WO2003070707A1 - Composes condenses derives de la pyridazine et medicaments contenant lesdits composes comme ingredients actifs - Google Patents

Composes condenses derives de la pyridazine et medicaments contenant lesdits composes comme ingredients actifs Download PDF

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Takuya Seko
Jun Takeuchi
Shinya Takahashi
Yoshihisa Kamanaka
Wataru Kamoshima
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a fused pyridazine derivative compound (
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • NAD + nicotinamide adenine dinucleotide
  • DNA is peroxynitrite (ONOO—), active oxygen, etc.
  • Abnormal activation of PAR P When the nicked DNA binds to the Zn finger domain of PARP, it is activated 100 times as much), which is essential for the electron transport system. It is thought that cell death occurs when NAD + wither occurs and ATP decreases and the energy production system collapses (PARP suicide hypothesis: Free Radic. Biol. Med., 21, 855 ( 1996); TIPS., 12, 287 (1998)). Therefore, PARP inhibitors are considered to be useful as cell death inhibitors.
  • PARP is a substrate of caspase-13, one of the interleukin-1] 3-converting enzyme-like protease families, and is cleaved limitedly (see Cell., 81, 801 (1995)). It is also said to be related.
  • 3-aminobenzamide and nicotinamide, which are generally known as PARP inhibitors were tested in vitro and in vivo, and were used in PARP knockout mice. Based on experiments, ischemic diseases such as brain, heart, gastrointestinal tract, skeletal muscle and retina, inflammatory diseases such as arthritis, inflammatory bowel disease and multiple sclerosis, diabetes, shock, extrapyramidal disorders (TIPS. , 12, 287 (1998); Eur. J.
  • PARP inhibitors include antiretroviral vinoles including HIV (see Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504 (1991)) and sensitizers for anticancer therapy (Radiat. Res., 126, 367). (1991); Br. J. Cancer., 22, 849 (1995)) and immunosuppressants (see Int. J. Immunopharmac, 11, 265 (1995)).
  • compounds having PARP inhibitory activity include ischemic disease (cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative injury, etc.), inflammatory disease (inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, Arthritis, lung disorders, etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, lumbar spinal canal stenosis, etc.), It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for glaucoma, diabetes, diabetic complications, shock, head trauma, spinal cord injury, renal failure, hyperalgesia, impaired blood flow, and as an antiretroviral agent (HIV, etc.) It is also useful as a sensitizer for immunotherapy and as an immunosuppressant.
  • ischemic disease cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative injury, etc.
  • inflammatory disease inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, Arthritis, lung disorders,
  • WO00 / 44726 discloses a compound represented by the general formula (A)
  • a 1A represents a —NR 3A C (O) — group, etc.
  • R 3A represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, etc.
  • a 2A represents a C 1-8 alkylene group, etc.
  • a 3A represents ( i) a hydrogen atom, (ii) — NR 17A R 18A group, (iii) a Cy c 2A group, etc.
  • R 17A represents (i) a hydrogen atom, (ii) a C 1-8 alkyl group, ⁇ Represents a (hydrogen atom, (ii) a C1-8 alkyl group, etc.
  • the Cy 2A group is 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and no or one sulfur atom.
  • a 3-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing R 2 A represents a hydrogen atom, a halogen atom, or the like.
  • R 1B represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 2B represents a hydrogen atom
  • R 1B and R 2B together represent C 1-4 alkylene.
  • R 3B represents a hydrogen atom or a methyl group
  • 1 18 represents 0 to 3
  • R 4B is 1 one pyrrolyl represents a group.
  • the compound represented by (wherein, necessary part the description of groups ) Has platelet aggregation inhibitory activity.
  • R 1C represents a C 1-4 alkoxy group, etc.
  • R 2C represents a C 1-8 alkoxy, etc.
  • R 3C and R 4C represent a hydrogen atom force R 3C and R 4C together.
  • R 5e represents a hydrogen atom or the like.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitory activity, and as a result, have found that a pyridazine derivative represented by the general formula (I) achieves the object.
  • halogen atom (6) nitro group, (7) NR 2 R 3 group, (8) C 2-8 acyl group, (9) C 1-8 alkoxy group substituted with phenyl group, or ( 10) represents a C 2-8 acyl group substituted with an NR 2 R 3 group,
  • R 2 and R 3 are each independently
  • X and Y are each independently
  • (1) represents a single bond or (2) a double bond
  • A represents (1) A ⁇ (2) A 2 , (3) A 3 , (4) A 4 , or (5) A 5 ,
  • A represents
  • a 2 represents — E 1 — E 2 -E 3 -E
  • a 3 represents
  • a 5 represents (Cyc7) to (R 5 ) n ,
  • R 6 and R 7 are each independently
  • R 9 and R 13 are each independently
  • R 10 and R 14 are each independently
  • R 11 and R 12 are each independently:
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 and R 21 are each independently
  • R 22 and R 23 are each independently
  • E 1 represents a C 1-4 alkylene group
  • Cyc5 represents a C 1-8 alkyl group substituted with an OR 28 group
  • R 27 is (1) a hydrogen atom, (2) a C1-8 alkyl group, (3) Cy5, or (4) a substituted C1-8 alkyl group substituted by Cy5;
  • G 1 represents a C 1-8 alkylene group
  • a partially or wholly saturated C 3-10 monocyclic or bicyclic carbon ring aryl or (2) 1 to 4 carbon atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, including a telo atom,
  • R 41 and R 42 each independently represent (1) a hydrogen atom, or (2) a C 1-8 alkyl group;
  • Cy c 2 Cy c 3, Cy c 4, Cy c 5, Cy c 6, and Cy c 8 are each independently
  • C3-10 monocyclic or bicyclic carbon ring aryl which may be partially or completely saturated, or (2) 1 to 4 carbon atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom Represents a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl having a part or all of which may be saturated, including a Te atom,
  • a C 3-10 monocyclic or bicyclic carbon ring aryl which may be partially or fully saturated, or (2) 1 to 4 carbon atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom A part or all of which may be saturated, including a 3- or 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl, wherein Cy c 7 does not represent a benzene ring,
  • Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, and Cyc8 are (1) C1-8 alkyl group, (2) C2-8 alkenyl group, (3) C 1-8 alkoxy group, (4) haegen atom, (5) torino, rometinole group, (6) trihalomethoxy group, (7) C1-8 alkoxycarbonyl group, (8) oxo group, (9) C A C 1-8 alkyl group substituted with a 1-8 alkoxy group or a phenyl group, (10) a hydroxyl group, and (11) a NR 29 R 3 Q group. Good;
  • n and ⁇ each independently represent 1 or 2.
  • A represents A 4 ; and
  • R 5 does not represent a hydroxyl group or a C 1-8 alkoxy group
  • a fused pyridazine derivative compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the C1-8 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, pentinole, pentyl, hexinole, heptinole, octynole group and isomers thereof.
  • the C 2-8 alkenyl group is an ethenyl, propenyl, buteninole, pentiel, hexenyl, heptur, otatur group or an isomer thereof.
  • the C2-8 alkynyl group is echul, probel, butynyl, pentul, hexnole, heptul, octinole and the like, and their isomers.
  • the C1-8 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentinoleoxy, hexinoleoxy, heptinoleoxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenyloxy group is an eturoxy, propenyloxy, buturoxy, penteninoleoxy, hexeninoleoxy, hepturoxy, otaturoxy group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynyloxy group is ethuroxy, propininoleoxy,suinginoleoxy, pentininoleoxy, hexinoleoxy, hepturoxy, otaturoxy group and isomers thereof.
  • the C1-8 alkylthio group is a methylthio, ethylthio, pentinorethio, butinorethio, pentinorethio, hexinorethio, heptinorethio, octylthio group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group or an isomer thereof.
  • the C1-8 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene group and isomers thereof.
  • the C 2-8 alkulene group includes eturene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene group and isomers thereof.
  • C 1-8 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl, ethoxycanoleboninole, propoxyca ⁇ / bonii / butoxykabonii ⁇ /, pentinoleoxycanoleboninole, hexinolexylene Levoninole, heptinoleoxycanoleboninole, otatyloxycarbonyl group and isomers thereof.
  • a trihalomethyl group is a methyl group substituted with three halogen atoms.
  • a trihalomethoxy group is a methoxy group substituted with three halogen atoms.
  • the C2-8 acetyl group is an ethanoyl (acetyl), propanoyl (propioel), butanol (putyryl), pentanoyl (valeryl), hexanoyl, heptanyl, octanoyl group and isomers thereof.
  • the C3-8 cycloalkyl group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl / cyclo, cyclooctynole group.
  • a halogen atom means a chlorine, bromine, fluorine, or iodine atom.
  • C 3-10 monocyclic carbocyclic aryl represented by: cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, Cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene, cyclohexagen, cyclohexadiene, cyclooctadiene and the like.
  • 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryls which may be partially or wholly saturated, including 1 to 4 heteroatoms, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom
  • 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms include pyrrol, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, Pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, silane, oxepin, thiophene, thiin, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane
  • a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic aryl having a part or all of a saturated group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom are aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, virazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, dihydrovirazine, tetrahydropyrazine.
  • the heterocyclic ring also includes the N-oxide form in which the nitrogen atom has been oxidized.
  • N-oxide form in which the nitrogen atom has been oxidized.
  • Cycl represented by Cycl, Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7, and Cyc8, may be partially or completely saturated.
  • Examples of the C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cycloptene, cyclopentene, cyclohexene , Cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalene, azulene, perhydroazulene, ⁇ . -Hydropentalene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, tetrahydronaphthalene, par And hydronaphthalene.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an a / alkylene group, and an alkoxy group include a straight-chained one and a branched-chained one.
  • isomers (E, Z, cis, trans) in double bonds, rings, and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , / 3, enantiomer, diastereomer), Optically active substance having optical activity (D, L, d, 1), polar substance (high polar substance, low polar substance) by chromatographic separation, equilibrium compound, mixture of these at any ratio, racemic mixture are all included in the present invention.
  • the symbols...,... Indicate that they are connected to the other side of the paper (that is, ⁇ -configuration), and that ⁇ indicates ⁇ -, / 3- or a mixture thereof, and ⁇ indicates a mixture of ⁇ -configuration and ⁇ -configuration. It represents that.
  • the compound of the present invention is converted into a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably a water-soluble salt.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts of alkali metals (such as potassium, sodium and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and ammonium salts (tetramethylammonium). Salts, tetrapylammonium salts, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzyl ⁇ / amine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine) (Hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, ⁇ -methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, Phosphates, nitrates, etc.), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, Ishisanshi
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention also include solvates and solvates of the above-mentioned alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid addition salts of the compounds of the present invention. .
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcoholic solvents (such as ethanol).
  • a partially or fully saturated 3- to 7-membered monocyclic heterocyclic aryl Preferred examples of the partially or wholly saturated C 3-7 monocyclic carbon ring aryl include those shown below.
  • A is preferably AA 2 or A 3 .
  • D 1 is preferably one NR 6 C (O) — group, one NR 6 C (S) group, one NR 6 SO 2 — group, or _CH 2 —NR 6 — group; More preferably, it is one NR 6 C (O) group.
  • D 2 is preferably a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene group, — (C 1-4 alkylene) —O— (C 1-4 alkylene) one group, — (C l- 4 alkylenes) 1 S— (C1-4 alkylene) 1 group, 1 (C1-4 alkylene) 1 NR 8 — (C1-4 alkylene) 1 group, or 1 (C1-8 alkylene) 1 (Cy c 2) — group, more preferably a C 1-8 alkylene group.
  • D 3 is preferably an NR 9 R 1Q group or Cyc 3.
  • E 1 is preferably a C 1-4 alkylene group.
  • E 2 is preferably one C (O) NR 24 — group, one NR 24 C (O) —group, one NR 24 —group, or one S— group.
  • E 3 is preferably a single bond or a C 1-8 alkylene group It is.
  • Cyc 1 is preferably a 3- to 10-membered member, which may be partially or completely saturated, including one or two hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. It is a monocyclic heterocyclic aryl.
  • A represents A 3 or A 4
  • one also least one of X or Y of the compound represents N are preferred.
  • Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 90 below, the compounds of Examples, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • i—Pr represents an isopropyl group
  • Bu represents a butyl group
  • c— Pr represents a cyclopropyl group
  • c—Bu represents a cyclobutyl group
  • c—Pen represents a cyclopentyl group
  • c—Hex represents a cyclohexyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • B n represents a benzyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by the method shown below or the method described in Examples.
  • A represents A 1 and D 1 represents a —NR 6 C (O) —group or one CH 2 —NR 6 C (O) Compound representing one group, that is, the general formula (IA-1)
  • D 1 - 1 is NR 6 C (O) - group, or _CH 2 - NR 6 C (O ) - represents a group, the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by It can be manufactured by the following method.
  • R 31 is - NHR 6 group, or a CH 2 - represents NHR 6 group, R 1 - 1, R - ⁇ and Is RR 4 , and Has the same meaning as However, the hydroxyl group contained in the group represented by R 11 Or amino group is assumed to be protected when protection is required, R 4 - by the 1 connexion hydroxyl group or an amino group represented is a shall be protected when protection is required, The amino group contained in the group represented by is protected if necessary. Other symbols have the same meaning as described above. And a compound represented by the general formula (III)
  • D 2 - and D 3 - are respectively the same meanings as D 2, and D 3, however, D 2 -. Protection when the amino group contained in the group represented by 1 protection is required assumed to be, D 3 - carboxyl groups contained in 1, hydroxyl group, ⁇ amino group, an amidino group or Guanijino group is assumed to be protected when protection is required) a compound represented by.
  • the compound can be produced by subjecting it to an amidation reaction and, if necessary, to deprotection of a protecting group.
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent. , And Tioyuk mouth light) at a temperature of from 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with tertiary amine.
  • an acid halide agent oxalyl chloride
  • organic solvent chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline). , Dimethylaminopyridine, etc.) and acid derivatives (such as pivaloyl lauride, tosyl lauride, mesyl lauride, etc.) or acid derivatives (such as ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0-40 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting the resulting mixed acid anhydride with an amine in an organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, getyl ether, and tetrahydrofuran) at 0 to 40 ° C.
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a tertiary amine (in a solvent such as chlorophonolem, methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed by the following method.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkali Performed at 0 to 40 ° C using earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution or a mixture thereof. .
  • organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or in an inorganic solvent.
  • the reaction is carried out in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, getyl ether, etc.), alcoholic (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, tonole, etc.).
  • solvents ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, getyl ether, etc.), alcoholic (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, tonole, etc.).
  • Ketones acetone, methylethyl ketone, etc.
  • nitriles acetonitrile, etc.
  • amides dimethylformamide, etc.
  • water ethyl acetate
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (such as tetrahydrofuran or acetonitrile) at a temperature of 0 to 40 ° C. Done.
  • a water-miscible organic solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and a benzyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methoxymethyl group, a 2-tetrahydroxypropyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • amino-, amidino-, and gudino-protecting groups include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, a 91-fluorenylmethoxycarbonyl group, and a trimethylsilyl group.
  • the protecting group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, an amidino group or a guanidino group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • A represents A 1
  • D 1 is - NR 6 S 0 2 - group Table Wasu compounds, i.e., formula (IA- 2)
  • the compound represented by the general formula (IA-2) is represented by the general formula ( ⁇ -1)
  • R 3 2 represents a halogen atom, and other symbols Wath table as defined above.
  • the sulfonamide-forming reaction is known, for example, the presence of tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • chloroform chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an esterification reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This esterification reaction is known, for example,
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide (oxalyl chloride, thioyurcyl chloride) in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent.
  • an inert organic solvent chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like
  • a tertiary amine pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C in a solution such as chloroform, methylene chloride, diethyl ether, and tetrahydrofuran.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into a tertiary amine (pyridine, triethylamine, or the like) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • a carboxylic acid is converted into a tertiary amine (pyridine, triethylamine, or the like) in an inert organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an inert organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an alcohol are mixed in an organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • an organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • Presence of secondary amines pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarpoimide (DCO, 1-ethyl-3- (3- (dimethylamino) propyl) propyl) carpoimide (EDC), 1,1'-carbonyl Use diimidazole (CD I), 2-chloro-1- (1-methylpyridinium iodine, etc.) at 0-40 ° C with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt) It is performed by reacting.
  • DCO 1-ethyl-3- (3- (dimethylamino) propyl) propyl) carpoimide
  • CD I 1,1'-carbonyl Use diimidazole
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 3 3 is a leaving group (e.g., halogen atom, mesyl group or tosyl group or the like), and other symbols. As defined above) to give a compound represented by the etherification reaction And, if necessary, a deprotection reaction of a protecting group or a compound of the general formula (VI-2)
  • the compound represented by the general formula (vi-i) and the compound represented by the general formula ( ⁇ -i), and the compound represented by the general formula (VI-2) and the compound represented by the general formula (VII-2) is known.
  • an inert organic solvent such as dimethylformamide, dimethinoresnorolefoxide, chlorohonolem, salt ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the reaction is carried out at 0 to 10 ° C. in the presence of these mixtures.
  • the etherification reaction between the compound represented by the general formula (VI-1) and the compound represented by the general formula (VII-2) is known, and examples thereof include an organic solvent (dichloromethane, ethynole ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene).
  • azo compounds getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate) Pill, 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine, 1, -azobis (N, N-dimethylformamide), etc.
  • phosphine compounds triphenylinolephosphine, tributylphosphine, trimethyl / lephosphine, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 60 ° C. with the alcohol compound.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the reaction between the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula (vm-i), and the reaction between the compound represented by the general formula ax) and the compound represented by the general formula (vm-2) are known. Yes, for example, in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsnoreoxide, chlorohonolem, methylene chloride, ethynoleether, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), in the presence or absence of a base (triethylamine, pyridine, etc.) The reaction is carried out at 0 to 10 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • D 2 is a C1-8 alkylene group, a C2-8 alkenylene group, and a mono (C1-4 anoalkylene) _0— (C1-4 alkylene ) One group, one (Cl-4 alkylene) one S— (Cl-4 alkylene) —Group, — (C 1-4 alkylene) _NR 8 — (C 1-4 alkylene) —group, one (C l-8 alkylene) one (Cy c 2) —group, or one (C 1-4 alkylene) ) One (Cy c 2)-(Cl-4 anolexylene) A compound represented by one group, that is, a general formula (IA-5-1)
  • D 2 ′ represents a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene group, one (C 1-4 alkylene) one O— (C 1-4 alkylene) group, — (C 1-4 alkylene ) _S_ (C l ⁇ 4 Anorekiren) one group, - (C l ⁇ 4 alkylene) Single NR 8 - (C 1 ⁇ 4 Anorekiren) one group, one (C 1 to 8 Anorekiren) - (Cy c 2) - group Or one (C1-4 alkylene) -1 (Cyc2)-(C1-4 alkylene), and the other symbols have the same meanings as described above. Equation ( ⁇ -1)
  • D 2 ′′ is a C 1-7 alkylene group, a C 2-7 alkenylene group, one (C 1-3 anoalkylene) one O— (C 1-4 alkylene) one group, one (C 1-3 alkyl) Ren) Single S- (C l ⁇ 4 alkylene) one group, - (C l ⁇ 3 alkylene) Single NR 8 - (C 1 ⁇ 4 Anorekiren) one group, one (C 1 to 7 Anorekiren) Single (Cy c 2 ) - group, or a (C l ⁇ 3 alkylene) - (Cy c 2) -.
  • This reductive amination reaction is known, for example, in the presence of a reducing agent (sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride) in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.).
  • a reducing agent sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride
  • organic solvent methanol, ethanol, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 20 to 60 ° C in the presence of an acid (acetic acid, hydrogen chloride, etc.) if necessary.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound can be produced by subjecting it to an original amination reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • reaction between the compound represented by the general formula (X) and the compound represented by the general formula ( ⁇ -i) is similar to the reaction between the compound represented by the general formula (IX) and the compound represented by the general formula (vm-2). Can be performed.
  • reaction between the compound represented by the general formula (XI) and the compound represented by the general formula (vm-2) is carried out by reacting the compound represented by the general formula ( ⁇ -1) with the compound represented by the general formula (I-3) Can be carried out in the same manner as in the above reaction.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • Alpha represents Alpha 1
  • D 1 is one NR 6 C (O) NR 7 - compounds representative of the group, i.e., the general formula (IA- 7)
  • the compound represented by the general formula (IA-7) is represented by the general formula ( ⁇ ⁇ -1)
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reaction is known and is carried out by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, getyl ether, etc.) at 0 to 10 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, getyl ether, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reaction is known, and is carried out by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, getyl ether, etc.) at 0 to 10 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, getyl ether, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reaction is known, and is carried out, for example, by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene chloride, getyl ether, etc.) at 178 to 40 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, getyl ether, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound represented by the formula (1) is subjected to a thiocarbonylation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (IA-11) is represented by the general formula ( ⁇ ⁇ -1)
  • R 3 4 represents C 1 4 alkyl group, the other symbols have the same meaning as above.
  • the compound was subjected to a reaction represented by further deprotection reaction of the protective group as required Can be produced.
  • This reaction is known, and is carried out, for example, by reacting at 500 ° C. in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.).
  • A represents A 1 and D 3 represents a —NR 9 R 1 () group or Wherein the heterocyclic ring is a heterocyclic ring having at least one nitrogen atom (the nitrogen atom is bonded to D 2 ) of Cy 2, that is, General formula (IA-12)
  • D 3 - 2 one NR 9 R 1Q group or (The heterocyclic ring represents a heterocyclic ring having at least one nitrogen atom (the nitrogen atom binds to D 2 ) of Cy 2), and other symbols Represents the same meaning as described above. ) Can also be produced by the method shown below.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • reaction of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) with the compound represented by the general formula ( ⁇ ) or the compound represented by the general formula (XD0) is carried out by reacting the compound represented by the general formula (IX) with the compound represented by the general formula (IX) It can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound shown in VIII-2).
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • ⁇ represents A 2 and E 2 represents a _C (O) NR 24 — group, that is, a compound represented by the general formula (mi) )
  • E 4 - 1 is the same meaning as E 4, E 4 - group containing Murrell hydroxyl represented by 1, which is protected if amino or carboxyl group protection is required The other symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (m-2) has the general formula ( ⁇ )
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • Alpha represents Alpha 2
  • R 24 (wherein all symbols have the same meanings as described above), and the compound can be produced by subjecting the compound to a reaction and, if necessary, a deprotection reaction of a protecting group. .
  • reaction between the compound represented by the general formula (XXIV) and the compound represented by the general formula (XXI) is the reaction between the compound represented by the general formula (IX) and the compound represented by the general formula (Vin-2). The same can be done.
  • the compound represented by the general formula (m-4) is a compound represented by the general formula (XX)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an esterification reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group. .
  • the esterification reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • A represents A 2 ;
  • E 2 represents a -s- group, that is, a compound represented by the general formula (m-5)
  • R 32 one E 3_ E 4-1 (XXVII) (wherein all symbols have the same meanings as described above.)
  • the compound was subjected to reaction represented by further deprotection reaction of the protective group as required It can be manufactured by attaching to.
  • This reaction is known, for example, in an inert organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chlorophonolem, methylene chloride, gethylethenole, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) in the presence of a base (triethylamine, pyridine, etc.).
  • a base triethylamine, pyridine, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 10 ° C in the absence.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • A represents A 2 and E 4 represents one NR 25 R 26 group or Wherein the heterocyclic ring is a heterocyclic ring having at least one nitrogen atom (the nitrogen atom is bonded to E 3 ) of Cyc5.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • reaction between the compound represented by the general formula (XXVIII) and the compound represented by the general formula (XXIX) or the compound represented by the general formula (XXX) is carried out by the reaction between the compound represented by the general formula (DO) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound shown in -2).
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • G 1 - 1 represents a single bond, or C 1 7 alkylene group
  • Cy cl 'and G 2 - 1 is respectively the same meanings as C yc 1 and G 2, expressed Te Cy cl Niyotsu the amino group contained in the group assumed to be protected when protection is required
  • G 2 - is a hydroxyl group and an amino group contained in the group represented by one those protected if protection is required
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by) is reacted with hydrazine or a salt thereof (hydrate, hydrochloride, etc.) and, if necessary, deprotection of the protecting group It can be produced by subjecting it to a reaction.
  • This reaction is known, and can be carried out, for example, by reacting in an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.) at 50 ° C. to reflux temperature.
  • an organic solvent methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • Cy c 1 is — N Cyc1
  • hetero ring represented compounds represent, i.e., General formula (IC-1-1))
  • C yc 1 represents a heterocycle having at least one nitrogen atom (said nitrogen atom you bound to G 1.), The other symbols have the same meanings as described above. ) Can also be produced by the method shown below.
  • the compound can be produced by reacting a compound represented by the following formula and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • reaction between the compound represented by the general formula (XXXII) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is performed in the same manner as the reaction between the compound represented by the general formula (IX) and the compound represented by the general formula (Vni-2). Can do it.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • a 6 represents A 4 or A 5 , and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 35 represents a C 1 to 8 alkyl group
  • a 6 - 1 Table the same meaning as A 6 Kan
  • a 6 - hydroxyl group or amino group contained in the group represented by 1 is assumed to be protected when protection is required.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • This reaction is known, and can be carried out, for example, by reacting at 50 ° C. to reflux temperature in an organic solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.).
  • an organic solvent methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • This reaction is known, and examples thereof include organic solvents (methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, acetic acid, tetrahydrofuran, etc.).
  • the reaction can be carried out at 50 ° C. to reflux temperature.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • a compound representing a heavy bond that is, a compound represented by the general formula (ID-1-1)
  • R 3 5 has the same meaning expressed. The above leaving at be by subjecting to a deprotection reaction of the compound subjected to the reaction represented by the protecting group if necessary.
  • This reaction is performed, for example, using an organic solvent (toluene, tetrahydrofuran,
  • the reaction can be carried out in a form (form, methylene chloride, etc.) in the presence or absence of a catalyst (p-toluenesulfonic acid, pyridine, etc.) at 50 ° C to reflux temperature.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 36 represents — NHR 6 , — CH 2 _NHR 6 , — OH, — CH 2 — OH, — CH 2 _R 33 , or a halogen atom, and is represented by R 36 .
