxy groups are particularly preferred as substituents.
  • Examples of the lower alkyl group substituted by a heteroaryl group include, for example, a pyridylmethyl group, and a halogen atom, an alexoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the alkanoyl group include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butynoyl group, and a vivaloyl group.
  • Examples of the arylo group include a substituted or unsubstituted benzoyl group and a pyridylcarbonyl group, and a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group are particularly preferable as the substituent.
  • Examples of the halogenoalkanol group include a trichloroacetyl group and a trifluoroacetyl group.
  • Examples of the alkylsulfonyl group include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • the arylsulfonyl group includes a benzenesulfonyl group, And a ruensulfonyl group.
  • Examples of the heteroarylsulfonyl group include a pyridylsulfonyl group.
  • Examples of the halogenoalkylsulfonyl group include a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Alkoxycarbonyl groups include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, and short-lived carbonyl group, and aryl-substituted alkoxycarbonyl groups include benzyloxycarbonyl group and 91-fluorenylmethoxy group. And a carbonyl group.
  • Examples of the substituted rubamoyl group include a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, a substituted phenylcarbamoyl group, and the like.
  • a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, a halogenoalkoxy group Is particularly preferred as a substituent.
  • substituted thiocarbamoyl group examples include a methylthio group rubamoyl group, a phenylthio group rubamoyl group, a substituted phenylthio group rubamoyl group, and the like, and examples thereof include a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogenoalkyl group, and a halogenoalkoxy group. Particularly preferred as a substituent.
  • substituted amino group means a mono-substituted or di-substituted amino group.
  • substituents examples include a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with an aryl group, and a lower alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • two substituents of the amino group may be bonded to each other to form a ring, and the bond forming the ring may contain one or more heteroatoms such as oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • a cyclic amino group include a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a 4-morpholinyl group, a 1-indolinyl group, and a 4-thiomorpholinyl group.
  • the 2-oxo-1 1-pyrrolidinyl group Such a cyclic amide group or a cyclic urea group such as a 2-oxoimidazolidin-1-yl group is also exemplified.
  • the ammonium group include a trialkylammonium group.
  • the alkyl group includes an alkanoyl group and an aroyl group, and an alkanoyl group is preferable.
  • the acyl group refers to an acyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 5 to 16 carbon atoms. Further, carbon numbers of 2 to 3 are also preferable.
  • the hydrocarbon moiety forming the acyl group may be linear or branched.
  • Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a petyryl group, a valeryl group, a palmitoyl group, a stearoyl group, an oleoyl group, a penzyl group, a salicyloyl group, and a phthaloyl group.
  • the phenylalanine derivative represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon and thus has an optical isomer, and the compound shown in the present invention includes these optical isomers.
  • the L-form is preferred.
  • the diastereomer and a diastereomer mixture are also included.
  • the phenylalanine derivative represented by the general formula (1) of the present invention may contain a mobile hydrogen atom, various tautomers may be considered. This tautomer is also included.
  • the carboxyl group may be substituted with a suitable substituent that is converted into a carboxyl group in vivo. Such a substituent is, for example, a lower alkoxycarbonyl group.
  • Arm in the general formulas (2) and (3) is preferably an aromatic ring, particularly preferably a benzene ring or a substituted benzene ring.
  • R1 in the general formula (2) is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a substituted lower alkyl group, wherein the substituent is a phenyl group, a cyano group, Carboxyl groups and the like are preferred.
  • halogen 14 is preferably a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen lower alkyl group, a halogen lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, or an ammonium group.
  • B represents a substituted lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group (excluding a hydroxylamino group), or a substituted or unsubstituted mercapto group.
  • examples of the substituent include the same substituents as those described above as M to R7. However, B does not include an unsubstituted lower alkoxy group.
  • the group represented by B is preferably an organic group represented by the following formula (B-1) or (B-2), a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted mercapto group.
  • Y represents a substituted or unsubstituted lower hydrocarbon divalent group
  • ⁇ represents a substituted or unsubstituted acyloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group.
  • Rbl represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y and E may combine to form a ring.
  • the group B represents a substituted amino group
  • said substituent is one or two lower alkyl groups.
  • a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are preferable.
  • the substituted amino group also includes a cyclic amino group such as a 1-piperidinyl group and a 4-morpholinyl group.
  • group B represents a substituted mercapto group
  • said substituent is a lower alkyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are preferable.
  • the lower hydrocarbon divalent group refers to an alkylene group, an alkenylene group or an alkynylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, or a combination thereof.
  • the total number of carbon atoms contained in the group is 3 to 6, preferably 3 to 4.
  • Specific examples of such a group include a methylene group, an ethylene group and a propenylene group. Of these, a methylene group and an ethylene group are preferred.
  • the lower hydrocarbon divalent group may be substituted with one or two substituents.
  • substituents examples include a lower alkyl group, an acyloxy lower alkyl group, a hydroxy group, a halogeno group, and a substituted or unsubstituted amino group. Of these, a methyl group and a palmitoyloxymethyl group are preferred.
  • the group E is a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a It represents a aryl group, a heteroaryl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group or a substituted or unsubstituted phenol group.
  • a substituted or unsubstituted acyloxy, a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group, and a substituted or unsubstituted amino group are preferred.
  • a substituted or unsubstituted alkoxy group and a chlorine atom are also preferred.
  • the group E represents a substituted alkoxy group
  • examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a hydroxy group, an alkoxy group, a nitrogen atom and the like. Of these, a hydroxy group and a fluorine atom are preferred.
  • the substituent include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogen atom and the like. Of these, a hydroxy group and a fluorine atom are preferred.
  • the group E represents a substituted amino group
  • substituents include a lower alkyl group, a lower alkanol group and a substituted sulfonyl group. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferred.
  • the substituted amino group includes a cyclic amino group such as a 1-piperidinyl group and a 4-morpholinyl group.
  • a cyclic amide group such as a 2-oxo-1-pyrrolidinyl group and a linear urea group such as a 2-oxoimidazolidin-1-yl group are also preferable. An example is given.
  • the substituent include a lower alkyl group, a hydroxy group, a halogeno group, and a substituted or unsubstituted amino group. Of these, a chlorine atom and a fluorine atom are preferred. '
  • the aryl group represented by the group E is preferably a phenyl group.
  • the heteroaryl group represented by the group E is preferably a furyl group, a pyridyl group, or a phenyl group, and particularly preferably a furyl group.
  • the group Rbl represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, preferably a lower alkyl group, specifically, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • the group represented by B is an organic group represented by the above formula (B-1) or (B-2), a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted mercapto group,
  • B represents the formula (B-1) or (B-2)
  • Y represents a substituted or unsubstituted lower hydrocarbon divalent group
  • E represents a substituted or unsubstituted acyloxy group
  • Rbl represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Y and E may combine to form a ring.
  • the group represented by B is also preferably an organic group represented by the formula (B-1) or a substituted or unsubstituted amino group,
  • B represents the formula (B-1)
  • Y represents a substituted or unsubstituted lower hydrocarbon divalent group
  • E represents a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkoxy group. It represents any of a carbonyloxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a halogen atom, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, and a substituted or unsubstituted carbamoyl group.
  • the group represented by B is more preferably a group represented by the formula (B-1) or a substituted or unsubstituted amino group. Suitable substituents for the amino group are as described above.
  • 8 Y represents a substituted or unsubstituted methylene group, a substituted or unsubstituted ethylene group or a substituted or unsubstituted trimethylene group;
  • ⁇ preferably represents a substituted or unsubstituted acyloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkoxyl propylonyl group or a substituted or unsubstituted amino group.
  • Suitable substituents for the groups I and II are as described above.
  • the group represented by ⁇ is also preferably a group represented by the formula ( ⁇ -1) or an amino group substituted or unsubstituted by a lower alkyl group,
  • ⁇ represents a substituted or unsubstituted methylene group, a substituted or unsubstituted ethylene group, or a substituted or unsubstituted trimethylene group;
  • ⁇ represents a group represented by the formula ( ⁇ -1) or a substituted or unsubstituted amino group
  • ⁇ represents a substituted or unsubstituted methylene group, and ⁇ represents a substituted or unsubstituted acyloxy group or a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group, or ⁇ represents a substituted or unsubstituted ethylene group or Represents a substituted or unsubstituted trimethylene group, and ⁇ represents a substituted or unsubstituted amino group,
  • ⁇ represents an ethylene group having an acyloxymethyl group as a substituent, and ⁇ represents a substituted or unsubstituted acyloxy group.
  • substituents for the group E are as described above.
  • the group represented by B is also preferably a group represented by the formula (B-1) or an amino group substituted or unsubstituted by one lower alkyl group,
  • Y represents a methylene group substituted or unsubstituted with a lower alkyl group
  • E represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy group, a chlorine atom, a fluorine atom, a substituted or unsubstituted furyl group, or a lower alkyl group
  • Y represents a substituted or unsubstituted ethylene group or a substituted or unsubstituted trimethylene group
  • E represents an amino group substituted with a lower alkoxy group or a lower alkyl group.
  • B represents a group represented by the formula (B-1) or an amino group substituted or unsubstituted by one lower alkyl group.
  • Y represents a methylene group substituted or unsubstituted by a lower alkyl group
  • E represents a substituted or unsubstituted lower alkoxy group or a substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group, wherein Suitable substituents for each group Y and group ⁇ ⁇ ⁇ are as described above.
  • Y represents a substituted or unsubstituted ethylene group or a substituted or unsubstituted trimethylene group
  • E represents an amino group substituted with a lower alkyl group, wherein a preferred substituent of the group Y is It is preferably a lower alkyl group, a hydroxy group or a halogeno group, and a preferred example of the group E is a cyclic amino group.
  • B represents a group represented by the formula (B-1) or an amino group substituted with one lower alkyl group, In equation (B-1),
  • Y represents a methylene group substituted with a lower alkyl group
  • ⁇ represents an unsubstituted lower alkoxycarbonyloxy group
  • ⁇ represents an unsubstituted methylene group
  • ⁇ represents an unsubstituted lower alkoxy group
  • ⁇ represents an unsubstituted ethylene group, and ⁇ represents a cyclic amino group.
  • Preferred substituents for each group and the group are as described above.
  • the group represented by ⁇ is also preferably a group represented by the formula (B-1), wherein, in the formula ( ⁇ -1),
  • ⁇ represents an unsubstituted methylene group, and ⁇ represents an unsubstituted lower alkoxy group, a chlorine atom, a furyl group, or a dimethylcarbamoyl group;
  • ⁇ represents an unsubstituted ethylene group, and ⁇ represents a lower alkoxy group
  • the group represented by C is preferably a lower alkyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • the group represented by D is preferably a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, or a heteroaryl group.
  • a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, or a heteroaryl group means substituted or unsubstituted, wherein the substituent is the above R1, R2, R3, R4, R5 And the same substituents as those described for R6 and R7.
  • the group represented by D is particularly preferably a substituted or unsubstituted cyclohexyl or phenyl group, and the substituent is particularly preferably 1 to 3, preferably 1 or 2
  • a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom are preferred.
  • a hydrogen atom is preferable.
  • W is preferably C (-R7), and -R7 is preferably a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group.
  • A represents any of the groups represented by the general formulas (2) and (3), and Rl, R2, R3, R4, R5 R6, and R7 are Each may be the same or different and preferably represent the following groups:
  • C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • J and J are each a hydrogen atom
  • C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • J and J ′ are each a hydrogen atom
  • Arm is a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen
  • C is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • J and J ′ are each a hydrogen atom
  • Arm is a benzene ring or an aromatic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen,
  • A is preferably represented by the following formula (3-3)
  • Arm is preferably an aromatic ring, particularly preferably a benzene ring or a substituted benzene ring.
  • M in the general formula (3-3) is substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a cyano group or a carboxyl group. Lower alkyl groups are preferred.
  • R2 to R4 are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, or an amino group substituted with a lower alkyl group. Alternatively, an unsubstituted amino group is preferable. Further, a compound in which B is limited to a group preferable as B described above is more preferable.
  • A is preferably represented by the following formula (3-4) or (3-5). .
  • D is preferably represented by the following formula (4-1), (4-2), (4-3), or (4-4).
  • R13 represents a halogen atom or a methyl group
  • R8 represents a halogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a hydrogen atom
  • R9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower group.
  • B is limited to a group preferable as B described above is more preferable.
  • formula (4-1) is preferable, and in formula (4-1), R13 and R8 each represent a chlorine atom, and R9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or a cyclic group.
  • Alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, cyano group, amino group, lower alkyl group
  • A is represented by the equation (3-4), Arm is a benzene ring, a pyridine ring, a benzoyl ring, a cyclohexane ring, R 1 is a lower alkyl group,
  • R2, R3, and R4 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a cyclic alkyl group (hetero atom in the ring).
  • A is represented by the formula (3-4) or (3-5),
  • D is represented by the formula (4-1), (4-2), (4-3), or (4-4),
  • C is a hydrogen atom
  • J and J ′ are each a hydrogen atom
  • A is represented by the formula (3-4) (wherein, Arm is a benzene ring, a pyridine ring, a benzoyl group, a cyclohexane ring,
  • R 1 is a lower alkyl group
  • R2, R3, and R4 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (including a hetero atom in the ring; ), A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkylthio group, and a nitro group, which are substituted with a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring).
  • D is the formula (4-1) (where R13 and R8 are chlorine atoms, R9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (even if a heteroatom is contained in the ring) Good), lower alkoxy group, lower alkylthio group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkylthio group, nitro group, cyano group, amino group, amino group substituted with lower alkyl group, trialkylammonium Represents a group or),
  • C is a hydrogen atom
  • J and J are each a hydrogen atom
  • R2, R3, and R4 may be the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), A lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an amino group, an amino group substituted with a lower alkyl group, and a trialkylammonium group Indicates either,
  • D is represented by the formula (4-1).
  • R13 and R8 represent chlorine atoms
  • ox9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group (in the ring) May be substituted with a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an amino group, or a lower alkyl group.
  • J and J ′ preferably represent a hydrogen atom.
  • a phenylalanine derivative represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 8 represents a halogen atom or a methyl group
  • R11, R 12 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • R11 and R12 may combine to form ⁇ , in which case R11-R12 represents a trimethylene, tetramethylene or pentamethylene group, and B is the same as in the formula (1).
  • Particularly preferred compounds include the following.
  • particularly preferred compounds include the following.
  • a ', C', T ', D each have the structure of A, C, T, D described in the formula (1), or Represents a convertible group.
  • the carboxyl group in the formula (X-1) can be converted to a -CO-B group by subjecting the carboxyl group to a known esterification, amidation, or thioesterification reaction. More specifically, the following method is exemplified. Treat under dehydration conditions using a suitable alcohol and acid catalyst. Treat with a 0-alkylating agent such as an alkyl halide and, if necessary, in the presence of a base or an acid.
  • the compound is converted to an acid anhydride by treatment with ethyl ethyl formate under basic conditions, and then, if necessary, in the presence of a base, with an appropriate alcohol, amine or thiol. Further, the compound is treated with an appropriate alcohol, amine or thiol in the presence of a condensing agent such as dicyclocarposimide and, if necessary, a catalyst such as dimethylaminopyridine.
  • a condensing agent such as dicyclocarposimide
  • a catalyst such as dimethylaminopyridine.
  • the substituent P of the carboxylic acid (4) has the structure of C described in the description of the general formula (1), or a substituent that can be converted to C at any point in the synthesis process.
  • the group or a substituent thereof has a structure protected in an appropriate form.
  • the substituent Q of the carboxylic acid (4) has the structure of DT described in the description of the general formula (1), or is converted to DT at any point in the synthesis process. It takes the form of a possible substituent, or a substituent in which the substituent is appropriately protected.
  • substituent R of the carboxylic acid (4) to a convertible substituent NH 2 or NH 2 groups, take the protected structure in an appropriate form.
  • the reaction conditions for the introduction include, for example, HOAt (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), H ⁇ Bt (1-hydroxybenzotriazole), DMAP (dimethylaminopyridine) as necessary Using appropriate additives such as DIC (diisopropyl carbodiimide), DCC (dicyclohexyl carbodiimide), EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide)
  • the reaction can be performed in an organic solvent such as dichloromethane, DMF (N, N-dimethylformamide), and NMP (N-methyl-2-pyrrolidone).
  • DMF diisopropyl carbodiimide
  • DCC dicyclohexyl carbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • the reaction can be performed in an organic solvent such as dichloromethane, DMF (N, N-d
  • the ester (5) can be converted to the amine (6) under appropriate conditions depending on the substituent R selected.
  • a reducing agent such as S n C 1 2 or a hydrate thereof in a solvent such as ethanol be able to.
  • Fmoc group 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • it is deprotected by the action of a base such as piperidine in a solvent such as DMF to lead to the amine (6).
  • a base such as piperidine
  • a solvent such as DMF
  • a base such as piperidine using DMF or a solvent such as TMG (tetramethylguanidine
  • Examples of the synthesis of quinazolinedione (9) examples include the reaction of amine (6) with a carboxylic acid chloride having a nitro group at the ortho position in the presence of a 2,6-lutidine base in a solvent such as NMP, or an organic compound such as DMF, NMP, or dichloromethane.
  • the amide (11) obtained by the reaction with a carboxylic acid having an amino group at the ortho position activated by using a condensing agent such as IC can be used for CDI, triphosgene, p-2-trophenyl chlorophenol, etc.
  • a method of obtaining quinazolinedion (8) by cyclization with a reagent is mentioned.
  • Various salicylic acids are used as the carboxylic acid used in this method, and after treatment with a base such as ethanolamine, the mixture is reacted with a reagent such as CDI, triphosgene, ⁇ -ditrophenylchlorophenol or the like.
  • Quinazolinedione (9) which is an intermediate of a compound having the above-mentioned compounds, can be used in (6) and an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethan, etc., if necessary, with appropriate additives such as H0At and HOBt.
  • the amide (42) obtained by the reaction with a carboxylic acid having a fluoro group at the ortho position activated by using a condensing agent is introduced into the amine (43) by replacing the fluoro group with the amine.
  • CDI triphosgene, p-nitrophenylchloroformate and the like.
  • the compound can be obtained by reacting an amine (6) with an isothiocyanate having a sulfonic acid ester group at an ortho position in a solvent such as NMP.
  • a solvent such as decahydronaphthylene or toluene.
  • R7 is a lower alkylthio group.
  • R7 is a lower alkylthio group.
  • R 7 is a substituted amino group in the intermediate product, ester (14)
  • the compound can be synthesized as follows. First, in the ester (15), Y is an azido group or an amino group, etc., and the iminophosphine (16) is reacted with triphenylphenylphosphine in the presence of triphenylphenylphosphine or diisopropylpyrazodicarboxylic acid, respectively.
  • an iminophosphine (16) and an isocyanate having a carboxylate ester at the ortho-position are converted to a carpoimide (17) by the Aza-Wittig reaction (n represents 0 to 4), and then to the caroimide of the amine.
  • the ester (18) can be synthesized by a nucleophilic attack followed by a ring closure reaction.
  • Solvent such as Among them, there is a method of reacting sodium nitrite with amine (11) ⁇
  • a method of reacting an amine (43) with thionyl chloride or the like in a solvent such as dichloromethanone there is a method of reacting an amine (43) with thionyl chloride or the like in a solvent such as dichloromethanone.
  • An example of the compound is a compound obtained by reacting an amine (6) with a sulfonic acid chloride having a di-total group at the ortho-position in the presence of a salt group such as 2,6-lutidine in a solvent such as NMP or dichloromethane.
  • the sulfonamide (47) was converted to amine (48) by reducing the nitro group with SnCl 2 or its hydrate, etc., followed by CDI and triphosgene.
  • Cyclized with a reagent such as p-ditrophenylchloroformate to give (49), and then reacted with an alkyl halide.
  • a solvent such as DMF, NMP, dichloromethane using a condensing agent such as De C together with appropriate additives such as H0At and HOBt as necessary
  • the amide (51) obtained by the reaction with a carboxylic acid having an amino group at the ortho-position and having a ditoxyl group as a substituent is described as follows: CDI, triphosgene, p-ditrophenylchloroformate, etc. After cyclizing with a reagent to give (52), the reaction is carried out using an alkyl halide, and then the nitro group is reduced with SnCl 2 or its hydrate to obtain an amine (54).
  • a method of obtaining (54) by reacting (54) with acyl halide in the presence of a base such as pyridine in an organic solvent such as DMF, NMP or dichloromethanone can be mentioned. No group)
  • nitro group is reduced with SnCl 2 or its hydrate to obtain (58), cyclized with a reagent such as CDI, triphosgene, p-nitrophenylchloroformate, etc. to obtain (60), and then alcohol And Mitsunobu reaction using diisopropylazodicarboxylic acid and rubonic acid to obtain (61).
  • a reagent such as CDI, triphosgene, p-nitrophenylchloroformate, etc.
  • An example of the synthesis method of 2) is a method in which (61) is obtained by reacting (61) with an alkyl halide in the presence of a base such as diisopropylethylamine in an organic solvent such as DMF or NMP.
  • the following method may be mentioned as an example of a method for synthesizing the ester (68), which is an intermediate of a compound in which A and 'are the general formulas (3-2).
  • (6) Activated using a condensing agent such as DIC together with an appropriate additive such as H0At and HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethane, etc. if necessary / protected by Fmoc in the neutral position
  • a condensing agent such as DIC together with an appropriate additive such as H0At and HOBt in an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethane, etc.
  • an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethane, etc.
  • the intermediate (Ester) (72) of a compound in which A 'is the general formula (3-3) and the Arm is a benzene ring can be produced by the following method. Arm other than the benzene ring can be synthesized in the same manner.
  • an amine (6) is reacted with a halogenated methylbenzene having a nitro group at the ortho-position in the presence of N, N-diisopropylethylamine to obtain pendylamine (69), which is then converted to a salt.
  • pendylamine (69) is then converted to a salt.
  • the introduced amine on the benzene ring of the benzyl moiety is converted into a mono: R1 amine (71) by various methods, and finally, CDI
  • An ester e.g., an ester
  • the part of the general formula (X-1)! 'T can be constructed as follows.
  • the substituent G has the structure of C, or a substituent that can be converted to C at any time during the synthesis process, or Assuming that the substituent has an appropriately protected structure, the substituent Z is represented by (2), (3), (3-1), or (3-2). If a substituent has a structure or is convertible to A at any point in the synthetic process, or the substituent has a structure that is appropriately protected, appropriate depending on the protecting group E Deprotection can be carried out under the following conditions to give amine (20).
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, or an organic base such as DMF, NMP, or dichloromethane in an organic solvent such as dichloromethane.
  • organic bases such as potassium and sodium carbonate, carboxylic acid halide, carboxylic acid anhydride, sulfonic acid halide, and sulfonic acid anhydride can act to form the corresponding amide-type and sulfonamide-type structures.
  • an organic solvent such as DMF, toluene and dichloromethane may be used, if necessary, such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N, N-dimethylaminopyridine.
  • an organic base such as DMF, toluene and dichloromethane
  • a corresponding urea-type or thiourea-type structure can be formed.
  • the carboxylic acid (X-1) can be obtained by cleaving 54), (55), (61), (62), (68), and (72) from the resin under appropriate conditions.
  • carboxylic acid (X-1) is based on applying the above synthesis method on solid phase to liquid phase method by selecting an appropriate protecting group and using known separation and purification means. It is also possible.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt may be an acid group such as a carboxyl group in the formula.
  • Lead salts, salts with organic amines such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dihexylhexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine can be mentioned.
  • the basic group may be a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, cunic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, Examples thereof include salts with organic carboxylic acids such as succinic acid, and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • a method for forming a salt a compound of the general formula (1) and a required acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant, or a cation exchange or a cation exchange is carried out from other salt forms. It can also be obtained by performing anion exchange.
  • the compounds of the present invention also include solvates of the compounds represented by the general formula (1), for example, hydrates, alcohol adducts and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is administered as it is or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, or mouth drops, for example.
  • O It can be manufactured according to a conventional method using a formulation auxiliary of o.
  • tablets may be prepared by adding the active ingredient of the present invention to a known auxiliary substance such as lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as arabia gum, corn starch or gelatin, Swelling agents such as alginic acid, corn starch or pregelatinized starch, sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, flavoring agents such as peppermint or cherry, lubricating agents such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose Wetting agents, fatty acids, waxes, semi-solid and liquid polyols, soft gelatin capsules such as natural or hardened oils and excipients for suppositories, water, alcohol, glycerol, polyols, sucrose, invert sugar, glucose, It is obtained by mixing with excipients for solutions such as vegetable oils. You.
  • a known auxiliary substance such as lactose, an inert diluent such as calcium carbon
  • the group represented by -C0-B in the compound (1) of the present invention is, for example, Prog.Med. 5: 2157-2161 (19985), development of pharmaceuticals (Hirokawa Shoten 1 As published in Volume 9, P. 163-198, or the latest in Pharmaceutical Chemistry (Technomic, 1999), Volume 2, P. 271-298 It is a carboxyl group which has been converted to a carboxyl group in vivo and has undergone prodrug modification.
  • the compound in which B represents a hydroxy group in the general formula (1) exhibits excellent 4 integrin inhibitory activity, as shown in Reference Test Examples below.
  • novel phenylalanine derivative of the present invention can exhibit excellent 4 integrin inhibitory activity when administered to a living body.
  • an inhibitor containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient is useful for treating inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and systemic diseases in which the integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology.
  • inflammatory diseases rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and systemic diseases in which the integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology.
  • lupus erythematosus multiple sclerosis, Siegren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection That is.
  • the inflammatory bowel disease includes Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the dosage used for the above purpose is determined by the target therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually determined as a daily dose per adult by the oral or parenteral route. 1 / g to 5 g for oral administration, 0.0 to ⁇ for parenteral administration: Lg is used.
  • the compound of the present invention has high blood concentration or bioavailability at the time of oral administration and is useful as an oral preparation.
  • the compound of the present invention is excellent in stability in an acidic or alkaline solution and is useful, for example, it can be applied to various dosage forms. (Example)
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound.
  • the crude product was purified by reverse-phase high-performance liquid chromatography (reverse-phase HPLC) (water-acetonitrile, each containing 0.1% trifluoroacetic acid (TFA)) to give the title compound (3 lmg).
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 3 using the compound obtained in Reference Example 1 and 1,3-dipalmitin.
  • Example 19 9 (2S) -2-[(2,6-dichlorobenzoyl) amino] -3- [4- (6-dimethylaminomethyl-2,4-dioxo-1,4-tetrahydro-3 -(2H) quinazolinyl) phenyl] propionic acid 2-getylaminoethyl ester 2 trifluoroacetate: Obtained in the same manner as in Example 3 using getylaminoethanol.
  • the compound was obtained in the same manner as in Example 3 using the compound obtained in Reference Example 147.
  • the novel phenylalanine derivative of the present invention is a prodrug that is converted into a carboxyl in vivo.
  • This conversion to the carboxyl form can be performed, for example, by referring to the method described in “Biopharmaceutical Science Laboratory Course Vol.15, Drug Metabolizing Enzymes” (published in Hirokawa Shoten, 2001). It can be confirmed using minutes. Alternatively, it can be confirmed by administering the compound of the present invention to animals (including humans such as mice and rats) and analyzing the blood drug.
  • novel phenylalanine derivative of the present invention exhibits excellent ⁇ 4 integrin inhibitory activity when administered to a living body. This is evident from the fact that the active substance in which ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the general formula (1) is a hydroxy group showed excellent inhibitory activity on 4 integrin in the evaluation methods of Reference Test Examples 1 and 2. . Furthermore, this means that the compound of the present invention can be administered to animals (including humans such as mice and rats). However, it can also be confirmed by evaluating the integrin inhibitory activity of plasma collected from the animal according to the methods of Reference Test Examples 1 and 2.
  • step 1 To the resin obtained in step 1, a 20% piperidine in DMF solution (25 mL) was added, and the mixture was reacted for 15 minutes. The solvent was removed, washed with DMF and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. .
  • Step 4 Reduction of nitro group
  • the resin obtained in Step 6 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% of water for 4 hours, and the resin was filtered off and then concentrated under reduced pressure. Thereafter, purification was performed using high-pressure liquid chromatography (water 'acetonitrile) to obtain 8 mg of the desired product.
  • R in Table 1 is Embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image embedded image
  • Step 1 Resin (1 g) obtained in Step 1 was used to reduce the nitro group according to Reference Example 1, Step 4, and further, according to the method of Reference Example 1, Step 5, construction of quinazoline-1,2,4-dione ring and Fmoc Removal of the group was performed.
  • Step 2 Acylation, alkylation, resin removal
  • the resin (2.00 g) obtained in Step 1 was reacted with methyl 2-isothiosinetobenzoate (1.40 g) in a solution of NMP (25 mL) for 16 hours, and then the reaction solution was removed. The resin was washed three times with dichloromethane and dried under reduced pressure.
  • rule 2 # Reference example Rl- R2-MS measured value (MH +)
  • Step 1 acylation Reference Example 1 To the resin (1.00 g) obtained in Step 4 was added 2-nitrobenzoylchloride (4 mmol), 2,6-lutidine (8 mmo 1), and NMP, and the mixture was stirred for 16 hours, and then added with DMF and dichloromethane. It was washed three times and dried under reduced pressure. Step 2 Reduction of nitro group
  • the resin obtained in Step 1 (25 mg) was treated in Step 4 of Reference Example 1 to obtain the desired resin.
  • the resin obtained in Step 2 was alkylated according to Reference Example 1, Step 6.
  • Step 2 After treating the resin obtained in Step 1 according to Reference Example 81, Step 2, the resin was treated in Reference Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Tetraethoxymethane (800 ul), acetic acid (200 ul), NMP (2 ml) were added to the resin (150 mg) obtained in Step 1, and the mixture was stirred at 55 ° C for 15 hours, and then DMF and methyl alcohol were added. After washing with dichloromethane three times, and drying under reduced pressure, the product was treated according to Reference Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Process 2 Degradation and resin removal by orthoester
  • the resin obtained in the step 1 was subjected to cycling according to the step 2 in the reference example 91 and then treated according to the step 7 in the reference example 1 to obtain an intended product.
  • step 2 To the resin obtained in step 2 (200 mg), add iodide tyl (200 ul) and tetramethylguanidine (200 ul), stir for 24 hours, and wash three times with water, DMF, methanol, and dichloromethane. It was dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was performed according to Reference Example 1, step 7, to obtain the desired product.
  • step 1 To the resin (200 mg) obtained in step 1, carbonyldiimidazole (400 m :) and NMP (2 ml) were added, and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours, and then three times with DMF, methanol, and dichloromethane. Washed; dried under reduced pressure. .
  • Step 2 To the resin obtained in Step 2 (200 mg), add methyl iodide (400 ul), diisoprodolueluamine (400 ul) and NMP (2 ml), stir for 17 hours, and add water, DMF, methanol, and dichloromethane. Washed one by one and dried under reduced pressure. Thereafter, the treatment was carried out according to Reference Example 1 step 7 to obtain the desired product.
  • Step 1 Acylation, construction of quinazoline-2,4-dione ring, alkylation, conversion of nitro group Resin obtained in Reference Example 1, Step 4 (500mg), 2-amino -5-nitrobenzoic acid (746mg, 4.10 thigh ol), DIC (317ul 5 2.05 employment 0 1), H0At (558mg, 4.10 thigh ol), NMP (11.5 ml), acylation was carried out, and a quinazoline-2,4-dione ring was constructed according to Step 2 of Reference Example 96, and alkylation was performed according to Step 6 of Reference Example 1. Further, the reduction of the two-terminal group was carried out in the same manner as in Reference Example 1, Step 4.
  • Acetic anhydride (600 ul), pyridine (600 ul), and concealed (3 ml) were added to the resin obtained in step 1, and the mixture was stirred for 19 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure. Was. Thereafter, treatment was performed in accordance with Reference Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Step 2 To the resin obtained in L (200 mg), add a 2.0 M THF solution of dimethylamine (3 mL) and NP (2 mL), stir for 14 hours, wash with DMF and dichloromethane three times, and dry under reduced pressure. Was. Thereafter, the nitro group was reduced in accordance with Reference Example 3 1 Step 2.
  • Step 3 Construction of quinazoline phosphorus-2,4-dione ring
  • the resin obtained in Step 2 was treated according to Step 2 of Reference Example 96 to construct a quinazoline-2,4-dione ring.
  • Triphenylphosphine (520 mg), methanol (80 ul), a 40% toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid (lml) and dichloromethane (2 ml) were added to the resin obtained in step 3, and the mixture was stirred for 7 hours. Washed three times with water, DMF, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure. Thereafter, treatment was carried out in accordance with Reference Example 1, step 7, to obtain an intended product.
  • Methyl iodide (400 ul), diisopropylethylamine (400 ul), NMP (2 ml) were added to the tree S (200 mg) obtained in step 3, and the mixture was stirred at 80 ° C for 17 hours. ⁇ The mixture was washed three times with methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure. Thereafter, treatment was carried out in accordance with Reference Example 1, step 7, to obtain the desired product.
  • Reference Example 1 14 Synthesis of a compound represented by the following general formula (38) having a substituent shown in Reference Example 114 of Table 17
  • Reference Examples 11 15 to 12 23 can be obtained by performing the same steps as in Reference Example 114 using the corresponding alcohols in Step 1 of Reference Example 114. Done.
  • R1, R2, R3, R4, R5, and n in Table 17 are substituents in the following general formula (38).
  • Step 1 The resin obtained in Step 1 was treated according to Reference Example 96 Step 2 to construct a quinazoline-2,4-dione ring, followed by treatment according to Reference Example 1 Step 7 to obtain the desired product.
  • step 1 To the resin obtained in step 1, carbonyldiimidazole (400 mg) and NMP (2 ml) were added, and the mixture was stirred for 3 hours, and then washed three times with DMF, methanol, and dichloromethane. It was purified and dried under reduced pressure. NMP (2 ml) was added to the obtained resin, and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times and dried under reduced pressure. Thereafter, treatment was performed in accordance with Reference Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • NMP (2 ml) was added to the obtained resin, and the mixture was stirred at 95 ° C for 15 hours, washed with DMF, methanol, and dichloromethane three times and dried under reduced pressure. Thereafter, treatment was performed in accordance with Reference Example 1, Step 7, to obtain the desired product.
  • Reference Example 135 Synthesis of a compound represented by the following general formula (41) having a substituent shown in Reference Example 135 of Table 19
  • step 1 To the resin (50 mg) obtained in step 1, carbonyldiimidazole (98 mg) and DCM (6 ml) were added, and the mixture was stirred for 1 hour, and washed with dichloromethane five times. Dichloromethane (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then washed five times with dichloromethane. Then, as in Reference Example 1, step 7, the resin was cut out from the resin and subjected to HPLC purification. Was obtained (3 mg).
  • GHN0 G24H16CL2N206 Reference example 13 7-; L 4 4
  • the resin (100 mg) obtained in Step 1 was treated according to Step 7 in Reference Example 1 to obtain 1.2 mg of the desired product.
  • Reference Example 1 450 To 100 mg of the resin obtained in Step 1 was added diisopropylethylamine (200 ul), methyl iodide (100 ul), and NMP (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. , Methanol, DMF, and dichloromethane were washed three times, and dried under reduced pressure. ⁇ Processing according to Step 7 of Reference Example 1 was performed to obtain 13 m of the desired product.
  • the resin obtained in Step 4 of Reference Example 1 was prepared and used as a raw material. 50 mg of 2-nitrobenzyl bromide, 5001 of diisopropylethylamine and 5 ml of NMP were added to 1 mg of this resin, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After removing the reaction solution, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times each. After reacting at room temperature for 16 hours in addition to the negation P (0. 5mL) ⁇ E t OH (3mL) solution resin obtained a SnC l 2 ⁇ 2H 2 0 ( 1. 5 g), except for the reaction solution, The resin was washed three times each with NMP and dichloromethane.
  • Methyl iodide 20 potassium carbonate 0.5 The solution was shaken at 45 ° C. for 24 hours. After removing the reaction solution, the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times each. To the obtained resin were added diazabishkeloundecene 200 1, 2-mercaptoethanol 400 zl and NMP 500-1 and the mixture was shaken at room temperature for 24 hours. Subsequently, the reaction solution was removed and the resin was washed with dichloromethane, NMP, and dichloromethane three times each.
  • a resin as a raw material was prepared in the same manner as in Reference Example 147.
  • the carbonyl diimidazole used in Reference Example 147 was changed to thiocarbonyl diimidazole and operated to give 0.8 mg of the desired product.
  • the resin obtained in Step 4 of Reference Example 1 was prepared and used as a raw material.
  • 10 Omg of this resin 50 mg of 2-nitrobenzyl bromide and 5 mg of diisopropylethylamine 00 l and 5 ml of Meng were added, followed by stirring at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was removed and the resin was washed with dichloromethane, NMP and dichloromethane three times each.
  • t OH (3 mL) solution resin resulting mixture was reacted at room temperature for 16 hours, except for the reaction solution, NM P
  • the resin was washed three times with dichloromethane.
  • Step 5 (2 S) —2-tert-Butoxycarbonylamino-3— [4- (1-Methyl-1,2,4-dioxo-1,3-tetrahydroquinazoline-3-yl) phenyl] propion Of acid methyl ester
  • Reference Example 161 The target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 161, using the corresponding carboxylic acid instead of 2-chloro-6-methylbenzoic acid in the synthesis step. See Table 22.
  • Reference Example 161 A methyl ester was obtained in the same manner as in Reference Example 161, using 2,6-dichlorocinnamic acid in place of 2-chloro-6-methylbenzoic acid in the synthesis process. It was synthesized through the steps. See Table 22.
  • the resin obtained in Step 1 was treated according to Reference Example 135 Step 2 to remove the 2-nitrosulfonyl group, and then treated according to Reference Example 1 Step 7 to obtain the desired product.
  • the compound was synthesized through the same steps as in Reference Example 178, using the amide gel in Reference Example 178, Step 1.
  • R in Table 23 is a substituent in the following general formula (78).
  • a compound (3.2 mg) represented by the general formula (23) having a substituent shown in Reference Example 1 of Table 1 was suspended in a mixed solvent of methanol (73 ⁇ 1) and toluene (224 ⁇ 1), and 2 ⁇ trimethylsilyl was added. Hexane solution of diazomethane (73 ⁇ l) was added. After standing for 30 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3 mg of the desired compound.
  • Step 2 The resin obtained in Step 1 was stirred twice in a 20% piperidine-NMP solution for 10 minutes, and then washed four times with NMP, methanol, and dichloromethane.
  • the resin obtained in Step 2 was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 96, and then treated in the same manner as in Step 7 of Reference Example 1 to obtain the target compound.
  • the compound represented by the following formula (85) was synthesized as follows.
  • a compound (28.9 mg) represented by the general formula (23) having a substituent shown in Reference Example 1 in Table 1 was dissolved in DMF (1 ml), and the solution was dissolved in 1- (3-dimethylaminopropyl) 13.
  • Etilcarbo Add diimide hydrochloride (12.9 mg), 1-hydroxy-17-azapentazotriazole (10 • 7 mg), hydroxylamine hydrochloride (11.5 mg) and N-methylmorpholine (9.1 mg) and stir. did.
  • the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • (2S) -2- (t-butoxycarbonylamino) —3— [4 — (1-Methyl-peracyl-3-yl) phenyl] propionic acid was obtained.
  • the crude product was diluted with 5 ml of methyl alcohol and methyl esterification was performed by adding a hexane solution containing 2 M methylsilyldiazomethane.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-ethanol) to obtain the title compound (7 mg).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of the title compound. Purification by reverse phase HPLC gave the title compound (26 mg).

Description

明細 ¾ 新規フエ二ルァラニン誘導体 発明の背景
本発明は新規なフエ二ルァラニン誘導体及び医薬品としてのフエ二ルァラニン 誘導体の使用に関するものである。 また、 ひ 4インテグリン依存性の接着過程が 病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。 また、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化 症、 シヱ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患 、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶などの時に、 4インテ グリンの関与が示されており、 本発明の化合物はそのひ 4インテグリンに対する 阻害作用を示し、 これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物 に関する。
炎症反応において、 組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、 微生物 の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識き れている。 また、 この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、 障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広ぐ一般に認識されて いる。 白血球の血管内から組織中への浸潤は、 白血球上に発現される一群のへテ ロニ量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされ ている。 ィンテグリン分子はその使用する ?鎖により少なくも 8つのサブフアミ リ一 （ ? 1〜？ 8サブファミリ一） に分類されるが、 その代表的なものとしては 、 主にコラーゲン、 フイブロネクチン等の細胞外マトリヅクスへの細胞成分の接 着に作用する 3 1、 ^ 3サブファミリー、 免疫系の細胞 胞間接着に作用する ? 2サブファミリ一、 そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与する/? 7サ プフアミリーが知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol.72 :325-380, 1999) 。 前述のひ 4インテグリンとしては、 この内/? 1サブフアミリ一に属し 4 ? 1 鎖よりなる VLA-4(very late antigen- 4)分子及び/? 7サブファミリ一に属しひ 4 β 7鎖よりなる LPAM-1( lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1)分 子の 2種類が知られている。 血中に循環している白血球の多くは通常、 血管内皮 細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。 しかしながら、 T細 胞、 B細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通 過しリンパ組織へ移動後、 リンパ管を経て再び血流中に戻る、 いわゆるリンパ球 ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。 LPAM- 1分子は、 ノ イエ ル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている (Butcher et al.Adv. I腿 unol.72 :209- 253, 1999)。 一方、 炎症時には、 炎症組織 より放出されるサイト力イン、 ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、 白 血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原 （接着分子） の発現 が惹起され、 これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、 炎症組織 へ到達する。
. これら、 白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原 としては、 主に好中球の接着に関与する接着分子 E-セレクチン、 主にリン'パ球の 接着に関与する ICAM- 1、 VCAM-1, 主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ 球の接着に関与する MAdCAM-1などが知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol .72:325-380, 1999)。 これら接着分子の内、 VCAM- 1は、 VLA-4及び LPAM- 1の両者共 通のリガンドとして、 また MAdCAM- 1は、 LPAM- 1のリガンドとして作用することが 報告されている。 VLA-4， LPAM- 1共通のリガンドとして、 細胞外マトリヅクスの一 種であるフイブロネクチンも同様に知られている（Shimizu et al. Adv. Immunol .72:325-380, 1999)。 VLA-4の属する/? 1インテグリンサブファミリ一は、 リガン
、 コラーゲン、 ラミニン等の細胞外マトリックスを用 いる少なくも 6つのインテグリン（VLA-l〜VLA-6)より成る。 VLA- 5， ? 3サブフ ァミリ一、 ? 5サブフアミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテ グリンの多くが、 フイブロネクチン、 ビトロネクチン、 テネイシンゃォステオポ ンチン中に存在するアルギニン一グリシン一ァスパラギン酸 (RGD)配列を認識す るのに対し、 VLA-4とフイブロネクチンとの結合ではこの RGD配列は関与せず、 口 イシンーァスパラギン酸—バリン (LDV)をコア配列とする CS1ペプチド部分が関与 する（Pulido et al. J.Biol. Chem. 266 : 1024 10245， 1991. )。 Clementsらは、 V CAM- 1及び AdCAM- 1のアミノ酸配列中に、 LDVと類似の配列を見いだ.した。 VCAM- 1 及び MAdCAM-1分子のこの CS- 1類似配列の一部を改変した変異体が VLA- 4及び LPAM- 1と結合出来ないことが明らかにされ (Clements et al. J. Cell Sci. 107:2127- 2135， 1994, Vonderheide et al.J. Cell Biol. 125:215-222, 1994, Renz et al. J. Cell Biol. 125:1395- 1406，1994, Kilger et al. Int. Immunol. 9:219-226, 1997. 本 CS-1類似配列が VLA- 4/ LPAM- 1と VCAM- 1/ MAdCAM-1との結合に重要で あることが判明した。
また、 CS-1類似構造を持つ同一の cyclic peptideが VLA-4及び LPAM- 1と VCAM - 1， MAdCAM-1及び CS-1ぺプチドとの結合を阻害することが報告されている （Vanders lice et al. J. Immunol. 158:1710-1718, 1997) 。 以上の事実は、 適切な 4ィ ンテグリン阻害斉 IJ (本明細書中でのひ 4インテグリン阻害剤とは、 ひ 4 ? 1及び' /もしくは《4 ? 7インテグリンを阻害する物質を意味する） を用いることによ り α 4インテグリンと VCAM- 1， MAdCAM-1, フイブロネクチンとの全ての相互作用 を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞における VCAM-1の発現が、 LPSや TNF- 、 IL- 1等の起炎症性物質 により誘導されること、 そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤が この VLA- 4/VCAM- 1接着機構を用い行われることも知られている（Elices, Cell 60 :577-584, 1990, Osborn et al. Cell 59:1203-1211, 1989, Issekutz et al. J. Eex.Med. 183:2175-2184, 1996. )0 VLA- 4は、 活性ィ匕リンパ球、 単球、 ェォジン好 性白血球、 マスト細胞、 好中球細胞表面上に発現されるので、 VLA-4/VCAM-1の接 着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。 また、 VLA-4は 、 黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、 VLA- 4/VCAM-1の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。 種々の病理学的過程にこの VLA-4/VCAM-1の接着機構が関与することは、 種々の病 理組織における VCAM-1の発現を検討することにより明らかにされている。 即ち、 活性化された血管内皮細胞に加え、 VCAM- 1はリウマチ様滑膜 (van Dinther-Janss en, J. Immunol. 147:4207-4210， 1991， Moral es-Ducret et al. J. Immunol. 14 9: 1424- 1431， 1992. )、 喘息 (ten Hacken et al. Clin. Exp. Allergy 12: 1518-15 2 1998. )及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮 (Randolph et al. J. Cli n. Invest. 104: 1021-1029， 1999)、 全身性エリテマトデス (Takeuchi et al. J. Clin. Invest. 92:3008-3016, 1993. ), シェ一グレン症候群 (Edwards et al. An n. Rheum. Dis. 52:806-811,1993. ), 多発性硬化症 (Steffen et al. Am. J. Path ol. l45:189- 201， 1994. )、 乾せん（Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29:67 - 72, 1993. )等の自己免疫疾患での炎症組織、 動脈硬化斑 (O'Brien et al, J. Cli n. Invest. 92:945-951, 1993. ), クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患 での腸組織 (Koizumi et al. Gastroenterol. 103:840-847, 199Z and Nakamura e t al. Lab. Invest. 69: 77-85, 1993. 糖尿病における滕島炎組織 (Martin et al. J. Autoimmun.9:637-643, 1996) 、 心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片 (Hersko witz et al. Am. J. Pathol. 145:1082-1094, 1994 and Hill et al. Kidney Int . 47: 1383-1391, 1995. )などで発現の増強が見られることが報告されており、 こ れら種々の病態においても VLA- 4/VCAM-1の接着機構が関与する。
事実、 これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、 VLA-4もしくは、 VCAM- 1の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であつたことが多数報告されている。 具体的には、 Yednockら及び Baronらは、 多発性硬化症モデルである実験的自己免 疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 ひ 4ィンテグリンに対する抗体の生体内投与が発 症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Yednock e t al. Nature 356:63-66,1992, Baron et al. J. Exp. Med. 177:57-68, 1993. ) 。 Zeidlerらは、 リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてひ 4ィ ンテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Z eidler et al. Autoimmunity 21 :245252， 1995. )。 また、 喘息モデルにおける 4インテグリン抗体の治療効果は、 Abrahamら及び Sagaraらにより（Abraham et a 1. J.Clin. Invest. 93:776- 787， 1994 and Sagara et al. Int. Arch. Allergy I mmunol. 112:287-294, 1997. )、 炎症性腸疾患モデルにおけるひ 4ィンテグリン抗 体の効果は、 Podolskyら（Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92:372-380, 1993. )により、 ィンシュリン依存型糖尿病モデルにおけるひ 4インテグリン抗体及び V CAM抗体の効果は、 Baronらにより（Baron et al. J. Clin. Invest. 93:1700-170 8, 1994. )報告されている。 また、 動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をひ 4イン テグリン抗体の投与が抑制可能なことも、 バブーンモデルを用い明らかにされて いる（Lumsden et .al. J. Vase. Surg. 26:87-93, 1997. ) o 同様に、 4インテグ リンもしくは VCAM抗体が、 移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であること も報告されている（Isobe et al. J. Immunol. 153:5810-5818, 1994 and Okahara et al. Canser Res. 54:3233- 3236，1994. )。