  • R 37 represents a protecting group for an amino group
  • R 38 represents one NHR 6 group, — CH 2 —NHR 6 group , 1 OH group, — CH 2 — OH group, — CH 2 — R 33 group, or a halogen atom
  • BOP is benzotriazole-111-inoleoxystris (dimethylamino) phosphonidenehexafluorophosphate the expressed
  • Me represents a methyl group
  • E t represents Echiru group
  • E 1 - 1 represents a single bond, or a C 1 to 3 alkylene group
  • Ph table a phenylene Le group TBAF stands for tetrabutylammonium fluoride
  • TMSN 3 stands for trimethylsilyl azide
  • R 39 stands for COOH, —NHR 24 , halogen, or one SCOCH 3 group, but is represented by R 39
  • the amino or carboxyl group contained in the group to be protected shall be protected if
  • the compound used as a starting material can be easily produced by a known force or a known method.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, washing, or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • the following operation was performed on a 96-well plate (room temperature). 500 mM Tris-HCl buffer ( ⁇ 8.0, Wako Pure Chemical Industries), 10 OmM magnesium chloride solution, 5 OmM dithiothreitol (Sigma), lmgZml damaged DNA solution, ImM NAD The solution (containing 3 H—NAD) was adjusted to 10 ⁇ l each and 80 ⁇ l by adding purified water. The reaction was started by adding 10 ⁇ l of a known concentration of the compound of the present invention and then adding 10 ⁇ l of 0.1 UZ) U1 PARP (Trevigen).
  • the toxicity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is very low (for example, administration of the compound of the present invention to rats has an effect on cardiovascular parameters such as blood pressure, electrocardiogram and heart rate). It was considered safe enough to be used as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has PAR ⁇ inhibitory activity, it has an ischemic disease (cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative injury, etc.), an inflammatory disease (inflammatory intestinal disease, Multiple brain sclerosis, arthritis, lung disorders, etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, lumbar spinal canal stenosis, etc.), glaucoma, diabetes, diabetic complications, shock, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for head trauma, spinal cord injury, renal failure, hyperalgesia, etc., and as an antiretroviral agent (HIV, etc.) It is still useful.
  • ischemic disease Cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative injury, etc.
  • an inflammatory disease inflammatory intestinal disease, Multiple brain sclerosis, arthritis, lung disorders, etc.
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in separate preparations. You may use it.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the compound represented by the formula (I) may be administered first and the other drug administered later, or the other drug may be administered first and the compound represented by the general formula (I) administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • Diseases which exert the preventive and / or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant drug are not particularly limited, and may be any diseases which complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I). Les ,.
  • agents for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) on ischemic diseases such as radical scavengers, astrocyte modulators, N— D-aspartic acid (N-methyl-D-aspartate; MDA) antagonist, ⁇ -amino-3, hydroxy-1,5-methylisoxazole-14,4-propionic acid lpha-amino-3-hyaroxy- 5-methylisoxazole-4-propionate; AMPA) anti-inflammatory agent, anti-thrombotic agent, thrombolytic agent, immunosuppressant, intercellular adhesion factor inhibitor, nitric oxide synthase (NOS) inhibitor, neurotrophic factor, One leukin-8 antagonist.
  • radical scavengers N— D-aspartic acid (N-methyl-D-aspartate; MDA) antagonist
  • AMPA anti-inflammatory agent
  • anti-thrombotic agent anti-thrombotic agent
  • the compounds of the general formula (I) may be used for the prevention of Lumbar spinal canal stenosis and for supplementing or enhancing the effect of Z or Z.
  • Agents aldose reductase (AR) inhibitors, radical scavengers, N-methyl-D-aspartate (MDA) antagonists, ⁇ -amino-13-hydroxy-1-5-methylisoxazole_4-propionic acid ( ⁇ Ii) Antagonists, neurotrophic factors, interleukin-8 antagonists and the like.
  • radical scavenger examples include edaravone, ebselen (DR-3305) and the like.
  • astrocyte modulators examples include ⁇ -2506 and the like.
  • Antithrombotic agents include, for example, ozadarel sodium, argatroban, aspirin and the like.
  • thrombolytic agent examples include human tissue plasminogen activator (t-PA), perokinase, heparin and the like.
  • immunosuppressant examples include cyclosporin, cyclophosphamide, tacrolimus and the like.
  • NOS inhibitors include L-NMMA, ONO-1714 and the like.
  • AR inhibitors include epalrestat, zenarestat, fidarestat, zopolrestat, AS-3201 and the like.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) to the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once per day, in the range of lmg to 100mg, once to several times a day Power to be administered or parenterally (preferably intravenously) once to several times a day, in the range of lmg to 10Omg per adult per day, or It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • the compound When administering a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the compound is administered orally. It is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions of the present invention, and as an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as ratatose, mannitol, glucose, hydroxypropinoresenololose, microcrystalline senorellose, starch, Polybutylpyrrolidone, mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain, in a conventional manner, an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium cellulose glycolate, a stabilizer such as ratatose, glutamic acid or Aspartic acid Such a solubilizing agent may be contained.
  • Tablets or pills may be coated with a film of gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary, or in two or more layers. It may be coated. Also included are capsules of absorbable substances, such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a buffering agent such as sodium bisulfite which provides isotonicity, for example, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. You may. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous and / or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysonolate 80 (registered trademark).
  • sterile aqueous and non-aqueous solutions, suspensions and emulsions may be mixed and used.
  • compositions may also contain preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solvents,
  • An adjuvant such as a dissolution aid (eg, glutamic acid, aspartic acid) may be included.
  • a dissolution aid eg, glutamic acid, aspartic acid
  • sterile solid compositions for example, dissolved in sterile or sterile distilled water for injection or other solvents before use of the lyophilized product.
  • compositions for parenteral administration include external solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration and intravaginal administration, which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Pessaries for administration, etc. are included.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound of the present invention shown below was obtained by the same procedure as described above.
  • Example 6 (1)

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Description

明 細 書 縮合ピリダジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬 剤 技術分野
本発明は、 縮合ピリダジン誘導体化合物に関する (
さらに詳しく言えば、 本発明は
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるピリダジン 誘導体化合物、 またはそれらの薬学的に許容される塩、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 背景技術
ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ （以下、 PAR Pと略す。 ） は D NA損傷に依存して活性化される特異的な核内酵素であり、 ニコチンアミド アデニンジヌクレオチド （以下、 NAD +と略す。 ） の ADP—リボースをヒ ストン、 DNA—ポリメラーゼ、 DNA—トポイソメラーゼ等のタンパク質 に転移する反応を司っている。
ところで、 DNAがペルォキシナイトライト （ONOO— ) や活性酸素等 により損傷を受けると、 PAR Pの異常活性化 （ニックの入った DN Aが P ARPの Z nフィンガードメインに結合すると 100倍にも活性ィ匕される。） が起こり、電子伝達系に必須の NAD+の枯渴が生じ、 ATPが減少してエネ ルギ一産生系の破綻が起こることにより、 細胞死が起こると考えられている (PARP自殺仮説： Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996)； TIPS., 12, 287 (1998)参照） 。 従って、 PARP阻害剤は細胞死抑制剤として有用であると考 えられる。
また、 PARPがインターロイキン一 1 ]3変換酵素様プロテア一ゼファミ リーの一つであるカスパーゼ一 3の基質となって限定分解される （Cell., 81, 801 (1995)参照） ことからアポトーシスに関連しているとも言われている。 さらに PARP阻害剤として一般的に知られている 3—ァミノべンズアミ ドゃニコチンアミ ド等は、 イン ·ビトロ （in vitro) およびイン'ビボ（in vivo) での検討や PARPノックアウトマウスを用いた実験より、 脳、 心臓、 消化 管、 骨格筋および網膜等の虚血性疾患、 関節炎、 炎症性腸疾患および多発性 脳硬化症等の炎症性疾患、糖尿病、 ショック、 錐体外路系障害 （TIPS., 12, 287 (1998)； Eur. J. Pharmacol., 350, 1 (1998)参照） 、 痛覚過敏 （Pain., 22, 355 (1997) 参照） といった種々の病態モデルにおいて、 細胞死抑制作用ならびに病態の 改善作用を有することが報告されている。 また、 PARP阻害剤はH I Vを 含む抗レト口ウイノレス剤 (Biochem. Biophys. Res. Commun., 180, 504 (1991)参 照） 、 抗癌療法の増感剤 (Radiat. Res., 126, 367 (1991)； Br. J. Cancer., 22， 849 (1995)参照） や免疫抑制剤 （Int. J. Immunopharmac, 11, 265 (1995)参照） として も有用であることが報告されている。
以上のことから、 PARP阻害活性を有する化合物は、 虚血性疾患 （脳梗 塞、 心筋梗塞、 再灌流傷害、 術後障害等） 、 炎症性疾患 （炎症性腸疾患、 多 発性脳硬化症、 関節炎、 肺障害等） 、 神経変性疾患 （錐体外路系障害、 パー キンソン病、 アルツハイマー病、 筋ジス トロフィー、 腰部脊柱管狭窄症等） 、 緑内障、 糖尿病、 糖尿病合併症、 ショック、 頭部外傷、 脊髄損傷、 腎不全、 痛覚過敏、血流障害等の予防および Zまたは治療剤として有用であり、 また、 抗レトロウイルス剤 （H I V等） 、 抗癌療法の増感剤ゃ免疫抑制剤としても 有用である。
PAR P阻害剤としては、例えば、 WO00/44726号明細書には、一般式（A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1Aは
(i) 水酸基またはアミノ基によって置換された C 1〜4アルキル基、 または
(ii) 式 一 A1A— —— A3A で示される基を表わし、.
A1Aは— NR3AC (O) —基等を表わし、 R3Aは水素原子、 C l〜4アル キル基等を表わし、 A2Aは C 1〜8アルキレン基等を表わし、 A3Aは (i)水素 原子、 （ii)— NR17AR18A基、 （iii)Cy c 2A基等を表わし、 R17Aは、 （i)水素 原子、 （ii)C 1〜8アルキル基等を表わし、 1^ は(り水素原子、 （ii)C l〜8 アルキル基等を表わし、 Cy c 2A基は、 1〜 4個の窒素原子、 1~2個の酸 素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含む 3〜10員の単環または二環式 ヘテロ環を表わし、 R 2 Aは水素原子、 ハロゲン原子等を表わす。 ） で示され る 2 H—フタラジン一 1—オン誘導体 （式中、 基の説明は必要な部分を抜粋 した。 ） が PAR P阻害活性を有することが記載されている。
また、 DE3302021号公開明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1Bは水素原子、 または C 1〜3アルキル基を表わし、 R2Bは水素 原子を表わすか、 R1Bおよび R2Bは一緒になって、 C l〜4アルキレンを表 わしてもよく、 R3Bは水素原子、 またはメチル基を表わし、 118は0〜3を 表わし、 R4Bは 1一ピロリル基等を表わす。 ） で示される化合物 （式中、 基 の説明は必要な部分を抜粋した。 ） が血小板凝集阻害作用を有することが記 載されている。
また、 W098/31674号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1Cは C 1〜4アルコキシ基等を表わし、 R2Cは C l〜8アルコキ シ等を表わし、 R3Cおよび R4Cは水素原子を表わす力 R3Cおよび R4Cは一 緒になって、 単結合を表わし、 R5eは水素原子等を表わす。 ） で示される化 合物 （式中、 基の説明は必要な部分を抜粋した。 ） がホスホジエステラーゼ 阻害作用を有することが記載されている。
また、 Journal of Medicinal Chemistry., 44Π6Υ 2511-2522および 2523-2535 (2001)には、
4— (3—クロロー 4ーメ トキシフエ二ノレ） -4 a , 5， 8， 8 a—テト ラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.244077-36-9) 、 お よび
4— (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフ タラジン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.358368-98-6) がホスホジエス テラーゼ阻害活性を有することが記載されている。
また、 Tetrahedron., 39(20), 3419-27 (1983)には、
4_フエ-ノレ一 6， 7, 8， 8 a—テトラヒドロピロ口 [1， 2— d] [ 1 , 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.89311-30-8) が合 成中間体として記載されている。
また、 Synthesis., 240-242 (1995)には、
4—フエニル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) - オン （CAS Registry No.154810-22-7) 、
4— (4—メチルフエニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン - 1 (2H) —オン （CAS Registry No.154810-23-8) 、
4— (4—フルオロフェニル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジ ン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.154810-24-9) 、
4— (4—クロ口フエニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン - 1 (2H) —オン （CAS Registry No.154810-25-0) 、 および
4— (4—ブロモフエニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン — 1 (2H) 一オン （CAS Registry No.154810-26-1) が合成中間体として記載 されている。
Bioorganic and Medicinal Chemistry., 349-454 (1998)には、
7—ヒ ドロキシ一 4一フエニル一 6, 7, 8， 8 a—テトラヒ ドロピロ口 [1, 2— d] [1, 2， 4] トリアジンー 1 (2H) —オン （CAS Registry No.206126-90-1) 、 および
4—フエ二ルー 8, 8 a—ジヒドロ [1， 3] チアゾロ [3， 4— d] [1, 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.206126-96-7) が合 成中間体として記載されている。
Journal of Medicinal Chemistry., 43Π2).2310-2323 (2000)には、
4— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタ ラジン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.212142-89-7) が合成中間体とし て記載されている。
FR2647676号公開明細書には、
4— t—ブトキシカルボ二ノレメチル一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロフタ ラジン一 1 (2H) —オン （CAS Registry No.134972-12-6) 、 および
4一エトキシカルボニルメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジ ン— 1 (2H) —オン （CAS Registry No.134973-24-3) が合成中間体として記 載されている。 発明の開示
本発明者らは、 ポリ （ADP—リボース） ポリメラーゼ阻害活性を有する 化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I ) で示されるピリ ダジン誘導体が目的を達成することを見出した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は、
(1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 1〜 8アルコキシ基、（4)水酸基、
(5)ハロゲン原子、 （6)ニトロ基、 （7)NR2R3基、 （8)C 2〜8ァシル基、 （9)フ ェニル基で置換された C 1〜8アルコキシ基、 または (10)NR2R3基で置換 された C 2〜8ァシル基を表わし、
R 2および R 3は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、
Xおよび Yは、 それぞれ独立して、
(1)C、（2)CH、 または (3)Nを表わし、
^= は、
(1)一重結合または (2)二重結合を表わし、 は、
Figure imgf000009_0001
(1)一部または全部飽和された C 3〜10の単環式炭素環ァリール、 または (2) 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を 含む一部または全部が飽和された 3〜 1 0員の単環式へテロ環ァリ一ルを表 わし、
Aは、 (1)A\ (2)A2、（3)A3、（4)A4、 または (5)A 5を表わし、
A ま、 を表わし、
Figure imgf000009_0002
A2は、 — E1— E2-E3-E を表わし、 A 3は、 を表わし、
Figure imgf000009_0003
八4は、 Γ (R5)n を表わし、
A 5は、 (Cyc7)~(R5)n を表わし、
D1は、
(1)-NR6C (O) —基、 （2)—NR6C (S) —基、 （3)—NR 6 S 02—基、 （4) — CH2— NR6—基、 （5)— CH2— O—基、 （6)— OC (O) —基、 （7)— CH 2-NR6C (O) —基、 （8)_NR6C (◦) NR7—基、 （9)— NR6C (O) O—基、 （10)— NR6C (S) NR7—基、 （11)一 NR6—基、 または (12)—NR 6C ( = NR7) —基を表わし、
R 6および R 7は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、（2)C 1~8ァノレキノレ基、（3)フエニル基、 または (4)フエニル基で 置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
D2は、
(1)C 1〜8アルキレン基、（2)C 2〜8アルケニレン基、（3)C y c 2,(4)- (C 1〜4ァノレキレン） _0_ (C l〜4ァノレキレン） 一基、 （5)— (〇 1〜4ァ ノレキレン） 一 S— (C l〜4アルキレン） 一基、 （6)— （C l〜4ァノレキレン） -NR8- (C 1〜4アルキレン） 一基、 （7)— (C y c 2) 一 (C 1〜 8ァノレ キレン） 一基、 （8)— （C l〜8ァノレキレン） 一 （Cy c 2) —基、 または (9) - (C l〜4ァノレキレン） ― (Cy c 2) - (C l〜4ァノレキレン） 一基を 表わし、
R8は、
(1)水素原子、 (2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 (4)フエニル基、 または (5)フエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、 D3は、
(1)水素原子、 (2)— NR9R10基、 (3)C y c 3、 （ 一OR11基、 (5)COOR1 2基、 （6)CONR13R14基、 （7)シァノ基、 （8)ハロゲン原子、 （9)_C (=CR 15) NR16R17基、 または (10)— NR18C ( = NR19) NR2°R21基を表 わし、
R 9および R 13は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 2〜 8アルケニル基、 （4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)Cy c 3、 （6)C 1〜8アルコキシ基、 （7)C 2〜8アルケニ ルォキシ基、 （8)C 2〜8アルキニルォキシ基、 または (9)Cy c 3、 C 1〜8 アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 シァノ基、 水酸基、 または 1〜3 個のハロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 10および R 14は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)C 1〜8アルコキシカルボニル基、 （6)C 2〜8ァシル基、 (7)C 3〜8シクロアルキル基、 （8)Cy c 4、 または 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された C 1〜8アルコキシカルボニル基、 または (9)C 1〜8アルコキ シ基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 11および R 12は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、
R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R 20および R 21はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、
(4)フエニル基、 または (5)フエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、
R4は、
(1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 1〜 8アルコキシ基、（4)水酸基、
(5)ハロゲン原子、 （6)ニトロ基、 または (7)NR22R23基を表わし、 R 22および R 23は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、
E1は、 C 1〜4アルキレン基を表わし、
E2は、
(1)-C (O) NR24—基、 （2)— NR24C (O) —基、 （3)—NR24—基、 （4) — C (O) O—基、 または (5)— S—基を表わし、
R24は、
(1)水素原子、（2)C 1〜8ァノレキル基、 または (3)フエニル基で置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし、
E3は、
(1)単結合、 または (2)C 1〜8アルキレン基を表わし、
E4は、
(1)C 1〜 8ァノレキル基、 （2)C 2〜 8アルケニル基、（3)C 2〜 8アルキニル基、 (4)Cy c 5、 （5)NR25R26基、 （6)OR27基、 （7)SR27基、 （8)COOR27 基、 （9)2個の OR25基で置換された C 1〜8アルキル基、 （10)1〜3個のハ ロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基、 （11)シァノ基、 または (12)C2 〜 8ァシル基を表わし、
R25は
(1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)Cy c 5、 または (6)Cy c 5または OR 28基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R26は、
(1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 (4)フエニル基、 または (5)フエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、
R27は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C y c 5、 または (4)C y c 5で置換 された置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R28は、
(1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、
G1は、 C 1〜8アルキレン基を表わし、
C y c 1は
(1)一部または全部飽和されていてもよい C 3〜10の単環または二環式炭素 環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ~4個のへテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 10 員の単環または二環式へテロ環ァリールを表わし、
G2は、
(1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、
(4) C 2〜8アシノレ基、 （5)Cy c 6、 （6)1〜2個の Cy c 6、 水酸基、 または C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基または C 2~8アル ケニル基、 （7)C y c 6で置換された C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 （8)— C (O) 一 Cy c 6基、 （9)ニトロ基、 （10)NR41R42基、 （11)C 1〜8アル コキシ基、 または (12)NR41R42基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、
R41および R42は、 それぞれ独立して、（1)水素原子、 または (2)C 1〜8アル キル基を表わし、
R5は、
(1)水素原子、（2)C 1〜8アルキル基、（3)C 1〜8アルコキシ基、 )水酸基、
(5)ニトロ基、 （6)NR29R30基、 （7)NR29R30基で置換された C 1〜8アル キル基、 （8)NHSO2OH基、 （9)アミジノ基、 （10)シァノ基、 （11)ハロゲン原 子、 （12)Cy c 8、 または (13)C y c 8で置換された C 1〜 8アルキル基を表 わし、 R 29および R 30は、 それぞれ独立して、
(1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、
Cy c 2、 Cy c 3、 Cy c 4、 Cy c 5、 Cy c 6、 および Cy c 8は、 それぞれ独立して、
(1)一部または全部飽和されていてもよい C 3〜10の単環または二環式炭素 環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテ口原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 10 員の単環または二環式へテ口環ァリールを表わし、
C y c 7は、
(1)一部または全部飽和されていてもよい C 3〜 10の単環または二環式炭素 環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテ口原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 10 員の単環または二環式へテロ環ァリールを表わすが、 Cy c 7はベンゼン環 を表わさず、
Cy c 2、 Cy c 3、 Cy c 4、 Cy c 5、 Cy c 6、 および Cy c 8は、 (1)C 1〜 8アルキル基、（2)C 2〜 8アルケニル基、 （3)C 1〜 8アルコキシ基、 (4)ハ口ゲン原子、（5)トリノ、ロメチノレ基、（6)トリハロメ トキシ基、（7)C 1〜 8 アルコキシカルボニル基、 （8)ォキソ基、 （9)C 1〜8アルコキシ基またはフエ ニル基で置換された C 1〜8アルキル基、 （10)水酸基、 および (11)NR29R3 Q基から選択される 1〜3個の基で置換されてもよい；
mおよび ηは、 それぞれ独立して、 1または 2を表わす。
ただし、
( i ) Aが A1または A2を表わすとき、 は
Figure imgf000014_0001
<、 、0 、 または
Figure imgf000015_0001
を表わさず、
(ii) Aが A4を表わし、 かつ
Figure imgf000015_0002
を表わすとき、 R5は水酸基または C 1〜8アルコキシ基を表わさず、
(iii) Aが A5を表わすとき、
Figure imgf000015_0003
を表わさず、
(iv) 以下に示す (1)〜(； 13)の化合物は除く ；
(1) 4— (3—クロ口一4—メ トキシフエニル） -4 a, 5, 8， 8 aーテト ラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン、
(2) 4- (3, 4ージメ トキシフエ二ル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロブ タラジン一 1 (2H) —オン、
(3) 4—フエ二ルー 6， 7, 8， 8 a—テトラヒドロピロ口 [1, 2_d] [1， 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン、
(4) 4—フエニル一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) — オン、
(5) 4一 （4—メチルフエニル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン - 1 (2H) —オン、
(6) 4— (4—フルオロフェニノレ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジ ン一 1 (2H) —オン、 (7) 4— (4一クロ口フエニル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 一 1 (2H) 一オン、
(8) 4— (4—ブロモフエ二ノレ） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒドロフタラジン —1 (2 H) 一オン、
(9) 7—ヒドロキシ一 4—フエ二ルー 6， 7, 8， 8 a—テトラヒドロピロ口 [1, 2-d] [1, 2， 4] トリアジン _1 (2H) —オン、
(10) 4—フエニル一 8, 8 a—ジヒドロ [1， 3] チアゾロ [3, 4— d] [1, 2， 4] トリアジン _ 1 (2H) —オン、
(11) 4— (ピリジン一 4一^ Tルメチル） 一5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフ タラジン一 1 (2H) —オン、
(12) 4— t—ブトキシカルボニルメチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロフ タラジン一 1 (2H) —オン、
(13) 4—エトキシカルボ二ルメチルー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラ ジン一 1 (2H) —オン。 ）
で示される縮合ピリダジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中、 C l〜8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ノレ、 ペンチル、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチノレ基およびそれらの異性体であ る。
本明細書中、 C 2〜8アルケニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニ ノレ、 ペンテエル、 へキセニル、 ヘプテュル、 オタテュル基おょぴそれらの異 性体である。
本明細書中、 C 2〜8アルキニル基とは、 ェチュル、 プロビュル、 ブチニ ル、 ペンチュル、 へキシュノレ、 ヘプチュル、 ォクチ二ノレ基およびそれらの異 性体である。 本明細書中、 C 1〜8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレオキシ、 ヘプチノレオキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜8アルケエルォキシ基とは、 エテュルォキシ、 プロぺ ニルォキシ、 ブテュルォキシ、 ペンテニノレオキシ、 へキセニノレオキシ、 ヘプ テュルォキシ、 オタテュルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜8アルキニルォキシ基とは、 ェチュルォキシ、 プロピ ニノレオキシ、 プチニノレオキシ、 ペンチニノレオキシ、 へキシニノレオキシ、 ヘプ チュルォキシ、 オタチュルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜8アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ 口ピノレチォ、 ブチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキシノレチォ、 へプチノレチォ、 ォ クチルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜8アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜8アルケュレン基とは、 エテュレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 ヘプテニレン、 才クテ二レン基 およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜8アルコキシカルボニル基とは、 メ トキシカルボニル、 エトキシカノレボニノレ、 プロポキシカ^/ボ二/レ、 ブトキシカ ボニ^/、 ペンチ ノレォキシカノレボニノレ、 へキシノレ才キシカノレボニノレ、 ヘプチノレオキシカノレボニ ノレ、 オタチルォキシカルボニル基およぴそれらの異性体である。
本明細書中、 トリハロメチル基とは、 3個のハロゲン原子で置換されたメ チル基である。 本明細書中、 トリハロメ トキシ基とは、 3個のハロゲン原子で置換された メ トキシ基である。
本明細書中、 C 2〜8ァシル基とは、 エタノィル （ァセチル） 、 プロパノ ィル （プロピオエル） 、 ブタノィル （プチリル） 、 ペンタノィル （バレリル） 、 へキサノィル、ヘプタノィル、 ォクタノィル基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 C 3〜8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチ/レ、 シクロォクチノレ 基である。
本明細書中、 ハロゲン原子とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素原子を意味す る。
本明細書中、
Figure imgf000018_0001
によって表わされる、 一部または全部飽和された C 3〜1 0の単環式炭素環 ァリールとしては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク 口へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカ ン、 シクロプロペン、 シクロブテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シ クロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロノネン、 シクロデセン、 シクロへキ サジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン等が挙げられる。
本明細書中、
Figure imgf000018_0002
によって表わされる、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテロ原子を含む一部または全部が飽和された 3〜 1 0員の単環式 ヘテロ環ァリールとしては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジ ン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テト ラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラ ジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒ ド 口ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼ ピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピ ン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキ セピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラ ヒドロチイン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒ ド 口チェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロォ キサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロ イソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒドロ イソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒ ドロフ ラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキ サジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ド ロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジ ヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン等が挙げられる。
本明細書中、 C y c l 、 C y c 2、 C y c 3、 C y c 4、 C y c 5、 C y c 6、 C y c 7、 および C y c 8によって表わされる、 酸素原子、 窒素原子 または硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテ口原子を含む一部または全部 が飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環ァリールの うち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテロ 原子を含む 3〜 1 0員の単環または二環式へテロ環ァリールとしては、 ピロ ール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ビラ ン、 ォキセピン、 チォフェン、 チイン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキ サゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォ キサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ 一ノレ、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインド—ル、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾ チォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キ ノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナ フチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾフラザン、 ベン ゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール等が挙げられる。