LPAM-1のリガンドである MAdCAM- 1は、 VCAM- 1とは異なり腸管粘膜、 腸間膜リン パ節、 パイエル板、 脾臓中の高内皮細静脈 (High endothelial venule; HEV)上に 恒常的に発現し、 粘膜系リンパ球のホ一ミングに関与することは前述した。 LPAM - 1/MAdCAM- 1接着機構が、 リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、 幾つ かの病理的過程にも関与することも知られている。 Briskinらは、 クローン病及 び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所での MAdCAM- 1の発現増強を報告 している（Briskin et al . Am. J. Pathol. 151 : 97-110, 1997. )。 また、 Hanninen らはィンシュリン依存性糖尿病モデルである NODマウスの滕島炎組織中で、 発現 誘導が観察されることを報告している（Hanninen et al. J. Immunol. 160:6018- 60Z551998. )o これら病態において、 LPAM-l/MAdCAM- 1接着機構が病態の進展に関 与することは、 i¾iAdCAM抗体もしくは、 抗? 7インテグリン抗体の生体内投与に より、 炎症性腸疾患のマウスモデル (Picarella et al. J. Immunol . 158:2099-2 106, 1997. )や前述の NODマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Hanninen et al. J. Immunol. 160:6018- 6025， 1998 and Yang et al. Diabetes 46 : 1542- 1547, 1997. )ことにより明白である。
以上の事実は、 適当なアン夕ゴニストによる VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-13LP AM - 1/MAdCAM- 1接着機構の遮断は、 前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効であ る可能性を提供する。 前述の VLA- 4アン夕ゴニストとしての抗 VLA- 4抗体の使用は 、 093/13798^093/15764^094/16094，及び1)95/19790に記載されてぃる。 また 、 VLA- 4アン夕ゴニストとしてのペプチド化合物は、 W094/15958, W095/159733W0 96/00581, W096/06108に、 そして VLA- 4アン夕ゴニストとしてのアミソ酸誘導体 は、 W099/10312、 099/10313 W099/36393、 W099/37618及び W099/43642に記載さ れている。 しかしながら、.経口吸収性の欠如、 長期使用での免疫原性等の理由で 実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。 発明の開示
本発明は、 生体内でひ 4インテグリン阻害作用を有する新規ィ匕合物を提供する ことを目的とする。
本発明は、 又、 生体内でひ 4インテグリン阻害作用を有する、 経口投与可能な 化合物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 α: 4インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 上記新規ィ匕合物を含有する医薬組成物を提供することを目的と する。
本発明は、 又、 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症 、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のフエ二ルァラニン誘導体を 合成し α 4インテグリン阻害活性を調べた結果、 ある特定の新規フェニルァラニ ン誘導体に優れたひ 4インテグリン阻害活性を有することを見出し、 さらにその カルボキシル基を、 生体内で力ルポキシル基に変換される種々の有機基に置換し た誘導体を合成し、 本発明を完成するにいたった。
すなわち、 本発明は下記一般式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000009_0001
[Αは下記一般式 （ 2 ) 、 （ 3 ) 、 （ 3— 1 ) 又は （ 3— 2 ) で表される基の いずれかを表し、
Figure imgf000010_0001
(式中 Araは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 I s 2、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。 式 （3 - 2 ) 中の実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合をあらわす。 また、 U、 V 、 Xは C(=0)、 S(=0)2 N C(-I15)(-R6) C(=C(R5)(R6) ) C(=S)、 S(=0)N P (二 0) (- OH )、 P(- H)(=0)のいずれかを表し、 Wは C(_R7)、 窒素原子のいずれかを表し、 ここで、 Rl、 R2 R3、 R4、 R5、 R6 R7はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換され た低級アルキニル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い）、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル チォ基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級 アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキ シ基および低級アルキルチオ基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アルコキシ 基および低級アルキルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 ヒドロキシ低級アルケニル 、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ノ、 ロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 力 ルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカルバモ ィル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ま たは無置換スルファモイル基、 アンモニゥム基のいずれかを表し、 また、 R 5及 び R 6は結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてよく、
Bは置換基を有する低級アルコキシ基、 置換又は無置換のアミノ基 （ただしヒ ドロキシルアミノ基を除く） 、 置換又は無置換のメルカプト基のいずれかを表し
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状 アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級ァ ルキル基のいずれかを表し、
Dは低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 環状ァ ルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァ リ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) で置換された低級アルコキシ基、 ァリ一ル基で置換された低級アルコキシ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にヘテロ 原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アル コキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル 基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低 級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル 基、 置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、 C及び Dは結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S) S(=0)、 S(=0)2、 N(H)- C(=0)、 N(H)-C(=S)の いずれかを表し、
J及び J'はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基のいずれかを表す。
本発明は、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有 効成分とするひ 4インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含 有する医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩 を有効成分とするひ 4ィンテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化症. 、 シ工一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の 「低級」 という語は、 炭素数が 1〜 6の 基を意味し、 好ましくは炭素数 1〜4である。 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルカノィル基、 ァゾレキルアミノ基 等の成分としてのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基は直鎖若しくは分岐 鎖状であることができる。 アルキル基の例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 セカンダリーブチル基、 夕一シャリーブチル 基、 ペンチル基、 へキシル基などが挙げられ、 炭素数 1〜 6が好ましく、 より好 ましくは、 1〜4である。 アルケニル基はビニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基 、 ペンテニル基等が挙げられ、 炭素数 2〜6が好ましく、 より好ましくは、 2〜 4である。 アルキニル基としてはェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基等が挙 げられ、 炭素数 2〜8が好ましく、 より好ましくは、 2〜4である。 環状アルキ ル基は、 置換または無置換の環状アルキル基を意味し、 例としてはシクロプロピ ル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 ノルボルニル基 、 ァダマンチル基、 シクロへキセニル基等が挙げられ、 炭素数 3〜8が好ましく 、 より好ましくは、 3〜5である。 アルコキシ基としてはメトキシ基、 エトキシ 基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 シクロプロポキシ基、 シクロブ トキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基等が挙げられる。 アルコキシ基を形成する炭化水素基が鎖式基の場合、 炭素数 1〜 6が好ましく、 より好ましくは、 1〜4である。 アルコキシ基を形成する炭ィ匕水素基が脂環式基 の場合、 炭素数 3〜6が好ましく、 より好ましくは、 5〜6である。 ヘテロ原子 は窒素、 酸素、 イォゥ等が挙げられる。 ハロゲン原子はフッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素を示している。 ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、 トリクロロメ チル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルオルェチル基、 ベン夕フルォロェチル 基等が挙げられる。 ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメ トキシ基、 トリ フルォロメ トキシ基等が挙げられる。 ヒドロキシアルキル基としては、 ヒドロキ シメチル基、 ヒドロキシェチル基等が挙げられる。 環中にヘテロ原子を含んでも 良い環状アルキル基は、 置換または無置換のどちらでもよく、 例としては、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 モルホリニ ル基、 ピ口リジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 ゥラシル基等の 4〜 8員環が 好ましく、 より好ましくは 5〜7員環である。 本明細書においてァリール基は、 置換または無置換のァリール基を意味し、 フ ェニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル 基及び置換されたフエニル基であり、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基 、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ま しい。 ヘテロァリ一ル基は置換または無置換のへテロアリール基を意味し、 ピリ ジル基、 ビラジル基、 ピリミジニル基、 ピラゾリル基、 ピ口リル基、 トリアジ二 ル基、 フリル基、 チェニル基、 イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 インドリ ル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ベンゾイミダゾリル基等が挙げられ、 好ま しくはビリジル基、 ビラジル基、 ピリミジニル基、 フリル基、 チェニル基及び置 換されたピリジル基、 フリル基、 チェニル基等であり、 ハロゲン原子、 アルコキ シ基、 アルキル基、 水酸基、' ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に 置換基として好ましい。 ァリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、 置 換または無置換のベンジル基、 置換または無置換のフエネチル基等があげられ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロ ゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ヘテロァリール基で置換された 低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、 ァレコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ 基が特に置換基として好ましい。 アルカノィル基としては、 ホルミル基、 ァセチ ル基、 プロパノィル基、 ブ夕ノィル基、 ビバロイル基等が挙げられる。 ァロイル 基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾィル基、 ピリジルカルボ二ル基等 が挙げられ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアル キル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 ハロゲノアルカノ ィル基としては、 トリクロロアセチル基、 トリフルォロアセチル基等が挙げられ る。 アルキルスルホニル基としては、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基 等があげられる。 ァリ一ルスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、 ρ—ト ルエンスルホニル基等が挙げられる。 ヘテロァリールスルホニル基としては、 ピ リジルスルホニル基等があげられる。 ハロゲノアルキルスルホニル基としては、 トリフルォロメ夕ンスルホニル基等が挙げられる。 アルキルォキシカルボニル基 としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 夕一シャリーブトキ シカルボニル基等、 またァリ一ル置換アルコキシカルボニル基としてはべンジル ォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基等があげられる。 置換力ルバモイル基としては、 メチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイル基 、 フエ二ルカルバモイル基、 置換フエ二ルカルバモイル基、 等が挙げられ、 ハロ ゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノ アルコキシ基が特に置換基として好ましい。 置換チォカルバモイル基としては、 メチルチオ力ルバモイル基、 フエ二ルチオ力ルバモイル基、 置換フエ二ルチオ力 ルバモイル基等が挙げられ、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキル基、 水酸基 、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。 本 明細書において置換アミノ基とは、 モノ置換あるいは、 ジ置換アミノ基を示し、 その置換基としては、 低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基 、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 ァロイ ル基、 ハロゲノ低級アルカノィル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスル ホニル基、 ヘテロァリールスルホニル基、 ノヽロゲノアルキルスルホニル基、 低級 アルキルォキシカルボニル基、 ァリ一ル置換低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 置換または無置換のチォカルバモイル基が 挙げられる。 また、 ァミノ基の 2つの置換基が互いに結合して環を形成してもよ く、 さらに、 該環形成の結合において酸素、 窒素、 硫黄等のへテロ原子を 1以上 含んでいてもよい。 このような環状アミノ基としては、 例えば 1—ピロリジニル 基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 1一インドリニル基、 4—チォ モルホリニル基等があげられる。 さらには、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル基の ような環状アミド基又は 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基のような環状ゥ レア基も挙げられる。アンモニゥム基としては例えばトリアルキルアンモニゥム 基が挙げられる。 本明細書においてァシル基には、 アルカノィル基とァロイル基 が含まれ、 アルカノィル基が好ましい。 またァシル基とは、 炭素数 1〜2 0、 好 ましくは炭素数 5〜1 6のァシル基を示す。 また炭素数 2 ~ 3も好ましい。 ァシ ル基を形成する炭化水素部分は直鎖でも分岐鎖でもよい。 具体的には、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 パルミトイル基、 ステアロイル 基、 ォレオイル基、 ペンゾィル基、 サリチロイル基、 フタロイル基等があげられ 。
また一般式 （ 1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体には、 不斉炭素を含む為 、 光学異性体があるが、 本発明で示している化合物にはこれら光学異性体が含ま れる。 ただし、 L体が好ましい。
また、 ジァテステレオマ一が存在する化合物については、 そのジァステレオマ —及びジァステレオマ一混合物も含まれる。 また、 本発明の一般式 （1 ) で示さ れるフヱ二ルァラニン誘導体は移動性の水素原子を含むことがある為、 種々の互 変異性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んで いる。 また、 本発明化合物がカルボキシル基を有する場合のカルボキシル基は、 生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置換されていてもよく 、 そのような置換基としては、 例えば低級アルコキシカルボニル基が挙げられる ο
上記一般式 （1 ) において、
Aで表される基としては一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 共に好ましく、 一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 中の Armは、 芳香環が好ましく、 特にベンゼン環、 置換されたベンゼン環 が好ましい。 又、 一般式 （2 ) 中の R1は、 水素原子、 低級アルキル基、 置換され た低級アルキル基が好ましく、 ここで置換基としては、 フエニル基、 シァノ基、 カルボキシル基等が好ましい。 又、 一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 中の R2〜！ 14は、 水素原 子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン低級アル キル基、 ハロゲン低級アルコキシ基、 置換または無置換アミノ基、 アンモニゥム 基が好ましい。
Bは、 置換基を有する低級アルコキシ基、 置換又は無置換のアミノ基（ただし ヒドロキシルアミノ基を除く） 又は置換又は無置換のメルカプト基を表す。
Bが置換基を有する場合の置換基としては例えば、 上記 Mから R7としてあげた ものと同様の置換基等があげられる。 ただし Bには無置換の低級アルコキシ基は 含まれない。
Bで表される基として好ましくは、 下記式 （B— 1 ) 又は （B— 2 ) で表され る有機基、 置換または無置換のアミノ基又は置換または無置換のメルカプト基で める。
Figure imgf000017_0001
(B- 1 ) (B-2)
(式中、 Yは、 置換または無置換の低級炭ィ匕水素 2価基を示し、 Εは、 置換また は無置換のァシルォキシ基、 置換または無置換の低級アルコキシカルボ二ルォキ シ基、 置換または無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 置換または無置換の低級 アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 ァリ一ル基、 ヘテロァリ一ル基、 置換 又は無置換のアルコキシ基又は置換または無置換の力ルバモイル基を示し、 Rbl は水素原子又は低級アルキル基を示す。 Yと Eは結合して環を形成してもよい。 )
基 Bが置換ァミノ基を表す場合、 該置換基は 1又は 2の低級アルキル基である 。 置換基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基が好ましい。 またここでの置 換ァミノ基には、 1ーピペリジニル基や 4—モルホリニル基のような環状アミノ 基も含まれる。
基 Bが置換メルカプト基を表す場合、 該置換基は低級アルキル基である。 置換 基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基が好ましい。
ここで低級炭化水素 2価基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4のァ ルキレン基、 アルケニレン基又はアルキニレン基、 あるいはこれらの結合したも のを示す。 これらの基が結合して低級炭化水素 2価基を形成する場合、 該基中に 含まれる炭素数の合計は 3〜 6、 好ましくは 3〜4である。 このような基として は具体的にはメチレン基、 エチレン基、 プロぺニレン基等があげられる。 このう ち、 メチレン基、 エヂレン基が好ましい。 該低級炭化水素 2価基は 1又は 2の置 換基で置換されていてもよい。 そのような置換基としては、 低級アルキル基、 ァ シルォキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 ハロゲノ基、 置換又は無置換のアミ ノ基等があげられる。 このうち、 メチル基、 パルミトイルォキシメチル基等が好 ましい。
基 Eは、 置換または無置換のァシルォキシ基、 置換または無置換の低級アルコ キシカルボニルォキシ基、 置換または無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 置換 または無置換の低級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 ァリ一ル基、 へテ ロアリ一ル基、 置換又は無置換のアルコキシ基又は置換または無置換の力ルノ モ ィル基を示す。
好ましくは、 置換又は無置換のァシルォキシ基、 置換又は無置換の低級アルコ キシカルボニルォキシ基、 置換又は無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 置換又 は無置換の低級アルコキシ力ルポニル基である。 このうち置換又は無置換のァシ ルォキシ、 置換又は無置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、 置換又は無置 換のァミノ基が好ましい。
また、 置換または無置換のアルコキシ基、 塩素原子も好ましい。 基 Eが置換ァシルォキシ基を表すときの置換基としては、 低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 置換又は無置換のアミノ基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、 ノヽ ロゲン原子等があげられる。 このうち、 ヒドロキシ基、 フッ素原子が好ましい。 基 Eが置換低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を表すときの置換基としては、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換又は無置換のアミノ基、 ヒドロキシ基 、 アルコキシ基、 ハロゲン原子等があげられる。 このうち、 ヒドロキシ基、 フッ 素原子が好ましい。
基 Eが置換アミノ基を表すときの置換基としては、 低級アルキル基、 低級アル カノィル基、 置換スルホニル基等があげられる。 このうち、 メチル基、 ェチル基 が好ましい。 ここでの置換アミノ基には、 1—ピペリジニル基や 4—モルホリニ ル基のような環状アミノ基も含まれる。 また、 Eが表す置換アミノ基として、 例 えば 2 _ォキソ—1—ピロリジニル基のような環状アミド基や、 例えば 2—ォキ ソィミダゾリジン一 1—ィル基のような璟状ゥレア基も、 好ましい例としてあげ られる。
基 Eが置換低級アルコキシカルボ二ル基を表すときの置換基としては、 低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ基、 ハロゲノ基、 置換又は無置換のアミノ基等があげられ る。 このうち、 塩素原子、 フッ素原子が好ましい。 '
基 Eが示すァリ一ル基として好ましくはフエニル基である。
基 Eが示すヘテロァリール基として好ましくは、 フリル基、 ピリジル基、 チェ ニル基であり、 特にフリル基が好ましい。
基 Rblは、 水素原子又は低級アルキル基を示すが、 低級アルキル基、 具体的に はメチル基、 ェチル基、 プロピル基が好ましい。
Yと Eが結合して環を形成する場合の Bとして具体的には、 例えば下に示した 基があげられる。
7
Figure imgf000020_0001
Bで表される基としてより好ましくは、 上記式 （B—1 ) 又は （B— 2 ) で表 される有機基、 置換又は無置換のアミノ基あるいは置換又は無置換のメルカプト 基であり、
ここで、 Bが式 （B— 1 ) 又は （B— 2 ) を表す場合、 Yは、 置換又は無置換 の低級炭化水素 2価基を示し、 Eは、 置換又は無置換のァシルォキシ基、 置換又 は無置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、 置換又は無置換のアミノ基、 力 ルポキシル基、 置換又は無置換の低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 Rblは水 素原子又は低級アルキル基を示し、 Yと Eは結合して環を形成してもよい。
Bで表される基としてまた好ましくは、 式 （B— 1 ) で表される有機基又は置 換または無置換のアミノ基であり、
ここで、 Bが式 ( B— 1 )を表す場合、 Yは、 置換または無置換の低級炭化水素 2価基を示し、 Eは、 置換または無置換のァシルォキシ基、 置換または無置換の 低級アルコキシカルボニルォキシ基、 置換または無置換のアミノ基、 ハロゲン原 子、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 アルコキシ基又は置換または無置換のカル バモイル基のいずれかを示す。
Bで表される基としてより好ましくは、 式 （B— 1 ) で表される基あるいは置 換又は無置換のアミノ基である。 ァミノ基の好適な置換基は既述のとおりである ο
Bが式 （B—1 ) で表される基である場合、
8 Yが、 置換又は無置換のメチレン基、 置換又は無置換のエチレン基又は置換又 は無置換のトリメチレン基を示し、 及び
Εが、 置換又は無置換のァシルォキシ基、 置換又は無置換の低級アルコキシ力 ルポニルォキシ基又は置換又は無置換のアミノ基を示すのが好ましい。各基 Υ及 び Ε基の好適な置換基は既述の通りである。
Βで表される基としてまた好ましくは、 式 （Β— 1 ) で表される基あるいは低 級アルキル基で置換または無置換のアミノ基であり、
ここで、 式 （Β— 1 ) において、
Υが、 置換または無置換のメチレン基、 置換または無置換のエチレン基又は置 換または無置換のトリメチレン基を示し、 及び
Εが、 置換または無置換のァシルォキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 置換また は無置換のフリル基、 置換または無置換のフヱニル基、 置換または無置換のチェ ニル基、 置換または無置換のピリジル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基で 置換されてもよい力ルバモイル基、 置換または無置換の低級アルコキシカルボ二 ルォキシ基又は置換または無置換のアミノ基を示す。
このときァシルォキシ基は低級のものがより好ましい。
Βで表される基としてより好ましくは、 式 （1 ) において、 Βが、 式 （Β— 1 ) で表される基あるいは置換または無置換のアミノ基を表し、 ' 式 （Β— 1 ) において、
Υが置換または無置換のメチレン基を示し、 かつ Εが置換または無置換のァシ ルォキシ基又は置換または無置換の低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を示し、 あるいは Υが置換または無置換のエチレン基又は置換または無置換のトリメチ レン基を示し、 かつ Εが置換または無置換のアミノ基を示し、
あるいは Υが、 ァシルォキシメチル基を置換基として有するエチレン基を示し 、 かつ Εが置換または無置換のァシルォキシ基を示す、 のが好ましい。各基 Υ及 び基 Eの好適な置換基は既述の通りである。
Bで表される基としてまた好ましくは、 式 （B— 1 ) で表される基あるいは 1 つの低級アルキル基で置換されているか又は無置換のアミノ基であり、
ここで、 式 （B— 1 ) において、
Yが、 低級アルキル基で置換されているか又は無置換のメチレン基を示し、 か つ Eが置換または無置換の低級ァシルォキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 置換又 は無置換のフリル基、 低級アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基又は置 換または無置換の低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を示し、
あるいは Yが、 置換または無置換のエチレン基又は置換または無置換のトリメ チレン基を示し、 かつ Eが低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたァ ミノ基を示す。
Bで表される基としてより好ましくは、 式 （1 ) において Bが、 式 （B— 1 ) で表される基あるいは 1つの低級アルキル基で置換されているか又は無置換のァ ミノ基を表し、
式 （B— 1 ) において、
Yが、 低級アルキル基で置換されているか又は無置換のメチレン基を示し、 か つ Eが置換または無置換の低級ァシルォキシ基又は置換または無置換の低級アル コキシカルボ二ルォキシ基を示し、 ここで、 各基 Y及び基 Έの好適な置換基は既 述の通りであり、
あるいは Yが、 置換または無置換のエチレン基又は置換または無置換のトリメ チレン基を示し、 かつ Eが低級アルキル基で置換されたアミノ基を示し、 ここで 、 基 Yの好適な置換基は、 低級アルキル基、 ヒドロキシ基及びハロゲノ基であり 、 基 Eの好適な例は環状アミノ基である、 のが好ましい。
Bで表される基としてより好ましくは、 式 （1 ) において Bが、 式 （B— 1 ) で表される基あるいは 1つの低級アルキル基で置換されているアミノ基を表し、 式 （B— 1 ) において、
Yが、 低級アルキル基で置換されているメチレン基を示し、 かつ Εが無置換の 低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を示し、
あるいは Υが、 無置換のメチレン基を示し、 かつ Εが無置換の低級ァシルォキ シ基を示し、
あるいは Υが、 無置換のエチレン基を示し、 かつ Εが環状アミノ基を示す、 の が好ましい。 各基 Υ及び基 Εの好適な置換基は既述の通りである。
Βで表される基としてまた好ましくは、 式 （B—1 ) で表される基であり、 こ こで、 式 （Β— 1 ) において、
Υが、 無置換のメチレン基を示し、 かつ Εが無置換の低級ァシルォキシ基、 塩 素原子、 フリル基、 ジメチルカルバモイル基を示し、
あるいは Υが、 無置換のエチレン基を示し、 かつ Εが低級アルコキシ基を示す
Cで表される基としては低級アルキル基又は水素原子が好ましく、 より好まし くは水素原子である。
Dで表される基としては環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、.ヘテロァリール基が好ましい。 ここで、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い）、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基は置換または無置換を意味し、 ここで置換基としては上記 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。 これらの中でも、 Dで表される基としては、 特に置換又は無置換シクロへキシ ル若しくはフエニル基が好ましく、 特にその置換基としては、 1 ~ 3個、 好まし くは、 1又は 2個の低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基、 ハロゲン原子が 好ましい。
J及び J'で表される基としては水素原子が好ましい。 ΐで表される基としては c(=o)が好ましい。
Uと Vと Xは C(=0)、 C(=S)であるのが好ましく、 特に C(=0)が好ましい。 Wは C (- R7)が好ましく、 -R7は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ 基であるのが好ましい。
本発明においては、 さらに、 一般式 （1 ) において、 Aが、 一般式 （2 ) 又は ( 3 ) で表される基のいずれかを表し、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5 R6、 R7はそれぞれ 同じでも異なってもよく、 次の基を表すのが好ましい。
水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換 された低級アルキニル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んで も良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基 、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アル キルチオ基、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された 低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリ一ル基で置換された低級アル · コキシ基および低級アルキルチオ基、 へテロアリ一ル基で置換された低級アルコ キシ基および低級アルキルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも' 良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ ルォキシ基、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基 、 ハロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基 、 カルボキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカル バモイル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置 換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、 また、 R 5及び R 6は結合 して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原 子、 硫黄原子を含んでいてよい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
本発明においては、 さらに、 一般式 （1 ) において、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J，がそれぞれ水素原子であり、
一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 中において、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5)(- R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5) (-R6 C(=C(R5)(R6) ) C(=S)、 S(=0) 、 P(=0)(-0
H)、 P(- H) (=0)のいずれかを表される基
であるのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
又、 一般式 （1 ) において、
. Cが水素原子または低級アルキル基、
： J及び J 'がそれぞれ水素原子であり、
一般式 （2 ) 、 ( 3 ) 中において
Armがベンゼン環、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへテ 口原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環
であるのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
又、 一般式 （1 ) において、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれぞれ水素原子であり、 一般式 （2) 、 (3) 中において、
Armがベンゼン環、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへ テロ原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環であり、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C (- R5)(- R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5)(-R6 C(=C(R5)(R6))、 C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(-0 H)、 P(- H)(=0)のいずれかを表される基
であるのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しレ、。
又、 一般式 （1) 中、 Cが水素原子を示し、 Tが C(=0)を示すのが好ましい。 またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
又、 一般式 （1) において、 Aが、 下記式 （3— 3) で表されるのが好ましい
Figure imgf000026_0001
(3-3)
(式中、 Arm, U及び R1〜R4は上記と同じである。 ）
一般式 （3— 3) において、 Armは、 芳香環が好ましく、 特にベンゼン環、 置 換されたベンゼン環が好ましい。 また、 一般式 （3— 3) 中の Mは、 水素原子、 低級アルキル基、 又はフエニル基、 シァノ基若しくはカルボキシル基で置換され た低級アルキル基が好ましい。 また、 一般式 （3— 3) 中、 R2〜4は、 水素原 子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 二 ト口基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基または無置換アミノ基が好ましい またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
又、 一般式 （1) において、 Aが、 下記式 （3— 4) あるいは （3— 5) で表 されるのが好ましい。 .
Figure imgf000027_0001
3-4) 3-5
(式中、 Arm, R 1〜R4は上記と同じであり、 式 （3— 5) 中の実線と点線の 複合線は、 単結合、 または二重結合を表す。 ）
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
又、 一般式 （1) において、 Dが、 下記式 （4— 1) 、 （4— 2) 、 (4-3 )、 又は （4—4) で表されるのが好ましい。
Figure imgf000028_0001
(4-1 ) (4-2) (4-3) (4-4)
[式中、 R13はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチ ル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を 含んでもよい） 、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルァ ンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基を示す。 ] またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
上記式中、 式 （4— 1 ) が好ましく、 特に式 （4— 1 ) 中、 R 13、 R 8は塩素 原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状ァ ルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい）、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換された アミノ基、 卜リアルキルアンモニゥム基を示すのが好ましい。
又、 一般式 （1 ) 中において、
Aが、 式 （3— 4 ) で表され、 Armがベンゼン環、 ピリジン環、 ビラゾ一ル環、 シクロへキサン環であり、 R 1が低級アルキル基であり、
R2、 R3、 R 4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい ) 、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ノ、 ロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたアミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基 のいずれかで表される基であるのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。 '
又、 一般式 （1) 中において、 Aが、 式 （3— 4) あるいは （3— 5) で表さ れ、
Dが式 （4— 1)、 (4-2)、 （4— 3)、 又は （4—4) で表され、
Cが水素原子、
Jおよび J 'がそれぞれ水素原子であり、
Tが C (=0) であるのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさちに好ま しい。
本発明では、 さらに、 一般式 （1) 中において、
Aが、 式 （3— 4) で表され （式中、 Armがベンゼン環、 ピリジン環、 ビラ ゾ一ル璟、 シク口へキサン環であり、
R 1が低級アルキル基であり、
R2、 R3、 R4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよ い） 、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基 、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム 基のいずれかで表される基であり）、
Dが式 （4— 1 ) であり（式中、 R13、 R 8は塩素原子、 R 9は水素原子、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含ん でもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基 、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥ ム基、 を示す。 ）、
Cが水素原子、
Jおよび J，がそれぞれ水素原子であり、
Tが C ( = 0 ) であるのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
本発明では、 又、 一般式 （1 ) 中、 Aが式 （3— 3 ) で表され、 式（3— 3 ) ' 中、 Uは C(=0)又は C(=S)を示し、 R 1は低級アルキル基を示し、 R 2、 R 3、 R 4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級 アルキル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 環状アルキ ル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アル コキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級 アルキル基で置換されたアミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示 し、 Cが水素原子を示し、
Dが式 （4一 1) 、 (4-2) (4— 3) 、 又は （4—4) で表され、 Tが C(=0)を示すのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
本発明では、 さらに、 Aが式 （3— 3) で表され、 式 （3— 3) 中、 Uは C(=0) 又は C(=S)を示し、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R2、 R3、 R4はそ れぞれ同じでも異なってもよく、 水 \素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキ ル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基 、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、' ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基 で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示し、
Cが水素原子を示し、
Dが式 （4— 1) で表され、 式 （4— 1) 中、 R13、 R8は塩素原子を示し、 丑 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基（環 中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハ ロゲノ低級アルキル基、 ·ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ 基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 ト リアルキルアンモニゥム基を示し、
.1が((=0)を示し、
J及び J 'は水素原子を示すのが好ましい。
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
本発明では、 さらに、 下記の式で表されるフエ二ルァラニン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩が好ましい。
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R 8はハロゲン原子又はメチル基 を示し、 Rl l， ； R 12は同じでも異なってもよく水素原子、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基を示し、 また Rl l、 R 12は結合して璟を形成してもよくそ の場合 R 11-R 12はトリメチレン、 テトラメチレン又はペンタメチレン基を 示す。 Bは式 （1) と同一）
またここで、 Bが先述の Bとして好ましい基に限定された化合物はさらに好ま しい。
より具体的には、 これらに限定されるものではないが、 実施例に記載の化合物 が好ましい。
また、 特に好ましい化合物として以下が挙げられる。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
また、 特に好ましい化合物として以下も挙げられる。
Figure imgf000034_0001
ε 8
Figure imgf000035_0001
ZS8T0/C0df/X3d 60.0.0/C0 OAV 本発明のフエ二ルァラニン誘導体（1 ) の製造方法としては、 例えば以下に示 した方法を用いることができる。
D' ( 1 )
Figure imgf000036_0001
( X - 1 ) カルボン酸 （X— 1 ) において、 A'、 C'、 T'、 D，はそれぞれ式 （1 ) 記載の A、 C、 T、 Dの構造を持つか後の工程でそれらに変換可能な基を示す。 式 （X - 1 ) 中のカルボキシル基に対し、 公知のエステル化、 アミド化、 チォエステル 化反応を施すことにより、 -CO- B基に変換することができる。 より具体的には例 えば以下の方法があげられる。適当なアルコールと酸触媒下、 脱水条件で処理す る。 ハロゲン化アルキル等の 0—アルキル化剤と、 必要に応じて塩基又は酸存在 '下で処理する。 例えばチォニルクロライド等により酉 ίハロゲン化物に変換したの ち、 必要に応じて塩基存在下、 適当なアルコール、 ァミン又はチオールと処理す る。 例えば塩基条件下、 クロ口蟻酸ェチルと処理することにより酸無水物に変換 した後、 必要に応じて塩基存在下、 適当なアルコール、 ァミン又はチオールと処 理する。 また、 ジシクロカルポジイミドなどの縮合剤および必要に応じてジメチ ルァミノピリジンなどの触媒存在下、 適当なアルコール、 ァミン又はチオールと 処理する。 '
そうした後に必要に応じて A，、 C'、 T'、 D'の変換反応を施すことにより本発 明化合物 ( 1 ) を製造することができる。
上記製造法において原料として用いられる、 カルボン酸 （X— 1 ) の製造方法 の例として、 次に示した方法があげられる。
Figure imgf000037_0001
(4) (5) (6)
Figure imgf000037_0002
：固相担体をあらわす
適切に保護されたカルボン酸 （4) を定法に基づいて樹脂に導入する。 この時 、 カルボン酸 （4) の置換基 Pについては一般式 （1)の説明の中で述べられた Cの構造を持つか、 または合成工程のいずれかの時点で Cへと変換可能な置換基 、 またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。 また、 カルボン酸 （4 ) の置換基 Qについては一般式 （1) の説明の中で述べられた D— Tの構造を持 つか、 または合成工程のいずれかの時点で D— Tへと変換可能な置換基、 または その置換基が適切な形で保護された構造をとる。 さらに、 カルボン酸 （4)の置 換基 Rについては、 NH2へと変換可能な置換基、 または NH2基が適切な形で保 護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、 必要に応じて HOAt (1—ヒドロキシ— 7 —ァザべンゾトリァゾ一ル） 、 H〇 B t ( 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル） 、 DMAP (ジメチルァミノピリジン） 等の適切な添加剤と共に D I C (ジイソ プロピルカルポジイミド） 、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド） 、 ED C (1—ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド） などの縮 合剤を用い、 ジクロロメタン、 DMF (N，N-ジメチルホルムアミド）、 NMP ( N—メチル -2-ピロリドン） 等の有機溶媒中で反応させることができる。 例えば として Wangレジンを用いた場合にはピリジンと 2 , 6 -ジクロロベンゾィル クロリドの存在下 DMF中で反応を行いエステル （5) が得られる。
エステル （5) は選択された置換基 Rに応じて適切な条件にてァミン （6)へ と導ける。例えば Rとしてニトロ基を用いた場合には NMP、 DMF, エタノー ルなどの溶媒中で S n C 12またはその水和物などの還元剤を作用されることに よりアミン （6)へと導くことができる。 また、 Fmoc基 （9一フルォレニルメト キシカルボニル基） により保護されたァミンの場合（FmocNH) は、 DMF などの溶媒中でピぺリジン等の塩基の作用で脱保護され、 ァミン （ 6 ) へ導くこ とができる。
一般式 (X- 1) において A， が一般式 （2)であり、 U, Vが共に C(=0) ある化合物の中間体、 キナゾリンジオン （9)は、 ァミン （6) に対してオルト 位にカルボン酸エステル基を有するイソシァネートを反応させることでゥレア （ 7) に導いた後、 DMFなどを溶媒に用いたピぺリジン、 または、 TMG (テト ラメチルグァニジン） などの塩基処理によりキナゾリンジオン （8)へと閉環さ せ、 さらに、 アルキルハライドゃァリールハライドなどの試薬を用いて反応する 、 あるいは、 アルコールを用いた光延反応を行うことにより得ることができる。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
また、 一般式 （X— 1) において Α， が一般式 （2) であり、 U, Vが共に C( =0)である化合物の中藺体、 キナゾリンジオン （9) のその他合成方法の例とし ては、 ァミン （6) と、 NMPなどの溶媒中において 2, 6—ルチジン塩基存在 下でオルト位にニトロ基を有するカルボン酸クロライドとの反応、 または、 DM F, NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて活性化されたオルト位に ニトロ基を有するカルボン酸との反応により得られたアミド （10) について、 ニトロ基を SnCl2またはその水和物などにより還元することでァミン （11 ) へ導いた後、 CD I (カルボニルジイミダゾ一ル） 、 トリホスゲン、 p—ニト 口フェニルクロロフオルヌートなどの試薬で環化させることでキナゾリンジオン (8) を得る方法が挙げられる。 また、 その他の合成法の例として （6) と DMF、 NMP、 ジクロロメタンな どの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに！) I C等の縮合剤を用いて活性化されたオルト位にアミノ基を有するカルボン酸と の反応により得られたアミド （11) について、 CDI、 トリホスゲン、 p—二 トロフエニルクロロフオルヌ一トなどの試薬で環化させることでキナゾリンジォ ン （8) を得る方法が挙げられる。 この方法において用いるカルボン酸に各種サ リチル酸を用い、 エタノールァミン等の塩基で処理した後、 CDI、 トリホスゲ ン、，ρ—二トロフエニルクロロフオルヌ一トなどの試薬で環ィ匕させると、 一般式 (X-1) において A' が一般式 （3-1)であり、 Uと Vが C(=0)の場合の中間体 合成の一方法となる。
Figure imgf000040_0001
一般式 （X— 1) において A， が一般式 （2)であり、 U， Vが共に C(=0)で 、 R2、 R3あるいは R4としてニトロ基などの電子吸弓 I性の置換基を有する化合物 の中間体、 キナゾリンジオン （9) は、 （6) と DMF, NMP, ジクロロメ夕 ンなどの有機溶媒中で必要に応じて H0At、 HOB t等の適切な添加剤ととも に D I C等の縮合剤を用いて活性化されたオルト位にフルォロ基を有するカルボ ン酸との反応により得られたアミド （42) について、 フルォロ基をァミンで置 換することでァミン （43)へ導いた後、 CDI、 トリホスゲン、 p—二トロフ ェニルクロロフオルメートなどの試薬で環ィ匕させることで得られる。
38 差眷ぇ用鉞（規則 2§
Figure imgf000041_0001
(9) また、 一般式 （X— 1) において A' が一般式 （2) であり、 Uが C(=S)、 V が C(=0)である化合物の中間体、 エステル （12) の合成方法の例としては、 N M Pなどの溶媒中においてオルト位に力ルポン酸エステル基を有するイソチオシ ァネートとアミン （6) を反応させることにより得ることができる。
Figure imgf000041_0002
また、 一般式 （X— 1) において A' が一般式 （2) であり、 Uが C(=S)、 V が C(=0)である化合物の中間体、 エステル （44) の合成方法の例としては、 デ カヒドロナフ夕レン、 トルエンなどの溶媒中でチォカルボ二ルジィミダゾ一ルと ァミン （43) と反応させることにより得るという方法が挙げられる。
Figure imgf000042_0001
また、 一般式 （X— 1) において A， が一般式 （3) であり、 Wが C(-R7)であ る化合物の中間体、 エステル （13) の中で、 特に R 7が低級アルキルチオ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル チォ基、 ァリール基で ¾換された低級アルキルチオ基、 ヘテロァリール基で置換 された低級アルキルチオ基である場合は、 エステル （12) とアルキルハラィド 、 ァリ一ルハライドなどの試薬との反応で得ることができる。
Figure imgf000042_0002
(13) また、 一般式 （X—1) において A， が一般式 （3) であり、 Wが C(-R7)であ る化合物の中間体、 エステル （14) の中で、 特に R 7が水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原 03 01852 子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環状アルキル基（璟中に ヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換さ れた低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低 級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基、 ヘテロァリール基 で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良 い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 ヒドロキシ低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲ ノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルケニル基、 二 トロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル基、 低級アルキル ォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低級アルカノィル基 、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換または無 置換スルファモイル基の場合は、 ァミン （1 1 ) と種々のオルソフオルメートま たはその等価体との反応により得ることができ、 また、 アルデヒドもしくはァセ 夕一ルとの反応後に酸ィ匕することによつても得ることができる。
Figure imgf000043_0001
(14)
-般式 （X— 1 ) において A， が一般式 （3 ) であり、 Wが C(-R7)である化合
4 物の中間体、 エステル （14)の中で、 特に R 7が置換アミノ基の場合は、 以下 のように合成することができる。 まず、 エステル （15) において、 Yはアジド 基またはアミノ基などであり、 それぞれ、 トリフエニルホスフィン又はジイソプ 口ピルァゾジカルボン酸の存在下、 トリフエニルホスフィンを作用させることに よりイミノホスフィン （16)へ導くことができる。 ィミノホスフィン （16) とオルト位にカルボン酸エステルを有するィソシァネートとの Az a— Wi t t ig反応によりカルポジイミド （17) に導いた後 （nは 0から 4を表す。 ） 、 ァミンのカルポジイミ ドへの求核攻撃と続く閉環反応によりエステル （18) を 合成することができる。
Figure imgf000044_0001
(15) (16)
Figure imgf000044_0002
一般式 （X— 1) において A， が一般式 （3)であり、 Wが Nで、 Xが C(=0) である化合物の中間体、 エステル （45)の合成法の例として、 酢酸などの溶媒 中、 亜硝酸ナトリウムとァミン （11) を反応させる方法が挙げられる <
Figure imgf000045_0001
一般式 （X— 1) において A， が一般式 （2) であり、 Uが S(=0)で、 Vが C(= 0)である化合物の中間体、 エステル （46) の合成法の例として、 ジクロロメ夕 ンなどの溶媒中、 チォニルクロリドなどとァミン （43) を反応させる方法が挙 げられる。
Figure imgf000045_0002
一般式 （X— 1) において A' が一般式 （2)であり、 Uが C(=0)で、 Vが S(= 0)2である化合物の中間体、 エステル （50) の合成法の例として、 ァミン （6 ) と、 NMP、 ジクロロメ夕ンなどの溶媒中において 2， 6—ルチジンなどの塩 基存在下でオルト位に二ト口基を有するスルホン酸クロライドとの反応により得 られたスルホンアミド （47) について、 ニトロ基を SnCl2またはその水和 物などにより還元することでァミン （48)へ導いた後、 CDI、 トリホスゲン 、 p—二トロフエニルクロロフオルメートなどの試薬で環化させ （49) とした 後、 アルキルハラィドを用いて反応することにより得る方法が挙げられる。
Figure imgf000046_0001
(49) (50)
一般式 （X— 1) において A， が一般式 （2)であり、 U、 Vが共に C(=0)で あり、 R2，R3あるいは R4がァミノ基である化合物の中間体、 エステル （54)の 合成法の例として、 （6) と DMF, NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中 で必要に応じて H0At、 HOB t等の適切な添加剤とともに Dェ C等の縮合剤 を用いて活性化されたオルト位にアミノ基を有し置換基として二ト口基を有する カルボン酸との反応により得られたアミド （51) について、. CDI、 トリホス ゲン、 p—二トロフエニルクロロフオルメートなどの試薬で環化させ （52) と した後、 アルキルハライドを用いて反応し、 その後、 ニトロ基を SnCl2また はその水和物などにより還元することでァミン （54)得る方法が挙げられる。 ロ基）
Figure imgf000047_0001
一般式 （X— 1) において Α， が一般式 （2) であり、 U、 Vが共に C(=0)で あり、 R2,R3あるいは R4がァシルァミノ基である化合物の中間体、 エステル （5 5) の合成法の例として、 （54) を DMF, NMP, ジクロロメ夕ンなどの有 機溶媒中でピリジンなどの塩基存在下、 ァシルハライド.と反応させることにより. 得る方法が挙げられる。 ノ基）
Figure imgf000047_0002
一般式 （X— 1) において A' が一般式 （2) であり、 U、 Vが共に C(=0)で あり、 R2，R3あるいは R4が置換アミノ基である化合物の中間体、 エステル （61
45 差 #ぇ甩鉞（規則 2# ) の合成法には以下のような例がある。 （6) と DMF, NMP, ジクロロメ夕 ンなどの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOBt等の適切な添加剤ととも に！) I C等の縮合剤を用いて活性ィ匕されたオルト位に二ト口基を有し置換基とし てフルォロ基を有するカルボン酸との反応により得られたアミド （56) につい て、 NMP、 DMSOなどの溶媒中置換アミンを反応させ、 ァミン （57) を得 る。 その後、 ニトロ基を SnCl2またはその水和物などにより還元することで (58) とし、 CDI、 トリホスゲン、 p—ニトロフエニルクロロフオルメート などの試薬で環化させ （60) とした後、 アルコールとジイソプロピルァゾジ力 ルボン酸などを用いて光延反応を行い （61) が得られる。
ミノ基） ノ基）
Figure imgf000049_0001
一般式 （X— 1) において A' が一般式 （2) であり、 U、 Vが共に C(=0)で あり、 R2，R3あるいは R4がアンモニゥム基である化合物の中間体、 エステル （6 2) の合成法の例として、 （61) を DMF， NMPなどの有機溶媒中でジイソ プロピルェチルァミンなどの塩基存在下、 アルキルハラィドと反応させることに より得る方法が挙げられる。
47 差瞽ぇ 鉞（規則 2§ ゥム基)
Figure imgf000050_0001
一般式 （X— 1) において A， 'が一般式 （3— 2)である化合物の中間体、 ェ ステル （68) の合成法の例として以下の方法が挙げられる。 （6) と DMF, NMP, ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じて H0At、 HOBt等 の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて活性ィ匕された/?位に Fmocで保 護されたアミノ基を有するカルボン酸との反応により得られたアミド （63) に ついて、 Fmocの脱保護を行いアミン （64) とする。 その後、 NMP、 ジクロロ メ夕ンなどの溶媒中において 2， 6—ルチジンなどの塩基存在下で置換基として ニトロ基を有するスルホン酸クロリ ドとの反応により、 スルホンアミド.（65) とする。 そして、 ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在下アルキルハラ イドと作用させ （66) とし、 メルカプトエタノール、 ジァザビシクロウンデセ ン¾どを反応させることによりァミン （67) とする。 その後、 CDI、 トリホ スゲン、 p—ニトロフエニルクロロフオルメートなどの試薬で環ィ匕させることに より （68)が得られる。
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
一般式 （X—l) において A' が一般式 （3— 3)であり、 Armがベンゼン 環である化合物の中間体、 エステル （72) は、 次に示した方法により製造する ことができる。 ベンゼン環以外の A r mについても同様に合成できる。
Figure imgf000052_0001
NMPなどの溶媒を用い、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン存在下、 アミ ン （6) とオルト位にニトロ基を有するハロゲン化メチルベンゼンを反応させ、 ペンジルァミン （69) を得、 これを塩ィ匕スズなどにより還元し、 ァミン （70 ) へと導いた後、 導入したベンジル部分のベンゼン環上ァミンを種々の方法によ り、 モノ: R1化しアミン （71) とし、 最後に、 CDI、 トリホスゲン、 p—二 トロフエニルクロロフオルメートなどの試薬により環ィ匕させることでエステル （
72) を得ることができる。
また、 一般式 （X— 1) における!）' 一 T， 部分は以下のようにして構築する ことができる。 例えば、 一般式 （X— 1) において！1' が C(=0)である場合は、 エステル （19) において、 置換基 Gは Cの構造を持つか、 または合成工程のい ずれかの時点で Cへと変換可能な置換基、 またはその置換基が適切な形で保護さ れた構造をとるとして、 置換基 Zは （2)、 （3) 、 (3-1) , (3— 2) の 構造を持つか、 または合成工程のいずれかの時点で Aへと変換可能な置換基、 ま たはその置換基が適切な形で保護された構造をとるとすると、 保護基 Eに応じて 適切な条件にて脱保護を行いアミン （2 0 ) へと導ける。 例えば Eとして Fmoc基 ( 9一フルォレニルメトキシカルボニル基） を用いた場合には D M Fなどの溶媒 中でピぺリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。 ァミン （ 2 0 ) は DMF， NMP， ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じて H 0 A t、 H O B t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて適当なカル ボン酸を縮合させることでアミド （2 1 ) へと導ける。
Figure imgf000053_0001
(1β) (20) (21>
また、 ァミン （2 0 ) に対しては、 DMF、 NMP、 ジクロロメタンなどの有 機溶媒中、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N，N -ジ メチルアミノビリジン等の有機塩基あるいは炭酸力リウム、 炭酸ナトリウムなど の無機塩基の存在下、 カルボン酸ハライド、 カルボン酸無水物、 スルホン酸ハラ ィド、 スルホン酸無水物を作用させ対応するアミド型、 スルホンアミド型構造を 形成することができる。
さらに、 ァミン （2 0 ) に対しては、 DM F， トルエン、 ジクロロメタンなど の有機溶媒中、 必要に応じてトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N，N -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基の存在下、 各種イソシアナ ート、 イソチオシアナ一トと反応させることにより対応する尿素型、 あるいはチ ォ尿素型構造を形成できる。 以上のようにして合成されたエステル （9)、 （12) 、 （13) 、 (14) 、 （18)、 （21) 、 （44) 、 （45) 、 （46) 、 （50) 、 （54) 、 (55) 、 （61) 、 （62)、 （68) 、 （ 72 ) などを、 適切な条件で樹脂 より切断することで、 カルボン酸 （X—1) を得ることができる。例えば樹脂と して Wangレジンを用いた場合にはエステル （22) において Al、 C 1、 D1を それぞれ A，、 C'、 D' であるか、 または、 脱纖旨条件下においてそれぞれ A ，、 C，、 D' に変換される基であるとすると、 エステル （22) を TFA (ト リフルォロ酢酸） 等を含む酸性の反応液で処理することにより、 カルボン酸 （X - 1) の溶液を得る。 またこのように得られたカルボン酸 （X—1) から、 濃縮 、 抽出、 晶析、 カラムクロマトグラフィー、 HPLC、 再結晶などの公知の分離 精製手段により、 純粋なカルボン酸 （X— 1) を得ることができる。
また、 カルボン酸 （X— 1)の合成は、 これまで示した固相上での合成法を、 適当な保護基を選択し公知の分離精製手段を用いて、 液相法に適用することによ つても可能である。
Figure imgf000054_0001
(22)
本発明の一般式 （1) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は 医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中のカルボキシル基等の酸性 基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩 、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニウム塩、 亜 鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシク 口へキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性ァミノ 酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対 しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 酢酸、 クェン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンス ルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることがで きる。 塩を形成する方法としては、 一般式 （ 1 ) の化合物と必要な酸または塩基 とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形より陽イオン交 換または陰イオン交換を行うことによつても得られる。
本発明化合物は一般式 （ 1 ) で示される化合物の溶媒和物、 例えば水和物、 ァ ルコ一ル付加物等も含んでいる。
一般式 （1 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままあるいは各種の医薬 組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デボ一剤、 またはシ 口ヅプ剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができ o .
例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるフヱ二ルァラ二ン誘導体を既知の補助 物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 ァ ラビアゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンス 夕一チまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン 等の甘味剤、 ペパーミント、 またはチェリ一等の香味剤、 ステアリン酸マグネシ ゥム、 タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、 旨肪、 ワックス、 半固形及び液体のポリオール、 天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル 及び坐薬用の賦形剤、 水、 アルコール、 グリセロール、 ポリオ一ル、 スクロース 、 転化糖、 グルコース、 植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られ る。
本発明化合物 ( 1 ) 中の- C0-Bで表される基は、 たとえば、 Prog.Med. 5 ： 2 1 5 7 - 2 1 6 1 ( 1 9 8 5 ) 、 医薬品の開発 （広川書店 1 9 9 0年刊） 7巻 分子設計 P. 1 6 3—1 9 8、 あるいは最新 創藥化学 （テクノミック 1 9 9 9年刊） 下巻 P. 2 7 1—2 9 8に記載されているように、 生体内でカルボキ シル基に変換される、 プロドラヅグ化修飾をうけたカルボキシル基である。 しかも、 一般式 （1 ) において Bがヒドロキシ基を示す化合物は、 後の参考試 験例に示すように優れたひ 4インテグリン阻害活性を示している。
このことから、 本発明の新規フエニルァラ.ニン誘導体は、 生体に投与されるこ とにより、 優れたひ 4インテグリン阻害活性を発揮しうる。
従って、 一般式 （1 ) で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤 は、 ひ 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、 リウマチ 様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シエーグレ ン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供す るものである。 なお、 上記炎症性腸疾患としては、 クローン病及び潰瘍性大腸炎 が含まれる。
上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間 、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口のルートにより、 通 常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 / g〜 5 g、 非経口投与の ±易合で 0 . 0 〜： L gを用いる。
この目的において、 本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベ イラピリティ一が高く、 経口剤として有用である。
また、 本発明化合物は、 酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用 である、 例えば種々の剤型への適用が可能である。 (実施例）
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。 なお、 本発明化合物の原 料化合物の製造法を参考例に示す。
実施例 1 (2S)- 2- [(2, 6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3-[4 - [6- (ジメチルアミ ノ）-1-メチル -2,4-ジォキソ- 1,4-テトラヒドロ- 3-(2H)キナゾリニル]フェニル] プロピオン酸 1-[[ (シクロへキシルォキシ）カルボニル]ォキシ]ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成
シクロへキシルアルコール （4. 3 ml)、 ピリジン （3. 3 ml) のジクロ ロメタン （60ml)溶液にクロ口蟻酸 1—クロ口ェチル （4ml) を一 78 °Cにて加えた後、 室温で 15時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することにより ク ロロェチルシクロへキシルカ一ボナー卜の粗精製物 (7. 5 g) を得た。
得られた粗製生物 （7. 5 g) にヨウ化ナトリウム （1. 6 g)、 ァセトニトリ ル （16ml) を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し 、 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することにより、 1-クロ口 ェチルシクロへキシルカ一ボナ一トと 1-ョ一ドエチルシクロへキシルカ一ボナー 卜の混合物 （420mg) を得た。
得られた混合物 (54mg) に参考例 108で得られる化合物 (5 Omg)、 トリエチルァミン （26u 1)、 ジクロロメタン （75 Ou 1) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液を留去した後、 逆相高速液体クロマトグラフィー （逆 相 HPLC) (水—ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 （TFA ) 入り） で精製することにより表題化合物 (25mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 725
CHNO： C36H38C12N408 実施例 2 ビバリン酸 [[(2S)-2-[(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3- [4 - [6 - ジメチルァミノ - 1-メチル -2,4-ジォキソ -1,4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル ]フエニル]プロパノィル]ォキシ]メチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成 参考例 108で得られる化合物に N, N，ージメチルホルムアミド （10ml )、 トリェチルァミン （15 Oul)、 ビバリン酸 クロロメチル （900u 1 ) を加え、 室温にて 4日間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄し 、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去することにより表題化合物の粗精製物を 得た。 この粗精製物を逆相高速液体クロマトグラフィー （逆相 H PLC) (水一 ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 （TFA)入り） で精製する ことにより表題化合物 (3 lmg) を得た。
MS(ESI MH+)： 669
CHN0： C33H34C12N407
実施例 2の化合物の NMRデ一夕 ： iH-NMR (300 MHz, CDC13) 1.24 (9H, s), 3.13 (6H, s), 3.34 (2H, m), 3.62 (3H, s)， 5.33 (1H， m), 5.80 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.92 (1H， d, J=5.4 Hz), 6.48 (1H, d， J=8.1 Hz), 7.16-7.42 (8H, m), 7. 71 (1H, d， J=8,7 Hz), 7.95 (1H, s).
実施例 3 (2S)-2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3- [4- (6-ジメチルァミノ - メチル -2，4-ジォキソ -1,4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プロ ピオン酸 2-(4-モルホリニル）ェチルエステル 2トリフルォロ酢酸塩の合成 参考例 108で得られる化合物 （塩酸塩） (5 Omg) にジクロロメタン （1 Oml)、 1- (3-ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイミド塩酸 塩 （ 18mg)、 4-ジメチルァミノピリジン （1 lmg)、 N- (2-ヒドロキ シェチル） モルホリン （7 Oul) を加え、 室温にて 4日間撹拌した。 反応液を 濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し溶媒を留去することにより表題ィ匕合物の粗精製物を得た。 この粗 精製物を逆相高速液体クロマトグラフィー （逆相 HPLC) (水ーァセトニトリ ル、 それぞれ 0. 1%トリフルォロ酢酸 （TFA) 入り） で精製することにより表 題化合物 ( 1 lmg) を得た。
MS(ESI MH+)： 668
CHN0： C33H35C12N506
実施例 4 下記表 Aに表される化合物の合成
参考例 1で得られる化合物 （29.6 mg) 、 Boc20 (27.5 mg) 、 炭酸水素アンモ ニゥム （11.6 mg) と 1，4-ジォキサン （1.5 ml) の混合物に、 ピリジン （0.05 ml ) を加え攪拌した。 1日攪拌したあとに反応液に水を加え、 析出してきた結晶を 吸引ろ過し、 目的物を 18.6 mg (63%)得た。
1H-NMR( 300MHz, DMS0-d6): (52.92 (1H5 dd, J= 14 and 10 Hz), 3.15 (1H, dd, J= 10 and 3 Hz), 4.76 (1H, m), 7.18 (2H, d, J= 8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.4 0 (8H, m)， 7.83 (1H, t, J= 8Hz), 8.05 (1H, d3 J= 8 Hz), 8.99 (1H3 d, J= 8 Hz).
MS(ESI MH+) ： 511 .
CHNO： C25H20C12N404
実施例 5 下記表 Aに表される化合物の合成
参考例 1で得られる化合物 (30.0 mg) をジクロロメ夕ン （2 ml) に溶解し、 チォニルクロリド （42.8 μ\) をジクロロメタン （0.5 ml) で希釈した溶液を加 えた。 20分後、 DMF を 1滴加えてさらに攪拌した。 10分後、 溶媒を減圧下で留去 し、 再びジクロロメタン （2 ml) に溶解した。 この溶液を、 2Mメチルァミン テトラヒドロフラン溶液 (147
Figure imgf000059_0001
をジクロロメタン （2 ml) で希釈したもの に滴下した。 1時間撹拌後に溶媒留去し、 残渣を薄相シリカゲルクロマトグラフ ィ一にて精製して、 目的物を 5.0 mg (16¾) 得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13): 62.76 (3H， d, J= 5Hz), 3.13 (1H， dd, J= 14 and 8 Hz), 3.46 (IH, dd, J= 14 and 6 Hz), 3.64 (3H, s), 4.93 (1H， td, J= 8 an d 6 Hz), 5.95 (IH, d, J= 5 Hz), 6.53 (1H， d, J= 8 Hz), 7.28 (7H, m), 7.4 6 (2H, d, J= 9 Hz), 7.74 (IH, td, J= 8 and 1 Hz), 8.23 (IH, dd, J= 8 and
1 Hz).
MS(ESI MH+) ： 525
CHNO： C26H22C12N404
実施例 6 下記表 Aに表される化合物の合成
参考例 1で得られる化合物 （30.0 mg) と 2Mジメチルァミン テトラヒドロフ ラン溶液 （147 l) から実施例 5と同様な方法により、 目的物を 13.8 mg (4 4%) 得た。
1H -賺 (300MHz, CDC13): 52.57 (3H， s)， 2.88 (3H， s), 3.08 (IH, dd3 J二 13 and 10 Hz), 3.46 (1H， dd, J= 13 and 5 Hz), 3.65 (3H， s), 5.39 (IH, ddd， J二 10, 8 and 5 Hz), 6.83 (1H5 d, J= 8 Hz), 7.21 (2H, d， J= 9 Hz), 7.28
(5H， m), 7.44 (2H, d, J= 9 Hz), 7.74 (1H， td, J= 8 and 1 Hz), 8.24 (1H， dd, J= 8 and 1 Hz).