また、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 4個のへテ 口原子を含む一部または全部が飽和された 3〜 1 0員の単環または二環式へ テロ環ァリールとしては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テ トラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロ ピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロ ピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピ ン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テ トラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチイン （ジヒ ドロチォピラン） 、 テトラヒ ドロチイン （テトラヒ ドロチォピラン） 、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒドロ チェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキ サゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイ ソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロチアゾール、 テトラヒド 口チアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイ ソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラ ザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキサ ジァゾリジン） 、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロ ォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テ トラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼ ピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラ ヒ ドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフ ラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒ ドロイソべンゾフラン、 ジヒドロ ベンゾチ才フェン、 ノ、。ーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォ フェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾール、 パーヒ ドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロ キノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロ ィソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒドロ フタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パ一ヒ ド 口ナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パー ヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パー ヒ ドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンズォキサチアン、 ジヒ ドロべンズォキサジン、 ジヒ ド 口べンゾチアジン、 ビラジノモ /レホリン、 ジヒ ドロべンゾォキサゾー^^、 パ ーヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒ ドロベン ゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パ一ヒドロべンゾイミダゾー ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン等が挙げ られる。
上記へテ口環には、 窒素原子が酸化された N—ォキシド体も含まれる。 本明細書中、 C y c l、 C y c 2、 C y c 3、 C y c 4、 C y c 5、 C y c 6、 C y c 7、 および C y c 8によって表わされる、 一部または全部飽和 されていてもよい C 3〜1 0の単環または二環式炭素環ァリールとしては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロ ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロプロペン、 シクロプテン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロ ォクテン、 シクロノネン、 シクロデセン、 シクロペンタジェン、 シクロへキ サジェン、 シクロへプタジェン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレ ン、 ァズレン、 パーヒドロアズレン、 ノヽ。ーヒドロペンタレン、 インデン、 パ ーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パー ヒ ドロナフタレン等が挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァ /レキレン基、 アルコ キシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在 等による異性体（R、 S体、 α、 /3体、ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離によ る極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合 物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ...、、、、、 は紙面の向こう側 （すなわち α—配置） に結合していることを表 わし、 は紙面の手前側 （すなわち ]3—配置） に結合していることを表わ し、 Ζ は α―、 /3—またはそれらの混合物であることを表わし、 Ζ は、 α—配置と β—配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、 公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。
薬学的に許容される塩は、 水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（力 リウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テ トラプチルアンモユウム塩等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァ ミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジ^/アミン、 フエネチ ルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ ス （ヒドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 Ν—メチルー D—グルカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリ フルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸 塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロ ン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。
本発明化合物の薬学的に許容される塩には、 溶媒和物、 または上記本発明 化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加 物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。
本明細書中、
Figure imgf000024_0001
として好ましくは、 一部または全部飽和された C 3〜7の単環式炭素環ァリ ール、 または酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 2個の へテ口原子を含む一部または全部が飽和された 3 ~ 7員の単環式へテロ環ァ リールである。 さらに一部または全部飽和された C 3〜7の単環式炭素環ァ リールとして好ましくは以下に示すものが挙げられる。
Figure imgf000024_0002
酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子 を含む一部または全部が飽和された 3 ~ 7員の単環式へテロ環ァリールとし て好ましくは以下に示すものが挙げられる。
Figure imgf000025_0001
本明細書中、 Aとして好ましくは、 A A2、 または A3である。
本明細書中、 D1として好ましくは、 一 NR6C (O) —基、 一NR6C (S) 一基、 一 NR6SO2—基、 または _CH2— NR6—基であり、 より好ましく は、 一NR6C (O) 一基である。
本明細書中、 D2として好ましくは、 C l〜8アルキレン基、 C2〜8アル ケニレン基、 ― (C l〜4アルキレン） _O— (C l〜4アルキレン） 一基、 ― (C l〜4アルキレン） 一 S— (C l〜4ァノレキレン） 一基、 一 （C l〜 4アルキレン） 一 NR8— (C l〜4アルキレン） 一基、 または一 （C l〜8 アルキレン） 一 （Cy c 2) —基であり、 より好ましくは、 C l〜8アルキ レン基である。
本明細書中、 D3として好ましくは、 一 NR9R1Q基、 または Cy c 3であ る。
本明細書中、 E1として好ましくは、 C 1〜4アルキレン基である。
本明細書中、 E2として好ましくは、 一 C (O) NR24—基、 一 NR24C (O) —基、 一NR24—基、 または一 S—基である。
本明細書中、 E3として好ましくは、 単結合、 または C 1〜8アルキレン基 である。
本明細書中、 E4として好ましくは、 Cy c 5、 または NR25R26基であ る。
本明細書中、 C y c 1として好ましくは、 酸素原子、 窒素原子または硫黄 原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む一部または全部が飽和され ていてもよい 3〜10員の単環式へテロ環ァリールである。
本明細書中、 Aが A3または A4を表わすとき、 Xまたは Yのうち少なくと も一つは Nを表わす化合物が好ましい。
本明細書中、 Aが A3または A4を表わすとき、
Figure imgf000026_0001
が好ましい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I— A— 1)
Figure imgf000026_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （ I— A— 2 )
Figure imgf000027_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （I一 B— 1 )
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 般式 （I— B— 2 )
(Ι-Β-2)
Figure imgf000027_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （I— C— 1 )
Figure imgf000028_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 お よび一般式 （ I— C一 2 )
Figure imgf000028_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物が挙 げられる。
本発明の具体的な化合物としては、以下の表 1〜表 9 0で示される化合物、 実施例の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
各表中、 M eはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 P rはプロ ピル基を表わし、 i— P rはィソプロピル基を表わし、 B uはプチル基を表 わし、 c—P rはシクロプロピル基を表わし、 c—B uはシクロブチル基を 表わし、 c— P e nはシクロペンチル基を表わし、 c—H e xはシクロへキ シル基を表わし、 P hはフエ二ル基を表わし、 B nはベンジル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV βζ
Figure imgf000031_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV
Figure imgf000032_0001
ιε
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
9^
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV zz
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV (l-A-1-3)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
8^
0/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
L0L0L0/£0 OAV 表 1 0
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 8£
Figure imgf000040_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 表 1 3
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
表 1 4
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV 表 1 6
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
表 1
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 表 1 9
Figure imgf000047_0001
表 2 0
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
L
―w.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 表 2 2
Figure imgf000050_0001
-D2-D3 No -D2-D3 No -D2-D3
Me 11 -(CH2)3-NH2 21 J CH
Pr 12 -(CH2)4-NH2 22 ^^ilヽ、 CH
Bu 13 -(CH2)5- H2 23 CH
-CH2-CI 14 -(CH2)3-NHMe 24 Me CM
-{CH2)3-OH 15 -(CH2) -NHMe 25
-(CH2)4-OH 16 -CH2-NMe2 26 RJeク CH
Me Me
-{CH2)3-C02H 17 -(CH2)3-NMe2 27 Me7 Me Me
Me
-{CH2)3-C02Me 18 -(CH2)4-NMe2 28
H
NH H
19 -(CH2)4-NH-c-Pr 29
Me NH Me NH2 20 -CH2-NH-c-Bu 30
H Me Me H
6V
Figure imgf000051_0001
ε ζ羣
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV OS
Figure imgf000052_0001
(9-
Figure imgf000052_0002
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 表 2 5
Figure imgf000053_0001
ζς
Figure imgf000054_0001
9 z
L0L0L0/£0 OAV
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 表 2 8
N
N
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
εα—
Figure imgf000057_0002
6 Z"
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 99
Figure imgf000058_0001
o ε挲
L0L0L0/£0 OAV
Figure imgf000059_0001
8S
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV 65
Figure imgf000061_0001
/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV 表 3 4
Figure imgf000062_0001
19
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
s ε華
0df/X3d L0L0L0/£0 OAV Z9
Figure imgf000064_0001
9 0/C0df/X3d L0L0L0/£0 OAV 表 3 7
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
~2TW
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV S9
Figure imgf000067_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 表 4 0
Figure imgf000068_0001
-D2-D3 No -D2-D3 No -D2-D3
Me 11 -(CH2)3- H2 21
Pr 12 -(CH2)4- H2 22 、 、cH
Figure imgf000068_0002
-CH2-CI 14 -(CH2)3-NHMe 24 Me CM
-(CH2)3-OH 15 -(CH2)4-NHMe 25
CH
-(CH2)4-OH 16 -CH2-NMe2 26 •^ ^N ク
Me Me
-(CH2)3-C02H 17 -(CH2)3-NMe2 27 Me Me Me CH
Me
-{CH2)3-C02Me 18 -(CH2)4-NMe2 28
H
NH H
19 -(CH2)4-NH-c-Pr 29
Me NH Me
20 -CH2-NH-c-Bu 30
H Me Me H
ん 9
Figure imgf000069_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 89
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
L0L0L0/£0 OAV 表 4 3
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
OL
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
ャ峯
r 0/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV \L
Figure imgf000073_0001
L0L0L0/£0 OAV 表 4 6
Figure imgf000074_0001
iL
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
0/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV L
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
8
/C0df/X3d L0L0L0/£0 OAV 表 4 9
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
9L
Figure imgf000078_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV LL
Figure imgf000079_0001
L0L0L0/£0 OAV 表 5 2 i N
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
6ん
Figure imgf000081_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 08
Figure imgf000082_0001
t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
表 5 7
Figure imgf000085_0001
•3 No ■E4 No .1 ■4
-(CH2)2- -OH 29 -(CH2 -OH 57 -OH
-(CH2)2- -OMe 30 -(CH2 -OMe 58 -OMe
-(CH2)2- -NH2 31 -{CH2 •NH2 59 -NH2
-(CH2)2- -NHMe 32 -(CH2; -NHMe 60 -NHMe -(CH2)2- -NHEt 33 -(CH2; -NHEt 61 -NHEt
_(CH2)2- -NHPr 34 -(CH2; -NHPr 62 -NHPr
-(CH2)2- -NH-i-Pr 35 C 2j -NH-j-Pr 63 -NH-i-Pr -(CH2)2- -NMe2 36 -(CH2; -N e2 64 - Μβ2
-(CH2)2- -NEt2 37 -(CH2 -NEt2 65 -NEt2
-(CH2)2- -NPr2 38 <CH2 -NPr2 66 -NPr2
-(CH2)2- -N(i-Pr)2 39 -<CH2 -N(i-Pr)2 67 -N(i-Pr)2 -(CH2)2- -NHPh 40 -{CH2 -NHPh 68 -NHPh
-(CH2)2- -NHBn 41 -(CH2; -NHBn 69 cccccccccccccccccc cccc -NHBn
-(CH2)2- -NH-c-Pr 42 -(CH2; -NH-c-Pr HHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHH
70 222222222222222222 2222 -NH-c-Pr -(CH2)2- -NH-c-Bu 43 -(CH2; 3" -NH-c-Bu 71 -NH-c-Bu -(CH2)2- -NH-c-Pen 44 -<CH2; -NH-c-Pen 72 -NH-c-Pen -(CH2)2- -NH-c-Hex 45 C 2 -NH-c-Hex 73 -NH-c-Hex -{CH2)2- -NH-(CH2)2-OH 46 -(CH2 -NH-(CH2)2-OH 74 -NH-(CH2)2-OH -(CH2) -NHCH( e)(OH) 47 -(CH2; -NHCH(Me)(OH) 75 -NHCH(Me)(OH) -(CH2)2- -N(Me)(c-Pen) 48 -(CH2 76 -N(Me)(c-Pen) -(CH2)2- -N(Me)(c-Hex) 49 -(CH2 -N(Me)(c-Hex) 77 -N(Me)(c-Hex) -(CH2)2- -N(Me)(Ph) 50 -(CH2 -N(Me)(Ph) 78 -N(Me)(Ph)- (CH2)2- 51 -(CH2] 79 -(CH2)4- - H-Q)- (CH2)2- 52 2) 80 "(CH2)4- -N>
- (CH2)2- 53 -(CH2; 81 -(CH2)4-一
2)2- 54 -<CH2; 82 -(CH2)4- -、
-(CH2)2- 55 -tCH2: 83 -(CH2)4- -fi
Figure imgf000085_0002
"(CH2)2-— N o 56 -(CH2; 84 -(CH2)4-一 N O
i O ,AV囊 -一
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
表 6 0
Figure imgf000088_0001
表 6
Figure imgf000089_0001
表 6 2
(Ι-Β-1-8)
-3 E4
Figure imgf000090_0001
o
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
4
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
¾β 7
Figure imgf000095_0001
¾.6 8
Figure imgf000096_0001
表 6 9
Figure imgf000097_0001
/ OAV/-0/-0 ,0一
o
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
} {B22l---
Figure imgf000100_0001
嫩 72
Figure imgf000101_0001
3
Figure imgf000102_0001
表 7 5
Figure imgf000103_0001
14 -CH2- _(CH2)2 30 -(CH2)2- -(CH2)2
15 -CH2- -(CH2)2 31 -(CH2)2- -(CH2)2
16 -CH2- -(CH2)2 32 -{CH2)2- -(CH2)2
表 7 6
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
表 7 8
Figure imgf000106_0001
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Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
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。 SS : 。丫H。丫 9S - = 表 8 2
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表 8 3
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表 8 4
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9 8華
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t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 轰 90
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[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I) で示される化合物は以下に示す方法、 または実施例記載の方 法によって製造することができる。
(1) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D1がー NR6C (O) —基、 または一 CH2— NR6C (O) 一基を表わす化 合物、 すなわち、 一般式 （IA— 1)
Figure imgf000119_0001
(式中、 D1-1は NR6C (O) —基、 または _CH2— NR6C (O) —基 を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は 以下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-1) で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000119_0002
(式中、 R31は— NHR6基、 または一 CH2— NHR6基を表わし、 R1-1, R -\ および
Figure imgf000119_0003
は、 それぞれ R R4、 および
Figure imgf000119_0004
と同じ意味を表わす。 ただし、 R1 1によって表わされる基に含まれる水酸基 またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 R4-1によ つて表わされる水酸基またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されてい るものとし、
Figure imgf000120_0001
によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護され ているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物と、 一般式 （III)
HOOC— D21—— D31 (III)
(式中、 D2- および D3-1はそれぞれ D 2、 および D3と同じ意味を表わす。 ただし、 D2-1によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合 には保護されているものとし、 D3—1に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 ァ ミノ基、 アミジノ基、 またはグァニジノ基は保護が必要な場合には保護され ているものとする。 ） で示される化合物をアミ ド化反応に付し、 さらに必要 に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミ ド化反応は公知であり、 例えば、
(1) 酸ハライドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォユルク口ライ ド等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを三級ァミン (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸 ハライドと 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なうこともできる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニ リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク口 ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ 口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、 得ら れた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 ァミンと 0〜40°Cで反応させることに より行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロロホノレム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリ ェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下ま たは非存在下、縮合剤 ( 1， 3—ジシク口へキシルカルボジィミ ド （D C C) 、 1—ェチル _3_ [3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （E DC) 、 1, —カルボニルジイミダゾール （CD I) 、 2_クロロ一1— メチルピリジニゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 （1- propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P P A; 等) を用レヽ、 1ーヒ ドロキシ ベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応 させることにより行なわれる。 これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 アミジノ基またはグァュジノ基の保 護基の脱保護反応は、 よく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物（水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素ノ酢酸等） 中、 0〜100 Cの温度で行 なわれる。
(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等） 、 アルコーノレ系 （メタノーノレ、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （ベンゼン、 トノレ ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等） 、 二トリル系 （ァ セトニトリル等） 、 アミ ド系 （ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0〜2 0
0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモユウムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t—プチ ル基、 ベンジル基が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えばメ トキシメチル基、 2—テトラヒ ドロピ ラ-ル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t—プチルジフエニルシリル基、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げられる。
アミノ基、 アミジノ基、 およびグァュジノ基の保護基としては、 例えばべ ンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 トリフルォロアセ チル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 トリメチルシリル基が挙 げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基、 アミジノ基またはグァニジノ基の保 護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば 特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用 ヽられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
( 2 ) —般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D 1が— N R 6 S 0 2—基を表ゎす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-2)
Figure imgf000124_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-2) で示される化合物は、 一般式 （Π-1)
Figure imgf000124_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 -般式 （IV)
0 0
R32」¥ ひ 2-1 ひ 3-1 (IV)
(式中、 R 3 2はハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物をスルホンアミ ド化反応に付し、 さらに必要に応 じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
スルホンァミ ド化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （クロロホ ルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 三級 ァミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノ ピリジン等） の存在下、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
( 3 ) —般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D ^S— O C (O) —基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-3)
Figure imgf000125_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-3) で示される化合物は、 一般式 （V)
Figure imgf000125_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （III)
H00C一 D2'1— D3"1 (HI)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ ステル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことに より製造することができる。 このエステル化反応は公知であり、 例えば
1 ) 酸ハライドを用いる方法、
2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
1 )酸ハライドを用いる方法は、例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒（ク ロロホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中 または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォユルク口ライド 等） と— 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 アルコールと不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜4 0 °Cで反応させること により行なわれる。
2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ エリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 酸ハライ ド （ピバロイルク 口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （ク 口口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル等） と、 0〜 4 0 °Cで反応させ、 得 られた混合酸無水物を不活性有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェ チルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 アルコールと 0〜4 0 °Cで反応 させることにより行なわれる。
3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアルコ一ノレを、 有機溶 媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテ ノレ、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在 下または非存在下、 縮合剤 （1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D CO 、 1—ェチル一 3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジィ ミド （EDC) 、 1， 1'一カルボニルジイミダゾール （CD I) 、 2—クロ 口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素等） を用い、 1—ヒ ドロキシベンズトリ ァゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させること により行なわれる。
これら 1) 、 2) および 3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アルゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(4) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D1がーCH2— 0—基を表ゎす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-4)
Figure imgf000127_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-4) で示される化合物は、 一般式 （VI- 1)
Figure imgf000127_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と、 一般式 （VII- 1)
R33—— D2-1— D3"1 (VII-1)
(式中、 R 3 3は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 メシル基またはトシル基等） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を エーテル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すか、 または一般式 （VI-2)
Figure imgf000128_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （VII-2)
HO一 D2 1— D3 1 (VI卜 2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ 一テル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すか、 ま たは前記一般式 （VI-1)
Figure imgf000129_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （νΠ-2)
HO一 D2"1— D3"1 (VI卜 2) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ 一テル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことに より製造することができる。
一般式 （vi-i) で示される化合物と一般式 （νπ-i) で示される化合物、 お よび一般式 （VI-2) で示される化合物と一般式 （VII-2) で示される化合物の エーテル化反応は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 クロロホノレム、 塩^ ί匕メチレン、 ジェチノレエーテ ノレ、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリウ ム、水酸化カリゥム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物 （水 酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物の存在下、 0〜1 0 o°cで反応させることにより行なわれる。
一般式 （VI-1) で示される化合物と一般式 （VII-2) で示される化合物のェ —テル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチノレ エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジイソプロ ピル、 1, 1，一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1， —ァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミ ド） 等） およびホスフィン化合物 （トリフエニノレホ スフイン、 トリブチルホスフィン、 トリメチ/レホスフィン等） の存在下、 相 当するアルコール化合物と 0〜60°Cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(5) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A1を表わし、 かつ D1がー NR6—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-5)
Figure imgf000130_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-5) で示される化合物は、 前記一般式 （Π-1)
Figure imgf000130_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （vm-i)
R32— D21—— D31 (VIII-1) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すか、 または一般式
(IX)
Figure imgf000131_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （Vni-2)
R6HN— D2-1— D3—1 (VIII-2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
一般式 （π) で示される化合物と一般式 （vm-i) で示される化合物、 およ び一般式 ax) で示される化合物と一般式 （vm-2) で示される化合物の反応 は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメチルス ノレホキシド、 クロロホノレム、 塩化メチレン、 ジェチノレエーテル、 テトラヒ ド 口フラン、 ァセトニトリル等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン等） の存在下または非存在下、 0〜1 0 o °cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、 一般式 （IA-5) で示される化合物のうち、 D 2が C l〜8アルキレン 基、 C 2〜8アルケニレン基、 一 （C l〜4ァノレキレン） _ 0— (C l〜4 アルキレン） 一基、 一 （C l〜4アルキレン） 一 S— (C l〜4アルキレン） —基、 ― （C l〜4アルキレン） _NR8— (C l〜4アルキレン） —基、 一 (C l~8アルキレン） 一 （Cy c 2) —基、 または一 （C l〜4アルキレ ン） 一 （Cy c 2) - (C l〜4ァノレキレン） 一基で示される化合物、 すな わち、 一般式 （IA—5-1)
Figure imgf000132_0001
(式中、 D2'は C 1〜8アルキレン基、 C2~8アルケニレン基、 一 （C 1 〜4アルキレン） 一 O— （C l〜4アルキレン） 一基、 ― (C l〜4アルキ レン） _S_ (C l〜4ァノレキレン） 一基、 ― (C l〜4アルキレン） 一 N R8- (C 1〜4ァノレキレン） 一基、 一 （C 1〜8ァノレキレン）― (Cy c 2) —基、 または一 （C l〜4アルキレン） 一 （Cy c 2) ― (C l〜4アルキ レン） 一基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示され る化合物は前記一般式 （Π-1)
Figure imgf000132_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （vm-3) OHC— D2" ~~ D31 (VIII-3)
(式中、 D2''は C 1〜7アルキレン基、 C2〜7アルケニレン基、 一 （C 1 〜3ァノレキレン） 一 O— (C l〜4アルキレン） 一基、 一 （C l〜3アルキ レン） 一 S— (C l〜4アルキレン） 一基、 ― (C l〜3アルキレン） 一 N R8- (C 1〜4ァノレキレン） 一基、 一 （C 1〜7ァノレキレン） 一 （Cy c 2) —基、 または一 （C l〜3アルキレン） ― (Cy c 2) ― (C l〜4アルキレ ン） 一基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物を還元的ァミノ化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反 応に付すことにより製造することもできる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 還元剤 （水素化ホウ素シァノナトリウム、 水素化ホウ素 ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム等） の存在下、 また必 要に応じて酸 （酢酸、 塩化水素等） の存在下、 一 20〜60°Cで反応させる ことにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(6) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D1が _CH2_NR6—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-6)
Figure imgf000133_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。 -般式 （IA-6) で示される化合物は、 一般式 （X)
Figure imgf000134_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （νπι-ι)
R32— D2'1 ~ D3 1 (VIII-1)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す力 または一般式 (XI)
Figure imgf000134_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （vm-2)
R6HN― D2"1一 D3"1 (VIII-2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を還 元的ァミノ化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。
一般式 （X) で示される化合物と一般式 （νιπ-i)で示される化合物の反応 は前記一般式 （IX) で示される化合物と一般式 （vm-2) で示される化合物の 反応と同様に行なうことができる。
一般式 （XI) で示される化合物と一般式 （vm-2) で示される化合物の反応 は、 前記一般式 （Π-1) で示される化合物と一般式 （ I-3) で示される化合 物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(7) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Αが Α1を表わし、 かつ D1が一 NR6C (O) NR7—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-7)
Figure imgf000135_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-7) で示される化合物は前記一般式 （Π-1)
Figure imgf000135_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （ΧΠ)
0=C=N一 D2-1— D3"1 (XII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル等） 中、 0〜10 o°cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(8) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D^S— NR6C (S) NR7_基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-8)
Figure imgf000136_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-8) で示される化合物は前記一般式 （II-1)
Figure imgf000137_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （ΧΙΠ)
S=C=N— D2"1— D3"1 (XIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル等） 中、 0〜1 0 o°cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
( 9 ) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 かつ D 1が— N R 6 C (O) O—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-9)
Figure imgf000137_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。 一般式 （IA-9) で示される化合物は、 前記一般式 （Π-1)
Figure imgf000138_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （XIV)
0
R32-C-0— D2-1— D3-1 (XIV)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒ ドロフラン、 塩化メ チレン、 ジェチルエーテル等） 中、 一 78〜40°Cで反応させることにより 行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(10) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A 1を表わし、 か つ D1が— NR6C (S) —基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-10)
Figure imgf000138_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-10) で示される化合物は一般式 （XV)