MS(ESI MH+) ： 539
CHNO： C27H24C12N404 '
実施例 7 下記表 Aに表される化合物の合成
参考例 1で得られる化合物と 1 , 3—ジパルミチンを用いて実施例 3と同様に して目的物を得た。
1H-NMR( 300MHz, CDC13): δ 0.95 (6Η, t), 1.30 (48H, s), 1.60 (4H, m)， 2.3 5 (4H， m), 3.35 (2H3 d), 3.60 (3H, s), 4.15 (2H， m), 4.35 (2H， m), 5.25- 5.40 (2H， m), 6.40 (IH, d), 7.15-7.50 (9H， m), 7.75 (1H， t)， 8.25 (IH, d 実施例 8 (2S)-2- [(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3- [4- [1-メチル - 2，4-ジ ォキソ - 1，4-テトラヒド口- 3-(2H)キナゾリニル]フェニル]プロピオン酸 シクロへキシルォキシ）カルボニル]ォキシ]ェチルエステルの合成
参考例 1で得られる化合物を用いて、 実施例 1と同様にして得た。
MS(ESI MH+) :682
実施例 9 ピバリン酸 [ [ (2S) - 2-[ (2, 6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3-[4-[1 - メチル -2, 4-ジォキソ -1, 4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル]フェニル]プロパ ノィル]ォキシ]メチルエステル
参考例 1で得られる化合物を用いて、 実施例 2と同様にして得た。
MS(ESI H+) :626
実施例 1 0 (2S)-2-[ (2，6 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ]- 3- [4- -メチル- 2，4- ジォキソ -1，4-テトラヒドロ- 3-(2H)キナゾリニル）フエニル]プロピオン酸 2 - (4 -モルホリニル）ェチルエステル
参考例 1で得られる化合物を用いて、 実施例 3と同様にして得た。
MS(ESI MH+)： 625
実施例 1 1 (2S) - 2 - [ (2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3 - [4- (6-ジメチルアミ ノ -1-メチル -2, 4-ジォキソ -1,4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 2- (ジメチルァミノ）ェチルエステル 2 トリフルォロ酢酸塩の合成
2—ジメチルアミノエ夕ノールを用いて実施例 3と同様にして得た。
MS(ESI MH+)： 626
実施例 1 2 (2S)- 2-[ (2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3- [4-(6-ジメチルアミ ノ - メチル -2, 4-ジォキソ- 1,4-テトラヒド口- 3-(2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 テトラヒドロフラン一 2—ィルメチルエステル トリフルォロ酢酸 塩の合成
2—ヒドロキシメチルーテトラヒドロフランを用いて実施例 3と同様にして得 た。 MS(ESI MH+)： 639
実施例 1 3 (2S)-2-[(2,6-ジクロロべンゾィノレ）ァミノ] - 3-[4- (6-ジメチルアミ ノ -1-メチル -2， 4-ジォキソ- 1， 4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 ァセトキシメチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成
アルキルハラィ ドとして酢酸プロモメチル、 溶媒としてジクロロメタンを用い て実施例 2と同様にして得た。
MS(ESI MH+ )： 627
実施例 1 4 (2S)-2- [ (2，6 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ]- 3-[4-(6-ジメチルアミ ノ -卜メチル- 2，4-ジォキソ- 1,4-テトラヒドロ- 3-(2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 塩化メチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成
アルキルハラィ ドとしてクロロヨ一ドメタンを用いて実施例 2と同様にして得 た。
MS(ESI MH+ )： 603
実施例 1 5 (2S)-2- [ (2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3-[4-(6-ジメチルアミ ノ -卜メチル- 2, 4-ジォキソ -1,4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 2—メトキシェチルエステル トリフルォロ酢酸塩
2—メトキシエタノールを用いて実施例 3と同様にして得た。
MS(ESI MH+) :613
実施例 1 6 (2S)- 2-[ (2, 6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3-[4- (6-ジメチルアミ ノ - メチル - 2，4-ジォキソ -1, 4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル〗プ ロピオン酸 フラン一 2—ィルメチルエステル トリフルォロ酢酸塩
フルフリルアルコールを用いて実施例 3と同様にして得た。
MS(ESI MH+) :635
実施例 1 7 (2S)-2-[ (2,6-ジクロロペンゾィル）ァミノ] -3 - [4- (6-ジメチルアミ ノ - 1-メチル- 2,4-ジォキソ-1，4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フェニル]プ ロピオン酸 2— ( 2—ォキソイミダゾリジン— 1一ィル） ェチルエステル ト リフルォロ酢酸塩
1— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 2—イミダゾリジノンを用いて実施 ί列 3と同 様にして得た。
MS(ESI MH+) :667
実施例 1 8 (2S) - 2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3 - [4- (6-ジメチルアミ ノ -卜メチル- 2,4-ジォキソ -1,4-テトラヒド口- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 2— （ピペリジン— 1一ィル） ェチルエステル 2 トリフルォロ酢
N - ( 2—ヒドロキシェチル） ビぺリジンを用いて実施例 3と同様にして得た MS(ESI MH+) :666
実施例 1 9 (2S)-2 - [(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] - 3-[4- (6-ジメチルアミ ノ-卜メチル -2,4-ジォキソ- 1,4-テトラヒドロ- 3-(2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 2—ジェチルアミノエチルエステル 2トリフルォロ酢酸塩 ： ジェチルァミノェ夕ノールを用いて実施例 3と同様にして得た。
MS(ESI MH+) :654
実施例 2 0 (2S)-2- [(2,6-ジクロロべンゾィル）アミノト 3 - [4-(6-ジメチルアミ ノ -卜メチル -2, 4-ジォキソ -1,4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 2— （2—ォキソ一ピロリジン一 1—ィル） ェチルエステル ト リフルォロ酢酸塩
1一 （2—ヒドロキシェチル） 一2—ピロリドンを用いて実施例 3と同様にし て得た。
MS(ESI謙）： 666
実施例 2 1 (2S)-2-[(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3 - [4 -（6-ジメチルアミ ノ - 1-メチル -2, 4-ジォキソ -1,4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プ ロピオン酸 ジメチルカルバモイルメチルエステル トリフルォロ酢酸塩
N , N—ジメチレクロロアセトアミドを用いて実施伊 j 2と同様にして得た。 MS(ESI歸）： 640
実施例 2 2 (2S) - 2-[ (2,6 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ] -3 - [4 -（ メチル -2-ォ キソ- 1，4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プロピオン酸 ァセトキ シメチルエステルの合成
参考例 1 4 7で得られる化合物 3 0 mg、 トリェチルァミン 1 8〃 1、 酢酸ブ ロモメチルエステル 1 9 m gとジクロロメタン 1 m 1の混合物を室温でー晚攪拌 した。 溶媒を留去し、 逆相高速液体クロマトグラフィー （逆相 H P L C ) (水一 ァセトニトリル、 それぞれ 1 %トリフルォロ酢酸 (TFA)入り） で精製する ことにより表題化合物 ( 1 O mg) を得た。
MS(ESI MH+) :570
実施例 2 3 (2S)- 2 - [ (2, 6 -ジクロ口べンゾィル）ァミノ]- 3 - [4- (トメチル- 2 -才 キソ- 1，.4-テトラヒドロ- 3- (2H)キナゾリニル）フエニル]プロピオン酸 2-(4-モ ルホリニル）ェチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成
参考例 1 4 7で得られる化合物を用いて実施例 3と同様にして得た。
MS(ESI MH+) :611
実施例 1〜2 3で得られた化合物の構造式を、 遊離体の形態で以下の表 Aに示 す。 表 A
Me
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
表 A (続き）
Figure imgf000066_0001
表 A (続き）
Figure imgf000067_0001
また以下に化学構造式を掲記する化合物は、 前記実施例若しくは製造法に記載 の方法とほぼ同様にして、 又は、 それらに当業者に自明の若干の変法を適用して 容易に製造される。
OCOEt
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
本発明の新規フエ二ルァラニン誘導体は、 生体内でカルボキシル体に変換され るプロドラッグ体である。 このカルボキシル体への変換は、 例えば、 生物薬科学 実験講座 1 5卷 薬物代謝酵素 （廣川書店 2 0 0 1年刊） 記載の方法を参 考に、 各種代謝酵素系、 特に、 肝臓あるいは小腸 S9画分を用いて確認することが できる。 また、 本発明化合物を動物 （マウス、 ラヅト等、 ヒトを含む） に投与し その血中薬物を分析することによっても確認することができる。
また、 本発明の新規フエ二ルァラニン誘導体は、 生体に投与されることによ り、 優れた α 4インテグリン阻害活性を発揮する。 このことは、 一般式 （1 ) に おいて Βがヒドロキシ基である活性本体が、 参考試験例 1および 2の評価方法に おいて、 優れたひ 4インテグリン阻害活性を示したことから明らかである。 さら に、 このことは、 動物 （マウス、 ラット等、 ヒトを含む） に本発明化合物を投与 し、 その動物から採取した血漿のひ 4インテグリン阻害活性を参考試験例 1及び 2の方法に準じて評価することによつても確認することができる。
以下に、 参考例として本発明化合物の原料化合物の製造方法を記載するが、 原 料ィ匕合物やその製造法はこれらに限定されない。
参考例 1 表 1の参考例 1に示す置換基を有する下記一般式 （23)で表される 化合物の合成 ' 工程 1 樹脂の調製
Wangレジン （ 0. 76腿 ol/gヽ 2. 3 g) に Fmoc-Phe(4-nitro)-0H (2. 5 g ) 、 2, 6—ジクロ口べンゾイルクロリド （0. 745mL)、 ピリジン （1. 5mL)の NMP (25mL)溶液を加え、 室温で 16時間撹拌した。 余分な溶 媒を除きさらに樹脂を DMFで 3回、 ジクロロメタンで 3回、 NMPで 2回洗浄 した。 さらに、 樹脂上の未反応の水酸基をキヤヅビングするために、 無水酢酸（ 2 OmL)、 ピリジン （2 OmL)、 NMP (2 OmL) で 2時間処理した後、 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMFで 3回、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 減圧下で乾燥させた。
工程 2 Fmoc基除去
工程 1で得られた樹脂に、 20%ピぺリジンの DMF溶液 （25mL) を加え て 15分反応させた後、 溶媒を除去し、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し減圧下で乾燥させた。
工程 3 ァシル化反応
工程 2で得られた樹脂 2. Ogに、 2, 6—ジクロ口べンゾイルクロリド （1 . lmL)、 2, 6—ルチジン （1. 6mL)、 NMP (26mL) を加えて 1 6時間反応させた後、 溶媒を除去し、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 減圧下で乾燥させた。
工程 4 ニトロ基の還元 SnCl2 · 2H20 (15. 0 g) の匪 P (3 OmL) · Et OH (1. 5 mL) 溶液を、 工程 3で得られた樹脂 1. 5 gに加えて室温 16時間反応させた 後、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹月旨を洗浄し た。
工程 5 キナゾリン一 2， 4ージオン環の構築
工程 4で得られた樹 2 gを、 メチル 2—イソシァネートベンゾェ一ト （1 . 92 g)、 NMP (32ml) 溶液中にて 16時間反応させた後、 反応溶液を 除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 その後、 2 0%ピぺリジンの DMF溶液を樹脂に加えて 1時間反応させた、 反応溶液を除き 、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾燥させた ο
工程 6 アルキル化
工程 5で得られた樹脂 2 Omgに、 ヨウ化メチル （0. 75廳 ol)、 18—ク ラウンー 6 (3 Omg) 、 NMP (lmL) s K2C03 (35mg) を加えて 3日間反応させた後、 反応溶液を除き、 DMF、 水、. DMF、 ジクロロメタンで それぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 7 脱樹脂
工程 6で得られた樹脂を、 5 %の水を含有するトリフルォロ酢酸で Γ時間処理 し、 樹脂をろ別しお後、 減圧下にて濃縮した。 その後、 高圧液体クロマトグラフ ィ （水 'ァセトニトリル） を用いて精製を行い目的物を 8 mg得た。
MS(ESI腿) ： 512
CHNO： C25H19C12N305
参考例 2〜7
以下の化合物は、 それぞれ対応するアルキル化試薬を参考例 1工程 6にて用い て、 参考例 1と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 1における Rは下 記一般式 （23) 中の置換基であり、 また、 参考例 2は参考例 1工程 6のアルキ ル化工程を行わずに参考例 1と同様の工程を経ることで合成した。
Figure imgf000072_0001
R- MS実測値 （腿）
1 e- 512
2 H- 498
3 Et- 526
4 2, 6-dif luorobenzyl 624
5 4 - ( 1- pyrro丄 idinc benzenecarbonylmethyl 685
6 NCCH2- 537
7 H0C(=0)CH2- 556 参考例 8 表 2の参考例 8に示す置換基を有する下記一般式 （24) で表され る化合物の合成 '
工程 1 キナゾリン一 2, 4—ジオン環の構築と Fmo c基の除去
参考例 1工程 1で得られた樹脂 (1 g) を参考例 1工程 4に従ってニトロ基を 還元し、 さらに、 参考例 1工程 5の方法に従ってキナゾリン一 2, 4—ジオン環 の構築と Fmo c基の除去を行った。 工程 2 ァシル化、 アルキル化、 脱樹脂
参考例 8工程 1で得られた樹脂 （25mg)、 2, 6-ジメチル安息香酸 （0 . 4mmo l) 、 DIG (0. 4mmol) 、 HOAt (0. 4mmol) 、 N MP (2mL) を使用してァシル化を行い、 参考例 1工程 6に従ってアルキルィ匕 、 次に、 参考例 1工程 7と同様の工程を経ることにより脱樹脂および精製を行い 目的物 （9mg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 472
CHN0： C27H25N305
参考例 9〜 13
以下の化合物は、 それぞれ対応するカルボン酸を参考例 8工程 2にて用いて、 参考例 8と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 2における Rは下記一 般式 （24) 中の置換基であり、 また、 参考例 13においては参考例 8工程 2の 2倍量の D I Cおよび HOAtを用いて反応および精製を行い目的物 （7mg) を得た。
Me
Figure imgf000073_0001
7 鉞（規則 2襟 参考例 R MS実測値 (MH+)
8 2， 6- ethylbenzoyl 472
9 2, 6-aimethoxybenzoyl 504
1 o 2-p†,hoxvbenzovl 488
11 3 , 4-dimethoxyc innamyl 530
12 cyclohexylc arbony 1 450
13 trans-4-carboxycyclohexanecarbonyl 494 参考例 14 表 3の参考例 14に示す置換基を有する下記一般式 （25)で表 される化合物の合成
工程 1 キナゾリン— 2 -チォキソ一 4一オン璟の構築
参考例 1工程 4で得られた樹脂 (2. 00g) に、 メチル 2—イソチオシァネ —トベンゾェ一ト （1. 40g) 、 NMP (25mL)溶液中にて 16時間反応 させた後、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を 洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 (25mg) を参考例 1工程 7に従って処理し、 目的物 (1 Omg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 513
CHN0： C24H17C12N304S
参考例 15 表 3の参考例 15に示す置換基を有する下記一般式 （ 25 )で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 2で得られた樹脂 (25mg)、 2,6-dimethylbenzoic acid (0 . 4mmol) 、 DIG (0. 4mmol) 、 HOAt (0. 4mmol) 、 N
MP (2mL) を使用してァシル化を行った。
工程 2 キナゾリン一 2 -チォキソ― 4一オン環の構築
工程 1で得られた樹脂 (2. 00 g) に、 メチル 2—イソチオシァネ一トベン ゾエート （1. 40g)、 NMP (25mL)溶液中にて 16時間反応させた後 、 反応溶液を除き、 DMF、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程: 3 脱樹脂
工程 2で得られた樹脂 （25mg) を参考例 1工程 7に従って処理し、 目的物 (8mg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 474
CHN0： C26H23N304S
Figure imgf000075_0001
表 3
R MS実測値 （ +)
14 2,6-dichlorobenzoyl 513
15 2,6-dimethylbenzoyl 474 参考例 16 表 4の参考例 16に示す置換基を有する下記一般式 （26) で表 される化合物の合成
工程 1 アルキル化
参考例 14工程 1で得られた樹脂 (25mg) に、 ァリルプロマイド （0. 5 mmo 1)、'ジイソプロピルェチルァミン （ 1. Ommo 1)、 NMP (2mL ) を加えて 16時間反応させた後、 反応溶液を除き、' DMF、 ジクロロメタンで それぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 H下乾燥させた。
工程 2 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂を参考例 1工程 7に従って処理し目的物 （6mg) を得 ノし o
MS(ESI MH+) ： 554
CHN0： C27H21C12N304S
参考例 17〜30
表 4に示す以下の化合物は、 参考例 14工程 1または参考例 15工程 2で得ら れた樹 3 を用いて、 かつ、 参考例 16工程 1にてそれぞれ対応するハライドを用 いて、 参考例 16と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 4における R 1、 R 2は下記一般式 （26) 中の置換基である。，
Figure imgf000076_0001
74 差眷ぇ用鉞（規則 2# 参考例 Rl- R2- MS実測値 （MH+)
1 6 2， 6-aichlorobenzoyl allyl 554
1 7 2， 6-dichlorobenzoyl ethyl 542
1 8 2, 6-dichlorobenzoyl methyl 528
1 9 2, 6-dichlorobenzoyl isoamyl 584
2 0 2, 6-dichlorobenzoyl 2,6-difluorobenzyl 640
2 1 2, 6-dichlorobenzoyl 2-methylbenzyl 618 .
2 2 2， 6-dichlorobenzoyl 1 - phenyl ethyl 618
2 3 2， 6-dichlorobenzoyl 4-me thoxyphenacy 1 662
2 4 2, 6-dimethylbenzoyl methyl 488
2 5 2， 6-dimethylbenzoyl ethyl 502
2 6 2， 6-dimethylbenzoyl allyl 514
9 7
Figure imgf000077_0001
isoamyl 544
2 8 2, 6-dimethylbenzoyl 2,6-difluorobenzyl 600
2 9 2, 6-dimethylbenzoyl 2-methylbenzyl 578
3 0 2， 6-dimethylbenzoyl 1-phenylethyl 578 参考例 1 8の化合物の腿データ ： H-NMR (CDC13) 5=2.53 (3H, s)， 3.40 (2H， t, J=5.3 Hz), 5.20 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.21-7.35 (6H, m), 7.41 (1H， t, J= 7.5 Hz), 7.50 (2H， d， J=8.7 Hz)， 7.65 (1H, d, J=8.4 Hz)， 7.76 (1H, t， J= 6.9 Hz), 8.19 (1H, d， J=7.5 Hz)
参考例 3 1 表 5の参考例 3 1に示す置換基を有する下記一般式 （2 7 ) で表さ れる化合物の合成
工程 1 ァシル化 参考例 1工程 4で得られた樹脂 （ 1. 00g) に、 2 - nitrobenzoylchloride (4mmol) 、 2， 6—ルチジン （ 8 mmo 1 )、 NMPを加えて、 16時間 攪拌した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 工程 2 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂 (25mg) に参考例 1工程 4の処理を行い目的とする 樹脂を得た。
工程 3 オルトエステルによる環化と脱樹脂
工程 2で得られた樹脂 （25mg) に、 トリメチルオルソアセテート （lmL )、 AcOH (5 ΟμΙ 、 NMP (lmL) を加えて 50°Cにて 16時間攪拌 した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 参考 例 1工程 7に従って処理して目的物 （8mg) を得た。
MS(ESI MH+) ： 496
CHN0： C25H19C12N30
参考例 32〜 44
以下の表 5に示す化合物は、 参考例 1工程 4または参考例 15工程 1により得 ちれた樹脂を参考例 31工程 1にて用いて、 参考例 31工程 3にてそれぞれ対応 するオルソエステルを用いて、 参考例 31と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 5における R 1および R 2は下記一般式 (27) 中の置換基である。
Figure imgf000078_0001
表 5
l- R2- MS実測値 （MH+)
3 1 2, 6-dichlorobenzoyl methyl 496
3 2 2， 6-dichlorobenzoyl ethyl 510
3 3 E, 6-dichlorobenzoyl n - propyl 524
3 4 2, 6-dichlorobenzoyl n - butyl 538
3 5 2， 6-dichlorobenzoyl phenyl 558
3 6 2, 6-dichlorobenzoyl methoxy 512
3 7 2, 6-dichlorobenzoyl ethoxy 526
3 8 2, 6-dichlorobenzoyl chloromethyl 530
3 9 2, 6-dimethylbenzoyl methyl 456
4 0 2, 6-dimethylbenzoyl n-iironvl 484
4 1 2， 6-dimethylbenzoyl n - butyl 498
4 2 2, 6-dimethylbenzoyl phenyl 518
4 3. 2, 6-dimethylbenzoyl ethoxy 486
4 4 - 2, 6-dimethylbenzoyl chloromethyl 490 . 参考例 3 2の化合物の醒データ ： H- NMR (CDC13) 6=1. Zl (3H， t， J=7A Hz) , 2.47 (2H, q, J=7A Hz) , 3.32-3.42 (2H3 m) , 5. 19 (1H, t, J=5.4 Hz) , 7. 10- 7.20 (2H, m) , 7.22-7.35 (4H, m), 7.43-7.54 (3H, m) , 7.70-7.83 (2H, m)， 8 .21 ( 1H, d， J=7.8 Hz)
参考例 4 5 表 6の参考例 4 5に示す置換基を有する下記一般式 （2 8 ) で表さ れる化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂 (200mg) に、 3-chloro- 2 - nitrobenzoic acid (210mg、 1. 04mmo 1)、 HO At (14 lmg、 1. 04mmo 1)、 DIC (16 luLs 1. 04mmo l) 、 NMP (2mL) を加えて、 64時 間攪袢した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 工程 2 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂に参考例 1工程 4の処理を行った。
工程 3 キナゾリン一 2， 4—ジオン環の構築
工程 2で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （844mg、 5. 21 mmol)、 NMP (2mL) を加えて 80°Cにて 16時間攪拌した後、 DMF 、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 参考例 1工程 7に従 つて処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 532
CHN0： C24H16C13N305
参考例 46〜54
以下の表 6に示す化合物は、 それぞれ対応する置換 2—二ト口安息香酸を参考 例 45工程 1にて用いて、 参考例 45と同様の工程を経ることで合成した。 なお 、 表 6における Rl、 R2、 R3、 R 4は下記一般式 （28) 中の置換基であ る。
Figure imgf000080_0001
表 6
参考例 Rl- R2- R3- R4- MS実
45 chloro H- H - H- 532
46 methoxy H - H- H- 528
47 H - H- chloro H - 532
48 H- H- methoxy H - 528
A Q II_
Π trifluoromethyl H - H- 566
50 methyl H- H - H - 512
51 H - methoxy methoxy H- 558
52 H- H- fluoro H- 516
53 H- H- H- methyl 512
54 H- H - H - cnloro 532 参考例 57 表 8の参考例 57に示す置換基を有する下記一般式 （29)で表さ れる化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂 (lg) に、 2 - fluoro-5-nitrobenzoic acid (1. 63gヽ 8.81mmo 1)、 HOAt (1.2g、 8.81mmo 1)、 DIG (675uL、 4 .36mmo 1)、 NMP (25mL) を加えて、 14時間攪拌した後、 DMF、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 フルォロ基のァミンによる置換
工程 1で得られた樹脂 (200mg)にイソプロピルアミン (400uL)、 NMP (2mL) を加 えて 21時間攪拌した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥 させた。 工程 3 キナゾリン— 2 , 4—ジオン環の構築
工程 2で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （200m g ) 、 trans-デ カヒドロナフ夕レン （2mL ) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F、 メ 夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 参考例 1ェ 程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 585
CHN0： C27H22C12N407
参考例 5 8〜6 5
以下の表 8に示すィ匕合物は、 それぞれ対応するァミンを参考例 5 7工程 2にて用 いて、 参考例 5 7と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 8における Rは 下記一般式 （29) 中の置換基である。
Figure imgf000082_0001
表 8
参考例 R- MS実測値 （MH+)
57 isopropy丄 585
58 sec-butyl 599
59 cyclobuty丄 597
bU cyclopentyl 611
61 isobutyl 599
62 cyclohexylmethyl 639
63 methyl 557
64 cyclopropyl 583
65 benzyl 633 参考例 6 6 表 9の参考例 66に示す置換基を有する下記一般式 (30) で表される 化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
参考例 57工程 1で得られた樹脂 ( 150mg)に 2.0Mメチルァミンの THF溶液 (3mL )、 N MP (2mL) を加えて 14時間攪拌した後、 DM F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し、 減圧下乾燥させた。 .
工程 2 キナゾリン -2-チォキソ -4-オン環の構築
工程 1で得られた樹脂に、 チォカルボニルジイミダゾ一ル （200mg)、 trans- デカヒドロナフ夕レン （2mL ) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 DM F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 参考例 1 工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 573 CHNO： C25H18C12N406S
参考例 67~69
以下の表 9に示すィ匕合物は、 それぞれ対応するァミンを参考例 66工程 1にて用 いて、 参考例 66と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 9における Rは 下記一般式 （30) 中の置換基である。
Figure imgf000084_0001
表 9
R- MS実測値 (腿)
methyl 573
ethyl 587
cyclopropyl 599
Figure imgf000084_0002
benzyl 649 参考例 70 表 10の参考例 70に示す置換基を有する下記一般式 （31)で表される 化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂 (500mg) に、 2- amino-3，6 - dichlorobenzoic a cid (845mgヽ .10mmo 1) , HOAt (558mヽ 4.10mm o 1)、 DIG (317 uL、 2.05mmo 1)、 NMP (11.5mL) を加えて、 24時間攪拌した後、 DMF 、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 キナゾリン -2,4-ジオン環の構築
工程 1で得られた樹脂 (200mg)に、 カルボニルジイミダゾール （200m g ) 、 tra ns -デカヒドロナフ夕レン （2m L ) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F 、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 アルキル化
工程 2で得られた樹脂を参考例 1工程 6に従ってアルキル化した。
工程 4 脱樹脂
参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 580
CHN0： C25H17C14N305 参考例 7 1〜8 0
以下の表 10に示す化合物のうち参考例 7 1〜7 5の化合物は、 それぞれ対応す る安息香酸誘導体を参考例 7 0工程 1にて用いて、 参考例 7 0と同様の工程を経 ることで合成した。 また、 参考例 7 6〜8 0は参考例 7 0工程 3のアルキル化工 程を行わず、 他は、 参考例 7 0と同様の工程を経ることで合成した。 表 1 0にお ける Rは下記一般式 （3 1 ) 中の置換基である。
Figure imgf000085_0001
表 1 0
Rl- R2- R3- R4- R5- XI X2 MS実測値 （MH+)
70 methyl chloro H H chloro C C 580
71 methyl chloro H chloro H C C 580
72 methyl H fluoro H H G C 530
73 methyl H H Br H C C 591
74 methyl H H H N C 513
75 methyl H H _ N N 514
76 H chloro H H chloro C C 566
77 H chloro H cnloro 11 し C 566
78 H H fluoro H H c c 516
79 H H H H N c 499
80 H H H N N 500 参考例 8 1 表 11の参考例 8 1に示す置換基を有する下記一般式. (32) で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化 '
参考例 1工程 4で得られた樹脂に対し、 参考例 7 0工程 1に従いァシル化を行 つた。
工程 2 トリァゼン環の構築
工程 1で得られた樹脂 (90mg)に亜硝酸ナトリウム（150mg)、 酢酸 (4.5ml) を加 えて 24時間攪拌した後、 D M Fs メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ冼浄し 、 減圧下乾燥させた後、 参考例 1工程 7の処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 551
CHN0： C23H14C14N404 参考例 8 2〜8 3
以下の表 11参考例 8 2〜 8 3に示す化合物は、 それぞれ対応する 2-ァミノ安息 香酸を参考例 81工程 1にて用いて、 参考例 81と同様の工程を経ることで合成した o なお、 表 11における R l、 R 2、 R 3、 R 4は下記一般式 （32) 中の置換基で ある。
参考例 8 4 表 11の参考例 84に示す置換基を有する下記一般式 （32) で表される 化合物の合成
工程 1 ァシル化、 ニトロ基の還元
参考例 1工程 4で得られた樹脂（ lg)ヽ 5- methoxy-2- nitrobenzoic acid( 1 · 62g， 8.21mmol)、 DIC(635uL， 4.11腿 ol)、 H0At(1.12g5 8.21雇 ol)、 NMP(23mL)を用い てァシル化を行い、 参考例 31工程 2に従いニトロ基の還元を行った。
工程 2 トリァゼン環の構築、 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂を参考例 81工程 2に従い処理した後、 参考例 1工程 7の処 理を行い目的物を得た。
MS(ESI腿) ： 513
CHN0： C24H18C12N405
参考例 8 5〜8 9
以下の表 11参考例 8 5〜 8 9に示す化合物は、 それぞれ対応する 2-二ト口安息 香酸を参考例 84工程 1にて用いて、 参考例 8 4と同様の工程を経ることで合成し た。 なお、 表 11における R l、 R 2、 R 3、 R 4は下記一般式 （32) 中の置換基 である。
参考例 9 0 表 11の参考例 90に示す置換基を有する下記一般式 （32) で表される 化合物の合成
工程 1 トリァゼン環の構築、 脱樹脂
参考例 3 1工程 2で得られた樹脂を参考例 81工程 2に従い処理した後、 参考例 1 工程 7の処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 483
CHN0： C23H16C12N404
Figure imgf000088_0001
表 1 1
参考例 R1- R2- R3- R4- MS実:
81 chioro H - H - chloro 551
82 chioro H- chloro H- 551
83 H- f luoro H - H- 501
84 H- H- methoxy H- 513
85 H- H- f luoro H- 501
86 meth l H- H- H- 497
87 H - H - chloro H- 517
88 chloro H- H - H- 517
89 H- H- H- methyl 497
90 H- H- H - H - 483 参考例 91 表 12の参考例 91に示す置換基を有する下記一般式 （33)で表され 'る化合物の合成
工程 1 ァシル化、 ニトロ基の還元
参考例 1工程 4で得られた樹脂を用い、 参考例 84工程 1に従いァシル化、 ニトロ 基の還元を行った。 .
工程 2 オルトエステルによる環化、 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 (150mg)に、 テトラエトキシメタン （800ul)、 酢酸 (200 ul)、 NMP(2ml)を加えて 55°Cにて 15時間攪拌した後、 DMF、 メ夕ノ一ル、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた後、 参考例 1工程 7に従って処 理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 556
CHN0： C27H23C12N306
参考例 92 ~ 94
以下の表 12参考例 92〜 94に示す化合物は、 それぞれ対応する 2-二ト口安息 香酸を参考例 91工程 1にて用いて、 参考例 91と同様の工程を経ることで合成した 。 なお、 表 12における Rl、 R2、 R3、 R4は下記一般式 （33) 中の置換基で ある。
参考例 95 表 12の参考例 95に示す置換基を有する下記一般式 （33)で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂 （500mg) に、 2-amino-4- fluorobenzoic acid (636mg、 4.10mmo 1)、 HOAt (558mgヽ .10mmo 1)、 DIC (317uL 、 2.05mmo 1)、 NMP (11.5mL) を加えて、 24時間攪拌した後、 DMF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 オルトエステルによる璟化、 脱樹脂 工程 1で得られた樹脂を、 参考例 91工程 2に従い環ィ匕した後、 参考例 1工程 7 従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 544
CHN0： C26H20C12FN305
Figure imgf000090_0001
表 1 2
参考例 R1- R2- R3- R4- MS実測値
91 H- H- methoxy H - 556
92.: H- H- fluoro H- 544
93 H- H - chloro H- 560
94 H- H - H- methyl 540
95 H- fluoro H- H- 544 参考例 9 6 表 13の参考例 9 6に示す置換基を有する下記一般式 （34) で表され る化合物の合成
工程 1 ァシル化、 ニトロ基の還元
参考例 1工程 4で得られた樹脂（ lg)に対し、 6-me'thyl- 2-nitrobenzoic acid( 1. 49g, 8.21顧 ol)、 DIC(635uL3 4.11醒 ol)、 H0At(1.12g, 8.21匪 ol)、 匿 (23mL)を 用いて 18時間反応させることにより、 ァシル化したのち、 参考例 31工程 2に従い ニトロ基の還元を行った。
工程 2 環化反応
工程 1で得られた樹脂 (200mg)に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400mg)、 NMP (2mL ) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロ メタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 アルキル化
工程 2で得られた樹脂 (200mg)に、 ヨウ化工チル（200ul )、 テトラメチルグァニ ジン（200ul )を加え、 24時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノール、 ジクロロメ タンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考例 1工程 7に従って処 理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 540
CHN0： C27H23C12N305
参考例 9 7
以下の表 13参考例 9 7に示す化合物は、 対応するハライドを参考例 9 6工程 3 にて用いて、 参考例 9 6と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 13におけ る Rは下記一般式 （34) 中の置換基である。
Figure imgf000091_0001
表 1 3
参考例 R- MS実測値 （MH+)
96 ethyl 540
97 benzyl 602 参考例 9 8 表 14の参考例 9 8に示す置換基を有する下記一般式 （35) で表され る化合物の合成
工程 1 スルホンアミド化、 ニトロ基の還元
参考例 1工程 4で得られた樹脂 (400mg)に 2-二ト口ベンゼンスルホニルク口リド (450mg) 2,6-ルチジン（450ul )、 ジクロロメタン（10ml )を加えて 14時間攪拌した 後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた 。 その後、 参考例 31工程 2に従いニトロ基の還元を行った。
工程 2 環化反応
工程 1で得られた樹脂 (200mg)に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400m ：) 、 NMP (2ml) を加えて 95°Cにて 15時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメ タンで 3回ずつ洗浄し、；減圧下乾燥させた。 .
工程 3 アルキル化、 脱樹脂
工程 2で得られた樹脂 (200mg)に、 ヨウ化メチル (400ul )、 ジイソプロどルェチ ルァミン (400ul )、 NMP(2ml )を加えて 17時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノー ル、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考例 1ェ 程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 548
CHN0： C24H19C12N306S
参考例 9 9〜； L 0 3
以下の表 14に示すィ匕合物は、 それぞれ対応するスルホニルクロリドを参考例 98 工程 1にて用いて、 参考例 9 8と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 14 における R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5は下記一般式 （35) 中の置換基であり、 また、 参考例 1 0 1〜1 0 3は参考例 9 8工程 3のアルキル化工程を行わずに参 考例 98と同様の工程を経ることで合成した。
Figure imgf000093_0001
1
R1- E2- R3- R4- R5- MS実
98 H - H - H- H - methy丄 548
99 H- methoxy H - H- methyl 578
100 H- trifluoromethyl H- H- methyl 616
101 H- H- H- H - H- 534
102 H - methoxy H - H- H- 564
103 H - trifluoromethyl H - H- H- 602 参考例 1 0 4 表 15の参考例 1 0 4に示す置換基を有する下記一般式 (36) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化、 キナゾリン- 2,4-ジオン環の構築、 アルキル化、 ニトロ基の還 兀 参考例 1工程 4で得られた樹脂（500mg)、 2-amino-5-nitrobenzoic acid(746mg, 4.10腿 ol)、 DIC(317ul5 2.05雇01)、 H0At(558mg, 4.10腿 ol)、 NMP(11.5ml)を用 いてァシル化を行い、 参考例 9 6工程 2に従いキナゾリン- 2,4-ジオン環の構築、 参考例 1工程 6に従いアルキル化を行った。 さらに参考例 1工程 4と同様に二ト 口基の還元を行った。
工程 2 ァシル化
工程 1で得られた樹脂に、 無水酢酸 （600ul) 、 ピリジン （600ul) 、 匿 (3ml) を加えて 19時間攪拌した後、 DMF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗 浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を 得た。
MS(ESI腿) ： 569
CHN0： C27H22C12N406 参考例 1 0 5〜 1 0 7
以下の表 15に示す化合物は、 それぞれ対応する酸クロリドを参考例 1 0 4工程 2にて用いて、 参考例 1 0 4と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 15に おける Rは下記一般式 （36) 中の置換基である、 また、 参考例 1 0 7は参考例 1 · 0 4工程 2のァシル化工程を行わずに参考例 107と同様の工程を経ることで合成し た。
Figure imgf000095_0001
表 1 5
R- MS実測値 (MH+)
104 acetyl 569
105 methoxyacetyl 599
106 pivaloyl 611
107 H 527 参考例 1 0 8 表 16の参考例 1 0 8に示す置換基を有する下記一般式 (37) で表 される化合物の合成
工程 1 'ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂（lg)に対し、 5-fluoro- 2-nitrobenzoic acid(l. 63g, 8.81雇 ol)、 DIC(675ul3 4.36腿 ol)、 H0At(1.2g, 8.81顧 ol)、 NMP(25ml)を 用いてァシル化を行った。
工程 2 フルォロ基のァミンによる置換、 ニトロ基の還元
工程; Lで得られた樹脂 (200mg)にジメチルァミンの 2.0M THF溶液 (3mL)、 N P (2 mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F, ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減 圧下乾燥させた。 その後、 参考例 3 1工程 2に従いニトロ基の還元を行った。 工程 3 キナゾ 'リン- 2, 4-ジオン環の構築
工程 2で得られた樹脂を参考例 9 6工程 2に従い処理し、 キナゾリン- 2,4-ジォ ン環の構築を行った。
工程 4 アルキル化
工程 3で得られた樹脂にトリフエニルホスフィン（520mg)、 メタノール（80ul)、 ジイソプロビルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (lml )、 ジクロロメタン（2m 1)を加え、 7時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回 ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目 的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 555
CHN0： C27H24C12N405
参考例 1 0 9〜； L 1 1
以下の表 16参考例 1 0 9〜： 1 1 1に示す化合物は、 それぞれ対応するァミンを 参考例 1◦ 8工程 2にて用いて、 参考例 1 0 8と同様の工程を経ることで合成し た。 なお、 表 16における Rは下記一般式 （37) 中の置換基である。 .
参考例 1 1 2 表 16の参考例：！ 1 2に示す置換基を有する下記一般式 （37) で表 される化合物の合成 .
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換、 ニトロ基の還元
参考例 1 0 8工程 1で得られた樹脂 (200mg)にジメチルァミンの 2.0M THF溶液（ 3mL)、 NMP (2mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ず つ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考例 3 1工程 2に従いニトロ基の還元 ¾fjつた。
工程 3 キナゾリン- 2,4-ジオン環の構築
工程 2で得られた樹脂を参考例 9 6工程 2に従い処理し、 キナゾリン- 2,4-ジォ ン環の構築を行った。 工程 4 アルキル化
工程 3で得られた樹 S旨 (200mg)に、 ヨウ化メチル (400ul)、 ジイソプロピルェチ ルァミン（400ul)、 NMP(2ml)を加えて 80°Cで 17時間攪拌した後、 水、 DM Fヽ メ 夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考 例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 569
CHN0： C28H27C12N405
参考例 1 1 3
以下の表 16参考例 1 1 3に示すィ匕合物は、 対応するァミンを参考例 1 1 2工程 1にて用いて、 参考例 1 1 2と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 16に おける Rは下記一般式 （37) 中の置換基である。
Figure imgf000097_0001
表 1 6
R- MS実測値 （MH+)
108 dimethyiamino 555
109 ethylmethylammo 569
110 pyrrol idyl 581
111 diethylamino 583
112 式 X I 569 113 式 X 2 595
式 XIと X 2を下記に示す。
参考例 108の化合物の賺デ一夕： iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.94 (6 Η, s), 3.02 (ΙΗ, dd， J=10.2, 14.1 Hz), 3.22 (1Η， m, J=4A, 14.1 Hz), 3.4 9 (3H， s), 4.82 (1H， m), 7.17 (2H， d), 7.24 (1H3 d), 7.30 (1H, m)， 7.36- 7.45 (5H， m)， 9.15 (1H, d). 13C-腿 (100 MHz, DMSO-d6) δ 30.90, 36.64 , 40.77, 53.68， 109.21, 116.00, 116.22, 121.37, 128.26, 128.93， 129.90, 131.23, 131.82, 132.10, 135.23, 136.56, 137.57, 146.72, 150.38, 161.88, 163.91, 172.72. 式 X 1
メ
式 X2
参考例 1 14 表 17の参考例 1 14に示す置換基を有する下記一般式 （38) で表 される化合物の合成
工程 1 アルキル化
参考例 1工程 5で得られた樹脂（150mg)に 2，6-ジクロロべンジルアルコール（531m g)、 トリフエニルホスフィン（786mg)、 ジクロロメタン（3ml)、 ジイソプロピルァ ゾジカルボン酸の 40%トルエン溶液 (1.5ml)を加えて 14時間攪拌した後、 水、 DM F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させ 後、 参考 例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 656
CHN0： C31H21C14N305 参考例 1 1 5〜： L 2 3
以下の表 17参考例 1 1 5〜 1 2 3に示す化合物は、 それぞれ対応するアルコー ルを参考例 1 1 4工程 1にて用いて、 参考例 1 1 4と同様の工程を経ることで合 成した。 なお、 表 17における R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 nは下記一般式 （ 38) 中の置換基である。
参考例 1 2 4 表 17の参考例 1 2 4に示す置換基を有する下記一般式 （38) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂（150mg)を N-フェニルアントラニル酸 (437 , 2. 05腿 ol)、 H0At(279mg5 2.05mmol)、 DIC(106ul, 1.03腿 ol)、 NMP(6ml)を用いてァ シル化した。
工程 2 キナゾリン- 2,4-ジオン環の構築
工程 1で得られた樹脂を参考例 96工程 2に従い処理し、 キナゾリン -2,4-ジオン 環の構築を行った後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 574
CHN0： C30H21C12N305
Figure imgf000100_0001
表 1 7
参考例 Rl- R2- R3- R4- R5- n= MS実測値
114 cnloro H H H chloro 656
115 H chloro chloro H H 656
116 cnloro H chloro H H 656
117 H H chloro H H 622
118 H H methyl H H 602
119 chloro H H H H 622
120 methyl H H H H 602
121 chloro H H H fluoro 640
122 H H H H H 588
123 H H H H H 2 602
124 H H H H H 0 574 参考例 1 2 5 表 18の参考例 1 2 5に示す置換基を有する下記一般式 （39) で表 される化合物の合成
工程 1 ィミノホスフィンの合成
参考例 1工程 4で得られた樹脂 (lg)にトリフェニルホスフィン（7.86g)、 ジィソ プロピルァゾジカルボン酸の 40%トルエン溶液 （30ml) 、 トルエン（30ml)を加え て 16時間攪拌した後、 ジクロロメタンで 10回洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 カルポジイミドの合成、 ァミンの求核付加および閉璟反応
工程 1で得られた樹脂（lOOmg)に、 メチル 2-ィソシァネートベンゾェ一ト（200mg )、 ジクロロメタン（lml)を加えて 1時間攪拌した後、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄した。得られた樹脂にシクロプチルァミン (600ul)、 NMP(3ml)を加 えて 13時間攪拌した後、 D MF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 、 減圧下乾燥させた。 その後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た
MS(ESI MH+) ： 551
CHN0： C28H24C12N404
参考例 1 2 6〜 1 3 0
以下の表 18に示す化合物は、 それぞれ対応するァミンを参考例 125工程 2にて用 いて、 参考例 125と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 18における Rは 下記一般式 （39) 中の置換基である。
Figure imgf000101_0001
表 1 8
参考例 R- MS実測値 （MH+)
125 cyclobutylamino 551
丄 0 l s o Duiy丄 am l no OOO
127 isopropylamino 539
128 dimethylamino 525
129 ethylmethyamino 539
130 azetidino 537 参考例 1 3 1 表 18の参考例 1 3 1に示す置換基を有する下記一般式 （40) で表 される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
参考例 57工程 1で得られた樹脂 (150mg)に 2.0Mメチルァミンの THF溶液 (3mL)、 N MP (2mL) を加えて 14時間攪拌した後、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄 し、 減圧下乾燥させた。
工程 2 チォニルクロリドによる閉環
工程 1で得られた樹脂に、 トリァゾ一ル (250mg)、 チォニルクロリド（80ul)、 ジ クロロメタン（lml)、 ジイソプロピルェチルァミン (400ul)を加えて 15時間攪拌し た後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させ た。 その後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 576
CHN0： C24H18C12N407S 参考例 1 3 2〜； L 3 3
以下の表 18に示す化合物は、 それぞれ対応するァミンを参考例 1 3 1工程 1に て用いて、 参考例 1 3 1と同様の工程を経ることで合成した。 なお、 表 18におけ る; Rは下記一般式 （40) 中の置換基である。
Figure imgf000103_0001
表 1 8
R- MS実測値 (MH+)
131 lethyl 576
132 ethyl 590
133 benzyl 652 参考例 1 3 表 19の参考例 1 3 4に示す置換基を有する下記一般式 （41)で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化、 Fmoc基の除去
参考例 1工程 4で得られた樹脂（500mg)に対して、 Fmoc-β- alanine(810mg， 2.6 0腿 ol)、 DIC(200ul, 1.30腿 ol)、 H0At(351mg, 2.60mmol)、 NMP(lOml)を用いて、 1 8時間反応することによりァシル化をした後、 参考例 1工程 2に従い Fmoc基の除 去を行った。
工程 2 力ルポニルジィミダゾ一ルによる閉璟
工程 1で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400mg) 、 NMP (2ml) を加えて 3時間攪拌した後、 DM F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗 浄し、 減圧下乾燥させた。 得られた樹脂に NMP(2ml)を加え、 95°Cにて 15時間攪拌 した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥し た。 その後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 450
CHN0： C20H17C12N305
参考例 1 3 5 表 19の参考例 1 3 5に示す置換基を有する下記一般式 （41) で表 される化合物の合成
工程 1 2-ニトロスルホニル化、 アルキル化
参考例 134工程 1で得られた樹脂 (250mg)に、 2-ニトロスルホニルクロリド（176m g)、 2, 6-ルチジン（184ul)、 ジクロロメタン（4ml)を加え、 4°Cにて 16時間攪拌し た後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させ た。 得られた樹脂を参考例 108工程 4に従いアルキル化した。
工程 2 2-ニトロスルホニル基の除去
工程 1で得られた樹脂に、 2-メルカプトエタノール (600ul )、 ジァザビシクロウ ンデセン（300ul )、 NMP(3ml )を加えて 1時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジ クロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。
工程 3 カルボ二ルジィミダゾ一ルによる閉環
工程 2で得られた樹脂にカルボ二ルジィミダゾ一ル（500mg)、 ジクロロメタン（2 .5ml )を加え 1 0時間攪拌した後、 D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回 ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた。得られた樹脂に炭酸カリウム (200mg)、 NMPdml )を加えて 95°Cにて 17時間攪拌した後、 水、 D M F、 メタノール、 ジクロロメ夕 ンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥した。 その後、 参考例 1工程 7に従って処理を 行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 464
CHN0： C21H19C12N305
Figure imgf000105_0001
表 1 9
R- MS実測値 (MH+)
13 H 450
135 methyl 464 参考例 1 3 6 表 20の参考例 1 3 6に示す置換基を有する下記一般式 （ 7 3 ) で 表される化合物の合成
工程 1 ァシル化、 0-ァシル基の除去
参考例 1工程 4で得られた樹脂（3 OOmg),に、 サリチル酸 (74mg, 0.535腿 ol )、 PyB0P(278mg, 0.535腿 ol)、 H0Bt( 120mg, 0.89顧 ol )、 DIEA(0.186ml, 1.068腿 o 1 )、 DMF(3.6ml)を加え、 19時間攪拌。 D M F、 メタノール、 ジクロロ 'メタンで 8 回ずつ洗浄した後、 30%エタノールァミン/ DMF(5ml)を加え、 4時間攪拌したのち D M F、 メタノール、 ジクロロメタンで 8回洗浄した。
工程 2 カルボニルジイミダゾ一ルによる閉環、 脱樹脂
工程 1で得られた樹脂 (50mg)に、 カルボニルジイミダゾ一ル （98m g) 、 DCM ( 6ml) を加えて 1時間攪拌した後、 ジクロロメタンで 5回洗浄した。 ジクロロメ夕 ン (4ml)を加え、 室温で 3時間攪拌ののち、 ジクロロメタンで 5回洗浄した。 そ の後、 参考例 1工程 7と同様に樹脂からの切り出し処理、 HPLC精製を行い、 目的 物を得た （3 mg) 。
MS(ESI藤) ： 99
GHN0： G24H16CL2N206 参考例 1 3 7〜； L 4 4
以下の表 20に示すィ匕合物はそれぞれ対応するサリチル酸を参考例 1 3 6工程 1 に用いて参考例 1 3 6と同様の工程を絰ることで合成した。 なお、 表 20における Rl、 R 2、 R 3は下記一般式 （73) 中の置換基である。
Figure imgf000106_0001
表 2 0
参考例 R1 R2 R3 MS実:
136 H H H 499
137 -CH=CH - CH=CH- H 549
138 H H CHO 527
139 H OMe H 529
140 OH H H 515
141 H OH H 515 142 H NH2 H 514
143 H H CI 533
144 H H F 517 参考例 1 4 5 下記式 （7 4 ) で表される化合物の合成
工程 1 チォカルボ二ルジィミダゾールによる閉環
参考例 9 8工程 1で得られた樹脂 200mgにチォカルボニルジイミダゾ一ル (500mg )、 ジクロロメ夕ン（2.5ml)を加えて室温にて 1 6時間攪拌した後、 メタノール、 D M F、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 .減圧下乾燥させた。
工程 2 脱樹脂
工程 1にて得られた樹脂 （lOOmg)に対して、 参考例 1工程 7に従った処理を行 い目的物を 1.2mg得た。
MS(ESI MH+) ： 550
CHN0： C23H17C12N305S2
Figure imgf000107_0001
(74)
参考例 1 4 6 下記式 （7 5 ) で表される化合物の合成
メチル化および脱樹脂
参考例 1 4 5 工程 1で得られた樹脂 1 0 0 m gにジィソプロピルェチルアミン (200ul)、 ヨウ化メチル ( 100ul)、 NMP(3ml)を加えて室温にて 1 6時間攪拌した後 、 メタノール、 DMF、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し、 減圧下乾燥させた < その後、 参考例 1工程 7に従った処理を行い目的物を 13m得た。
MS(ESI MH+) ： 564
CHN0： C24H19C12N305S2
Figure imgf000108_0001
参考例 147 表 21の参考例 147に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
参考例 1の工程 4で得られる樹脂を調製し、 原料とした。 この樹脂 l O Omg に、 2—ニトロべンジルブロマイド 50 Omg、 ジイソプロピルェチルァミン 5 00 1、 NMP5mlを加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液を除き樹脂を ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずっ樹 S旨を洗浄した。 SnC l2 · 2H20 (1. 5 g) の匪 P (0. 5mL) · E t OH (3mL) 溶液を得られた樹脂に加えて室温 16時間反応させた後、 反応溶液を除き、 NM P、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 得られた樹脂に、 2_ ニトロベンゼンスルフォニルクロライ ド 200mg、 2, 6—ルチジン 400 1、 ジクロロメタン 2mlを加え、 0°Cで 24時間反応させた。 反応溶液を除き 、 樹旨をジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し た。
得られたスルホンアミド樹 β旨にヨウ化メチル 20 炭酸カリウム 0. 5 s NMP7. 5mlをカロえ、 この溶液を 45 °Cで 24時間振とうした。反応溶液 を除き樹脂をジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗 浄した。得られた樹脂にジァザビシケロウンデセン 200 1、 2—メルカプト エタノール 400 zl，NMP 500〃1を加え、 24時間，室温で振とうした。続い て、 反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれぞれ 3 回ずつ樹脂を洗浄した。 得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル 50 Omg 、 ジクロロメタン 4mlを加えて、 50°Cで 24時間振とうした。 続いて、 反応 溶液を除き樹 β旨をジクロロメタン、 ΝΜΡ、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずっ樹 脂を洗浄し、 減圧下、 乾燥させた。得られた樹脂は 100%トリフルォロ酢酸で 1 時間処理し、 樹脂をろ別した。得られた液を濃縮し、 逆相 HPLC (SYMMETRY 19*50 雇移動相水：ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%TFA入り） にて、 精製し、 0.9mの 目的化合物を得た。
MS(ESI 腿) :498, 500
CHN0： C25H21C12N304
参考例 148 表 21の参考例 148に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
参考例 147と同様にして、 原料の樹脂を調製した。 参考例 147中で用いた カルボニルジイミダゾ一ルを、 チォカルボニルジイミダゾールに変えて、 操作し て、 目的物 0.8mgを得た。
MS(ESI MH+) ： 514， 516
CHN0： C25H21C12N303S
参考例 149 表 21の参考例 149に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
参考例 1の工程 4で得られる樹脂を調製し、 原料とした。 この樹脂 10 Omg に、 2—ニトロべンジルブロマイ ド 50 Omg、 ジイソプロピルェチルァミン 5 00 l、 蒙 5 mlを加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応溶液を除き樹脂を ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずっ樹旨を洗浄した。 SnCl2 - 2H20 (1. 5 g) の NMP (0. 5mL) · E t OH (3mL) 溶液を得られた樹脂に加えて室温 16時間反応させた後、 反応溶液を除き、 NM P、 ジクロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄した。 得られた樹脂に、 カル ボニルジイミダゾ一ル 500mg、 ジクロロメタン 4mlを加えて、 50°Cで 2 4時間振とうした。続いて、 反応溶液を除き樹脂をジクロロメ夕ン、 NMP、 ジ クロロメタンでそれぞれ 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下、 乾燥させた。得られた 樹脂は 100%トリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した。 得られた液を 濃縮し、 逆相 HPLC (SYMMETRY 19*50腿移動相水：ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%TFA入り） にて、 精製し、 0.9mの目的化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 484， 486
CHN0： C24H19C12N304
参考例 150 表 21の参考例 150に示す置換基を有する下記一般式 （76) で表される化合物の合成
2—フルオロー 6—ニトロペンジルプロマイドを用いて、 参考例 149と同様 にして合成し、 1.6mの目的化合物を得た。
MS(ESI 腿)： 502, 504
CHN0： C24H18C12FN304
参考例 151〜 159
以下の表 21に示す化合物は、 参考例 147合成工程中のヨウ化メチルのかわり にそれぞれ、 対応するアルキル化試薬を用い、 参考例 147と同様にして、 合成 した。 なお表 21における、 Rl、 RA1、 RA2、 RA3、 RA4、 Uは下記 一般式 （76) 中の置換基である。
08
Figure imgf000111_0001
表 2
参考例 υ R1 RA1 RA2 RA3 RA4 MS実測値 (MH+)
147 CO Me H H H H
148 CS Me H H H H
-149 CO H H H H H 484-, 486
150 CO H H H H F 502, 504
151 CO Et H H H H 寸 512， 514
152 CO n-Pr H H H H 52O6 O, 528
153 CO n-Bu H H H H 540, 542
154 CO iso-Pr H H H H 526， 52 o8
155 CO i so-Bu H H H H 540, 542
156 CO sec-Butvl H H H H 540,· 542
157 CO 2-Phenyl ethyl H H H H 588， 590
158 CO Benzyl H H H H 574, 576
159 CO 2. , 6-DifluoroB9nzvl H H H H 610. 612
参考例 160
(2 S) —2—アミノー 3— [4— (1—メチル一 2, 4—ジォキソ一 1, 3 ーテトラヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル]プロピオン酸 メチルエステ ル 塩酸塩 の合成
工程 1 4 _ニトロフエ二ルァラニン メチルエステル 塩酸塩の合成
チォニルクロライ ド 1. 49ml、 メタノール 25mlを混合し、 得られ
09 た溶液をドライアイス-ァセトニトリルバスで冷却し、 Boc-Phe(4-N02)-0H 2 g を加えた。 1時間攪拌後、 バスをはずし室温まで昇温しさらに 2時間半攪拌した 。 反応液を減圧下、 濃縮乾固し、 目的化合物 1. 83 gを白色粉末として得た ο
MS(ESI MH+)： 225
CHN0： C10H12N204 HC1
工程 2 N-第 3プチルォキシカルボニル- 4一二トロフエ二ルァラニン メチル エステルの合成
工程 1で得られた 4—ニトロフエ二ルァラニン メチルエステル 塩酸塩 52 lmg をテトラヒドロフラン 10mlとトリエチルァミン 554μ1 の混合溶媒に溶解し、 氷冷下、 （Boc)20 480mgを加えた。 5分後、 氷浴を はずし、 4時間半攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （15ml) を加え、 10%ク ェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥後、 減圧濃 縮し目的化合物 735mgを得た。
MS(ESI MH+)： 325
CHN0： C15H20N206
工程 3 (2 S) _ 2—第 3ブチルォキシカルボニルアミノー 3 _ (4—ァミノ フエニル） プロピオン酸 メチルエステルの合成
工程 2で得られた N-第 3プチルォキシカルボニル -4一二トロフエ二ルァラ二 ン メチルエステル 648mgをエタノール 20mlに溶角军し、 5% Pd/C 15 Omgを加え、 水素雰囲気下 （1気圧） 、 室温で 18時間攪拌した。 セライ トろ過後得られたものをシリカゲルカラム （へキサン：酢酸ェチル； 4 ： 1→2 ： 1) にて精製し目的化合物 44 lmgを得た。
MS(ESI MH+)： 295
CHN0： C15H22N204 工程 4 (2 S) 一 2—第 3プチルォキシカルボニルァミノ— 3— [4— (2, 4ージォキソ一 1, 3—テトラヒドロキナゾリン— 3—ィル） フエニル]プロピ オン酸 メチルエステルの合成
工程 3で得られた （2S) —2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノ一 3— ( 4—ァミノフエニル） プロピオン酸メチルエステル 683mgをァセトニトリ ル 20mlに溶解したのちメチル 2—イソシァノベンゾエート 412mg を加え 70度で 16時間半、 攪拌した。 室温まで冷却後、 生じた粉末をろ取、 乾 燥し、 目的物 588mgを白色粉末として得た。
MS(ESI MH+)： 440
CHN0： C23H25N306
工程 5 (2 S) —2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノ— 3— [4— (1- メチル一2, 4—ジォキソ一 1, 3—テトラヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエ ニル]プロピオン酸 メチルエステルの合成
工程 4で得られた （2S) —2—第 3ブチルォキシカルボニルァミノ— 3— [ 4— (2， 4—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル） フエニル] プロピオン酸 メチルエステル 1. 0 gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 20 mlに溶解し、 炭酸カリウム 378mg、 ョ一ドメタン 0. 284mlをカロ え 1時間攪袢した。 反応液に酢酸ェチル 70mlを加え、 水、 飽和食塩水で、 順次洗浄した。 酢酸ェチル層を乾燥後、 減圧濃縮し目的化合物 1. 04gを黄 色粉末として得た。
MS(ESI MH+)： 454
CHN0： C24H27N306
工程 6 (2 S) —2—ァミノ一 3— [4— （1—メチル一 2, 4—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロキナゾリン— 3—ィル） フエニル]プロピオン酸 メチルエス テル 塩酸塩 の合成 工程 5で得られた （2S) —2—第 3プチルォキシカルボニルァミノ一3 _[ 4- (1—メチノレー 2, 4—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル ) フエニル]プロピオン酸 メチルエステル 500mgを 4N 塩化水素-ジォ キサン溶液 11mlに溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 目的化合物 426mgを白色粉末として得た。
MS(ESI MH+)： 354
CHN0： C19H19N304 HC1
参考例 161
表 22の参考例 161に示す置換基を有する下記一般式 （77)で表される化 合物の合成
2—クロロー 6—メチル安息香酸 88. 2mg、 1— (3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 99. lmg、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾ一ル■ 1水和物 79. lm s トリェチルァミン 107〃1 ヽ (2 S) ー2—アミノー 3— [4— ( 1—メチルー 2, 4—ジォキソー 1 , 3 —ジヒドロキナゾリン一 3 fル） フエニル]プロピオン酸 メチルエステル 塩酸塩 100mg、 ジクロロメタン lmlの混合物を 45°Cで一晩攪拌した。 こ の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン—酢酸ェチル）、 逆相 HP L Cで順次精製することにより目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 506
CHN0： C27H24N305C1
参考例 162
表 22の参考例 162に示す置換基を有する一般式 （77)で表される化合物 の合成
参考例 161で得られたメチルエステル体 20mg、 水酸化リチウム 1水和物 2 nigs テトラヒドロフラン lmlと水 0. 2 m 1の混合物を室温で 1時間撹拌 した。 1M塩酸を加えて中和したのち溶媒を留去し逆相 H PLCで精製して目的 物 （6. Omg) を得た。
肆 SI MH+) ： 492
CHNO： C26H22N305C1
参考例 163、 166、 168、 170、 172、 174、 1 6
表 22の対応する参考例に示す置換基を有する一般式 （77)で表される化合 物の合成
参考例 161合成工程中の 2—クロ口— 6—メチル安息香酸のかわりにそれぞ れ、 対応するカルボン酸を用い、 参考例 161と同様にして、 目的化合物を得た 。 表 22参照。
参考例 164、 165、 167、 169、 171、 173、 175
表 22の対応する参考例に示す置換基を有する一般式 （77)で表される化合 物の合成
上述した参考例で得られたそれぞれ対応するメチルエステル体を用いて、 参考例 162と同様の工程を経ることで合成した。 表 22参照。.