Figure imgf000139_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をチ ォカルボニル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 有機溶媒 （ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 ローソン （Lawesson) 試薬 （2, 4 - ビス （4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 1 , 3—ジチア一 2， 4ージホスフエタン -2, 4一ジスルフイド） を 20〜1 50°Cで用いることにより行なうこと ができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(1 1) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Aが A1を表わし、 か つ D1がー NR6C (=NR7) —基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-
11)
Figure imgf000140_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IA-11) で示される化合物は前記一般式 （Π-1)
Figure imgf000140_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （XVI)
OR34
HN=C— D2 1— D3 1 (XVI)
(式中、 R 3 4は C 1 4アルキル基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基 の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール等） 中、 0 5 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。 (12) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A1を表わし、 か つ D3がー NR9R1()基または
Figure imgf000141_0001
で示されるヘテロ環 （当該へテロ環は Cy c 2のうち、 少なくとも 1個の窒 素原子 （当該窒素原子は D 2に結合する。 ） を有するヘテロ環を表わす。 ） を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IA-12)
Figure imgf000141_0002
(式中、 D3-2は一 NR9R1Q基または
Figure imgf000141_0003
で示されるヘテロ環 （当該へテロ環は Cy c 2のうち、 少なくとも 1個の窒 素原子 （当該窒素原子は D 2に結合する。 ） を有するヘテロ環を表わす。 ） を 表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によっても製造することができる。
一般式 （IA-12) で示される化合物は、 一般式 （XVII)
Figure imgf000142_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （χνιπ)
H-NR9R10 (XVIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物また は一般式 （XIX)
Figure imgf000142_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
一般式 （χνπ)で示される化合物と、 一般式 （χνιπ) で示される化合物ま たは一般式 （XD0 で示される化合物の反応は、 前記一般式 （IX) で示され る化合物と一般式（VIII-2)で示される化合物の反応と同様に行なうことがで さる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(13) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Αが A 2を表わし、 か つ E2が _C (O) NR24—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （m-i) )
Figure imgf000143_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によつて製造することができる。
一般式 （IB-1) で示される化合物は、 一般式 （XX)
(XX)
Figure imgf000143_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （XXI)
3 -4-1
Η-Ν—— EJ— Ε41 (XXI)
R24
(式中、 E4-1は E4と同じ意味を表わすが、 E4-1によって表わされる基に含 まれる水酸基、 アミノ基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護 されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示さ れる化合物をアミ ド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応 に付すことにより製造することができる。
ァミ ド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができ る。
(14) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A2を表わし、 か つ E2が一 NR24C (O) 一基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IB-2)
Figure imgf000144_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （m-2) で示される化合物は、 一般式 （χχπ)
Figure imgf000144_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （ΧΧΠΙ)
HOOC— Ε3— Ε4"1 (XXIII) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによ り製造することができる。
ァミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができ る。
(15) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Αが Α2を表わし、 か つ E 2がー N R 2 4—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IB-3)
(旧- 3)
Figure imgf000145_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （m-3) で示される化合物は、 一般式 （XXIV)
(·、 (XXIV)
Figure imgf000145_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 前記一般式 （XXI)
H-N― E3— E" (XXI)
R24 (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
一般式 （XXIV) で示される化合物と一般式 （XXI) で示される化合物の反 応は、 前記一般式（IX) で示される化合物と一般式 （Vin-2) で示される化合 物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。 (16) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A2を表わし、 か つ E2が— C (O) O—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IB-4)
Figure imgf000146_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によつて製造することができる。
一般式 （m-4) で示される化合物は、 前記一般式 （XX)
Figure imgf000146_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （XXV)
-3 ,-4-1
HO—— EJ— E41 (XXV)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をェ ステル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことに より製造することができる。
エステル化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことがで きる。
(17) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A2を表わし、 か つ E 2がー s—基を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （m-5)
(旧- 5)
Figure imgf000147_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （m-5) で示される化合物は、 一般式 （XXVI)
Figure imgf000147_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （XXVII)
R32一 E3_E4-1 (XXVII) (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
この反応は公知であり、 例えば不活性有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 クロロホノレム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 塩基 （トリエチルァミン、 ピ リジン等） の存在下または非存在下、 0〜 1 0 o°cで反応させることにより 行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(18) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aが A2を表わし、 つ E4が一 NR25R26基または
Figure imgf000148_0001
で示されるヘテロ環 （当該へテロ環は Cy c 5のうち、 少なくとも 1個の窒 素原子 （当該窒素原子は E 3に結合する。 ） を有するヘテロ環を表わす。 ） を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IB-6)
Figure imgf000148_0002
(式中、 Ε4·2は E4が— NR25R26基または
Figure imgf000148_0003
で示されるヘテロ環 （当該へテロ環は Cy c 5のうち、 少なくとも 1個の窒 素原子 （当該窒素原子は E 3に結合する。 ） を有するヘテロ環を表わす。 ） を 表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によっても製造することができる。
一般式 （IB-6) で示される化合物は、 一般式 （ΧΧΥΠΙ)
Figure imgf000149_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と、 一般式 （XXIX)
H-NR25R26 (XXIX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 ま たは一般式 （XXX)
Figure imgf000149_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
一般式 （XXVIII) で示される化合物と一般式 （XXIX) で示される化合物ま たは一般式 （XXX) で示される化合物の反応は、 前記一般式 （DO で示され る化合物と一般式（νΐΠ-2) で示される化合物の反応と同様に行なうことがで さる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
( 1 9 ) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Αが Α 3を表わす化合 物、 すなわち、 一般式 （IC-1)
Figure imgf000150_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によって製造することができる。
一般式 （IC-1) で示される化合物は、 一般式 （XXXI)
Figure imgf000150_0002
(式中、 G1-1は単結合、 または C 1 7アルキレン基を表わし、 Cy c l' および G2-1はそれぞれ C y c 1および G2と同じ意味を表わすが、 Cy c l によつて表わされる基に含まれるァミノ基は保護が必要な場合には保護され ているものとし、 G2-1によって表わされる基に含まれる水酸基およびアミノ 基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とヒ ドラジンまたはその塩 （水和 物、 塩酸塩等） を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付 すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 酢酸、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 50°C〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、 一般式 （IC-1) で示される本発明化合物のうち、 Cy c 1が — N Cyc1
で示されるヘテロ環（当該へテロ環は C y c 1のうち、 少なくとも 1個の窒 素原子 （当該窒素原子は G 1に結合する。 ） を有するヘテロ環を表わす。 ) を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 （IC-1-1) )
Figure imgf000151_0001
(式中、
Figure imgf000151_0002
は C y c 1のうち、少なくとも 1個の窒素原子（当該窒素原子は G 1に結合す る。）を有するヘテロ環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
一般式 （IC-1-1) で示される化合物は、 一般式 （ΧΧΧΠ)
(XXXII)
Figure imgf000151_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （xxxm) H— N Cyc1 'ト G2-1 (XXXIII)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
一般式 （XXXII) で示される化合物と一般式 （ΧΧΧΠΙ) で示される化合物 の反応は、 前記一般式 （IX) で示される化合物と一般式 （Vni-2) で示される 化合物の反応と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(20) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Αが Α4または A 5を 表わす化合物、 すなわち、 一般式 （ID-1)
Figure imgf000152_0001
(式中、 A6は A4または A5を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ) で示される化合物は、 以下に示す a) 〜b) の方法によって製造する ことができる。
a) 一般式 （ID-1) で示される化合物は、 一般式 （XXXIV-1)
Figure imgf000152_0002
(式中、 R35は C 1〜8アルキル基を表わし、 A6-1は A6と同じ意味を表わ すが、 A 6-1によって表わされる基に含まれる水酸基またはアミノ基は保護が 必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物、 または一般式 （XXXIV-2)
Figure imgf000153_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とヒ ドラジンまたはその塩 （水和物、 塩酸塩等） を反応に付し、 さらに必要に応 じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 酢酸、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 5 0 °C〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
b ) —般式 （ID-1) で示される化合物は、 一般式 （XXXV)
(XXXV)
Figure imgf000153_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物とヒ ドラジンまたはその塩 （水和物、 塩酸塩等） を反応に付し、 さらに必要に応 じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 プタノール、 酢酸、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 5 0 °C〜還流温度で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
また、 一般式 （ID-1) で示される化合物のうち、 Xが Nを表わし、
がー重結合を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （ID-1-1)
Figure imgf000154_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は以 下に示す方法によっても製造することができる。
—般式 （1D-1-1) で示される化合物は、 一般式 （XXXVI) (XXXVI)
Figure imgf000154_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （χχχνπ)
.35
Η2Ν - [j— C02R。。 （χχχνιι)
(式中、 R 3 5は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することがで さる。
この反応は、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 テトラヒドロフラン、 クロ口 ホルム、 塩化メチレン等） 中、 触媒 （p—トルエンスルホン酸、 ピリジン等） の存在下または非存在下、 50°C〜還流温度で反応させることにより行なう ことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式 （II) 、 (Π-1) 、 (ΠΙ) 、 (IV) 、 （V) 、 (VI-1) 、 (VI-2) 、
(νπ-ι) 、 (νπ-2) 、 （種- 1) 、 (vm-2) 、 (vm-3) 、 （ιχ) 、 （x) 、 (xi) 、 (xii) 、 (χπι) 、 (xiv) 、 (xv) 、 (xvi) 、 (xvn) 、 (xvin) 、
(XIX) 、 (XX) 、 (XXI) 、 (ΧΧΠ) 、 (ΧΧΙΠ) 、 (XXIV) 、 (XXV) 、 (XXVI) 、 (xxvn) 、 (xxvin)、 (XXIX)、 (XXX)、 (XXXI)、 (ΧΧΧΠ)、 (ΧΧΧΙΠ) 、 (XXXIV- 1) 、 (XXXIV-2) 、 (XXXV) 、 (XXXVI) および (xxxvn) で示される化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方法 により、 または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
例えば、 一般式 （II) 、 (Π-l) 、 (V) 、 (VI-1) 、 (VI-2) 、 (IX) 、 (X) 、 (XI) 、 (XX) 、 (XXII) 、 (XXIV) 、 (XXVI) 、 (XXXI) 、 (XXXIV- 1) 、 (XXXIV-2) 、 (XXXV) および （XXXVI) で示される化合 物は以下の反応工程式 1、 2、 3および 4で示される方法により製造するこ とができる。
各反応工程式中、 R36は— NHR6基、 — CH2_NHR6基、 — OH基、 — CH2— OH基、 — CH2_R33基、 またはハロゲン原子を表わすが、 R36 によって表わされる基に含まれる水酸基またはアミノ基は保護が必要な場合 には保護されているものとし、 R 37はァミノ基の保護基を表わし、 R38は一 NHR6基、 — CH2— NHR6基、 一 OH基、 — CH2— OH基、 — CH2— R33基、 またはハロゲン原子を表わし、 BOPはべンゾトリアゾール一 1一 イノレオキシートリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフ エートを表わし、 Meはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 E1- 1は単結合、 または C 1〜3アルキレン基を表わし、 Phはフエ二ル基を表わ し、 TBAFはテトラブチルアンモニゥムフルオライドを表わし、 TMSN3 はトリメチルシリルアジドを表わし、 R39は COOH基、 — NHR24基、 ハ ロゲン原子、または一 SCOCH3基を表わすが、 R39によって表わされる基 に含まれるアミノ基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護され ているものとし、 R4C»は COOH基、 一 NHR24基、 ハロゲン原子、 または — SCOCH3基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 なお、 当業者には容易に理解できることであるが、 一般式 （XXXIX) および (XXXXXV) で示される化合物のクロル基の代わりにブロム基を有する化合 物を用いてもよい。
反応ェ稈式
Figure imgf000157_0001
(II), (H-D, (V), (VI-1), (VI-2), (IX), (X) ェ菘式 2
保護基の
Figure imgf000158_0001
(XX), (XXII), (XXIV),《χχνι)
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000159_0001
-
Figure imgf000160_0001
反応工程式 1、 2、 3および 4中、 出発原料として用いた化合物は公知で ある力、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物が PARP阻害活性を有することは、 以下の実験によって証明された。
1) イン ' ビトロ （in vitro) 酵素アツセィ
実験方法
96穴のプレート上 （室温） で以下の操作を行なった。 すなわち 500m Mのトリス—塩酸緩衝液 （ρΗ8·0、 和光純薬社） 、 10 OmMの塩化マグネ シゥム溶液、 5 OmMのジチオスレィトール （シグマ社） 、 lmgZm lの 損傷 DNA溶液、 ImMの NAD (3H— NADを含む）溶液を各 10 μ 1お よび精製水を加えて 80 μ 1 とした。 さらに既知濃度の本発明化合物を 10 μ 1力 Βえ、 その後 0.1UZ)U 1の PARP (トレビゲン社） を 10μ 1添加す ることで反応を開始した。 10分後、 20 %トリクロ口酢酸 100 μ 1を加 えて反応を停止し、 反応生成物であるポリ ADP—リボースをガラスフィル ター （GF/C、 パッカ一ド社） に吸着させ、 その放射活性をトップカウン ト （パッカード社） で測定した。 本発明化合物の阻害活性は対照 （精製水） の値を 100%として算出した 50%阻害濃度で示した。 実験結果を表 9 1 に示す。 表 9
Figure imgf000162_0001
2 ) 虚血再灌流傷害モデル （脳および心臓）
既報の方法に準じて中大脳動脈（Jpn. J. Stroke, 8, 1 (1986)、 Stroke, 22, 1624-1628 (19%)参照） および冠動脈 （Eur. J. Pharmacol., Ζ 45 (1"4)参照） の虚血再灌 流傷害モデルを作成し、 本発明化合物の評価を行なったところ、 病態の改善 効果が認められた。
[毒性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり （例 えば、 ラットに対して本発明化合物を投与した結果、 血圧、 心電図および心 拍数等の循環器パラメータに影響を及ぼさなかった。 ） 、 医薬として使用す るために十分安全であると考えられる。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は P A R Ρ阻害活性を有するため、 虚血性疾患 （脳梗塞、 心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等） 、炎症性疾患 （炎 症性腸疾患、 多発性脳硬化症、 関節炎、 肺障害等） 、 神経変性疾患 （錐体外 路系障害、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 筋ジストロフィー、 腰部脊 柱管狭窄症等） 、 緑内障、 糖尿病、 糖尿病合併症、 ショック、 頭部外傷、 脊 髄損傷、 腎不全、痛覚過敏等の予防および Zまたは治療剤として有用であり、 また、 抗レトロウイルス剤 （H I V等） 、 抗癌療法の增感剤や免疫抑制剤と しても有用である。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、
1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および または増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両 成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与 する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投 与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式
( I ) で示される化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される化合物を後に投与してもか まわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完ぉよび/または増強する疾患であればよレ、。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の虚血性疾患に対する予防および ノまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例 えば、 ラジカルスカベンジャー、 ァストロサイトモジュレーター、 N—メチ ノレ一 D—ァスパラギン酸 （N - methyl - D - aspartate ； MDA) 拮抗剤、 α—ァ ミノー 3—ヒ ドロキシ一 5—メチルイソォキサゾール一 4—プロピオン酸 lpha-amino - 3- hyaroxy - 5 - methylisoxazole - 4 - propionate； AMPA)捨抗剤、 抗血栓剤、 血栓溶解剤、 免疫抑制剤、 細胞間接着因子阻害剤、 一酸化窒素合 成酵素 （NOS) 阻害剤、 神経栄養因子、 インタ一ロイキン— 8拮抗剤等が挙 け'ら る。 例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の腰部脊柱管狭窄症に対する予防 および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤として は、 例えば、 一酸化窒素合成酵素 （NOS) 阻害剤、 アルドース還元酵素 （AR) 阻害剤、ラジカルスカベンジャー、 N—メチルー D—ァスパラギン酸 ( MDA) 拮抗剤、 α—ァミノ一 3—ヒ ドロキシ一 5—メチルイソォキサゾール _ 4一 プロピオン酸 （Α ΡΑ) 拮抗剤、 神経栄養因子、 インターロイキン— 8拮抗 剤等が挙げられる。
ラジカルスカベンジャーとしては、 例えば、 エダラボン、 エブセレン (DR-3305) 等が挙げられる。
ァストロサイトモジュレーターとしては、例えば、 ΟΝΟ-2506等が挙げられ る。
抗血栓剤としては、 例えば、 ォザダレルナトリウム、 アルガトロバン、 ァ スピリン等が挙げられる。
血栓溶解剤としては、例えばヒ ト組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA) 、 ゥロキナーゼ、 へパリン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、 例えば、 シクロスポリン 、 シクロフォスフアミ ド、 タクロリムス等が挙げられる。
NOS阻害剤としては L-NMMA、 ONO-1714等が挙げられる。
AR阻害剤としてはェパルレスタツト、ゼナレスタツト、 フィダレスタツト、 ゾポルレスタツト、 AS-3201等が挙げられる。
一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を補 完ぉよび/または増強する他の薬剤には、 上記したメカ二ズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 本発明で用いる一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの薬学的に許 容される塩、 または一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上 記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の 形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） される力、、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I ) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、 ま たは一般式 （I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物およびその他の組成物および非経 口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラタ トース、 マンニトール、 グ ルコース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 微結晶セノレロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン 酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような崩 壊剤、 ラタトースのような安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してい てもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのよう な吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有していてもよレ、。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウム あるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性および ま たは非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤と しては、 例えば注射用蒸留水おょぴ生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液 剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ノレ、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソ ノレべート 8 0 (登録商標） 等がある。 また、 無菌の水性と非水性の溶液剤、 懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。 このような組成物は、 さら に防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース） 、 溶 解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含ん でいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、 殺菌剤の配 合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造 し、 例えば凍結乾燥品の使用前に、 無菌化または無菌の注射用蒸留水または 他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外溶液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1
3— （3—ァミノフエニル） 一 3—メ トキシ一 4 , 5， 6， 7—テトラヒ ド ロー 2—ベンゾフラン一 1 ( 3 H) —オン
3 , 4 , 5， 6—テトラヒドロフタル酸 '無水物 （3.04 g ) のテトラヒドロ フラン （40.0m L ) 溶液に、 一 7 8 °Cで、 3— （ビス （トリメチルシリル） ァ ミノ） フエニルマグネシウムクロライ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 （1 M、 20.0m L ) を加え、 1.5時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物に無水硫酸マグネシ ゥムを加えた後、 ろ過した。 ろ液を濃縮し、 油状物を得た。 メタノール （20.0 mL) に塩化チォニル （5.20mL) を _ 10°Cで滴下した後、 0°Cで 1 5分間 撹拌した。 この溶液に、 先で得られた油状物を加え、 室温で 18時間撹拌し た。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン （20mL) に溶 解し、 0°Cでトリエチルァミン （2.79mL) を加えた。 反応液に水を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.56 g) を得た。
NMR (DMSO-d6)： δ 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 3H), 5.21 (brs, 2H, 3.20 (s, 3H), 2.17-1.60 (m, 8H)。 実施例 1
4— (3—ァミノフエニル） 一5， 6， 7, 8—テ トラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
参考例 1で製造した化合物 （2.56 g) およびヒ ドラジン ·一水和物 （503 mg) のエタノール （30.0m L) 溶液を 18時間還流した。 反応混合物を室温 まで冷却後、 析出した結晶をろ取した。 ろ取物をへキサンで洗浄後、 減圧下 乾燥した。 得られた固体 （32.0mg) のメタノール （l.OOmL) 懸濁液に、 氷 冷下、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （O.lOmL) を滴下した後、 室温で 30 分間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた結晶を減圧下乾燥し、 下記 物性値を有する本発明化合物 （36.2mg) を得た。 さらに、公知の方法によつ てメタンスルホン酸塩に変換した。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.27 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.95 (s, 1H), 9.40 (brs, 3H), 7,47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32- 7.26 (m, 3H), 2.43-1.59 (m, 8H)。 L91
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4- ( 3—ニトロ一 4—クロ口フエ二ノレ） 一5, 6, 7 , 8—テトラヒドロ フタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.24 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 13.07 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4， 1.5 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 4H)。 参考例 2
4— ( 3 _ニトロべンゾィル） チオモルホリン— 3—力ルボン酸'ェチルェ ステル
チオモルホリン一 3—ィルカルボン酸'ェチルエステル（5.05 g) の塩化メ チレン （12 OmL) 溶液に、 氷冷下、 ジメチルァミノピリジン （352m g) 、 トリエチノレアミン （4.9mL) および 3 _ニトロべンゾィノレクロライド (5.62 g ) を加えた後、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で 精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （5.91 g) を得た。
TLC： Rf 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.32-8.30 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 2H), 5.78 and 4.57 (m, 1H), 4.98-4.93 and 3.84-3.79 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.63 and 3.28-3.02 and 2.91-2.70 (m, 4H), 2.61-2.57 and 2.43-2.39 (m， 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H。 参考例 3
4- ( (3—ニトロフエニル） カルボノチオイル） チオモルホリン一 3—力 ノレボン酸 .ェチノレエステノレ 参考例 2で製造した化合物 （5.88g) のトルエン （90mL) 溶液に、 ロー ソン （Lawesson) 試薬 （2, 4—ビス （4—メトキシフエニル） 一 1， 3— ジチア一 2, 4—ジホスフエタン一 2， 4一ジスルフイ ド） （8.62 g) を加え、 2時間還流した。 反応混合物を室温まで放冷後、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （6.16 g) を得た。
TLC： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.24-8.17 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 6.96-6.93 and 4.88-4.86 (m, 1H), 5.96-5.90 and 4.13-4.06 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.83-3.73 and 3.59- 3.50 (m, 1H), 3.37-3.30 and 3.12-3.07 (m, 1H), 3.20-3.14 and 3.02-2.94 (m, 1H), 2.94-2.88 and 2.80-2.71 (m, 1H), 2.72-2.64 and 2.49-2.41 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 3H)。 実施例 3
4— (3—ニトロフエニル） 一6， 7, 9， 9 a—テトラヒドロ [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン 参考例 3で製造した化合物 （4.78 g) のエタノール （50mL)溶液にヒド ラジン ·一水和物 （2.0m L) を加え、 ー晚還流した。 反応混合物を室温まで 放冷後、析出物をろ取し、下記物性値を有する本発明化合物 （2.30 g) を得た。 TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.65 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.76- 7.70 (m， 1H), 4.24 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 3.17- 3.08 (m， 1H), 2.97 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.71 (dt, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H)。 実施例 4〜実施例 4 (32) チオモルホリン一 3—ィルカルボン酸 ·ェチルエステルまたはその代わり に相当する誘導体、 および 3—二トロべンゾイルク口ライ ドまたはその代わ りに相当する誘導体を用いて、 参考例 2→参考例 3→実施例 3と同様の操作 に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 4
4— (3—二トロフエニル） 一7， 8， 9, 9 a—テトラヒ ドロ一2H—ピ リ ド [1， 2— d] [1, 2, 4] トリアジン _ 1 (6H) —オン
TLC： Rf 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.48 (s, IH), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.73 (t, J= 8.1 Hz, IH), 3.91 (m, IH), 3.17 (m, IH), 2.87 (m， IH), 2.10 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.43 (m, 4H)。 実施例 4 (1)
4—フエ二ルー 6, 7, 9, 9 a—テトラヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.18 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.53 (s， IH), 7.50-7.38 (m, 5H), 4.23 (dd， J = 9.6, 3.6 Hz, IH), 3.52 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.68 (m, IH), 2.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。 実施例 4 (2)
(9 a R) —4— (3—ニトロフエニル） _6, 7, 9, 9 a—テトラヒ ド 口 [1, 4] チアジノ [4， 3-d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 ( 2 H) —オン
TLC： Rf 0.18 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ； IZ.1
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'(HI 'ω) 179Ί-08 Ϊ '(Η2 'UI) OL ZSL Z '(ϋί ） 00 £"91'£ '(HI ） 9Z £-pV£ '(HI 'ΖΗ S '6·9 = ί 'ΡΡ) 62 '(HS '冚） 0 ん _0Sん '(HI £s-jq) z,S 01 §： p-OSlAtd) i
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¾ 0'ε 'S L = f 'ΡΡ) £Z '(HZ
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109 '(Ηΐ ZS'9 '(HI <ΖΗ 31 Ζ = 1 'ΡΡ) 69 01 '(Ηΐ ¾ ΖΛ Z = i 'ΡΡ) Vi'L '(HI ¾ 1 'ΐ = ί 'ΡΡ) ん 9 ： (9p-OSKd) WiK
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(7 R, 8 a S) — 7—ベンジルォキシ一 4— (3—ュトロフエ二ノレ） 一6, 7, 8， 8 a—テトラヒ ドロピロ口 [1， 2_d] [1， 2, 4] トリアジ ン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.10 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.73 (s， IH), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, IH), 7.75-7.69 (m, IH), 7.34-7.24 (m, 5H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.24-4.19 (m， IH), 4.11-4.04 (m, IH), 3.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, IH), 3.50 (dd, J= 10.5, 5.1 Hz, IH), 2.41-2.33 (m， IH), 2.28-2.19 (m, 1H)。 実施例 4 (16 b)
(7 R, 8 a S) — 7—べンジノレォキシ一4 _ (3—ァミノフエ二ノレ） - 6 , 7, 8, 8 a—テトラヒ ドロピロ口 [1, 2— d] [1， 2, 4] トリアジ ン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.45 (s, IH), 7.34-7.24 (m, 5H), 7.03 (t， J = 7.8 Hz, IH), 6.72 (t, J = 1.8 Hz, IH), 6.60 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 5.19 (s, 2H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, IH), 3.46 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, IH), 2.38-2.30 (m, IH), 2.22-2.13 (m, 1H)。 実施例 4 (17)
4—フエ二ルー 9, 9 a—ジヒドロー 2H— [1, 3] チアジノ [3， 4— d] [1, 2, 4] トリアジン _ 1 (8H) —オン
TLC： Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； 9 LI
'(HI 'ΖΗ LZ 'ΓΠ = Γ 'IP) 69 £ '(HI ¾ί LZ 'I'll = Γ 'ΡΡ) 9£ '(HZ '« W L '(Ηΐ 'ω) 89·ん '(HI ¾ 81 '6.9 = f 'ip) S L '(HI ) Οΐ'8 9 : (εΌαθ) Wm
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'ΖΗ 8·ει = ί 'ρ) ζν '(HS 'ui) ε ん- £sム '(HI 's-jq) gs oi § ： P-OSJMO) 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, IH), 3.12 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, IH), 2.96 (dd, J = 14.1, 11.1 Hz, IH), 2.74 (m, IH), 2.32 (ddd, J = 11.1, 4.5, 2.4 Hz, 1H)。 実施例 4 (21)
4- (3—ニトロ一 4一メチルフエ-ル） 一6, 7, 9, 9 a _テトラヒ ド 口 [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 ( 2 H) 一オン
TLC： Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) 。 実施例 4 (22)
4一 （3—フノレオロフェニル） 一6, 7, 9, 9 a—テトラヒドロ [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン TLC： Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-も）： δ 7.56-7.46 (m, IH), 7.36-7.24 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, IH), 3.54-3.44 (m， IH), 3.16-3.02 (m, IH), 2.96-2.78 (m， 2H), 2.76-2.64 (m, IH), 2.36-2.24 (m, 1H)。 実施例 4 (23)
4 - ( 3—ニ トロ一 5—フルオロフェニノレ） 一6， 7, 9, 9 a—テトラヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1， 2, 4] トリアジン一 1 (2 H) —オン
TLC： Rf 0.66 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) 。 実施例 4 (24)
4— (2—メチノレ一 5—ニトロフエ二ノレ） 一6, 7 , 9, 9 a—テトラヒ ド 口 [1， 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 (2H) 8ん I
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'(HI 'S) 6i 9 ( Z ^ L-WL ( Z 'UI) 01 ·8_0Ζ'8 '(HI 's) 19'8 9 '· (£I3 D) ΉΡΜΜ
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°(Ηΐ 'ΖΗ LZ Π = f 'bp) 90て '(HI 'zH L Z 'Ο'Π V = f 'PPP) IZ Z '(HI ¾ 8 01 'S'n = ί 'ΡΡ) SL Z '(HI ' L Z 'S'£l 51 = f 'IP) 68 '(HI 'ZH LI 'O Zl = f 'PPP) 90 £ '(HI ¾し飞 = f 'ϊρ) Ζ6 ί
'(HI ¾ L Z '8Όΐ = f 'ΡΡ)ん l '(HS ん- 6£·ん '(HI £0·8 9： lOOO) ¾ M
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'( Ζ 'W) 09'e-S9 £ '(HI 's) ' 9 '(HI ¾ 06 = Γ 'Ρ) 9YL '(Ηΐ ¾ ΥΖ '0·6 = ί 'ΡΡ) 8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΥΖ = Γ 'Ρ) Z6 L '(HI 'S) 6801 '(HI 'sjq) SVU 9 : OOSPMO) ΉΜΝ
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t769l0/£0df/X3d .0.0/.0/εθ ΟΛΧ 実施例 6
4— (3—ァミノフエ二ル） 一6, 7, 9, 9 a—テトラヒ ドロ [ 1 , 4] チアジノ [4, 3 - d] [ 1， 2， 4] トリアジンー 1 (2H) —オン 実施例 3で製造した化合物 （5 3 7mg) のエタノーノレ （4mL) 溶液に、 塩化スズ ·二水和物 （2.07 g) を加え、 30分間還流した。 反応混合物を室温 まで放冷後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体 （1 3 7mg) をメタノール （2mL) に加えた後、 4 N塩化 水素一ジォキサン溶液 （0.26mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合 物を濃縮した。 残渣を混合溶媒 （イソプロパノール：エタノール =4 ： 1 ) で再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1 44m g) を得た。 さら に公知の方法によってメタンスルホン酸塩に変換した。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.90-10.70 (br, IH), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, IH), 3.58-3.49 (m, IH), 3.14-3.06 (m, IH), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.77-2.67 (m， IH), 2.34-2.30 (m, 1H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.84-10.48 (br, IH), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.24 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, IH), 3.56-3.49 (m, IH), 3.15-3.05 (m， IH), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, IH), 2.33-2.30 (m, 4H)。 実施例 6 ( 1) 〜実施例 6 ( 1 9)
実施例 3で製造した化合物の代わりに実施例 4、 4 (2) 、 4 (3) 、 4 (6) 、 4 (7) 、 4 ( 1 0) 、 4 ( 1 2) 、 4 ( 1 4) 、 4 (1 3) 、 4 (18) 、 4 (19) 、 4 (21) 、 4 (23) 〜4 (26) 、 4 (28) 、 4 (30) および実施例 5で製造した化合物を用いて、 実施例 6と同様の操 作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、 以 下の本発明化合物を得た。 実施例 6 (1)
4— (3—ァミノフエニル） 一7， 8， 9, 9 a—テトラヒ ドロ一 2 H—ピ リ ド [1, 2_d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 (6H) —オン ' メタン スルホン酸塩
TLC： Rf 0.44 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
MR (DMSO-d6)： δ 10.65 (brs, IH), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.13-7.04 (m, 3H), 3.93 (m, IH), 3.26 (d, J = 13.2 Hz, IH), 2.82 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m， IH), 1.86 (m, IH), 1.46(m,4H)。 実施例 6 (2)
(9 a R) —4一 （3—ァミノフエニル） 一6， 7， 9, 9 a—テトラヒ ド 口 [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2, 4] トリアジン一 1 ( 2 H) —オン
TLC： Rf 0.27 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.44 (s, IH), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.53 (s, IH), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, IH), 5.23 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, IH), 3.62 (m, IH), 3.03 (m, IH), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.66 (m, IH), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。 実施例 6 (3)
4— (4—ァミノフエ二ル） 一6, 7, 9， 9 a—テトラヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1， 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン■ メ £81
's) 9Z 9 '(Η£ Ί")61Ζ, '(HI ' 8·ん = ί Ί) WL '(Ηΐ ' £601 9 : (9P-OS d) Wi
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'ZH ·8 = ί 'Ρ) 98'9 '(Η3 ¾ 8 = Γ 'Ρ) ^Z L '(HI 'sjq) Ζ.8Ό1 9： (9p-OSWO) "fflAEM
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1-69TO/fOdf/X3d LOLOLOm OAV WZ '(HI 'ZH 0·ε '801 = ί 'IP) S8'£ '(Ηΐ ¾ 0 £ '801 = f 'ΡΡ) £ '(HI ¾ 8 ΐ =ί Ό 99 '(ΒΖ ' ) 699-9Ζ/9 '(Η1 8 = Γ 'Ϊ) てし '(HI ） 108 § : (EI3 D) ΉΚΜ
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-■iq) 12 S '(H£ 'm) SS'9-S9'9 '(HI 'ω) Wん '(HI 's-jq) ^ ΐ 9 ： (9P"OSIMCl) ΉΜΜ
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Z) T Ο 'Τ] '9] ί 'ζ 'τ] —
Η 9 - a -1 ^ ^ Β 0 τ '01 '8 'Ζ - {Λί-^ ^ -£) -V
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4— (3， 5—ジァミノフエニル） 一6, 7, 9， 9 a—テトラヒドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2, 4] トリアジン _ 1 ( 2 H) —オン TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 5.82 (t, J = 1.8 Hz, IH), 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.86 (brs, 4H), 4.15 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, IH), 3.72 (m, IH), 3.00 (m, IH), 2.84-2.50 (m, 3H), 2.32 (m, 1H)。 実施例 6 (10)
4— (3—ァミノフエニル） 一9， 9 a—ジヒドロー 2 H— [1, 3] チア ジノ [3， 4-d] [1， 2, 4] トリアジンー1 (8H) —オン ' メタン スルホン酸塩
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.61 (br-s, IH), 7.42 (m, IH), 7.29-7.16 (m, 3H), 4.45 (d, J = 13.8 Hz, IH), 4.21 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, IH), 4.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, IH), 3.21 (m, IH), 2.88 (m， IH), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m， IH ), 1.78 (m， 1H)。 実施例 6 (1 1)
4— (3—ァミノ一 4一メチルフエニル） 一6， 7—ジヒ ドロ [1， 4] チ アジノ [4， 3-d] [1， 2, 4] トリアジン _ 1 (2H) —オン 'メタ ンスノレホン酸塩
TLC： Rf 0.38 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： S 10.88 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.09 (s, 98 ΐ
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4— (3—アミノー 4—ヒ ドロキシフエニル） 一6， 7—ジヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン TLC： Rf 0.14 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.70 (brs, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H)。 実施例 6 (19)
4— 3—ァミノべンジノレ一 6， 7—ジヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4, 3 - d] [1， 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム ：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 10.69 (s, 1H), 6.95 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.44-6.32 (m， 3H), 6.06 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H)。 実施例 7
(7 R, 8 a S) —7—ヒ ドロキシー 4一 （3—ニトロフエ二ノレ） 一6, 7， 8, 8 a—テトラヒ ドロピロ口 [1, 2— d] [1， 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン
実施例 4 (16 a) で製造した化合物 （76mg) の塩化メチレン （0.5m L) 溶液に、 一 40°Cで三臭化ホウ素 （2mL ； 1.0M in塩化メチレン） を 加え、 1.5 時間撹拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム （ca 1 g) を加 え、 除々に室温まで昇温後、 飽和食塩水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロロホルム ： メタノーノレ = 19 ： 1→9 ： 1) で 精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （57mg) を得た。
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) ；
MR (DMSO-d6)： δ 10.69 (s, 1H), 8.30-8.27 (m， 2H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.76- 7.71 (m, 1H), 5.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.17-2.12 m, 2H)。 実施例 8
(7 R, 8 a S) —7—ヒ ドロキシー 4— (3—ァミノフエニル） 一 6， 7， 8， 8 a—テトラヒ ドロピロ口 [1, 2— d] [1， 2， 4] トリアジンー 1 (2H) —オン ' メタンスルホン酸塩
実施例 4 (16 b) で製造した化合物 （188mg) の塩化メチレン （2 mL) 溶液に、 3塩化アルミニウム （1 53mg) を加え、 室温で一晩撹拌 した。 反応混合物にさらに 3塩ィヒアルミニウム （1 51mg) を加え、 室温 で 7時間撹拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム （ca 1 g) を加え、 さ らに少量の水おょぴメタノールを加えて 30分間撹拌した。 反応混合物をセ ライトでろ過した。 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 9 : 1→9 : 1→4 : 1) で精製し た。 得られた固体をメタノール（lmL) に加えた後、 メタンスルホン酸（4 2mg) のメタノール （lmL) 溶液を加え、 室温で 10分間撹拌した。 反 応混合物を濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （147mg) を得た。 TLC： Rf 0.17 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.90-10.62 (br, 1H), 7.44 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.5， 4.8 Hz, 1H), 2.32 (s， 3H), 2.16-2.12 (m, 2H)。 実施例 9
4— (3—アミノメチルフエニル） 一6, 7, 9， 9 a—テトラヒドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2, 4] トリァジン一 1 ( 2 H) —オン ' メタンスルホン酸塩
4一 ( (3—クロロメチルフエ二ノレ） 力ノレボノチオイル） チオモルホリン 一 3—力ノレボン酸 ·ェチルエステノレ ( 1 31 m g ； 3—二トロべンゾイノレク 口ライドの代わりに 3—クロロメチルベンゾイルク口ライドを用いて参考例 2→参考例 3と同様の操作に付すことにより製造した。 ） のジメチルホルム アミ ド （1.5m L) 溶液に、 フタルイミ ド ·カリゥム塩 （7 Omg) を加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加えた後、 混合溶媒 （へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1) で抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体のエタノール （2m L) 溶液に、 ヒドラジン ·一水和物 （92 μ L) を加え、 1時間還流した。 反応混合物を室温まで放冷後、 析出物をろ別し、 ろ液を濃縮した。 析出物お よぴ残渣をそれぞれ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) で精製した。 得られた固体に、 メタンスルホ ン酸のメタノール溶液 （1M、 0.11m L) を加えたのち、 濃縮した。 得られた 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出物をろ別した。 析出物を減圧下乾燥し、 下記 物性 を有する本発明化合物 （4 Omg) を得た。
TLC： Rf 0.11 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1 ) ；
MR (DMSO-d6)： δ 10.59 (s, IH), 8.14 (br, 3H), 7.60-7.40 (m， 4H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, IH), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52 (m, IH), 3.12 (m, IH), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.72 (m, IH), 2.30 (m, IH), 2.28 (s, 3H)。 実施例 10 4— (3—ァミノ一 4ーフノレオロフェニル） 一 6, 7—ジヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン チオモルホリン一 3—ィルカルボン酸 ·ェチルエステルの代わりに 3, 4 —ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4—チアジン一 5—カルボン酸 ·ェチルエステル、 および 3—二トロべンゾイルク口ライ ドの代わりに 3—二トロー 4 _フルォ 口べンゾイルク口ライ ドを用いて、 参考例 2→実施例 6→参考例 3→実施例 3と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC： Rf 0.41 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR(DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H)， 7.04 (dd, J = 11.4， 7.8 Hz， 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.22 (s， 1H), 5.34 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H)。 実施例 1 1
8—フエニル一 2， 3, 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3— d] ピリダ ジン一 5 ( 1 H) —オン
8—フエニルピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (6 H) 一オン （10 Omg ； 4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一 2—ベンゾフラン一 1， 3—ジォ ンの代わりにフロ [3, 4— b] ピリジンー5， 7—ジオン、 および 3— (ビ ス （トリメチノレシリル） ァミノ） フエニルマグネシウムクロライ ドの代わり にフエニルマグネシウムクロライドを用いて、 参考例 1→実施例 1と同様の 操作に付すことにより製造した。 ） 、 酸化白金 （IV) (1 Omg) 、 IN塩 酸 （0.5m L) およびジメチルホルムアミ ド （5mL) の混合物を、 水素雰囲 気下、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物をセライ トでろ過した。 ろ液を濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をエタノールから再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 （4 2mg) を得た。 さらに公知の方法によって相当する塩に変換した。 フリー体：
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6) δ 12.11 (br-s, 1Η),7.52-7.40 (m, 5H), 5.72 (br-s, 1H)， 3.13 (m, 2H), 2.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H)。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.41 (brs, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.88 (brs, 2H), 3.16 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.73 (tt, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H)0
メタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.37 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 4.53 (brs, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 2H)。 実施例 1 1 (1) 〜実施例 1 1 (4)
8_フエニルピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (6 H) —オンの代わ りに相当する誘導体を用いて、 実施例 1 1と同様の操作に付し、 さらに必要 に応じて公知の方法によって相当する塩に変換することにより、 以下に示す 本発明化合物を得た。 実施例 1 1 (1)
4—フエニル一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド 〔3， 4— d] ピリダ ジン一 1 (2H) —オン ' メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 13.30 (s, 1H), 8.94 (br-s, 2H), 7.55-7.43 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。 実施例 1 1 (2)
1—フエ二ルー 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリ ド [3, 4— d] ピリダ ジン一 4 (3H) —オン
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.93 (br-s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 3.61 (br-s, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H)。 実施例 1 1 (3)
5—フエニル一 1, 3, 4， 7—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3— d] ピリダ ジン一 8 (2 H) —オン
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.51 (br-s, IH), 7.50-7.36 (m， 5H), 6.69 (br-s, IH), 3.27 (m,
2H), 2.39 (t， J = 5.7 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H)。 実施例 1 1 (4)
8 - (3—ァミノフエ二/レ） 一2， 3, 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1H) —オン
酸 ：
TLC： Rf 0.40 (塩化メチレン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-も）： 6 1.73 (m, 2H), 2.41 (t， J=6.04 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 5.92 (br. s.， IH), 7.37 (m, 3H), 7.52 (m, IH), 12.23 (br. s., 1H)。
2塩酸塩：
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.60 (brs, IH), 7.64-7.42 (m, 4H), 6.07 (br, 4H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H)。 参考例 4
6—メ トキシメチル一 8—フエニルピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (6 H) 一オン
水素化ナトリウム （103mg ； 62.6 % in oil) をへキサンで洗浄後、 ジ メチルホルムアミ ド （1.5mL) に懸濁し、 0°Cで 8—フエニルピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (6 H) —オン （200mg ; 4， 5, 6， 7—テ トラヒ ドロ一 2—ベンゾフラン一 1 , 3—ジオンの代わりにフロ [3， 4一 b] ピリジン一 5， 7—ジオン、 および 3— (ビス （トリメチルシリル） ァ ミノ） フエニルマグネシウムクロライ ドの代わりにフエニルマグネシウムク 口ライドを用いて、 参考例 1→実施例 1と同様の操作に付すことにより製造 した。 ） のジメチルホルムアミ ド （5.7mL) 溶液を滴下し、 室温で 40分間 撹拌した。 反応混合物にメ トキシメチルクロライド （0.27m L) を滴下し、 室 温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 得られた残渣を水および酢酸ェ チルの混合溶媒に溶解後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （269mg) を得た。 得られ た化合物は精製することなく、 次の反応に用いた。
TLC： Rf 0.78 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) 。 参考例 5
6—メ トキシメチル一8—フエ二ルー 2， 3, 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) 一オン
アルゴンガス雰囲気下、酸化白金（7 Omg) にジメチルホルムアミ ド（1.0 mL) を加えた後、 参考例 4で製造した化合物 （269mg) のジメチルホ ルムアミ ド （8.0m L) 溶液を滴下し、 ついで 1 N塩酸 （0.9m L) を加え、 水 素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 アルゴンガスで置換後、 反応混合物を セライトでろ過した。 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩化メチレン：メタノ一ル= 40 ： 1→ 30 ： 1 ) で精製し、 下 記物性値を有する標題化合物 （224mg) を得た。
TLC： Rf 0.16 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 7.56-7.40 (m， 5H), 5.92 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.29 (s， 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H)。 参考例 6
6—メ トキシメチルー 1—メチル一 8—フエニル一 2, 3, 4， 6—テトラ ヒドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1H) —オン
水素化ナトリウム （141mg ； 62.6 % in oil) をへキサンで洗浄後、 ジ メチルホルムアミ ド （l.OmL) に懸濁し、 0°Cで、 参考例 5で製造した化合 物 （20 Omg) のジメチルホルムアミ ド （6.4m L) を滴下し、 室温で 1時 間撹拌した。 反応混合物にヨウ化メチル （0.37mL) を滴下し、 室温でー晚撹 拌した。 反応混合物に水を加えた後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 100 : 1→50 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1 16 m g) 得た。
TLC： Rf 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 1 2
1一メチル一 8—フエニル一 2, 3, 4, 6—テトラヒドロピリ ド [2， 3 - d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
参考例 6で製造した化合物 （1 l Omg) のメタノール （1.2mL) 溶液に、 6N塩酸 （2.4m L) を滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物にさらに 6 N塩酸 （2.4mL) を滴下し、 1 10°Cで一晩撹拌した。 反応混合物を室温ま で冷却後、 冷水に注ぎ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液で中和後、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。残渣を酢酸ェチルで洗浄し、下記物性値を有する本発明化合物（3 9mg) を得た。
TLC： Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.50 (s, 1H), 7.58-7.34 (m, 5H), 3.12-3.00 (m， 2H), 2.41 (t,
J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.84-1.66 (m， 2H)。 参考例 7
N—メチル一N—メ トキシ一 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 2 - カルボキサミ ド
1 - t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 2—カルボン酸（2.29 g)の塩化 メチレン （30mL) 溶液に、 N, O—ジメチルヒドロキシァミン '塩酸塩 (1.17g)、ベンゾトリアゾール一 1 Tルォキシ一トリス（ジメチノレアミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート （4.87g， BOP試薬） およびトリ ェチルァミン （4.88mL) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応混合物を濃縮し た。 残渣を酢酸ェチルで希釈した。 希釈液を水、 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.59 g) を得た。
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 5.30-4.86 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 1H), 3.77 (br-s, 3H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.76-1.32 (m, 14H)。 参考例 8
2—べンゾイノレピペリジン一 1一力ノレボン酸 · tーブチノレエステノレ 参考例 7で製造した化合物 （1.63 g) のテトラヒドロフラン （3 OmL)溶 液に、 一 25°Cでフエニルリチウムのシクロへキサン一エーテル溶液 （1.06 M、 6.23m L) を滴下し、 一25 °Cで 3時間撹拌した。反応混合物を 1Mリン 酸二水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水およ び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （850mg) を得た。
TLC： Rf 0.56 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
MR (CDC13)： δ 7.96-7.84 (m, 2H), 7.66-7.40 (m, 3H), 5.70-5.44 (m, IH), 4.04- 3.86 (m， IH), 3.30-3.08 (m, IH), 2.20-1.98 (m, IH), 1.92-1.76 (m, 1H)， 1.74-1.20 (m, 13H)。 参考例 9
2—ベンゾィルビペリジン ·塩酸塩
参考例 8で製造した化合物 （ 270 m g ) に 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶 液 （4mL) を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 下記 物性値を有する標題化合物 （21 lmg) を得た。
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホノレム：メタノ一ノレ：酢酸 = 40 : 10 : 1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 9.02 (br-s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.75 (m, IH), 7.61 (m， 2H), 5.09 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, IH), 2.97 (m, IH), 2.09 (m, IH), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.44 (m, 1H)0 実施例 13
1—フエニノレー 3, 6, 7, 8, 9, 9 a—へキサヒ ドロー 4 H—ピリ ド [1, 2 -d] [1, 2, 4] トリアジン一 4—オン （化合物 a) および 1—フエ ニル一 3， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 4H—ピリ ド [1， 2_d] [1， 2， 4] トリアジンー 4一オン （化合物 b)
参考例 9で製造した化合物 （1 99mg) を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液水で分配し、 さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。 合わせた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得 られた粉末をトルエン （10mL) に溶解し、 ヒドラジンカルボン酸 'ェチ ルエステル ( 184m g) および p—トルエンスルホン酸'一水和物 （8.4m g) を加え、 一晩還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェチルで希 釈した。 希釈液を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製した。 高極性のフラクシ ョンを酢酸ェチルで再結晶することにより、 下記物性値を有する化合物 a (16.3m g) を得た。 また、低極性のフラクションを酢酸ェチルおよびへキサ ンの混合溶媒 （1 : 1) で再結晶することにより、 下記物性値を有する化合 物 b (13.6m g) を得た。
化合物 a ：
TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
MR (DMSO-d6)： δ 10.14 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.77 (dd， J=11.7， 2.7 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.88-1.34 (m, 6H)。
化合物 b ：
TLC： Rf 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 10.74 (s, 1H), 7.56-7.34 (m, 5H), 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。 実施例 14
1—フエニル一 3, 8， 9, 9 a—テトラヒドロ一 4H— [1 , 3] チアジ ノ [3， 4— d] [1, 2, 4] トリアジン一 4—オン 1 - t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 2—力ルボン酸の代わりに 3— t一ブトキシカルボ二ルー 1， 3—チアジナン一 4一力ルボン酸を用いて、 参考例 7→参考例 8→参考例 9→実施例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 10.42 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.88-1.62 (m, 2H)。 参考例 10
( (E) —3—ォキソ一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロー 2—ベンゾフラン — 1 (3 H) —イリデン） 酢酸'メチルエステル
3, 4， 5, 6—テトラヒドロフタル酸 '無水物 （3.04 g) および （トリフ ェニルホスホラユリデン）酢酸'メチルエステル（6.69g)のクロロホルム（50.0 mL) 溶液を 3時間還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9 →3 ： 7) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.93 g) を得た。
TLC： Rf 0.71 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 5.92 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.76 (m, 4H)0 実施例 15
4—メ トキシカルボニルメチル _ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン — 1 (2H) —オン
参考例 10で製造した化合物 （1.04 g) 、 ヒドラジン ·一水和物 （250m g) のエタノール （10.0m L)溶液を 18時間還流した。反応混合物を室温ま で冷却後、 濃縮した。 得られた結晶をエタノールおよび酢酸ェチルで洗浄し た後、 減圧下乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 （672mg) を得 た。
TLC： Rf 0.45 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
NMR (DMSO-d6)： 5 12.66 (brs, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (m, 4H),
Figure imgf000202_0001
実施例 16
4一 （ i—エトキシカルボニルェチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフ タラジン一 1 (2H) —オン
(トリフエニルホスホラユリデン） 齚酸'メチルエステルの代わりに 2 _ (トリフエニルホスホラユリデン） プロパン酸 ·ェチルエステルを用いて、 参考例 10→実施例 15と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有す る本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.56 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： S 12.67 (brs, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 6.9 Hz,
1H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz,
3H)。 参考例 1 1
4 _カルボキシメチル一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2 H) —オン
実施例 15で製造した化合物 （635mg) のメタノール （10.0m L) 懸濁 液に、 氷冷下、 5N水酸化ナトリウム水溶液 （1.72mL) を滴下した後、 室温 で 3時問撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣に 2 N塩酸を加え、 pH2 に調整した。 析出した結晶をろ取した。 ろ取物をへキサンで洗浄後、 減圧下 乾燥し、 下記物性値を有する標題化合物 （478mg) を得た。
TLC： Rf 0.62 (メタノール：塩化メチレン：酢酸 = 2 ： 8 ： 0.1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.62 (brs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.64 (m, 4H)。 参考例 1 1 (1)
4- (1一カルボキシェチル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン - 1 (2H) 一オン
実施例 1 5で製造した化合物の代わりに実施例 16で製造した化合物を用 いて、 参考例 1 1と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC： Rf 0.28 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 4) ；
NMR (DMSO- ） ： δ 12.64 (s, 1H), 12.48 (brs, 1H), 3.81 (q, J = 7.5 Hz, 1H),
2.48-2.37 (m， 4H), 1.65 (brs, 4H)， 1.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 1 Ί〜実施例 1 7 (1)
4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一 2—ベンゾフラン一 1， 3—ジオンの代 わりに相当する誘導体、 および （トリフエ二ノレホスホラユリデン） 酢酸 'メ チルエステルの代わりに （トリフエエルホスホラエリデン） 酢酸.ェチルェ ステルを用いて、参考例 10→実施例 15→実施例 1 1と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、 以下に 示す本発明化合物を得た。 実施例 17
8—エトキシカルボニルメチル一 2, 3， 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3 -d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
TLC： Rf 0.46 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ； NMR (DMSO-d6) : δ 11.88 (br-s, 1H), 6.32 (br-s, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.33 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 1 7 (1)
5—エトキシカルボニルメチル一 1， 3， 4， 7—テトラヒドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 8 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： 6 12.60 (br-s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (br-s, 2H), 3.28 (m， 2H), 2.45 (m， 2H), 1.77 (m, 2H), 1.18 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 1 2
4一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン — 1 (2 H) —オン
実施例 15で製造した化合物 （350mg) をテトラヒドロフラン （8.0m L) に溶解し、 アルゴンガス雰囲気下、 0°Cで、水素化ホウ素ナトリウム （2
39mg) を加え、 13時間還流した。 反応混合物を 0°Cに冷却後、 1 N塩 酸を加え、 pH5に調整した。 析出した固体をろ取した。 ろ液を濃縮後、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m,
2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H)。 参考例 13
4一 （2—クロロェチノレ） 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) 一オン
参考例 12で製造した化合物 （2.47 g) およびピリジン （20 lmg) の塩 化メチレン （6 OmL) 溶液に、塩化チォニル （2.25 g) を加え、室温で 20 時間撹拌した。 反応混合物にクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物 性値を有する標題化合物 （2.58 g) を得た。
TLC： Rf 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 3.88 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m， 4H)， 1.85-1.70 (m,4H)。 参考例 14
4- (2—アジドエチル） 一 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) 一オン
参考例 13で製造した化合物（106mg)、 トリメチルシリルァジド（86.4 mg) およびテトラプチルアンモニゥムフルオライド （237mg) のテト ラヒドロフラン （2.00m L)溶液を 24時間還流した。反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （85.0m g) を得た。
TLC： Rf 0.52 (酢酸ェチノレ ：へキサン =4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.62 (brs, 1H), 3.63 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.37 (m， 4H), 1.67 (m, 4H)。 参考例 15
4— (2—アミノエチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) 一オン '塩酸塩 参考例 14で製造した化合物（50.0mg)および 5%パラジウム炭酸カルシ ゥム （20.0m g) のエタノール （3.0m L) 懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 6 時間撹拌した。 反応混合物をセライ トでろ過した。 ろ液を濃縮した。 得られ た固体 （44.0m g) のメタノール （3.0m L) 溶液に、 4 N塩化水素一酢酸ェ チル溶液 （0.5mL) を滴下した後、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃 縮した。 残渣をメタノールおよび齚酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、 下記物 性値を有する標題化合物 （45.9m g) を得た。
TLC： Rf 0.39 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.1) ； NM (DMSO-d6)： 6 12.65 (s, 1H), 8.07 (brs, 3H), 3.07 (m， 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.66 (m, 4H)。 参考例 16
4一 （2—シァノエチル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) 一オン
参考例 1 3で製造した化合物 （500mg) のテトラヒドロフラン （1 2 mL) 懸濁液に、 シアン化トリメチルシリル （0.94m L) 、 フッ化テトラブチ ルアンモニゥム （1.84 g) を加え、 80°Cでー晚撹拌した。 反応混合物を室温 まで冷却後、 冷飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 20 : 1) で精製した。 得られた固体を t—ブチルメチルエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （249mg) を得た。
TLC： Rf 0.52 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.66 (s， 1H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.60-2.26 (m, 4H), 1.78- 1.54(m, 4H)。 参考例 1 7
4一 （2—カルボキシェチル） 一5, 6 , 7， 8—テトラヒドロフタラジン - 1 (2H) —オン
参考例 16で製造した化合物 （1 30mg) のエタノール （3.2mL) 懸濁 液に、 5N水酸化ナトリウム水溶液 （0.64mL) を加え、 90°Cでー 撹拌し た。 反応混合物を 0°Cに冷却後、 冷水に注ぎ、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層 を 2 N塩酸で中和した後、 濃縮した。 残渣を水で洗浄した。 固体を水および エーテルで洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （131mg) を得た。 TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.51 (s， 1H), 12.08 (brs, 1H), 2.71 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.26 (m, 4H), 1.78-1.54 (m， 4H)。 実施例 18
3— (4—ォキソ一3， 4, 5， 6， 7， 8—へキサヒドロフタラジン一 1 —ィル） フエニルスルファミン酸' ピリジン塩
実施例 1で製造した化合物 （l O Omg) の塩化メチレン （1.5m L) およ ぴジメチルホルムアミド （1.5mL) の懸濁液に、 三酸化硫黄 ' ピリジン錯体 (144mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物 （160mg) を得た。
TLC： Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.90-8.78 (m, 2H), 8.59 (dddd, J = 7.8, 7.8, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.48-7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.90-1.60 (m,4H)0 実施例 19 4 - ( 3 _アミジノフエニル） 一6， 7, 9， 9 a—テトラヒ ドロ [1， 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2， 4] トリアジンー 1 (2H) —オン 'メ タンスルホン酸塩
実施例 4 (20) で製造した化合物 （1 27mg) のジメチルホルムアミ ド （3mL) 溶液に、 水硫化ナトリウム （215mg) および塩化マグネシ ゥム ·六水和物 （474mg) を加えて、 アルゴンガス雰囲気下、 室温で 3 時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ別した。 ろ液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた固体 （277mg) のアセトン （2mL) 溶液に、 ヨウ化メチル （0.15m L) を加え、 室温で 3時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣にメタノール （2mL) および酢 酸アンモニゥム （43mg) をくわえ、 2時間還流した。 反応混合物を濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ ール：水 =9 ： 1 ： 0.1→8 ： 2 ： 0.2) で精製した。 得られた固体をメタノー ノレ、 酢酸ェチルおよびへキサンの混合溶媒で洗浄後、 公知の方法でメタンス ルホン酸塩にすることにより、 下記物性値を有する本発明化合物 （149m g) を得た。
TLC： Rf 0.22 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.68 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.366 and 2.362 (s, 3H), 2.30 (d, J =13.8 Hz, 1H)。 実施例 20
4— (3—ヒ ドロキシフエニル） 一6, 7, 9, 9 a—テトラヒ ドロ [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2, 4] トリアジンー 1 ( 2 H) —オン 実施例 4 (4) で製造した化合物 （1 75mg) の塩化メチレン （1.3mL) 溶液に、 氷冷下、 三臭化ホウ素 （1.3m L； 1.0M in塩化メチレン） を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に三臭化ホウ素 （1.3m L； 1.0M in塩化 メチレン） を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物にメタノールを加え、 濃縮した。 残渣を塩化メチレンで洗浄し、 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をァセトニトリルで再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 （73 mg) を得た。
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