参考例 177
表 22の対応する参考例に示す置換基を有する一般式 （77)で表される化合 物の合成
参考例 161合成工程中の 2—クロ口— 6—メチル安息香酸のかわりに 2 , 6— ジクロロケィ皮酸を用い、 参考例 161と同様にして、 メチルエステル体を得、 参考例 162と同様の工程を経ることで合成した。表 22参照。
Figure imgf000116_0001
表 2 2
R l- R2- MS実測値
2 - chloro - 6 - methylbenzoyl Me 506 (MH+)
2-chloro-6-methylbenzoyl H 492 (MH+)
2 - chloro - 6 - trifluoromethylbe漏 yl Me 560 (MH+)
2-chloro-6-trifluoromethylbenzoyl H 544 (MH-)
2 - chloro - 6 - bromobenzoyl H 556 (MH+)
2 - chloro 6 - bromobenzoyl Me 570 (MH+)
2 - chloro - 6 - fluorobenzoyl H 496 (MH+)
2-chloro-6-fluorobenzoyl Me 510 (MH+)
3， 5-dichloroisonicotinoyl H 513 (MH+)
3， 5-dichloroisonicotinoyl Me 527 (MH+)
2, 6-dichloro- 3- methylbenzoyl H 526 (ffl+)
2, 6 - dichloro- 3-methylbenzoyl Me 540 (MH+)
2,4,6-trichlorobenzoyl H 546 (MH+)
2,4,6-trichlorobenzoyl Me 560 (MH+)
2,6- dichloro- 3- nitrobenzoyl H 557 (MH+)
2， 6 - dichloro- 3- nitrobenzoyl Me 588 (M+NH4+) 1 7 7 2, 6-dichlorocinnamoyl H 538 (MH+) 参考例 1 7 8 表 23の参考例 1 7 8に示す置換基を有する下記一般式 （78) で表 される化合物の合成
工程 1 2-ニトロスルホニル化、 メチル化
参考例 1 0 4工程 1で得られた樹脂を参考例 1 4 7に従い 2-二トロスルホニル 化およびメチル化を行つた。
工程 2 2-ニトロスルホニル基の除去
工程 1で得られた樹脂を参考例 135工程 2に従い処理し、 2-二トロスルホニル基 の除去を行った後、 参考例 1工程 7に従って処理を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 541
CHN0： C26H22C12N405
参考例 1 7 9
表 23の参考例 1 7 9に示す置換基を有する下記一般式 （78) で表される化合物 の合成
臭ィ匕ェチルを参考例 178工程 1にて用いて、 参考例 178と同様の工程を経ること で合成した。
MS(ESI膽) ： 555
CHN0： C27H24C12N405
なお、 表 23における Rは下記一般式 （78) 中の置換基である。
1 5
Figure imgf000118_0001
表 23
R- MS実測値 （MH+)
178 methyl 541
179 ethyl 555 参考例 180〜 189
以下の表 24に示す化合物は、 それぞれ対応する置換 2—二ト口安息香酸を参 考例 45工程 1にて用い、 参考例 45と同様の工程を経たのち、 参考例 1工程 6 および 7を経て合成した。 なお、 表 24にぉける111、 R2、 R3、 R4は下記 一般式 (79) 中の置換基である。
16
Figure imgf000119_0001
(79)
表 24
Rl- R2- R3- R4- MS実測値 （MH+)
180 methoxy H H H 542
181 H H H methyl 526
182 chloro H H H 546
183 H H chloro H 546
184 H H methoxy H 542
185 H trifluoromethyl H H 580
186 methyl H H H 526
187 H H H chloro 546
188 H methoxy methoxy H 572
189 H H fluoro H 530 参考例 180の化合物の讓デ一夕： H-NMR(CDC13) (5=3.22-3.48 (2H, m)， 3.83 (3H， s), 3.93 (3H3 s), 5.16-5.23 (1H， m)， 7.16 (2H， d， J=7.8 Hz), 7.19- 7.34 (6H, m), 7.44 (2H， d， J=8.7 Hz)， 7.84 (1H， dd， J=2A, 6.6 Hz) 参考例 1 90
表 25の参考例 1 90に示す置換基を有する下記一般式 （8 0 ) で表される化合 物の合成
表 1の参考例 1に示す置換基を有する一般式 （2 3 ) で表される化合物 (3.2 mg) をメタノール （73μ1) とトルエン （2 2 4 μ1) の混合溶媒に懸濁し、 2 Μ トリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 （73μ1) を加えた。 3 0分放置 後、 反応液を減圧濃縮し目的化合物 3mgを得た。
MS(ESI MH+) ： 526
CHN0： C26H21C12N305
参考例 1 9 1
表 25の参考例 1 9 1に示す置換基を有する下記一般式 （8 0 ) で表される化 合物の合成
表 2 4の参考例 1 8 3に示す置換基を有する一般式 （7 9 ) で表される化合物 (72.7 mg) をジクロロメタン （10ml) とイソプロパノール （0.2ml) の混合溶媒 に溶解し、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩 酸塩 (26mg)および 4-ジメチルアミノビリジン（26.2mg)を加え攪拌した。 1 8時 間攪拌後、 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層をさらに酢 酸ェチルで抽出し、 先の抽出層と合わせ、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。得られたものを高圧液体クロマ トグラフィ一 （水.ァセトニトリル） を用いて精製し、 目的物を 10mg得た。 MS(ESI MH+) ： 588
CHN0： C28H24C13N305
参考例 1 9 2
表 25の参考例 1 92に示す置換基を有する下記一般式 （8 0 ) で表される化合 物の合成 表 16の参考例 11 1に示す置換基を有する一般式 （37) で表される化合物 (12mg) をメタノール （0.5ml) に溶解し、 マイナス 78度に冷却し、 塩化チォニ ル （0.04ml) を加えた。 室温にて 7時間 30分攪拌後、 反応液を減圧濃縮し目的 化合物 12mgを得た。
MS(ESI MH+) ： 597
CHN0： C30H30C12N405
参考例 193〜 202
以下の化合物は、 それぞれ対応する参考例記載のカルボン酸を原料とし、 参考 例 193〜 195、 201は適当なアルコールを用い参考例 191と同様の工程 を経て、 また、 参考例 196〜200、 202は、 参考例 192と同様の工程を 経て合成した。 なお、 表 25にぉける111、 R2、 R3は下記一般式 （80) 中 の置換基である。
Figure imgf000121_0001
(80) 表 2 5
参考例 Rl" R2- R3- MS実測
iyu H methyl H 526
191 chloro isopropy丄 H 588
192 diethylamino methyl II 597
193 H ethyl H 540
194 H isopropyl II 554
195 raethoxy ethyl H 570
196 dimethylamino methyl H 569
197 ethylamino methyl H 569
198 methylamino methyl H 555
199 ethylmethylamino methyl H 583
200 amino methyl H 541
201 chloro ethyl H 574
202 H methyl fluoro 544
参考例 1 9 6のィ匕合物の腿デ一夕： i H-NMR (400 MHz, DMSO-dg ) δ 2.94 (6Η, s), 3 .02 ( 1Η， m), 3.22 ( IH, m)， 3.58 (3H, s)， 3.70 (3H, s) , 4.82 (1H， m)， 7.18-7.47 (10H, m ) , 9.28 ( 1H， d) . 1 3 C-NM ( 100 MHz, DMSO-d6 ) δ 30.88, 36.37, 40.75, 52.28， 53.66， 10 9.17, 116.00, 116.22, 121.35, 128.32, 128.99, 129.88, 131.36, 131.79, 132.07, 135.35, 136.35, 137.21, 146.74, 150.37, 161.89， 163.99, 171.72.
参考例 2 0 3
下記式 （8 1 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化
参考例 1工程 4で得られた樹脂 （200mg)に対し、 シス- 2- [ (9-フルォレニルメ チルォキシカルボニル） ァミノ]- 1-シクロへキサンカルボン酸 （274mg)、 DIC(0. 058ml ) HOAt(lOlmg), NMP(2.5ml)を用いてァシル化を行った。
工程 2 9-フルォレニルメチルォキシカルボニル基の除去
2 0 工程 1で得られた樹脂を 20%ピぺリジン- NMP溶液中で 10分間、 2回攪拌した後 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄した。
工程 3 環化反応、 脱樹脂
工程 2で得られた樹脂を、 参考例 9 6工程 2と同様に処理したのち、 参考例 1 工程 7と同様に処理を行い、 目的化合物を得た。
MS(ESI MH+) ： 504
CHN0： C24H23C12N305
Figure imgf000123_0001
参考例 2 0 5〜 2 0 6
表 2 6の参考例に示す置換基を有する下記一般式 （8 2 ) で表される化合物の 合成は、 参考例 1 0 8にて得られたカルボン酸を原料とし、 それぞれ適当なアル コールを用い参考例 1 9 1と同様の工程を経て行った。 なお、 表 2 6における R は下記一般式 （8 2 ) 中の置換基である。
1 2
Figure imgf000124_0001
表 2 6
R- MS実測値 (腿)
205 ethyl 583
206 isopropyl 597
参考例 2 0 7〜 2 0 8
表 2 7の参考例に示す置換基を有する下記一般式 （8 3 ) で表される化合物の 合成は、 それぞれ対応する置換 2—二ト口ベンジルブ口マイド用い参考例 1 4 9 と同様の工程を経て行った。 なお、 表 2 7にぉける1 1、 ： R 2は下記一般式 （8 3 ) 中の置換基である。
Figure imgf000124_0002
表 2 7
Rl- R2- MS実測値 (腿)
207 - H methyl 512
208 fluoro -H 516
2 2 参考例 2 0 9
表 2 8の参考例 2 0 9に示す置換基を有する下記一般式 （8 4 ) で表される化 合物の合成は、 3-chloro- 2- nitrobenzoic acidの代わりに 1- ethyl-4-nitro- 1H- p yrazole- 3-carboxylic acidを参考例 4 5工程 1にて用い、 参考例 4 5と同様の 工程を経たのち、 参考例 1工程 6および 7を経て合成した。 なお、 表 2 8におけ る Rは下記一般式 （8 4 ) 中の置換基である。
参考例 2 1 0
表 2 8の参考例 2 1 0に示す置換基を有する下記一般式 （8 4 )で表される化 合物の合成は、 参考例 2 0 9にて得られた化合物を原料として用い、 参考例 1 9 2の工程を経て合成した。 なお、 表 2 8における Rは下記一般式 ( 8 4 ) 中の置 換基である。
Figure imgf000125_0001
表 2. 8
R- MS実測値 (MH+)
209 H 530
210 methyl 544
参考例 2 1 1
下記式 （8 5 ) で表される化合物の合成は、 以下のように行った。 表 1の参考 例 1に示す置換基を有する一般式 ( 2 3 ) で表される化合物 (28.9 mg) を DM F (1 ml) に溶解し、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボ ジィミ ド塩酸塩 （12.9 mg)、 1—ヒドロキシ一 7—ァザペンゾトリァゾ一ル （10 • 7 mg)、 塩酸ヒドロキシルァミン （11.5 mg)および N—メチルモルホリン （9.1 mg) を加え撹拌した。 さらに、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチ ルカルボジィミ ド塩酸塩 (11.7 mg), 1ーヒドロキシ— 7—ァザべンゾトリァゾ —ル （8.2 mg)、 塩酸ヒドロキシルァミン （9.5 mg)、 N—メチルモルホリン （10 .5 mg) および DMF (0.5 ml) を加え撹拌し、 2時間後、 反応液に水を加え、 析出してきた結晶を乾燥し、 目的物を 14.8 mg得た。
MS(ESI MH-)： 525
CHN0： C25H20C12N405
Figure imgf000126_0001
参考例 212
表 29の参考例 212に示す置換基を有する下記一般式 （86) で表される化 合物の合成
工程 1 (2 S) —2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [4— ( 1 - メチルゥラシルー 3 fル） フエニル] プロピオン酸 メチルエステルの合成
(2 S) —2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [4- (ジヒドロキ シボラニル） フエニル] プロピオン酸 30mg、 1—メチルゥラシル 25mg、 酢酸銅 (II) 27mg、 トリェチルァミン 4 Omgとジクロロメタン 4mlの混 合物を室温で一晩撹拌した。 反応液をエタノールで希釈した後、 セライト濾過を 行った。 濾液を濃縮して得られた残査を 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液で希釈し 、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を塩酸で酸性にしたのち酢酸ェチルで抽出し飽和 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去し （2S) -2- (t—ブ トキシカルボニルァミノ） —3— [4— （1—メチルゥラシル一 3—ィル） フエ ニル] プロピオン酸の粗製物を得た。 この粗製物をメ夕ノ一ル 5mlで希釈し、 2 Mト メチルシリルジァゾメタンを含有するへキサン溶液を加えることにより メチルエステル化を行った。 反応液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー （ 酢酸ェチルーエタノール） で精製することにより表題化合物 (7mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 404
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.45 (9Η, s), 3.15 (2H, d), 3.40 (3H， s), 3.70 (3H, s), 4.60 (1H， m)， 5.00 (1H, m)， 5.85 (1H, d), 7.15 (2H, d), 7.20 (1H， d ), 7.-30 (2H, d)
工程 2 (2 S) -2- (2， 6—ジクロ口ペンゾィルァミノ） 一3— [4— ( 1.—メチルゥラシル— 3—ィル） フエニル] プロピオン酸 メチルエステルの 合成
(2 S) -2 - (t—ブトキシカルボニルァミノ） 一3— [4- (1一メチル ゥラシル一 3—ィル） フエニル] プロビオン酸 メチルエステル 86mgに 4N 塩ィ匕水素を含有するジォキサン溶液 6mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒 を留去して得られた残留物にジメチルホルムアミド 1 Oml、 トリエチルァミン 62〃1、 2， 6—ジクロロペンゾイルク口ライド 34 /1を加え 30分撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N 塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して表題ィ匕合物粗 製物を得た。 逆相 H PLCで精製し表題化合物 (26mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 476
H-NMR (CDC13) δ 3.30 (2Η, br), 3.40 (3H, s)， 3.75 (3H, s), 5.25 (1H， q)， 5.85 (1H， d), 6.40 (1H， d) 7.15 (2H, d)， 7.20-7.40 (6H， i) 参考例 213
表 29の参考例 213に示す置換基を有する下記一般式 （86)で表される化 合物の合成
(2 S) 一 2— （2， 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） 一3— [4- (1—メチ ルゥラシルー 3—ィル） フエニル] プロピオン酸 メチルエステル 10 mg、 4 N塩ィ匕水素を含有するジォキサン溶液 3 m 1と水 3 m 1の混合物を 80 で 4時 間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物を逆相 H PLCで精製し表題化合物 （3mg ) を得た。
MS(ESI MH+)： 462
Figure imgf000128_0001
表 29
R- MS実測値 (MH+)
212 methyl 476
213 -H 462 参考例 214 2—クロ口— 6—トリフルォロメチル安息香酸
3一クロ口べンゾトリフルオリド 500mgとテトラヒドロフラン 3mlの 混合物を- 50°Cに冷却し、 そこへ 1. 6Mノルマルブチルリチウム へキサン 溶液 2 mlを加え 1時間攪拌した。 この混合物をドライアイスに開けたのち、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液で希釈した。 'トルエンで洗浄後、 水層を塩酸で酸性 とし酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去して得られた残留物を逆相 H PLCで精. 製し表題化合物を得た。
収量 244mg
H-NMR (DMS0-d6) 6 7.68 (1H， t)， 7.80 (1H, d), 7.88 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 223 (M-H)- 参考例 215 2—プロモ— 6_クロ口安息香酸
3ーブロモクロロベンゼン 50 Omg、 テトラヒドロフラン 3mlの混合物を - 78 °Cに冷却し、 そこへ 2. 0 Mリチウムジイソプロピルァミ ド ヘプ夕ン / テトラヒドロフラン/ェチルベンゼン溶液 1. 3mlを加えた。 2時間撹拌後、 ドライアイスにあけ参考例 1と同様の洗浄、 抽出操作を行い粗製物を得た。 この 粗製物をへキサン—酢酸ェチル混合溶媒洗浄することにより表題化合物を得た。 収量 317mg
H-NMR (DMSO- d6) ό" 7.40 (1H， t)， 7.60 (1H， d), 7.70 (1H, d).
MS (ESI, m/z) 233 (M-H)-
Figure imgf000129_0001
参考試験例 1 VCAM-1/ひ 451結合阻害活性評価
インテグリンひ 4/31を発現していることが知られているヒト T細胞系細胞株 Jur kat (ATCC TIB-152) の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。 96ゥエルのマイクロタイ夕一プレート （Nunc Maxisorp) に緩衝液 A (0.1M N aHC03、 H 9.6) で希釈した組換えヒト VCAM-1 (R&D systems) 溶液 (500ng/ml) を 100〃1Zゥェル加え、 4°Cで一晩インキュベートした。結合していない VCAM-1 は PBSで 1回洗浄することにより除いた。洗浄後、 ブロックエース （大日本製薬） を PBSで 4倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150 z l/ゥエル加え、 室温で 1時間ィ ンキュペートした。緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
Jurkat細胞をダルぺヅコ改変イーグル培地 (SIGMA, 以下 DMEMと呼ぶ） で 2回洗 浄し、 10/ g/mlの Calcein-AM (和光純薬） を含む DMEM中で 37°C；、 30分間、 喑所に てインキュベートすることにより蛍光標識した後、 結合緩衝液 （20mM HEPES、 0. 1% BSAを含む DMEM) に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を 50〃 1加え、 直ちに 蛍光標識した Jurkat細胞 （4X 106細胞/ ml) を 50 /1加え （最終容量 100 /ゥ エル） 、 室温、 暗所にて 30分間インキュベートした。 プレート振盪機 ( IKA MTS- 4) 上で 800rpm、 30秒間振盪し、 直ちに溶液を除去することにより、 結合してい ない細胞を除いた。 蛍光プレートリーダー (Wallac 1420 AEV0マルチラベルカウ ン夕一） を用いてゥヱルに残った結合細胞の蛍光量を定量した （フィル夕一 励 起波長：485nm、 発光波長： 535nm) 。 ここで得られた蛍光強度は VCAM- 1に結合し てプレート上に残った Jurkat細胞の数に比例する。 試験物質を含まないゥエルの 蛍光強度を 100%とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、 50% 結合阻害をもたらす濃度 IC5。を計算した。
得られた試験結果を表 3 1に示す。 参考試験例 2 VCAM- 1,ひ 4/57結合阻害活性評価
インテグリンひ 4 ? 7を発現していることが知られているヒト B細胞リン )腫細 胞株 RPMI-8866の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。 96ゥエルのマイクロタイ夕一プレート （Nunc Maxisorp) に緩衝液 A (0.1M N aHC03、 pH 9.6) で希釈した組換えヒト VCAM-1 (R&D systems) 溶液 (500ng/ml) を 100 /1Zゥエル加え、 4°Cで一晩インキュベートした。結合していない VCAM-1 は PBSで 1回洗浄することにより除いた。 洗浄後、 ブロックエース （大日本製薬） を PBSで 4倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150 / 1/ゥヱル加え、 室温で 1時間ィ ンキュペートした。緩衝液 Bの除去後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
RPMI- 8866細胞を DMEMで 2回洗浄し、 10 zg/mlの Calcein- AM (和光純薬） を含 むダルベッコ改変イーグル培地 (SIGMA, 以下 DMEMと呼ぶ） 中で 37°C、 30分間暗 所にてィンキュベ一卜することにより蛍光標識した後、 4mMの MnCl2を含む結合緩 衝液 （20mM HEPES、 0.1% BSAを含む DMEM) に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を 50〃1加え、 直ちに 蛍光標識した RPMI-8866細胞 （4x l06細胞/ ml) を 50 1加え （最終容量 100〃1 /ゥエル) 、 室温、 暗所にて 30分間インキュベートした。 プレート振盪機 ( IKA MTS-4) 上で 800rpm、 30秒間振盪し、 直ちに溶液を除去することにより、 結合し ていない細胞を除いた。 蛍光プレ一トリ一ダー （Wallac 1420 MV0マルチラペル カウン夕一） を用いてゥエルに残った結合細胞の蛍光量を定量した （フィルター 励起波長： 485皿、 発光波長： 535nm) 。 ここで得られた蛍光強度は VCAM-1に結 合してプレニト上に残った RPMI- 8866細胞の数に比例する。 試験物質を含まない ゥエルの蛍光強度を 100%とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求 め、 50%結合阻害をもたらす濃度 IC5。を計算した。
得られた試験結果を表 3 1に示す。
2 9 表 31 VCAM/ひ 4インテグリン結合阻害活性の測定結果 （IC50値、 nmol/L) 参考例 α4β7 α4β1
1 1.0 18
2 9.2 240
3 3.5 66
4 2.8 26
5 14.0 46
6 3.3 80
7 22.0 110
8 3.9 94
9 94.0 440
11 74.0 6200
12 19.0 490
13 4.5 220
14 26.0 1260
16 14.0 1700
17 43.0 2100
18 23.0 1900
23 18.0 7240
31 50.0 630
32 64.0 2420
34 42.0 2210
35 68.0 1700
36 6.6 490
37 19.0 200
41 86.0 3410
30 05 σ¾
ho — ». o o c»
Figure imgf000133_0001
CO
6730 ζ ε
99 0は
99 60 L
Z9 ε·ε 80 L
L L"L AOL n 8 90L n 8·0 90 L
91 'L OL
U 00 L
Figure imgf000134_0001
009 L O'SL 丄 6
096 8.L 96
09U 0'9 Π οεο 8' S6 om Z'9 26
002 L 9Η L6
U9 ·ε 06 i LZ 68
0"9Z 98
89 L 0"0Z 8
11 9.8 L8
096 O' 08 on 0.8L QL
08 L 9'6 8丄
Z6L 0"8L 9丄
09 8'3 9丄
£9 9'2 丄
LZ 9'L ε
ZS8TO/COdf/13d 60.0.0/C0 OAV ε ε τ
9 9Ό 69L
U 9"0 99 L
Figure imgf000135_0001
η Z'O
ιοι 9'9 L l οιζ 0·6
L01 O'Ll m
02 L3 LZV
999 ο·ε 9£L
019 9£L
E8L LSL
6ZL
089 L O'O 921.
08 0"03 Ui
08 L 0 L
OLE 9Ό ZZY
60 L o.n III
009 Ο Ζ OZi on O'lZ 6は
988 0.9L 8は
OQt 0"6L 丄は
09t 0'9£ 9は
09 0.9ε 9
06 L L
39 9'i. εは
Li L'L Zii
88 0,LL
ZS8T0/C0df/X3d 60.0.0/C0 OAV ε
o OZ ΪΥΖ
8L に L 68 L は UZ 88 L
92 Z £
69 98 L IV じ Z 98 L ΪΖ ε·ε
9Ζ LY
εは 38 L QL O'L L8L 98 f 9 08 L
ZS8TO/COdf/X3d 60.0.0/C0 OAV

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 許容しうる塩。
Figure imgf000137_0001
(1)
[ Aは下記一般式 （ 2 )、 （ 3 )、 （ 3— 1 ) 又は （ 3— 2 ) で表される基の いずれかを表し、
Figure imgf000137_0002
(3-1 )
(2) (3) (3-2)
(式中 Armは酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を 0、 1、 2、 3または 4個含んだ環状アルキル基または芳香環である。 式 （3 - 2 ) 中の実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合をあらわす。 また、 U、 V 、 Xは C(=0)、 S(=0)2、 C (- R5) (-R6)、 C(=C(R5)(R6 ) )S C(=S)、 S(=0)、 P(=0) (- OH )、 P(- H)(=0)のいずれかを表し、 Wは C(- R7)、 窒素原子のいずれかを表し、 ここで、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7はそれぞれ同じでも異なゥてもよく、 水
3 5 素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換された低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換され た低級アルキニル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良 い） で置換された低級アルキル基、 ァリール基で置換された低級アルキル基、 へ テロアリール基で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル チォ基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級 アルコキシ基および低級アルキルチオ基、 ァリール基で置換された低級アルコキ シ基および低級アルキルチォ基、 ヘテロァリール基で置 された低級アルコキシ 基および低級アルキルチオ基、 環状アルキル （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ノ、 ロゲノ低級アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 力 ルポキシル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換のカルバモ ィル基、 低級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換ま たは無置換スルファモイル基、 アンモニゥム基のいずれかを表し、 また、 R 5及 び R 6は結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素 原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてよく、
Bは置換基を有する低級アルコキシ基、 置換または無置換のアミノ基 （ただし ヒドロキシルアミノ基を除く） 、 置換または無置換のメルカプト基のいずれかを 表し、
Cは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状 アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァリ一ル基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリ一ル基で置換された低級ァ ルキル基のいずれかを表し、
Dは低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状アルキル基 (環中にヘテロ原子を含んでも良い） 、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 環状ァ ルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い） で置換された低級アルキル基、 ァ リール基で置換された低級アルキル基、 ヘテロァリール基で置換された低級アル キル基、 低級アルコキシ基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでも良い ) で置換された低級アルコキシ基、 ァリール基で置換された低級アルコキシ基、 ヘテロァリール基で置換された低級アルコキシ基、 環状アルキル （環中にヘテロ 原子を含んでも良い） ォキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルケニル基、 ヒドロキシ低級アル コキシ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級 アルケニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換または無置換アミノ基、 カルボキシル 基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 置換または無置換の力ルバモイル基、 低 級アルカノィル基、 ァロイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル 基、 置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、 C及び Dは結合して環を形成してもよく、 場合により、 環中に 1または 2個の酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい。
Tは原子間結合、 C(=0)、 C(=S)、 S(=0)、 S(=0)2、 N(H)- C(=0)、 N(H) - C(=S)の いずれかを表し、
J及び J' はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 ニトロ基のいずれかを表す。
2 . 式 （1 ) において Bが、 下記式 （B— 1 ) 又は （B— 2 ) で表される有機 基、 置換または無置換のアミノ基又は置換または無置換のメルカプト基で表され る、 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3 7
Figure imgf000140_0001
(B-1 ) (B - 2)
(式中、 Yは、 置換または無置換の低級炭化水素 2価基を示し、 Εは、 置換また は無置換のァシルォキシ基、 置換または無置換の低級アルコキシカルボ二ルォキ シ基、 置換または無置換のアミノ基、 カルボキシル基、 置換または無置換の低級 アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 置換 又は無置換のアルコキシ基又は置換または無置換の力ルバモイル基を示し、 ： bl は水素原子又は低級アルキル基を示す。 Yと Eは結合して環を形成してもよい。 )
3 . 式 （1 ) において Bが、 請求項 2記載の式 （B— 1 ) 又は （B— 2 ) で表 される有機基、 置換または無置換のアミノ基又は置換または無置換のメルカプト 基で表され、
式 （B— 1 ) 又は （B— 2 ) において、
Yは、 置換または無置換の低級炭化水素 2価基を示し、 Eは、 置換または無置 換のァシルォキシ基、 置換または無置換の低級アルコキシカルボニルォキシ基、 置換または無置換のアミノ基、 カルボキシル基又は置換または無置換の低級アル コキシカルボ二ル基を示し、 Rblは水素原子又は低級アルキル基を示し、 Yと E は結合して環を形成してもよい、
請求項 1記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4 . 式 （1 ) において Bが、 請求項 2記載の式 （B— 1 ) で表される有機基又 は置換または無置換のアミノ基を表し、
式（B— 1 )において、
Yは、 置換または無置換の低級炭ィ匕水素 2価基を示し、 Eは、 置換または無置 換のァシルォキシ基、 置換または無置換の低級アルコキシ力ルポニルォキシ基、 置換または無置換のアミノ基、 ハロゲン原子、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 アルコキシ基又は置換または無置換の力ルバモイゾレ基のいずれかを示す、 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5 . 式 （1 ) において、 Bが、 請求項 2記載の式 （B— 1 ) で表される基ある いは置換または無置換のアミノ基を表し、
式 （B— 1 ) において、
Yが、 置換または無置換のメチレン基、 置換または無置換のエチレン基又は置 換または無置換の小リメチレン基を示し、 及び
Eが、 置換または無置換のァシルォキシ基、 置換または無置換のアルコキシ力 ルポニルォキシ基又は置換または無置換のアミノ基を示す、
請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
6 . 式 （1 ) において、 Bが、 請求項 2記載の式 （B—1 ) で表される基ある レヽは低級アルキル基で置換または無置換のアミノ基を表し、
式 （B— 1 ) において、
Yが、 置換または無置換のメチレン基、 置換または無置換のエチレン基又は置 換または無置換のトリメチレン基を示し、 及び
Eが、 置換または無置換のァシルォキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 置換また は無置換のフリル基、 置換または無置換のフヱニル基、 置換または無置換のチェ ニル基、 置換または無置換のピリジル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基で 置換されてもょレ、カルノ、'モィル基、 置換または無置換の低級アルコキシ力ルポ二 ルォキシ基又は置換または無置換のアミノ基を示す、
請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7 . 式 （1 ) において、 Bが、 請求項 2記載の式 （B— 1 ) で表される基ある いは置換または無置換のアミノ基を表し、 式 （B— 1 ) において、
Yが置換または無置換のメチレン基を示し、 かつ Εが置換または無置換のァシ ルォキシ基又は置換または無置換の低級アルコキシ力ルポ二ルォキシ基を示し、 あるいは Υが置換または無置換のエチレン基又は置換または無置換のトリメチ レン基を示し、 かつ Εが置換または無置換のアミノ基を示し、
あるいは Υが、 ァシルォキシメチル基を置換基として有するエチレン基を示し 、 かつ Εが置換または無置換のァシルォキシ基を示す、
請求項 1記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
8 . 式 （1 ) において Βが、 請求項 2記載の式 （Β— 1 ) で表される基あるい は 1つの低級アルキル基で置換されているか又は無置換のアミノ基を表し、 式 （Β— 1 ) において、
Υが、 低級アルキル基で置換されているか又は無置換のメチレン基を示し、 か つ Εが置換または無置換の低級ァシルォキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 置換又 は無置換のフリル基、 低級アルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基又は置 換または無置換の低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を示し、
あるいは Υが、 置換または無置換のエチレン基又は置換または無置換のトリメ チレン基を示し、 かつ Εが低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたァ ミノ基を示す、
請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . 式 （1 ) において Βが、 請求項 2記載の式 （Β— 1 ) で表される基あるい は 1つの低級アルキル基で置換されているか又は無置換のアミノ基を表し、 式 （Β— 1 ) において、
Υが、 低級アルキル基で置換されているか又は無置換のメチレン基を示し、 か つ Εが置換または無置換の低級ァシルォキシ基又は置換または無置換の低級アル コキシカルボ二ルォキシ基を示し、 あるいは Yが、 置換または無置換のエチレン基又は置換または無置換のトリメ チレン基を示し、 かつ Εが低級アルキル基で置換されたアミノ基を示す、
請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 0 . 式 （1 ) において Βが、 請求項 2記載の式 （B—1 ) で表される基ある いは 1つの低級アルキル基で置換されているアミノ基を表し、
式 （Β— 1 ) において、
Υが、 低級アルキル基で置換されているメチレン基を示し、 かつ Εが無置換の 低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を示し、
あるいは Υが、 無置換のメチレン基を示し、 かつ Εが無置換の低級ァシルォキ シ基を示し、
あるいは Υが、 無置換のエチレン基を示し、 かつ Εが環状アミノ基を示す、 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 1 . 式 （1 ) において Βが、 請求項 2記載の式 （B—1 ) で表される基を表 し、
式 （Β— 1 ) において、
Υが、 無置換のメチレン基を示し、 かつ Εが無置換の低級ァシルォキシ基、 塩 素原子、 フリル基、 ジメチルカルバモイル基を示し、
あるいは Υが、 無置換のエチレン基を示し、 かつ Εが低級アルコキシ基を示す 請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 2 . 一般式 （1 ) 中において、
Cが水素原子または低級アルキル基、
J及び J 'がそれぞれ水素原子であり、
一般式 （2 )、 ( 3 ) 中において、
Annがベンゼン環、 または酸素原子、 硫黄原子または窒素原子より選ばれるへ テロ原子を 1、 2、 3または 4個含んだ芳香環であり、
V、 Xが C(=0)、 S(=0)2、 C(-R5)(-R6)のいずれかで表される基、
Uが C(=0)、 S(=0)い C (- R5)(-R6)、 C(=C(E5)(R6)), C(=S)、 S(=0)、 P(=0)(-0
H)、 P(-H)(=0)のいずれかを表される基である請求項 7記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
13. Aが、 下記式 （3— 4) あるいは （3— 5) で表される請求項 7記載の フエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000144_0001
(3-4) (3— 5)
(式中、 Arm、 R 1〜R4は請求項 1におけると同じであり、 式 （3— 5) 中の 実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合を表す。 ）
1 . 一般式 （1) 中において、
Aが、 請求項 13記載の式 （3— 4) で表され、
Armがベンゼン環、 ピリジン環、 ピラゾール環、 シクロへキサン環であり、 . R 1が低級アルキル基であり、
R2、 R3、 R4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよ い） 、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基 、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム
42 基のいずれかで表される基である請求項 4記載のフエ二ルァラニン誘導体または その医薬的に許容しうる塩。
15. 一般式 （1) 中において、
Aが、 式 （3— 4) で表され、
Armがベンゼン璟、 ピリジン環、 ビラゾ一ル環、 シクロへキサン環であり、 R 1が低級アルキル基であり、
R2、 R3, R4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （璟中にヘテロ原子を含んでもよ い） 、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基 、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム 基のいずれかで表される基である請求項 13記載のフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩。
16. 一般式 （1) 中、 Aが、 下記式 （3— 4) あるいは （3— 5) で表され
Figure imgf000145_0001
(式中、 Arm, R 1〜R4は請求項 1におけると同じであり、 式 （3— 5) 中の 実線と点線の複合線は、 単結合、'または二重結合を表す。 ）
Dが下記式 （4— 1)、 (4-2)、 (4-3) 、 又は （4—4) で表され、
Figure imgf000146_0001
(4-1) (4-2) (4-3) (4-4)
(式中、 M3はハロゲン原子、 メチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んで もよい） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニ ゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基を示す。 ）、
Cが水素原子、
Jおよび J 'がそれぞれ水素原子であり、
Tが C ( = 0) であるような請求項 6記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
17. 一般式 （1) 中、 Aが、 下記式 （3— 4)あるいは （3— 5)で表され
Figure imgf000146_0002
(3-4) 3-5 (式中、 Ara、 R 1〜R 4は請求項 1におけると同じであり、 式 （ 3— 5 ) 中の 実線と点線の複合線は、 単結合、 または二重結合を表す。 ）
Dが下記式 （4—1 )、 ( 4 - 2 ) , ( 4— 3 ) 、 又は （4— 4) で表され、
Figure imgf000147_0001
(4-1 ) (4-2) (4-3) (4-4)
(式中、 R13はハロゲン原子、 メチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 ： R 9は水素原子、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んで もよい） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニ ゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基を示す。 ）、
Cが水素原子、
Jおよび J 'がそれぞれ水素原子であり、
Tが C ( = 0 ) であるような請求項 7記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
1 8 . 一般式 （ 1 ) 中において、
Aが、 請求項 1 7記載の式 （3— 4 ) で表され、
A r mがベンゼン環、 ピリジン環、 ピラゾール環、 シクロへキサン環であり、 R 1が低級アルキル基であり、
4 5 ； R 2、 R 3、 R 4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよ い） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基
、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム 基のいずれかで表される基であり、
Dが下記式 （4—1 ) であり、
Figure imgf000148_0001
(式中、 R13、 R 8は塩素原子、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい）、 低級アルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基、 を示す。 ）
Cが水素原子、
Jおよび J'がそれぞれ水素原子であり、
Tが C ( = 0 ) であるような請求項 8記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
1 9 . 一般式 （1 ) 中において、
Aが、 請求項 1 7記載の式 （3— 4 ) で表され、
4 6 A r mがベンゼン環、 ピリジン環、 ビラゾ一ル璟、 シクロへキサン環であり、 R 1が低級アルキル基であり、
R 2、 R 3、 R 4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原 子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基（璟中にヘテロ原子を含んでもよ レ、） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基
、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム 基のいずれかで表される基であり、
Ε»が下記式 （4— 1 ) であり、
Figure imgf000149_0001
(式中、 R13、 R 8は塩素原子、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい）、 低級アルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキ ル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアン ニゥム基、 を示す。 ）
Cが水素原子、
Jおよび J，がそれぞれ水素原子であり、
Tが C ( = 0 ) であるような請求項 9記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
2 0 . 下記の式で表される請求項 9記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000150_0001
(式中、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R 8はハロゲン原子又はメチル基 を示し、 R l l， R 1 2はそれぞれ同じでも異なってもよく水素原子、 メチル基 、 ェチル基又はプロピル基を示し、 また: R 1 1、 ： R 1 2は結合して環を形成して もよくその場合 R 1 l—R 1 2はトリメチレン、 テトラメチレン又はペン夕メチ レン基を示す。 Bは請求項 9に記載のものと同一である。 ）
2 1 . 下記の式で表される請求項 1 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。 1
2
Figure imgf000150_0002
(式中、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R 8はハロゲン原子又はメチル基 を示し、 R 1 1 , ： R 1 2はそれぞれ同じでも異なってもよく水素原子、 メチル基 、 ェチル基又はプロピル基を示し、 また Rl l、 R 12は結合して環を形成して もよくその場合 Rl 1-R 12はトリメチレン、 テトラメチレン又はペン夕メチ レン基を示す。 Bは請求項 11に記載のものと同一である。 ）
22. Aが、 下記式 （3— 3)で表される請求項 7記載のフヱニルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000151_0001
(3-3)
(式中、 Arm, U及び R 1〜R4は請求項 1におけるのと同じである。 ） 23. 一般式 （1) 中、 Aが請求項 22記載の式 （3— 3) で表され、 式 （3 —3) 中、 Uは C(=0)又は C(=S)を示し、 R 1は低級アルキル基を示し、 R2、 R 3、 R4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 、 低級アルキル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 環状 アルキル基（璟中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基 、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれ かを示し、
Cが水素原子を示し、
Dが式 （4— 1)、 (4-2) , (4— 3)、 又は （4_4)で表され、
Figure imgf000152_0001
(4-1 ) (4-2) (4-3) (4-4)
[式中、 R13はハロゲン原子またはメチル基を示し、 ： R 8はハロゲン原子、 メチ ル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を 含んでもよい） 、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低及アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルァ ンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾーリル基を示す。 ]
Tが C(=0)を示す
請求項 6記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 2 4 . 一般式 （1 ) 中、 Aが請求項 2 2記載の式 （3— 3 ) で表され、 式 （3 —3 ) 中、 Uは C(=0)又は C(=S)を示し、 R 1は低級アルキル基を示し、 R 2、 R 3、 R 4はそれぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 、 低級アルキル基、 環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 環状 アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換された低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基 、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれ かを示し、
5 0 Cが水素原子を示し、
Dが式 （4— 1)、 (4-2) , (4_3)、 又は （4— 4) で表され、
Figure imgf000153_0001
(4-1) (4-2) (4-3) (4-4)
[式中、 M3はハロゲン原子またはメチル基を示し、 R 8はハロゲン原子、 メチ ル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 水素原子を示し、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を 含んでもよい） 、 環状アルキル基 （環中にヘテロ原子を含んでもよい） で置換さ れた低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルァ ンモニゥム基、 メタンスルホニルァミノ基、 テトラゾ一リル基を示す。 ]
Tが C(=0)を示す
請求項 9記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
25. 一般式 （1) 中、 Aが式 （3— 3) で表され、 式 （3— 3) 中、 ϋは C(=0 )又は C(=S)を示し、 R 1はメチル基又はェチル基を示し、 R2、 R3、 R4はそ れぞれ同じでも異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキ ル基、 環状アルキル基（璟中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基 、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基 で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基のいずれかを示し、
15 Cが水素原子を示し、
Dが式 （4—1 ) で表され、 式 （4一 1 ) 中、 R13、 R 8は塩素原子を示し、 R 9が水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状アルキル基 ( 璟中にヘテロ原子を含んでもよい） 、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルキルチ ォ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミノ基、 低級アルキル基で置換されたァミノ基、 トリアルキルアンモニゥム基を示し、
Tが C(=0)を示し、
J及び J 'は水素原子を示す、
請求項 2 4記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 2 6 . 下記構造式で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体又はその 医薬的に許容し得る塩。
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
5 3
2 7 . 下記構造式で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体又はその 医薬的に許容し得る塩。
Figure imgf000157_0001
99
Figure imgf000158_0001
ZS8T0/C0df/X3d 60.0.0/C0 OAV
28. 請求項 1、 3、 5、 7、 9、 10、 12、 13、 15、 17、 19、 2
0、 22及び 24〜26のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩を有効成分とする《 4インテグリン阻害剤。
29. 請求項 2、 4、 6、 8、 11、 14、 16、 18、 21、 23及び 27 のいずれか 1項記載のフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩 を有効成分とするひ 4インテグリン阻害剤。
30. 請求項 1、 3、 5、 7、 9、 10、 12、 13、 15、 17、 19、 2
0、 22及び 24〜26のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 または その医薬的に許容しうる塩を有効成分とする 4インテグリン依存性の接着過程 が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
31. 請求項 2、 4、 6、 8、 11、 14、 16、 18、 21、 23及び 27 のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる 塩を有効成分とする 4ィンテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性 疾患の治療剤または予防剤。
32. 請求項 1、 3、 5、 7、 9、 10、 12、 13、 15、 17、 19、 2
0、 22及び 24〜26のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 または その医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
33. 請求項 2、 4、 6、 8、 11、 14、 16、 18、 21、 23及び 27 のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる 塩を含有する医薬組成物。 ，
34. 請求項 1、 3、 5、 7、 9、 10、 12、 13、 15、 17、 19、 2 0、 22及び 24〜 26のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 または その医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリゥマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転 移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
35. 請求項 2、 4、 6、 8、 11、 14、 16、 18、 21、 23及び 27 のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその医薬的に許容しうる 塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身性エリテマト一デス 、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギ一、 糖尿病、 心 臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの 治療剤または予防剤。
PCT/JP2003/001852 2002-02-20 2003-02-20 Nouveau derive de phenylalanine WO2003070709A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2003211560A AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-02-20 Novel phenylalanine derivative
EP03705344A EP1477482B1 (en) 2002-02-20 2003-02-20 Novel phenylalanine derivative
DE60332093T DE60332093D1 (de) 2002-02-20 2003-02-20 Neues phenylalaninderivat
AT03705344T ATE464299T1 (de) 2002-02-20 2003-02-20 Neues phenylalaninderivat
JP2003569616A JP4470219B2 (ja) 2002-02-20 2003-02-20 新規フェニルアラニン誘導体
US10/921,929 US7605165B2 (en) 2002-02-20 2004-08-20 Phenylalanine derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-43674 2002-02-20
JP2002043674 2002-02-20

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/921,929 Continuation US7605165B2 (en) 2002-02-20 2004-08-20 Phenylalanine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003070709A1 true WO2003070709A1 (fr) 2003-08-28

Family

ID=27750531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/001852 WO2003070709A1 (fr) 2002-02-20 2003-02-20 Nouveau derive de phenylalanine

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7605165B2 (ja)
EP (1) EP1477482B1 (ja)
JP (1) JP4470219B2 (ja)
AT (1) ATE464299T1 (ja)
AU (1) AU2003211560A1 (ja)
DE (1) DE60332093D1 (ja)
WO (1) WO2003070709A1 (ja)

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051925A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
WO2005061466A1 (ja) * 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体
EP1683525A1 (en) * 2003-11-14 2006-07-26 Ajinomoto Co., Inc. Sustained-release phenylalanine derivative preparation for oral administration
WO2006137450A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用
JP2007537163A (ja) * 2004-05-06 2007-12-20 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
WO2007148676A1 (ja) * 2006-06-20 2007-12-27 Toray Industries, Inc. 白血病の治療又は予防剤
US7718652B2 (en) 2006-12-12 2010-05-18 Wyeth Llc Substituted benzothiadiazinedioxide derivatives and methods of their use
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP2386547A1 (en) 2005-12-29 2011-11-16 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
WO2013116287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Genentech, Inc. Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
WO2013161904A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2015505842A (ja) * 2011-12-12 2015-02-26 レセプトス インコーポレイテッドＲｅｃｅｐｔｏｓ， Ｉｎｃ． 糖尿病などの疾患の治療のためのｇｌｐ−１受容体モジュレーターとして作用する４つの環を含むカルボン酸誘導体
WO2015064580A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2016528180A (ja) * 2013-06-11 2016-09-15 レセプトス， インコーポレイテッド 新規なｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
EP3095463A2 (en) 2008-09-16 2016-11-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for treating progressive multiple sclerosis
EP3130349A1 (en) 2004-06-04 2017-02-15 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO2017062682A2 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO2017135472A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2017538711A (ja) * 2014-12-10 2017-12-28 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
US10450379B2 (en) 2005-11-15 2019-10-22 Genetech, Inc. Method for treating joint damage
US11116760B2 (en) 2018-10-30 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60143984D1 (de) * 2000-08-18 2011-03-17 Ajinomoto Kk Neue phenylalanin-derivate
AU2002354224A1 (en) * 2001-12-13 2003-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
CA2500952C (en) 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
CN101360736A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
JP5290147B2 (ja) 2006-04-14 2013-09-18 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 加齢黄斑変性症（ａｍｄ）の処置方法
WO2007141473A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Astrazeneca Ab N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2008093065A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS α5βL ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
WO2008138592A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
CA2730478C (en) 2008-08-19 2014-04-15 Xenoport, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate
CA2779681A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
JP2013530963A (ja) 2010-06-09 2013-08-01 レセプトス インコーポレイテッド 新規のｇｌｐ−１受容体安定化薬および調節薬
EP2713722B1 (en) 2011-05-31 2017-03-15 Receptos, LLC Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
JP2015519371A (ja) * 2012-05-30 2015-07-09 ゼノポート，インコーポレイティド フマル酸水素メチルのプロドラッグを用いた多発性硬化症及び乾癬の治療
JP2015527372A (ja) 2012-08-22 2015-09-17 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法
JP2015526477A (ja) 2012-08-22 2015-09-10 ゼノポート，インコーポレイティド メチル水素フマレートの経口剤形およびそのプロドラッグ
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
NZ723459A (en) 2013-03-14 2017-12-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EP3041467A1 (en) 2013-09-06 2016-07-13 XenoPort, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CA2955836C (en) 2014-07-25 2023-02-14 Celgene International Ii Sarl Glp-1 receptor modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001036376A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
WO2002016329A1 (fr) * 2000-08-18 2002-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993013798A1 (en) 1992-01-13 1993-07-22 Biogen, Inc. Treatment for asthma
AU674302B2 (en) 1992-02-12 1996-12-19 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for inflammatory bowel disease
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
WO1994016094A2 (en) 1993-01-12 1994-07-21 Biogen, Inc. Recombinant anti-vla4 antibody molecules
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
SE502501C2 (sv) 1993-12-07 1995-10-30 Ulf Malmgren Anordning för fallskyddad klättring
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
BR9811988A (pt) 1997-08-22 2000-09-05 Hoffmann La Roche Derivados de n-alcanoilfenilalanina
ATE267801T1 (de) 1997-08-22 2004-06-15 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylalaninderivate
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
AU3260399A (en) 1998-02-26 1999-09-15 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
AU2224901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
WO2005046696A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤
CN1886385B (zh) * 2003-11-27 2013-02-27 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的结晶及其制造方法
CA2550843C (en) * 2003-12-22 2013-04-02 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001036376A1 (fr) * 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
WO2002016329A1 (fr) * 2000-08-18 2002-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine

Cited By (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1683525A1 (en) * 2003-11-14 2006-07-26 Ajinomoto Co., Inc. Sustained-release phenylalanine derivative preparation for oral administration
EP3216449A1 (en) * 2003-11-14 2017-09-13 EA Pharma Co., Ltd. Oral administration preparation of phenylalanine derivatives
EP1683525A4 (en) * 2003-11-14 2010-04-14 Ajinomoto Kk PREPARATION OF SUSTAINED RELEASE PHENYLALANINE DERIVATIVES FOR ORAL ADMINISTRATION
US7683169B2 (en) 2003-11-27 2010-03-23 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof
WO2005051925A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
CN1886385B (zh) * 2003-11-27 2013-02-27 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的结晶及其制造方法
US7951942B2 (en) 2003-11-27 2011-05-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of phenylalanine derivatives and production methods thereof
JP4743659B2 (ja) * 2003-12-22 2011-08-10 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
US7345049B2 (en) 2003-12-22 2008-03-18 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
WO2005061466A1 (ja) * 2003-12-22 2005-07-07 Ajinomoto Co., Inc. 新規フェニルアラニン誘導体
EP2615087A3 (en) * 2003-12-22 2013-08-07 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
EP2615087A2 (en) 2003-12-22 2013-07-17 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
AU2004303696B2 (en) * 2003-12-22 2011-03-31 Ea Pharma Co., Ltd. Novel phenylalanine derivative
JPWO2005061466A1 (ja) * 2003-12-22 2007-12-13 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
EP2803667A1 (en) 2003-12-22 2014-11-19 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
NO337628B1 (no) * 2003-12-22 2016-05-18 Ajinomoto Kk Fenylalaninderivater eller farmasøytiske akseptable salter derav, en farmasøytisk sammensetning, en α4 integrin antagonist og et terapeutisk middel
US8309561B2 (en) 2003-12-22 2012-11-13 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
JP2007537163A (ja) * 2004-05-06 2007-12-20 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
JP4805916B2 (ja) * 2004-05-06 2011-11-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
EP3130349A1 (en) 2004-06-04 2017-02-15 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors
US8268844B2 (en) 2005-06-21 2012-09-18 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of isopropyl ester of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-4-[6-(methylamino)methyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl]-l-phenylalanine hydrochloride, production method thereof and use thereof
WO2006137450A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の結晶、その製造方法及びその使用
US7842700B2 (en) 2005-06-21 2010-11-30 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of isopropyl ester of N-(2,6-dichlorobenzoyl)-4-[6-(methylamino)methyl-1-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline-3(2H)-yl]-L-phenylalanine hydrochloride, production method thereof and use thereof
US10450379B2 (en) 2005-11-15 2019-10-22 Genetech, Inc. Method for treating joint damage
US10654940B2 (en) 2005-11-15 2020-05-19 Genentech, Inc. Method for treating joint damage
EP2386547A1 (en) 2005-12-29 2011-11-16 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
AU2007262083B2 (en) * 2006-06-20 2012-01-19 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for leukemia
JP5136413B2 (ja) * 2006-06-20 2013-02-06 東レ株式会社 白血病の治療又は予防剤
US7893046B2 (en) 2006-06-20 2011-02-22 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for leukemia
WO2007148676A1 (ja) * 2006-06-20 2007-12-27 Toray Industries, Inc. 白血病の治療又は予防剤
KR101353879B1 (ko) 2006-06-20 2014-01-20 도레이 카부시키가이샤 백혈병의 치료 또는 예방제
US7718652B2 (en) 2006-12-12 2010-05-18 Wyeth Llc Substituted benzothiadiazinedioxide derivatives and methods of their use
EP3747464A1 (en) 2008-09-16 2020-12-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for treating progessive multiple sclerosis using an anti-cd20 antibody
US9994642B2 (en) 2008-09-16 2018-06-12 Genentech, Inc. Methods for treating progressive multiple sclerosis
US9683047B2 (en) 2008-09-16 2017-06-20 Genentech, Inc. Methods for treating progressive multiple sclerosis
EP3095463A2 (en) 2008-09-16 2016-11-23 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for treating progressive multiple sclerosis
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US8748412B2 (en) 2010-02-02 2014-06-10 Argusina Bioscience Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide GLP-1 receptor modulators
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
JP2015505842A (ja) * 2011-12-12 2015-02-26 レセプトス インコーポレイテッドＲｅｃｅｐｔｏｓ， Ｉｎｃ． 糖尿病などの疾患の治療のためのｇｌｐ−１受容体モジュレーターとして作用する４つの環を含むカルボン酸誘導体
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
WO2013116287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Genentech, Inc. Anti-ig-e m1' antibodies and methods using same
JPWO2013161904A1 (ja) * 2012-04-24 2015-12-24 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
WO2013161904A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
KR20150009558A (ko) 2012-04-24 2015-01-26 아지노모토 가부시키가이샤 설폰아미드 유도체 및 이의 의약 용도
US9533985B2 (en) 2012-04-24 2017-01-03 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and medicinal use thereof
CN109867630A (zh) * 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂
JP2016528180A (ja) * 2013-06-11 2016-09-15 レセプトス， インコーポレイテッド 新規なｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
KR20160093614A (ko) 2013-10-29 2016-08-08 이에이 파마 가부시키가이샤 설폰아미드 유도체 및 이의 의약 용도
US9822110B2 (en) 2013-10-29 2017-11-21 Ea Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivative and pharmaceutical use thereof
WO2015064580A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2017538711A (ja) * 2014-12-10 2017-12-28 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
WO2017062682A2 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO2017135472A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
US10562898B2 (en) 2016-02-05 2020-02-18 Ea Pharma Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamides as inhibitors of alpha-4 beta-7 integrin activity
US11116760B2 (en) 2018-10-30 2021-09-14 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1477482A4 (en) 2006-03-15
EP1477482A1 (en) 2004-11-17
ATE464299T1 (de) 2010-04-15
US20050101779A1 (en) 2005-05-12
DE60332093D1 (de) 2010-05-27
US7605165B2 (en) 2009-10-20
JPWO2003070709A1 (ja) 2005-06-09
AU2003211560A1 (en) 2003-09-09
JP4470219B2 (ja) 2010-06-02
EP1477482B1 (en) 2010-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003070709A1 (fr) Nouveau derive de phenylalanine
JP3440469B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4452899B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4788939B2 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
JP4164871B2 (ja) 新規フェニルプロピオン酸誘導体
JP3943394B2 (ja) αＬβ２介在細胞接着阻害剤
JP4109890B2 (ja) 医薬組成物
ES2360597T3 (es) Nuevos derivados de fenilalanina.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003569616

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003705344

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10921929

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003705344

Country of ref document: EP