MR (DMSO-d6)： δ 10.47 (s, 1H), 9.67 (bs， 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81- 6.73 (m， 3H), 4.19 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.09- 2.99 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H)。 実施例 20 (1) 〜実施例 20 (2)
実施例 4 (4) で製造した化合物の代わりに、実施例 4 (5) および 4 (2 7) で製造した化合物を用いて、実施例 20と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 20 (1)
4— (4—ヒ ドロキシフエ二ル） 一 6, 7， 9， 9 a—テトラヒ ドロ [1， 4] チアジノ [4, 3-d] [1, 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 9.74 (brs, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 14.1， 2.7 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.31 (m, 1H)0 実施例 20 (2)
4一 （3—ヒドロキシフエ-ル） 一 6， 7—ジヒドロ [1， 4] チアジノ [4
3-d] [1， 2, 4] トリアジンー 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.83 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)， 7.24 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-
6.75 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.16-3.06 (m， 2H)。 実施例 21
N- (3— (4—ォキソ一3, 4， 5， 6, 7, 8—へキサヒ ドロフタラジ ン一 1—ィル） フエニル） ェタンイミダミ ド ·臭化水素酸塩
実施例 1で製造した化合物 （60mg) のエタノール （2.5mL) 懸濁液に、 2—ナフチルメチル ェタンイミ ドチォエート （74mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物にメタノール （1.5m L) および 2—ナフチルメ チル ェタンイミ ドチォエート （222mg) を加え、 75 °Cでー晚撹拌し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 20 ： 1→6 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （84mg) を得た。
TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.97 (s, 1H), 7.59 (dd， J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (m， 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 2.54-2.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 4H)。 実施例 21 (1) 〜実施例 21 (3)
実施例 1で製造した化合物の代わりに実施例 6、 6 (5) および 1 1 (4) で製造した化合物を用いて、 実施例 21と同様の操作に付すことにより、 以 下に示す本発明化合物を得た。 実施例 21 (1)
N- (3- (1—ォキソ一 1， 2， 6, 7， 9， 9 a—へキサヒドロ [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2， 4] トリアジン一4—ィル） フエ二 ル） ェタンイミダミ ド ·臭化水素酸塩
TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
MR (DMSO- ）： 6 11.13(br, IH), 10.60(s, IH), 9.43(br, IH), 8.56(br, IH), 7.59(t, J = 7.8 Hz, IH), 7.47(d, J = 7.8 Hz, IH), 7.38(d, J = 7.8 Hz, IH), 7.36(s, IH), 4.24(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, IH), 3.63(d, J = 13.8 Hz, IH), 3.10(d, J = 12.0 Hz, IH), 2.96-2.82(m, 2H), 2.72(m, IH), 2.32(s, 3H), 2.29(m, 1H)。 実施例 21 (2)
N- (3- (1—ォキソ一 1, 2, 6, 7—テトラヒドロ [1, 4] チアジ ノ [4, 3-d] [1， 2, 4] トリアジン一 4—ィル） フエニル） ェタン イミダミ ド .臭化水素酸塩
TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.95(s, IH), 9.30(br, IH), 8.87(br, IH), 8.35(br, IH), 7.60(m, IH), 7.48(m, IH), 7.42-7.36(m, 2H), 6.28(s, IH), 3.72-3.64(m, 2H), 3.20- 3.12(m, 2H), 2.30(brs, 3H)。 実施例 21 (3)
N- (3- (5—ォキソ一 1, 2, 3， 4, 5, 6 _へキサヒドロピリ ド [2
3- d] ピリダジン一 8—ィル） フエニル） ェタンイミダミ ド
TLC： Rf 0.14 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) 。 実施例 22
4— (3—メチルァミノフエニル） ー6， 7—ジヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4， 3-d] [1, 2, 4] トリアジンー 1 (2H) —オン
実施例 6 (5) で製造した化合物 （l O Omg) のメタノール （1.1m L) 懸濁液に、 ナトリウムメチラートのメタノール溶液 （0.5m L ； 28%溶液） およびパラホルムアルデヒド （ 32 m g ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物にメタノール （l.lmL) および水素化ホウ素ナトリウム （22m g) を加え、 75°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を 加え、 冷水に注いだ。 この溶液を濃縮した。 残渣をメタノールおよび塩ィ匕メ チレンの混合溶媒で洗浄後、 セライ トでろ過した。 ろ液を濃縮した。 残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー （塩ィヒメチレン： メタノール = 15 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1 5mg) を得た。
TLC： Rf 0.44 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 10.80 (s， 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.66-6,46 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H。 実施例 23
4— (N— (2— （Ν'— t—ブトキシカルボニルァミノ） ェチル） カルバモ ィルメチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —ォ ン
参考例 1 1で製造した化合物 （ 183 m g ) 、 トリェチルァミン （178 mg) 、 N- (2—アミノエチル） 力ルバミン酸 ' t—ブチルエステル （1 6 Omg) 、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド ·塩酸塩 (338mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （238 mg) およびジメチルホルムアミ ド （3.00m L) の混合物を室温で 16時間撹 袢した。 反応混合物を濃縮した。 残渣に水を加え、 析出した結晶をろ取した。 ろ取物を酢酸ェチルで洗浄後、 減圧下乾燥し、 下記物性値を有する本発明化 合物 （ 189 m g ) を得た。
TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン： メタノール =9 : 1) ；
M (DMSO-も）： δ 12.56 (s, 1H), 8.01 (brs, 1H), 6.77 (brs, 1H), 3.39 (s, 2H),
3.08-2.95 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。 実施例 23 (1) 〜実施例 23 (37)
参考例 1 1で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導 体、 および N— (2—アミノエチル） 力ルバミン酸 ' t一ブチルエステルま たはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例 23と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、 以下に 示す本発明化合物を得た。 実施例 23 (1)
4一 （N— (2— （モノレホリン一 4—ィノレ） ェチノレ） カノレバモイノレメチノレ） —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩 TLC： Rf 0.37 (メタノール：塩ィ匕メチレン = 1 ： 9) ；
NMR (DMSO- ）： 5 12.60 (brs, 1H), 11.06 (brs, 1H), 8.45 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H)0 実施例 23 (2)
4 - (N— (2— （N，， Ν'—ジメチルァミノ） ェチル） 力ルバモイルメチ ル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2Η) —オン フリー体：
TLC:Rf0.60 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.1) ； NMR (DMSO- ）： 6 12.56 (brs, 1H), 7.94 (brt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.13 (td, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 2.43 (brs, 2H)， 2.36 (brs, 2H), 2.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.63 (brs, 4H)。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.69 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 2 ： 8 :0.1) ； NMR (DMSO-d6)： 6 12.60 (s， 1H), 10.22 (brs, 1H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.41-2.98 (m, 4H), 2.24 (m， 8H), 2.48-2.36 (m, 4H), 1.64 (brs, 4H)。 実施例 23 (3)
4一 (N- (3— (Ν'— t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル） 力ルバ モイルメチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) - オン
NMR (DMSO-d6)： δ 12.56(s, 1H), 7.97(t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75(m, 1H), 3.39(s, 2H), 3.02(q, J = 6,6 Hz, 2H), 2.90(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.55-1.44(m, 2H), 1.36(s, 9H)。 実施例 23 (4)
4— (N- (2 - (N'— t—ブトキシカルボ二ルー N'—メチルァミノ） ェ チル） 力 ^/バモイルメチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.59 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (CDC13)： δ 10.69(br, 1H), 6.88(br, 1H), 3.49(s, 2H), 3.45-3.32(m, 4H , 2.86(s, 3H), 2.60-2.48(m, 4H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.45(s， 9H)。 実施例 23 (5)
4— (N- (2 - (ピロリジン一 1—ィノレ） ェチノレ） 力ルバモイノレメチノレ） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩 ill
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TLC： Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノ一ル：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (DMSO-も）： δ 12.66(s, IH), 4.13(t， J = 5.7 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 2.44(t, J =
5.7 Hz,2H), 2.44-2.35(m, 4H), 2.12(s.6H), 1.72-1.58(m, 4H)。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.70(s, IH), 10.72(br, IH), 4.44-4.36(m, 2H), 3.74(s, 2H),
3.40-3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.46-2.32(m, 4H), 1.72-1.60(m, 4H)。 実施例 23 (19)
4 - (N- ( 2 - (ピロ一ル一 1—ィノレ） ェチノレ） カノレバモイノレメチノレ） -
5， 6, 7 , 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.57(s, IH), 8.11(m, IH), 6.69(d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.96(d, J
= 1,2 Hz, 2H), 3.92(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38(s, 2H), 3.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-
2.24(m, 4H), 1.68-1.58(m, 4H)。 実施例 23 (20)
4一 (N- (2— (イミダゾーノレ一4 _ィル） ェチル） 力ルバモイルメチル） —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩 TLC： Rf 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
NMR (DMSO-d6)： S 12.56(s, IH), 8.10(m, IH), 7.73(br, IH), 6.86(s, IH), 3.39(s, 2H), 3.34-3.23(m, 2H), 2.74-2.62(m, 2H), 2.40-2.30(m, 4H), 1.66-1.56(m, 4H)。 実施例 23 (21) 4— (1— (N— (4— （Ν'— t—プトキシカルボニルァミノ） ブチル） 力 ルバモイル） ェチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2 H) 一オン
TLC： Rf 0.38 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.59 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, IH), 6.77 (m， IH), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, IH), 3.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.48-2.26 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.42- 1.28 (m, 16H)。 実施例 23 (22)
4— (N- (ピリジン一 2—イノレメチノレ） 力ルバモイノレメチノレ） 一5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.85 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.60(s, IH), 8.62 (t， J = 6.0 Hz, IH), 8.49(m, IH), 7.75(dt, J = 7.5, 1.8 Hz, IH), 7.29(m, IH), 7.25(m, IH), 4.35(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 2.48-2.34(m, 4H), 1.70-1.58(m, 4H)。 実施例 23 (23)
4— (N- (2—ブロモェチル） 力ルバモイルメチル） —5， 6, 7, 8 - テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.64 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.59(s, IH), 8.32(m, IH), 3.52-3.44(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 2.48-2.33(m, 4H), 2.70-1.60(m, 4H)。 実施例 23 (24)
4— (N- (3—ブロモプロピル） 力ルバモイルメチル） 一5, 6 , 7, 8 —テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン 61Z
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4 - (N— (2— （N'， N，一ジメチルァミノ） ェチル） 一N—メチルカル バモイルメチル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン ·塩酸塩
TLC： Rf 0.21 (塩化メチレン：メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
MR (DMSO-d6)： δ 12.59(s, IH), 10.69 and 9.93 (br, IH), 3.75 and 3.68 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (q， J = 6.0 Hz, 2H, 3.04 and 2.84 (s, 3H), 2.79 and 2.77 and 2.76 (s, 6H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H)。 実施例 23 (29)
4一 （N— (4—ブロモプチル） 力ルバモイノレメチル） - 5, 6, 7, 8 - テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.65 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.56(s, IH), 8.02(t, J = 6.3Hz, IH), 3.52(t, J = 6.3 Hz, 2H, 3.39(s, 2H), 3.06(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.67- 1.58(m, 4H), 1.58-1.48(m, 2H)。 実施例 23 (30)
4— (2— （N— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシカルボ二ルメチ ノレ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
NMR (CD3OD)： δ 4.15(t, J = 5.7 Hz, IH), 3.71(m， 2H), 3.54(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29(t, J = 5.7 Hz, IH), 3.14(t, J = 5.7 Hz, IH), 2.56-2.47(m, 4H), 1.91-1.84(m, 4H), 1.43(s, 9H)0 \zz 一 8 ' L '9 '9 - {Λ(-^^ ( ^^( (. {Λί^ ^ -Ν) -
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1-69T0/C0df/X3d ζ,οζ,οζ,ο/εο OAV テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.79 (塩化メチレン： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-も）： δ 12.59(s, 1H), 8.39(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.43(s, 2H), 3.32-
3.23(m, 2H), 2.64(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。 実施例 23 (35)
4一 (N- (4— (イミダゾ一ル _ 1一ィル） ブチル） 力ルバモイルメチル） —5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.75 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =8： 2 :0.2) ； NMR (DMSO-d6)： 6 12.57(s 1H), 8.03(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.94(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38(s, 2H)， 3.05(q, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.46-2.33(m, 4H), 1.74-1.60(m, 6H), 1.31(quin, J -6.6 Hz, 2H)。 実施例 23 (36)
4一 （N— (2—メ トキシカルボニルェチル） 力ルバモイルメチル） - 5 , 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.83 (塩化メチレン： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.57(s 1H), 8.13(m, 1H), 3.58(s， 3H， 3.38(s, 2H), 3.32- 3.24(m, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.42-2.32(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。 実施例 23 (37)
4— (N—メチル一 N— (3—クロ口プロピル） 力ルバモイルメチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.81 (塩化メチレン： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.56(s, 1H), 3.68 and 3.60(m, 2H), 3.63 and 3.3 l(s, 2H), 3.45 and 3.41(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 and 2.81(s, 3H), 2.41-2.33(m, 4H), 2.01 and 1.90(m, 2H), 1.70-1.60(m, 4H)。 実施例 24
4一 （N— （2—ヒ ドロキシェチル） カノレバモイルメチノレ） 一5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
実施例 15で製造した化合物 （222mg) および 2—アミノエタノール (305mg) の混合物を 100°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を室温ま で冷却後、 析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄した。 得られた結晶をメタノー ルおよび酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合 物 （ 190 m g ) を得た。
TLC： Rf 0.23 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.55 (brs, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.42 (brs, 2H), 2.36 (brs, 2H), 1.63 (brs, 4H)0 実施例 24 (1) 〜実施例 24 (48)
実施例 1 5で製造した化合物またはその代わりに相当するエステル誘導体、 および 2—ァミノエタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 2 4と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換 することにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 24 (1)
8 - (N- (2—アミノエチル） 力ルバモイルメチル） 一2， 3， 4， 6— テトラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン ' 2塩酸 塩
TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 15 : 5 : PZZ
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4— (N- (4—ヒ ドロキシブチル） 力ルバモイルメチル） 一 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.68 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 4) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.54 (brs, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, IH), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, IH), 3.38 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (m， 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H), 1.38(m,4H)0 実施例 24 (6)
4— (N— (フラン一 2—ィルメチル） 力ルバモイルメチル） 一5, 6, 7,
8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.37 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 0) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.58 (brs, IH), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.56 (m, IH), 6.38 (m, IH), 6.22 (m, IH), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)0 実施例 24 (7)
4— (N— (ピペリジン一 4—ィルメチル） 力ルバモイルメチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.21 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.59 (s, IH), 8.92 (m, IH), 8,63 (m, IH), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, IH), 3.42 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.97-2.72 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.76-1.26 (m, 9H)。 実施例 24 (8)
4— (N- (2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロフラン一 2—ィルメチル） カル 9ZZ
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TLC： Rf 0.43 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 2： 8 :0.1) ； MR (DMSO-d6)： 8 12.57 (brs, 1H), 8.00 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (m,2H), 2.73-1.96 (m, 11H), 1.63-1.13 (m, 10H)， 0.94 (d, J = 6.3 Hz， 3H)。 実施例 24 (24)
4 - (N- (3— (Ν'—シクロへキシノレアミノ） プロピノレ） 力ルバモイノレメ チル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン TLC:Rf 0.41 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 2： 8 :0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.58 (brs, 1H), 8.01 (t， J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08 (m， 2H), 2.51-2.25 (m, 7H), 1.77-0.92 (m, 16H)0 実施例 24 (25)
4- (N- (2- (N，ーブチルァミノ） ェチル） 力ルバモイルメチル） 一5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.66 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 2： 8 :0.1) ； NMR (DMSO-d6)： 8 12.58 (brs, 1H), 7.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 8H), 1.63 (brs, 4H), 1.31 (m, 4H), 0.85 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 24 (26)
4- (N— (2- (N，一 （2—ヒ ドロキシプロピル） ァミノ） ェチル） カル バモイルメチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) 一オン
TLC： Rf 0.51 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 : 10 : 0.1) ；
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1-69T0/f0df/X3d ん 0ム0魔 0 OAV モイルメチル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) — オン
TLC： Rf 0.18 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.55(br, IH), 7.99(t, J = 6.0 Hz, IH), 4.43 (m, IH), 3.44- 3.37 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.52(m, 4H), 2.45-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H)。 実施例 24 (33)
4- (N- (3—メチルチオプロピル） 力ルバモイルメチル） _5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.60 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.57 (brs, IH), 8.05 (t, J = 5.4 Hz, IH), 3.39 (s, 2H), 3.11
(m, 2H), 2.44-2.36 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (m, 6H)。 実施例 24 (34)
4— (N- (2- (N' _ェチル _N'_ (3—メチノレフエニル） ァミノ） ェ チル） 力ルバモイルメチル） -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.63 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
miR (DMSO- ）： δ 12.59 (brs, IH), 8.12 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, IH), 6.50 (m, 2H), 6.37 (d, J - 7.2 Hz, IH), 3.40 (s, 2H), 3.33-3.18 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (brs, 4H), 1.04 (t， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 24 (35)
4— (N- (4, 4—ジメ トキシブチル） 力ルバモイルメチル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン £Z
¾ 8 = f 'ϊ) 6Δ '(HI ¾ん S = f Ί) 108 '(HI 'sjq) LS Zl 9 : (9P"OSIMCl)
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■ (o T ： τ = A-^^^ '■ Ό ja： D L
^69l0/C0dT/13d L0L0L0/£0 OAV 1H), 3.89-3.71 (m， 4H), 3.38 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.70 (m， 2H), 1.63 (brs, 4H)。 実施例 24 (39)
4- (N- (3- (Ν'—プロピルァミノ） プロピル） 力ルバモイルメチル） -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン
TLC :Rf0.14 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =8： 2 :0.2) ； MR (DMSO-d6)： 6 12.60(br, 1H), 8.00(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.08(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47-2.34(m, 8H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.50(quin, J = 6.6 Hz, 2H), 1.38(sex, J = 6.6 Hz, 2H), 0.83(t, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 24 (40)
4一 (N- (2 - (Ν'—プロピルァミノ） ェチル） 力ルバモイルメチル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン
TLC:Rf 0.31 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =8： 2 :0.2) ； NMR (DMSO-d6)： S 12.59(br, 1H), 7.96(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.11(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.45-2.33(m, 6H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.37(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.84(t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 24 (41)
4— (N- ( 2 - (4—メ トキシフエニル） ェチル） 力ルバモイルメチノレ）
-5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.47 (メタノール：塩ィ匕メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.56 (brs, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m， 4H), 1.60 (brs, 4H)。 実施例 24 (42)
4— (N— (2 - (4—ァミノフエニル） ェチノレ） カノレバモイノレメチノレ） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩 TLC： Rf 0.39 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
MR (DMSO-も）： δ 12.58 (brs, 1H), 10.38 (brs, 3H), 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 3.37 (s， 2H), 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.61 (brs, 4H)。 実施例 24 (43)
8 - (N— (2 - (Ν'—フエニルァミノ） ェチル） 力ルバモイルメチル） 一 2, 3， 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) 一オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.40 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.27 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10-6.00 (m, 7H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (m, 6H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)。 実施例 24 (44)
8— （N— (2 - ( 1 _ベンジルピペリジン一 4 _ィル） ェチル） カルバモ ィルメチル） 一2, 3, 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダ ジン一 5 (1 H) —オン ' メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.36 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 : 10 : 0.1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 11.87 (s, 1H), 9.20 (brs, 1H), 8.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.38 (brs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.33-3.06 (m， 8H), 2.83 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.22 (m, 9H)。 szz
°(HZ 'UI) OL l '(H8 ） 0£ Z '(H ） 9i £ '(HS 'S) K'£ '(Hfr 'm) Z Z '(HI 'S) 0l7'9 '(HI 'ZH l'g = f ¾ 66·ん '(HI 'S) S8 U 9 ： (9p-OSWd) ^SViK
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^69l0/£0df/X3d L0L0L0/£0 OAV 実施例 24 (48)
8 - (N- (3— （Ν'— t—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル） 力ルバ モイルメチル） 一 2, 3， 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3— d] ピリ ダジン一 5 ( 1 H) 一オン
TLC： Rf 0.35 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
MR (DMSO-d6) δ 11.84 (s, IH), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, IH), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, IH), 6.38 (s, IH), 3.31 (m， 2H), 3.18 (brs, 2H), 2.98 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.90 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。 実施例 25
4— (3— (N- (5—クロ口ペンタノィル） ァミノ） フエ二ノレ） -5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
実施例 1で製造した化合物 （241mg) および炭酸カリウム （89.8m g ) のテトラヒドロフラン （3.00mL) および水 （l.OOmL) の混合溶液に、 氷冷 下、 5 _クロ口ペンタノイルク口ライド （1 7 1mg) を滴下し、 30分間 撹拌した。 反応混合物に、 さらに炭酸カリウム （45.0mg) および 5—クロ口 ペンタノイルク口ライド （85.5m g) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物 に 1N塩酸を加え、 pH 2に調整した後、 水を加え、 析出した結晶をろ取し た。 ろ取物を水およびへキサンで順次洗浄した後、 減圧下乾燥し、 下記物性 値を有する本発明化合物 （347mg) を得た。
NMR (DMSO-d6)： δ 12.88 (s, IH), 10.00 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.59 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.08 (d， J = 7.8 Hz, IH), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.56- 2.32 (m, 6H), 1.75-1.59 (m, 8H)。 ^ B 6 '6 ' L '9— (/ ^ 一 N) — S) —
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f69l0/e0df/X3d L0L0L0/£0 OAV 実施例 25 (1 2)
4- (2- (N- (2—ブロモアセチル） ァミノ） ェチル） —5, 6, 7，
8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.68 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.56 (s， 1H), 8.33 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.44- 3.26 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m， 4H)。 実施例 25 (13)
4— (2 - (N- (3—ブロモプロパノィル） ァミノ） ェチル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.71 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.55 (brs, 1H), 8.07 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.24 (m, 2H), 2.72-2.28 (m, 8H), 1.78-1.54 (m, 4H)。 実施例 26
4— (3— (N- (5— （Ν'—メチル— N，一 t—プトキシカルボニルアミ ノ） ペンタノィル） ァミノ） フエニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフ タラジン一 1 (2H) —オン
実施例 1で製造した化合物 （277mg) 、 トリェチルァミン （223m g) 、 5— （N—メチル _N— t—ブトキシカルボニルァミノ） ペンタン酸 (277mg) 、 1_ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩 (23 Omg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール （ 1
84mg) およびジメチルホルムアミ ド （3.00m L) の混合物を室温で 18時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を 1 N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェ チルおよびへキサンの混合溶媒で再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合 物 （ 298 m g ) を得た。
TLC： Rf 0.49 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NM (DMSO-d6)： δ 12.88 (s, IH), 9.97 (s, IH), 7.69 (s， IH), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.08 (d, J = 8.1Hz, IH), 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.30 (m， 6H), 1.70-1.50 (m， 8H), 1.36 (s, 9H)0 実施例 26 ( 1 ) 〜実施例 26 (19)
実施例 1で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、および（N 一メチル一 N— t—ブトキシカルボニルァミノ） ペンタン酸またはその代わ りに相当する誘導体を用いて、 実施例 26と同様の操作に付し、 さらに必要 に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、 以下に示す本発明 化合物を得た。 実施例 26 (1)
4— (3— (N— (5— （Ν'—メチル一N，一べンジルォキシカルボニルァ ミノ） ペンタノィル） ァミノ） フエ二ノレ） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロ フタラジン一 1 (2Η) —オン
TLC： Rf 0.29 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 20) ；
NMR (DMSO-も）： 8 12.88 (s, IH), 9.98 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.58 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.32 (m, 6H), 7.08 (d， J = 7.8 Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 3.28-2.33 (m, 11H), 1.69- 1.51 (m, 8H)。 実施例 26 (2)
4- (3- (N- (4—クロロブタノィル） ァミノ） フエニル） 一5， 6,
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I 0 Τ&： ΟΊΙ 69l0/£0d /lDd L0L0L0/£0 OAV 4- (3- (N— ( 1— t—ブトキシカルボニルァゼチジン一 3—ィルカル ボニル） ァミノ） フエニル） 一5, 6， 7, 8—テ トラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.27 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.88 (s, IH), 10.13 (s, IH), 7.71 (m, IH), 7.60 (m, IH), 7.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, IH), 7.12 (m, IH), 4.08-3.84 (m， 4H), 3.46 (m, IH), 2.54- 2.28 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。 実施例 26 (15)
4- (3- (N— ( 1 - t—ブトキシカルボニルピロリジン一 2—ィルカル ボニル） ァミノ） フエニル） 一5, 6, 7, 8—テ トラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) 一オン
NMR (DMSO-d6): δ 12.88 (s, IH), 10.07 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.17 (m, IH), 3.38-2.34 (m, 8H), 1.98-1.60 (m, 6H), 1.38 (s, 9Hx 1/3), 1.26 (s, 9Hx 2/3)。 実施例 26 (16)
4— (2— (N- (2— (N，— t一ブトキシカルボニルァミノ） ァセチル） ァミノ） ェチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.54 (s, 1H), 7.82 (brt, IH), 6.91 (brt, IH), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.30 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)0 実施例 26 (17) ΙξΖ
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：- ¾ _ (Η) — ε) -Ν) -2) .0.0.0/C0 ΟΛ\ 4— (2— （N—ベンジルァミノ） ェチル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ド 口フタラジン一 1 (2H) —オン
参考例 13で製造した化合物 （40mg) 、 ヨウ化ナトリウム （8.4mg) およびベンジルァミン（0.21m L) を室温で 10時間撹拌した。反応混合物に 塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 分液した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =50 : 1) で精製し、 下記 物性値を有する本発明化合物 （18mg) を得た。
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム ： メタノ一ル = 9 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： 6 12.46 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.63 (brs, 4H)。 実施例 27 (1) 〜実施例 27 (80)
参考例 13で製造した化合物またはその代わりに相当する誘導体、 および ベンジルァミンの代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 27と同様の操 作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することによ り、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 27 (1)
4— (2— (モルホリン一 4—ィル） ェチル） 一5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
フリー体：
TLC： Rf 0.38 (クロ口ホノレム ： メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 3.74-3.66 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 8H), 1.88-1.72 (m, 4H)。
塩酸塩： TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
MR (DMSO- ）： δ 12.68 (s, IH), 10.85 (brs, IH), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.53-2.33 (m, 4H), 1.76-1.58 (m, 4H)。 実施例 27 (2)
4- (2- (ピロリジン一 1—ィル） ェチル） —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.12 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.26-1.96 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H)。 実施例 27 (3)
4— (2— (4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ） ェチル） 一5, 6, 7， 8 —テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.68 (s, 1H), 11.80 (brs, 2H), 4.00-3.20 (m, 10H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 4H)。 実施例 27 (4)
4- (2- (ピペリジン一 1一ィル） ェチル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.66 (s, 1H), 10.45 (brs, IH), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.96-2.80 (m， 2H), 2.54-2.32 (m, 4H , 1.84-1.56 (m, 9H), 1.46-1.26 (m, 1H)。 瑰單. 一 (HZ) T - ^^^ A ζ,
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t69l0/£0d£/∑Jd L0L0L0/£0 OAV 実施例 27 (12)
4一 （2— (ァゾカン一 1—ィル） ェチル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ド 口フタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 5 : 1) ；
MR (CD3OD)： δ 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz,
2H), 2.62-2.50 (m, 4H), 2.12-1.60 (m, 14H)。 実施例 27 (13)
4- (2- (4—メチル— 1， 4一ジァゼパン— 1一ィル） ェチル） —5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.29 (クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水 = 5： 1 :0.1) ； NMR (CD3OD)： 6 3.26 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 4H)。 実施例 27 (14)
4一 （2— (N— (2- (Ν'— t—ブトキシカルボニルァミノ） ェチル） ァ ミノ） ェチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) — オン
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.52 (brs, IH), 6.73 (brt, IH), 3.34 (br, IH), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.54-2.28 (m, 4H),1.76-1.54 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)0 実施例 27 (15) 4一 （2— （4一フエニノレピぺラジン一 1—ィノレ） ェチ /レ） - 5, 6 , 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.23 (dd, J = 7.5， 7.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, IH), 3.20 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 8H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.80(m，4H)。 実施例 27 (16)
4一 (2- (4— ( 2 _クロ口フエ二ノレ） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） —5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 10.61(s, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H)， 7.05 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 3.11 (m， 4H), 2.78 (s, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.78 (m, 4H)0 実施例 27 (1 7)
4一 (2- (4一ベンジルピペラジン一 1ーィノレ） ェチノレ） 一5， 6， 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.36-7.22 (m, 5H), 3.54 (s, 2H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 12H), 1.86-1.72 (m， 4H)。 実施例 27 (18)
4一 （2— (N— (4—トリフルォロメチルベンジル） ァミノ） ェチノレ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H)， 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。 実施例 27 (1 9)
4- (2- (N—メチル _N—ベンジルァミノ） ェチル） 一5， 6， 7, 8 ーテトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
フリー体：
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.28 (m， 5H), 3.56 (s, 2H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (s,3H)， 1.73 (m,4H)。
メタンスノレホン酸塩：
TLC： Rf 0.44 (塩化メチレン：メタノール = 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.69 (s, 1H), 9.42 (m, IH), 7.49 (m, 5H), 4.48 (m, IH), 4.31 (m, IH), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68(m,4H)。 実施例 27 (20)
4— (2- (N— (2—フエニルェチル） ァミノ） ェチル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.41 (メタノーノレ ：塩ィ匕メチレン = 1 : 10) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.37 (m, 5H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.60 (m， 4H), 1.85 (m, 4H)0 実施例 27 (21)
4- (2- (N- (4一トリフルォロメ トキシベンジル） ァミノ） ェチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H),
2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 4H), 1.77 (m, 4H)。 実施例 27 (22)
4— (2- (4— (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.55 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 6.82 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)。 実施例 27 (23)
4- (2- (N- (2- (N '—フエニルァミノ） ェチル） ァミノ） ェチル） —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.18-7.08 (m, 2H), 6.74-6.64 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。 実施例 27 (24)
4— (2— (4—ァセチノレビペラジン一 1—ィノレ） ェチノレ） 一 5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.21 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 3.62-3.52 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.64-2.48 (m, 8H), 2.09 (s， 3H), 1.79 (m, 4H)。 実施例 27 (25)
4一 （2— (N- (ナフタレン一 1一ィルメチル） ァミノ） ェチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.45 (メタノール：塩ィ匕メチレン = 1 ： 9) ；
MR (DMSO-d6)： 6 12.49 (brs, 1H), 8.15 (m, IH), 7.89 (m, IH), 7.79 (d, J = 7.2
Hz, IH), 7.53-7.40 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.35 (m, 4H), 1.62 (brs, 4H)0 実施例 27 (26)
4- (2- (N—ェチル _N—ベンジノレアミノ） ェチノレ） 一5, 6, 7, 8 —テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.30-7.20 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.40 (m， 2H), 1.70 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 27 (27)
4— (2— (N- (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） ァミノ） ェチル） —5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.17 (塩化メチレン：メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.43-7.23 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.14 (m, IH), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 4H), 1.86-1.60 (m， 6H)0 実施例 27 (28)
4— (2— (N- (2—ヒドロキシェチル） —N—ベンジルァミノ） ェチル） —5, 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン \9Z ^- (HZ) T - ^ζ,^ A
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フリー体：
TLC： RfO.67 (塩化メチレン：メタノール：飽和ァンモニァ水 = 4 : 1 : 0.3) ； NMR (CD3OD)： δ 7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 6H)。
メタンスノレホン酸塩：
TLC： Rf 0.64 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.7 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72-3.40 (m, 7H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65- 2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m， 4H)。 実施例 2 7 (3 9)
4- (2 - (4ーシクロペンチルビペラジン一 1— ル） ェチル） - 5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2 H) —オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.14 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 4.00-3.40 (m, 11H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 4H),
2.22-2.15 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 10H)。 実施例 2 7 (40)
4 - ( 2 - (4—ブチノレビペラジン一 1—ィル） ェチル） 一 5 , 6, 7, 8 —テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.16 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 4.10-3.45 (m, 8H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.01 (t，J = 7.2Hz, 3H)。 実施例 27 (41)
8 - (2 - (4ーシクロへキシルビペラジン一 1一ィル） ェチル） -2, 3, 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン · 3塩酸塩
TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
MR (DMSO-d6)： 8 12.17 (s, 1H), 11.85 (brs, IH), 5.09 (br, 3H), 3.98-3.08 (m, 11H), 2.96 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (m， 2H), 1.94-0.98 (m, 12H)。 実施例 27 (42)
4— ( 2 - (N- (4一クロ口ベンジル） ァミノ） ェチノレ） 一5， 6, 7 , 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン ·塩酸塩
TLC： Rf 0.75 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 4) ；
NMR (DMSO- ）： 6 12.66 (s， IH), 9,39 (brs, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H)， 1.66(m, 4H)。 実施例 27 (43)
4— (2— (4—へキシルピペラジン _ 1—ィル） ェチル） 一5, 6, 7 , 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.68 (塩化メチレン：メタノール = 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 4.04-3.45 (m, 8H), 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (m， 2H), 2.53 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 0.93 (t, J =6.91¾3 。 実施例 27 (44)
4— (2— (4—イソプロピルピぺラジン一 1 Γル） ェチル） 一5, 6, 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.25 (塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD): δ 4.12-3.58 (m, 11H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (m， 2H), 1.80 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 27 (45)
4— (2— (N— （2—フルォロベンジル） ァミノ） ェチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.65 (塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.61-7.50 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (t, J =
6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。 実施例 27 (46)
4— (2— (N- (3—メ トキシプロピル） ァミノ） ェチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.42 (塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 4H)0 実施例 27 (47)
8— (2 - (N- (4—フルォロベンジル） ァミノ） ェチル） 一2， 3， 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン · 2 塩酸
TLC： Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.41 (brs, 1H), 9.60 (brs, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 6.00 (brs, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.34-3.06 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H, 1.71 (m， 2H)。
実施例 27 (48)
4— (2— (N- (フラン一 2—ィルメチル） ァミノ） ェチル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン ·塩酸塩
TLC： Rf 0.32 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) ；
MR (DMSO-d6)： δ 12.66 (s, IH), 9.33 (brs, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, IH), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, IH), 4.27 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m， 4H), 1.66 (m， 4H)。 実施例 27 (49)
4- (2- (N— (4—メチルベンジル） ァミノ） ェチル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.16 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.66 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66 (m, 4H)。
実施例 27 (50)
4— (2— (N- (2—メ トキシベンジル） ァミノ） ェチル） 一5, 6, 7,
8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.34 (塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR fCD3OD)： δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。 実施例 21 (5 1)
4— (2— (N- (3—メチルチオプロピル） ァミノ） ェチル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.069 (塩ィ匕メチレン：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD) δ 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63-2.50 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90-1.75 (m,4H)。 実施例 27 (52)
4— (2 - (N- (ピリジンー4一ィルメチル） ァミノ） ェチル） 一5， 6,
7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.39 (塩化メチレン：メタノール =4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 4.06 (s, 2H),
3.15 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.88-1.72 (m，
4H)0 実施例 27 (53)
8— (2— （4—ェチノレビペラジン一 1一ィル） ェチノレ） -2, 3， 4， 6 ーテトラヒドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジンー5 (1 H) —オン · 3塩 酸塩
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.24 (s, 1H), 11.73 (brs, 1H), 5.59 (br, 3H), 4.00-3.06 (m, 14H), 2.97 (t, J =8.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)0 実施例 27 (54) 4 - (2— (4— （4—フノレオロフェニノレ） ピぺラジン一 1—ィル） ェチノレ） —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩 TLC： Rf 0.60 (塩化メチレン： メタノ一ル= 9 : 1) ；
MR (CD3OD)： δ 7.10-7.00 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.82 (m, 4H)。 実施例 27 (55)
4— (2- (4一 （ピリジン _ 4—ィル） ピぺラジン _ 1_ィル） ェチル） —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 3塩酸塩 TLC： Rf 0.14 (塩化メチレン： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.28 (d, J = 8.1 Hz， 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.95-3.30 (m, 6H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (t， J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)0 実施例 27 (56)
8- (2- (4—シクロペンチルビペラジン一 1—ィル） ェチル） -2, 3， 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) 一オン · 3塩酸塩
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.23 (s， IH), 12.22 (brs, IH), 4.66 (br, 3H), 4.00-3.30 (m, 11H), 3.23 (m， 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.92-1.40 (m， 8H)。 実施例 27 (57)
8— (2— （4—イソプロピルピぺラジン— 1—ィル） ェチル） —2， 3, 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン · OLZ
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J-69I0/C0df/I3d Z.0Z.0Z.0/C0 OAV 実施例 27 (74)
4- (2- (N—メチル一 N— (3— (N'， Ν'—ジメチルァミノ） プロピ ノレ） ァミノ） ェチル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2 Η) —オン
TLC:Rf0.10(塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =4： 1 ： 0.5%) ； NMR (CD3OD)： 8 2.77 (m, 4H), 2.64-2.45 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.33 (s， 3H), 2.26 (s, 6H), 1.85-1.65 (m, 6H)。 実施例 27 (75)
4- (2- (N- (2— (N，， N，一ジェチルァミノ） ェチル） ァミノ） ェ チル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン TLC:Rf0.13 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =4： 1： 0.5%) ； NMR (CD3OD)： δ 3.38 (t, J = 6.6 H, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m， 2H), 3.05-2.92 (m, 6H), 2.62-2.48 (m, 4H), 1.80 (m， 4H), 1.21 (t, J = 7.2 H, 6H)。 実施例 27 (76)
8— (2— (モルホリン— 4—ィル） ェチル） —2, 3, 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
フリ一体：
TLC： Rf 0.60 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 4) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 11.73 (s, IH), 6.58 (s, IH), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.17 (m， 2H),
2.58 (m, 4H), 2.41 (m， 4H), 2.32 (t, J =6.0 Hz, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H)。
メタンス /レホン酸塩：
TLC： Rf 0.52 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 4) ；
NMR (DMSO- ） δ 11.96 (s, IH), 9.65 (brs, IH), 6.36 (s, IH), 4.01 (m, 2H), 3.65 (t， J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m， 4H), 2.83 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (m, 2H)。 実施例 27 (77)
8— (2— （4—メチル— 1， 4一ジァゼパン _ 1—ィル） ェチル） 一2, 3， 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3_d] ピリダジン一 5 ( 1 H) - オン · メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.41 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.1) ； MR (DMSO-も）： 6 11.85 (s, IH), 10.28 (brs, IH), 6.41 (s, IH), 3.32-2.78 (m, 16H), 2.42-2.20 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)0 実施例 27 (78)
4— ( 2 - (4—シクロへキシルメチルピペラジン _ 1一ィル） ェチル） - 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩 TLC： Rf 0.52 (塩化メチレン： メタノール = 4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： 6 4.10-3.50 (m, 8H), 3.76 (t, J = 6.9 H, 2H), 3.20-3.12 (m, 4H),
2.65-2.48 (m, 4H), 1.98-1.65 (m, 12H), 1.48-1.00 (m, 3H)。 実施例 27 (79)
8— (2— （4—ブチルビペラジン一 1—ィル） ェチル） -2, 3, 4, 6 ーテトラヒ ドロピリ ド [2， 3— d] ピリダジン一 5 (1H) —オン · 3塩 酸塩
TLC： Rf 0.28 (塩化メチレン： メタノール =4 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 4.15-3.60 (m, 8H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m,2H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 実施例 27 (80)
4- (5- (モルホリン一 4ーィノレ） ペンチル） 一5， 6， 7， 8—テトラ ヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.43 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
MR (DMSO- ）： δ 12.48(s, 1H), 3.54(t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.54-2.43(m, 4H), 2.40-2.28(m, 6H), 2.22(t， J= 7.5 Hz, 2H), 1.74-1.60(m, 4H), 1.64-1.48(m, 2H), 1.50- 1.37(m, 2H), 1.40-1.26(m, 2H)。 実施例 28
4一 （3— (N- (5— （モルホリン一 4一ィル） ペンタノィル） ァミノ） フエニル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン · メタンスルホン酸塩
実施例 25 (1) で製造した化合物 （1 15mg) およびモルホリン （0.5 mL) の混合物を 3時間還流した。 反応混合物を濃縮した。 残渣に水を加え て、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をィソプロパノールおよびへキサンの混合溶媒で再結晶した。 得られた固体 (56.2m g) およびメタンスルホン酸 （13.2m g) のメタノール （3.0m L) 溶 液を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 下記物性値を有する本発 明化合物 （67.9m g) を得た。
TLC： Rf 0.41 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 4) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.61 (t, J =11.4 Hz, 2H), 3.43-2.30 (m, 12H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (m, 8H)。 実施例 28 (1) 〜実施例 28 (42)
実施例 25 (1) で製造した化合物またはその代わりに実施例 23 (23) 、 23 (24) 、 23 (29) 、 23 (37) 、 25、 25 (2) 、 25 (6) 〜25 (8) 、 25 (1 1) 〜25 (13) 、 26 (2) および 26 (5) 、 およびモルホリンまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 28 と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換す ることにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 28 (1)
4— (3— (N- (4- (モルホリン一 4—ィル） ブタノィル） ァミノ） フ ェニノレ） -5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン ' メタンスノレホン酸塩
TLC： Rf 0.22 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
M (DMSO-も）： δ 12.90 (s, IH), 10.12 (s, IH), 9.54 (brs, IH), 7.70 (s， IH), 7.59 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, IH), 3.98 (m, 2H), 3.63 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.43-2.32 (m， 12H), 2.30 (s， 3H), 1.95 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。 実施例 28 (2)
4- (3- (N- (5— (4—メ トキシピペリジン一 1—ィル） ペンタノィ ル） ァミノ） フエニル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2 H) —オン 'メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.29 (メタノール：塩化メチレン = 2 ： 3) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.89 (s, IH), 10.04 (s, IH), 8.95 (brs, IH), 7.70 (s, IH), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, IH), 3.52-2.33 (m, 13H), 3.24 (s, 3H), 2.29 (s， 3H), 2.15-1.46 (m, 12H)0 1
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4 - (N— (2- (N '—シクロペンチノレアミノ） ェチノレ） カノレバモイルメチ ル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '臭化 水素酸塩
TLC： Rf 0.35 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
MR (DMSO- ）： δ 12.62(s, 1H), 8.44 (m， 2H), 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 300-2.92 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.60-1.48 (m, 4H)。 実施例 28 (29)
4— (N- (3— （Ν'—シクロブチルァミノ） プロピル） 力ルバモイルメチ ル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン '臭化 水素酸塩
TLC： Rf 0.30 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.61(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.84-1.60 (m, 8H)。 実施例 28 (30)
4 - (N— (4— (Ν'—シクロブチルァミノ） ブチル） 力ルバモイルメチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン '臭化水素 酸塩
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.58(s， 1H), 8.53 (br, 2H), 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64 6%Z
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4一 (N- (4- (Ν'—シクロプロピルァミノ） プチル） 力ルバモイルメチ ル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン
TLC： Rf 0.44 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =8 ： 2 :0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.56(brs 1H), 8.0 l(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.18- 2.98(m, 2H), 2.60-2.52(m, 2H), 2.46-2.32(m, 4H), 2.06(m, 1H), 1.70-1.60(m, 4H), 1.44-1.35(m, 4H), 0.40-0.34(m, 2H), 0.26-0.18(m, 2H)。 実施例 28 (38)
4— (N-メチル一 N— (3— (N'—シクロへキシノレアミノ） プロピル） 力 ルバモイルメチル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン ·塩酸塩
TLC： Rf 0. 20 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.60(s, 1H), 8.62 and 8.42(br, 2H), 3.68(s, 2H), 3.43- 3.34(m, 2H), 3.02 and 2.82(s, 3H), 3.00-2.78(m, 3H), 2.42-2.32(m, 4H), 2.02-1.54(m, 12H), 1.32-1.17(1^411)。 実施例 28 (39)
4— (N—メチル一 N— (3 - (N'—シクロペンチルァミノ） プロピル） 力 ルバモイルメチル） _5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) Z6Z
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フリー体：
TLC： Rf 0.38 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 4) ；
M (DMSO-d6)： δ 12.57 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.29-2.20 (m, 12H), 1.63 (brs, 4H), 1.40 (brs, 4H)。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.37 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 9 :0.1) ； NMR (DMSO-d6)： 6 12.59 (s, 1H), 10.34 (brs, 1H), 8.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC： Rf0.34(メタノール：塩化メチレン： 28%アンモニア水 =1： 9： 0.1) ； NMR (DMSO-d6)： 5 12.58 (s, 1H), 9.54 (brs, 1H), 8.10 (t, J =5.4 Hz, 1H), 4.00- 3.94 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.11-2.97 (m， 6H), 2.42- 2.33 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (m, 6H , 1.48-1.38 (m, 2H)0 実施例 29
4— (3— (N- (5—ァミノペンタノィル） ァミノ） フエニル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 ( 2 H) —オン ' メタンスルホン酸塩 実施例 26 (4) で製造した化合物 （430mg) および 10%パラジゥ ム炭素 （86.0m g) のメタノール （5.0m L) 混合物を水素雰囲気下、 室温で 10時間撹拌した。 反応混合物をセライ トでろ過した。 ろ液を濃縮した。 得 られた粉末を酢酸ェチルで再結晶し、 標題化合物のフリー体 （268mg) を得た。得られたフリ一体（264mg)およびメタンスルホン酸（74.6m g) のメタノール （3.0m L) 懸濁液を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮 し、 下記物性値を有する本発明化合物 （307mg) を得た。 TLC： Rf 0.28 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 =4： 8 :0.1) ； NMR (CD3OD)： δ 7.80 (s， IH), 7.66 (m， IH), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.22 (m, IH), 3.01 (brt, J=6.8Hz, 2H), 2.75 (s， 3H), 2.68 (brt, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 8H)。 実施例 29 (1) 〜実施例 29 (6)
実施例 26 (4)で製造した化合物の代わりに実施例 26 (6)〜26 (8)、 26 (12) 、 24 (31) および 27 (38) を用いて、 実施例 29と同 様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換するこ とにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 29 (1)
4— (3- (N- (5— (N，一メチルァミノ） ペンタノィル） ァミノ） フエ ニル） 一 7， 8， 9, 9 a—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— d] [1, 2, 4] トリアジン一 1 (6H) —オン ' メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.34 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.2) ； NMR (CD3OD)： 8 10.02 (brs, IH), 7.78 (s, IH), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.07 (m, IH), 3.47 (m, IH), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (m, IH), 2.75 (s， 6H), 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29-1.52 (m, 10H)。 実施例 29 (2)
4一 （3— (N- (5— (Ν'—メチルァミノ） ペンタノィル） ァミノ） フエ ニル） 一6, 7, 9， 9 a—テトラヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1， 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン ' メタンスルホン酸塩
TLC :Rf0.26 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.2) ； NMR (CD3OD)： δ 8.14 (t, J = 1.8 Hz, IH), 7.78 (m, IH), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, IH), 96Z ー (HZ) T -^^4=^ ^ ^ 8 Ί '9 'S -
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TLC :Rf0.14 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.1) ； MR(DMSO-d6): 5 12.54 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.08-2.26 (m, 12H), 1.63 (brs, 4H), 1.34-1.00 (m, 5H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.43 (塩化メチレン： メタノール： 28%アンモニア水 =6 ： 3 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.58 (brs, 1H), 8.18 (brs, 2H), 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.30 (s， 3H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.50 (m, 1H), 1.40-1.24 (m, 4H)。 実施例 29 (6)
4- (2 - (1， 4—ジァゼパン _ 1—ィル） ェチル） 一 5， 6， 7, 8— テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.083 (塩化メチレン：メタノール = 4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.5 (brs, 1H), 2.80-2.55 (m， 12H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 6H)。 実施例 30
4— (3— (N- (5 - (N' _メチルァミノ） ペンタノィル） ァミノ） フエ ニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2Η) —オン ' メ タンスルホン酸塩
実施例 26で製造した化合物 （290mg) のメタノール （3.0mL) 溶液 に氷冷下、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 （2.50m L) を滴下し、 室温で 2時 間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9→メタノール：塩化メチレン： 飽和アンモニア水 =2 ： 8 ： 0.1) で精製した。 得られた固体 （134mg) のメタノール （1.0m L) 懸濁液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.34m L) を滴下した後、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体 （64.8mg) および メタンスルホン酸 （17.6mg) のメタノール （3.0mL) 溶液を室温で 30分 間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （82.4 mg) を得た。
TLC： Rf 0.27 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 2： 8 :0.5) ； N (CD3OD)： 6 10.00 (brs, 1H), 7.75 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (brt, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.65 (brt, J = 6.3Hz, 2H), 2.52 (m, 4H), 1.82 (m, 8H)。 実施例 30 (1) 〜実施例 30 (1 9)
実施例 26で製造した化合物の代わりに実施例 26 (9) 、 26 (10) 、 26 (1 1) 、 23、 26 (14) 、 26 (15) 、 23 (3) 、 23 (4) 、 23 (9) 、 23 (16) 、 26 (16) 、 27 (7) 、 23 (21) 、 2 6 (1 7) 、 27 (14) 、 26 (19) 、 23 (25) 、 23 (33) お よび 24 (48) で製造した化合物を用いて、 実施例 30と同様の操作に付 し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、 以 下に示す本発明化合物を得た。 実施例 30 (1)
4一 （3— (N— （4— (Ν'—メチルァミノ） ブタノィル） ァミノ） フエ二 ル） 一6, 7， 9， 9 a—テトラヒ ドロ [1， 4] チアジノ [4, 3-d] [1， 2, 4] トリアジンー 1 (2H) —オン 'メタンスルホン酸塩 S6Z
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4— (N- (2—アミノエチノレ） 力ルバモイルメチノレ） 一 5， 6, 7, 8 - テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
フリー体：
TLC： Rf 0.19 (塩化メチレン：メタノール： アンモニア水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； MR (DMSO-d6)： δ 7.98(m, IH), 3.41(s, IH), 3.03(q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.70-1.60(m, 4H)。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.44 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.60 (brs, IH), 8.42 (t， J = 6.0 Hz, IH), 8.11 (brs, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。 実施例 30 (5)
4- (3- (N- (ァゼチジン一 3—ィルカルボニル） ァミノ） フエニル） —5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩 TLC： Rf 0.18 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 10.43 (s, 1H), 9.10 (brs, IH), 8.82 (brs, IH), 7.73 (m, IH), 7.64 (m, IH), 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.14 (m, IH), 4.20-3.92 (m, 4H), 3.79 (m, IH), 2.62-2.20 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H)0 実施例 30 (6)
4— (3— (N— (ピロリジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ） フエニル） 一 5, 6, 7, 8-テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン ·塩酸塩 TLC： Rf 0.53 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 4) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.91 (s, IH), 10.86 (s, IH), 9.65 (brs, IH), 8.67 (brs, IH), 7.71 (s, IH), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, οοε
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I769l0/C0df/X3d .0.0.0/C0 OAV 4一 (N- (4—アミノブチノレ） カノレバモイノレメチノレ） - 5, 6， 7， 8— テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.15 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
MR (DMSO- ）： 6 12.58(s, IH), 8.17(t, J = 6.3 Hz, IH), 7.95(br, 3H), 3.41(s, 2H), 3.05(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.68-1.60(m, 4H), 1.60-1.40 n, 4H)。 実施例 30 (1 1)
4一 （2— （N— (2—アミノアセチル） ァミノ） ェチル） 一5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.11 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.58 (brs, IH), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, IH), 8.19 (brs, 3H), 3.56-3.28 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H)。 実施例 30 (12)
4一 （2— （ピペラジン一 1—ィル） ェチル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン · 2塩酸塩
TLC： Rf 0.15 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (CD3OD): 8 3.80-3.50 (m, 10H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H)。 実施例 30 (13)
4一 （1— (N- (4—アミノブチノレ） 力ルバモイル） ェチノレ） 一5, 6, 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC:Rf0.19 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1： 4 :0.1) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.60 (s, IH), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.83 (brs, 3H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, IH), 3.09 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 8H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 30 (14)
4- (2- (N— (3—ァミノプロパノィル） ァミノ） ェチル） 一5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC :Rf 0.11 (クロ口ホルム： メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： 8 12.56 (brs, IH), 8.24 (t， J = 5.7 Hz, IH), 7.94 (brs, 3H), 3.42-3.24 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 6H), 1.76-1.52 (m,4H)。 実施例 30 (15)
4- (2- (N- (2—アミノエチル） ァミノ） ェチル） 一 5， 6, 7， 8 -テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン■ 2塩酸塩
TLC:Rf 0.10 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 =8 ： 2 :0.1) ； NMR (DMSO- ）： 6 12.69 (s, IH), 9.63 (brs, 2H), 8.41 (brs, 3H)， 3.78-3.06 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。 実施例 30 (16)
4- (2- (N- (4—アミノブタノィル） ァミノ） ェチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.10 (クロ口ホルム： メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.56 (brs, 1H), 8.09 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84- 1.52(m, 6H)。 実施例 30 (1 7)
4— (N— (5—ァミノペンチル） 力ルバモイルメチル） 一 5， 6， 7, 8
—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
MR (DMSO- ）： 6 12.57(br, IH), 8.09 (m, IH), 7.87(br, 2H), 3.40(s, 2H),
3.03(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.46-2.33(m, 4H , 1.70-1.60(m, 4H),
1.60-1.49(m, 2H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.36-1.26(m, 2H)。 実施例 30 (1 8)
4- (2- (N- (2—アミノエチル） 力ルバモイル） ェチル） 一 5， 6,
7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.52 (s, IH), 8.20 (t， J = 5.4 Hz, IH), 8.02 (brs, 3H), 3.36-
3.20 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.28 (m, 6H), 1.76-
1.54(m,4H)0 実施例 30 (1 9)
8 - (N- (3—ァミノプロピノレ） 力ルバモイノレメチノレ） -2, 3， 4, 6 —テトラヒドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン . 2塩 酸塩
TLC： Rf 0.25 (メタノーノレ ：酢酸 = 5 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.24 (s, IH), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, IH), 7.94 (brs, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69(m,4H)0 実施例 3 4一 （2—ァセチルチオェチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジ ン一 1 (2H) —オン
参考例 13で製造した化合物 （650mg) のジメチルホルムアミド （1 5mL) 溶液に、 チォ酢酸 ·カリウム塩 （698mg) および炭酸カリウム (422mg) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷 却後、 冷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する 本発明化合物 （688mg) を得た。
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
MR (DMSO-d6)： δ 12.60 (s, 1H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.76-1.54 (m， 4H)。 実施例 3 1 (1)
8— （2—ァセチルチオェチル） 一2, 3, 4， 6—テトラヒドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
参考例 13で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 31と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得 た。
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： 6 11.82 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t， J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (m, 2H)。 実施例 32
4一 （2—ベンジルチオェチル） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジ ンー 1 (2H) —才ン
実施例 31で製造した化合物 （l O Omg) のメタノール （4.0mL) 懸濁 液に、 臭化べンジノレ （0.06mL) および炭酸カリウム （82mg) を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 反応混合物を冷 0.5N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノー ル =70 ： 1→30 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （4 7mg) を得た。
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.54 (s， 1H), 7.38-7.16 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 2.80-2.58 (m，
4H), 2.50-2.26 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 4H)。 実施例 32 (1) 〜実施例 32 (2)
臭化ベンジルの代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 32と同様の操 作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することによ り、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 32 (1)
4— (2— （3— (ピペリジン— 1—ィル） プロピルチオ） ェチル） 一5,
6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノール =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.56 (s, 1H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.58-2.20 (m, 12H), 1.76-
1.56 (m, 6H), 1.54-1.26 (m, 6H)。 実施例 32 (2)
4— (2— (2— （ピペリジン— 1ーィノレ） ェチノレチォ） ェチノレ） 一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
フリー体： TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NM (DMSO-d6)： δ 12.56 (s, 1H), 2.82-2.70 (m， 4H), 2.68-2.56 (m， 2H), 2.54-
2.22 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.54-1.26 (m, 6H)。
塩酸塩：
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.61 (s, 1H), 10.22 (brs, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.19 (m, 2H),
3.04-2.68 (m, 8H), 2.62-2.28 (m, 4H), 1.90-1.54 (m, 9H)， 1.35 (m, 1H)。 実施例 33
4_ (2— （2—ヒドロキシェチルチオ） ェチル） 一5， 6, 7, 8—テト ラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
4 - (2— (2- t -ブチルジメチルシリルォキシェチルチオ） ェチル） 一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン （300m g ；臭化ベンジ^/の代わりに 1一 t—ブチルジメチルシリルォキシ一 2—ョ 一ドエタンを用いて、 実施例 32と同様の操作に付して製造した。 ) のテト ラヒドロフラン （4.0mL) 溶液に、 フッ化テトラブチルアンモニゥム （63 8mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を冷飽和塩化アンモユウ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を t _ブチルメチルエーテル で洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物 （19 lmg) を得た。
TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.56 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56-2.28 (m, 4H), 1.76-1.54 (m, 4H)0 実施例 33 (1) 〜実施例 33 (3) 4— (2— (2— t—ブチルジメチルシリルォキシェチルチオ） ェチノレ） -5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オンの代わりに、 4— (2— (3— t—プチルジメチルシリルォキシプロピルチオ） ェチノレ） —5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン、 8— （2 - (2— t—ブチルジメチルシリルォキシェチルチオ） ェチル） —2, 3， 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) 一オン および 8— ( 2— (3 - t—ブチルジメチルシリ /レオキシプロピルチオ） ェ チル） —2、 3， 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オンを用いて、 実施例 33と同様の操作に付すことにより、 以 下に示す本発明化合物を得た。 実施例 33 (1)
4- (2- (3—ヒドロキシプロピルチオ） ェチル） —5, 6, 7, 8—テ トラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC :Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =8 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： h 12.56 (s, 1H), 4.46 (t， J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m， 4H), 1.76-1.54 (m, 6H)0 実施例 33 (2)
8— (2— (2—ヒ ドロキシェチルチオ） ェチル） 一2, 3, 4, 6—テト ラヒドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 11.78 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H)0 実施例 33 (3)
8— (2- (3—ヒ ドロキシプロピルチオ） ェチル） 一 2， 3, 4， 6—テ トラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール =8 ： 1) ；
N (DMSO-d6)： 6 11.77 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 5.1, 5.7 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H)。 実施例 34
4— (2— （2—プロモェチルチオ） ェチル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
実施例 33で製造した化合物 （160mg) のクロ口ホルム （5.0m L) 溶 液に、 トリフエニルホスフィン （248mg) およぴ四臭化炭素 （3 13m g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物にメタノール （1.0m L) を 滴下し、 5分間撹拌後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （塩化メチレン： メタノール = 80 ： 1→50 ： 1) で精製し、 下記物 性値を有する粗製の本発明化合物 （598mg) を得た。 得られた化合物は 精製することなく、 次の反応に用いた。
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール = 8 ： 1 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz,
2H), 2.64-2.44 (m, 4H), 1.86-1.70 (m, 4H)0 実施例 35
4— (2— （3—クロ口プロピルチオ） ェチル） —5， 6, 7, 8—テトラ ヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン 実施例 33 (1) で製造した化合物 （1 l Omg) の塩化メチレン （2.1m L) 懸濁液に、 塩化チォニル （0.08mL) およびピリジン （O.OlmL) を加え、 室温で一日撹拌した。 反応混合物を冷水に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（ 1 09mg) を得た。
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.57 (s, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82-2.72 (m， 4H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54-2.30 (m, 4H), 1.95 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H), 1.76-1.54 (m, 4H)。 実施例 36〜実施例 36 (1)
実施例 25 (1) で製造した化合物の代わりに実施例 34および 35で製 造した化合物、およびモルホリンの代わりにシク口ペンチルァミンを用いて、 実施例 28と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する 塩に変換することにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 36
4— (2— (2— （N—シクロペンチルァミノ） ェチルチオ） ェチノレ） 一5, 6， 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.36 (クロロホノレム ：メタノーノレ =4 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.56 (brs, 1H), 3.00 (quint, J = 6.3 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m， 4H), 2.71-2.28 (m, 8H), 1.80-1.16 (m, 12H)。 実施例 36 (1)
4— (2— (3— (N—シクロペンチルァミノ） プロピルチオ） ェチル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩 TLC： Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1 ) ；
MR (DMSO-d6)： δ 12.59 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.28 (m， 4H), 2.06-1.38 (m, 14H)。 実施例 3 7
8— (3— (N— (5— (Ν'—メチルァミノ） ペンタノィル） ァミノ） フエ ニル） _ 2， 3， 4， 6—テトラヒ ドロビラジノ [2, 3 - d] ピリダジン - 5 ( 1 H) —オン ·メタンスルホン酸塩
4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—ベンゾフラン一 1 , 3—ジオンの代 わりにフロ [3, 4— d] ピラジン一 5， 7—ジオンを用いて、 参考例 1→ 実施例 1→実施例 2 6→実施例 2 9と同様の操作に付すことにより、 下記物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC :Rf0.17 (メタノール：塩化メチレン：飽和アンモニア水 = 1 ： 4 :0.2) ； NMR (CD3OD)： δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.81 (m, 4H)。 実施例 3 8
4 - (N- (2 - ( 1 H—テトラゾール一 5—^ Γル） ェチル） 力ルバモイル メチル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2 Η) —オン 実施例 2 3 (34) で製造した化合物 （1 8 0mg) 、 トリメチルチンァ ジド （2 8 5mg) およびトルエン （1.5mL) の混合物をー晚還流した。 反 応混合物を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄後、 さらにメタノールで加熱 洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1 1 3mg) を得た。
TLC :Rf 0.14 (塩化メチレン：メタノール：飽和アンモニア水 = 8 ： 2 :0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.57(s, 1H), 8.19(t, J = 6.0 Hz, 1H, 3.44(q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 3.02(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.24(m, 4H), 1.67-1.58(m， 4H)。 実施例 39
6—ァセチル一 4一フエニル一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [3， 4-d] ピリダジン一 1 (2H) —オン
実施例 11 (1) で製造した化合物 （15 Omg) のテトラヒドロフラン (2.9m L) 懸濁液に、 炭酸カリウム （157mg) の水溶液 （1.1m L) を加 え、 0°Cで、塩化ァセチル （0.05m L) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応 混合物を水で希釈後、 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をエー テルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物 （13 lmg) を得た。 TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 8 : 1) ；
NMR (DMSO- ）： 6 13.08 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.04 (s， 3H)。 実施例 39 (1)
6 - (2— (N, N—ジメチルァミノ） ァセチル） 一4—フエニル一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリ ド [3， 4-d] ピリダジン一 1 (2H) —オン · 塩酸塩
塩化ァセチルの代わりに 2—ジメチルアミノアセチルクロライドを用いて、 実施例 39と同様の操作に付し、 さらに公知の方法で相当する塩に変換する ことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 4 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 13.17 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 7.64-7.36 (m, 5H), 4.48-4.30 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 3.96-3.52 (m, 8H), 2.86-2.64 (m, 2H)。 実施例 40
4- (N- (2—カルボキシェチノレ） カノレバモイルメチノレ） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
実施例 15で製造した化合物のかわりに実施例 23 (36) で製造した化 合物を用いて、 参考例 1 1と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有 する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.26 (塩化メチレン： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.57(s, 1H), 8.15 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.23
(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 4H)。 実施例 41
4 - (N- (2— （4ーヒ ドロキシフエニル） ェチル） 力ルバモイノレメチル） -5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
実施例 4 (4) で製造した化合物の代わりに実施例 24 (41) で製造し た化合物を用いて、 実施例 20と同様の操作に付すことにより、 下記物性値 を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.35 (メタノール：塩ィヒメチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.57 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.61 (brs, 4H)。 参考例 18
3—ヒ ドロキシ一 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—べンゾフラン一 1 (3 H) —オン
3, 4， 5, 6—テトラヒ ドロフタル酸 '無水物 （10.0 g) のテトラヒ ドロ フラン （50.0m L) 溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （600mg) を加え、 室温で 30分間撹拌し、 さらに 5時間還流した。 室温まで冷却後、 反応混合物に 1N塩酸 （lO.OmL) を加え、 濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 座酸をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 4) で精製し、 下記物性値を有する標題化 合物 （5.40 g) を得た。
TLC： Rf 0.64 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： S 5.98 (brs, 1H), 4.90-4.50 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H)。 参考例 19
トリブチル （3—ォキソ一 1， 3, 4, 5， 6， 7—へキサヒドロ _2—べ ンゾフラン一 1ーィノレ） ホスホニゥムブロマイド
参考例 18で製造した化合物（1.54g)、 トリー n_ブチルホスフィン（2.02 g) および臭化水素酢酸溶液 （47%、 1.20m L) の酢酸 （0.700mL) 混合 液を 21時間還流した。 室温まで冷却後、 反応混合物を濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール = 20 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （3.56 g) を得た。
TLC： Rf 0.51 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) 。 参考例 20
3—べンジリデン一 4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一 2—ベンゾフラン一 1 (3 H) 一オン
参考例 19で製造した化合物 （ 419 m g ) およびべンズアルデヒ ド （ 1 06mg) の塩化メチレン （4.00m L) 溶液に、 トリェチルァミン （0.130m L) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン =1 ： 8) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2 06mg) を得た。
TLC： Rf 0.83 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。 実施例 42
4一ベンジル一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —ォ ン
参考例 20で製造した化合物（206mg)およびヒドラジン一水和物（4 9. 0 μ L) のエタノール (4.00m L) 溶液を 1時間還流した。 反応混合物に、 さらにヒドラジン一水和物 （49.0// L) を加え、 1時間還流した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 析出した結晶をろ取した。 ろ取物をエタノールおよびへ キサンで洗浄後、 減圧乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1 52m g) を得た。
TLC： Rf 0.63 (塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.61(s, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.23-7.13(m, 3H), 3.88(s,
2H), 2.44-2.25(m, 4H), 1.65-1.54(m, 4H)。 実施例 43〜実施例 43 (6)
ベンズアルデヒドの代わりに相当する誘導体を用いて、 参考例 20→実施 例 42と同様の操作に付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 43
4一 （2-フエニルェチル） 一5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン- °(m 'w)8s i-oん ·ι '(Ηε 's)si 9Z 'to ^)ςζ ζ- ςτ (nz ί ((αζ l^)s6 '(HI 'S)09 ZI 9 : (9p-oswa)
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1^69ΐ0/£0<ΙΓ/Χ3<Ι L0L0L0/£0 OAV 実施例 43 (4)
4— (2—ニトロベンジル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.59 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
MR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, IH), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, IH), 7.68 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, IH), 7.53 (m, IH), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.24 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 4H)。 実施例 43 (5)
4— (3—ニトロベンジル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
NMR (DMSO-d6)： δ 12.61 (s， IH), 8.15-8.06 (m, 2H)， 7.68-7.57 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.47-2.34 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H)。 実施例 43 (6)
4- (4—ニトロベンジル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.60 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 10) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.65 (s, IH), 8.16 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H)。 実施例 44
4— (2—ァミノベンジル） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
実施例 43 (4) で製造した化合物 （145mg) および 10%パラジゥ ム一炭素 （30.0m g) のメタノール （15.0m L) 混合液を、 水素雰囲気下、 室 温で 30分間撹拌した。 反応混合物をセライトでろ過した。 ろ液を濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物 （129mg) を得た。
TLC： Rf 0.42 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12,57(s, IH), 6.91(dt, J = 1.2, 7.8 Hz, IH), 6.72(dd, J = 7.8， 1.2 Hz, IH), 6.61(dd, J=7.8, 1.2 Hz, IH), 6.46(dt, J= 1.2, 7.8 Hz, IH), 4.97(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.50-2.30(m, 4H), 1.70-1.57(m, 4H)。 実施例 44 (1) 〜実施例 44 (2)
実施例 43 (4) で製造した化合物の代わりに、 実施例 43 (5) および 実施例 43 (6) で製造した化合物を用いて、 実施例 44と同様の操作に付 すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 44 (1)
4— (3—ァミノベンジル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
フリー体：
TLC： Rf 0.38 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
MR(DMSO-d6): δ 12.60(s, IH), 6.91(t, J = 8.1 Hz, IH), 6.37(d, J = 8.1 Hz, IH), 6.3 l(s, IH), 6.29(d, J = 8.1 Hz, IH), 5.00(s, 2H), 3.71(s, 2H), 2.45-2.30(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
MR (DMSO-d6)： δ 12.67(s, IH), 9.60(br, 3H), 7.41(t, J = 7.8 Hz, IH), 7.22(d, J = 7.8 Hz, IH), 7.16(d, J = 7.8 Hz, IH), 7.06(s, IH), 3.93(s, 2H), 2.43-2.28(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.67-1.54(m, 4H)。 実施例 44 (2)
4— (4—ァミノべンジノレ） -5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.44 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： S 12.55(s, 1H), 6.78(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47(d, J = 8.1 Hz, 2H),
4.90(s, 2H, 3.68(s, 2H), 2.42-2.25(m, 4H), 1.70-1.50(m, 4H)。 実施例 45
4—フエニル一 2， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
(4 a S, 7 a R) 一 4_フエニル一 2， 4 a , 5， 6， 7， 7 a—へキ サヒ ドロ一 1 H—シク口ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （21 Omg ； 参考例 1で製造した化合物の代わりに （1R， 2 S) —2—べンゾィルシク 口ペンタンカルボン酸を用いて、 実施例 1と同様の操作に付すことにより製 造した。 ） および塩化チォニル （0.500m L) のベンゼン （3.00m L) 溶液を 18時間還流した。 室温まで冷却後、 反応混合物を濃縮した。 残渣を酢酸ェ チルで再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 （154mg) を得た。 TLC： Rf 0.21 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 20) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 13.02 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 2.99 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H)。 参考例 21
6—フエニル一 5 H—ピロ口 [3， 4-b] ピリジン一 5, 7 (6H) ージ オン
2, 3—ピリジンジカルボン酸無水物 （19.4g) のテトラヒ ドロフラン （2 6 OmL) 溶液にァニリン （11.8mL) を加え、 2時間還流した。 反応混合物 を濃縮した。 残渣に無水酢酸 （65mL) を加え、 1.5時間還流した。 反応混 合物を氷冷後、 氷水 （200mL) に注ぎ、 1時間撹拌した。 析出物をろ取 した。 ろ取物を水で洗浄し、 さらにエタノールで発汗洗浄し、 下記物性値を 有する標題化合物 （20.9 g) を得た。
TLC： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.48 (m， 5H), 7.70 (dd, J=7.69, 4.94 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.69， 1.65 Hz, 1H), 9.06 (dd, J-4.94, 1.65 Hz, 1H)。 参考例 22
7 - (3—ァミノフエニル） 一7—ヒ ドロキシ一 6—フエ二ルー 6, 7—ジ ヒ ドロ一 5H—ピロ口 [3, 4-b] ピリジン一 5—オン
参考例 21で製造した化合物 （1.12g) のテトラヒドロフラン （20mL) 懸濁液に、 氷冷下、 3— (ビス （トリメチノレシリノレ） ァミノ） フエ二ルマグ ネシゥムクロライドのテトラヒドロフラン溶液 （5.50m L、 1.0M) を滴下し、 1時間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸 （10mL) を滴下し、 30分間撹 拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで発汗洗浄し、 下記物性値を有する 標題化合物 (1.35 g) を得た。
TLC： Rf 0.52 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： 8 5.02 (s， 2H), 6.36 (m, 1H)， 6.47 (m, 1H)， 6.62 (t， J=1.92 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 8.20 (dd, J=7.69, 1.65 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。 参考例 23
2 - (3—ァミノべンゾィル） ニコチン酸 ozz 一 (HI) 9 - ^^ ^ [ρ-ε
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一 (Tmo s)翘 N9 (3ん ΐ·ε) ^ λ^ ΨΜ^- z z f 69l0/£0d /13d L0L0L0/£0 OAV 参考例 24で製造した化合物 （1.67g) および酸化白金（83mg) のジメ チルホルムアミド （35mL) 懸濁液に 6N塩酸 （2.5mL) を加え、 水素雰 囲気下、 8時間撹拌した。 反応混合物をセライ トでろ過した。 ろ液を濃縮し た。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 テトラヒドロフランで 3 回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、濃縮した。 残渣をメタノール（35mL) に加熱溶解し、活性炭（3 4 Omg) を加え、 15分間撹拌した。 活性炭をセライトでろ過した。 ろ液 を濃縮した。 残渣をイソプロパノールで発汗洗浄し、 下記物性値を有する本 発明化合物 （1.25g ；フリー体） を得た。 さらに、 先で得られた化合物 （24 2mg) をメタノール （4mL) に懸濁し、 メタンスルホン酸 （96mg) のメタノール （lmL) 溶液を加えて撹拌した。 析出した結晶をろ取した。 ろ取物をメタノールで洗浄し、 下記物性^ ίを有する本発明化合物 （258m g ；メタンスルホン酸塩） を得た。
フリー体：
TLC： Rf 0.40 (塩化メチレン： メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.00 (s, IH), 7.07 (m, IH), 6.64-6.60 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, IH), 5.60 (s, IH), 5.21 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。
メタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.40 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.28 (s, 1H), 7.53 (m， IH), 7.40-7.30 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。 実施例 47〜実施例 47 (13)
フロ [3, 4-b] ピリジン一 5， 7—ジオンまたはその代わりに相当す る誘導体、 および 3_ (ビス （トリメチノレシリノレ） ァミノ） フエ二ノレマグネ シゥムクロライドの代わりに相当する誘導体を用いて、 参考例 2 1→参考例 2 2→参考例 2 3→参考例 24→実施例 46と同様の操作に付し、 さらに必 要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換し、 以下の本発明化合物を 得た。 実施例 4 7
8 - (3 - (N, N—ジメチルァミノ） フエニル） 一 2, 3, 4， 6—テト ラヒ ドロピリ ド [2， 3— d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン ' メタンスル ホン酸塩
TLC： Rf 0.56 (塩化メチレン： メタノール = 9 : 1) ；
MR (DMSO-d6)： 6 12.29 (s, 1H), 7.39 (t， J = 8.1 Hz， 1H), 7.22-6.78 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (s， 3H), 1.73 (m, 2H)。 実施例 4 7 (1)
8—ベンジル一 2， 3， 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3 -d] ピリダ ジン一 5 (1 H) 一オン · メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.51 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 0) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.13 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.22 (brs, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1.65 (m， 2H)。 実施例 47 (2)
8— (3—メ トキシフエニル） 一 2, 3, 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3- d] ピリダジン一 5 (1H) —オン · メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.50 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 0) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.27 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.21 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H)。 実施例 47 (3)
8 - (4ーァミノフエニル） 一2, 3, 4， 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン 'メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.25 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.2 (brs, IH), 7.42 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。 実施例 47 (4)
8- (3- (モルホリン— 4—ィルメチル） フエニル） 一 2， 3， 4， 6 - テトラヒドロピリ ド [2, 3— d] ピリダジン一 5 (1H) _オン ' メタン スルホン酸塩
TLC： Rf 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.21 (s, IH), 9.79 (br-s, IH), 7.80-7.37 (m, 4H), 5.83 (s, IH), 4.40 (d， J = 4.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.40 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)0 実施例 47 (5)
8 - (4— (N, N—ジメチルァミノ） フエニル） -2, 3, 4， 6—テト ラヒドロピリ ド [2， 3— d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン 'メタンスル ホン酸塩
TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 5 12.38 (s, 1H), 7.34 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。 PZZ
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4一 （4— (N， N—ジメチルアミノメチル） フエニル） 一5, 6, 7, 8 —テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) —オン ·メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.49 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.95(s, 1H), 9.64(br, 1H), 7.60-7.52(m, 4H), 4.33(s, 2H, 2.76(s, 6H), 2.50-2.40(m, 2H), 2.40-2.32(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.66-1.55(m,2H)。 実施例 47 (1 3)
8 - (4一 (2 - (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） フエニル） -2, 3, 4, 6—テトラヒドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン · メタンスルホン酸塩
TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン： メタノーノレ：アンモニア水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： 5 12.12(s, 1H), 9.41(br, 1H), 7.42(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.70(s, 1H), 3.35-3.25(m, 2H), 3.18-3.09(m, 2H), 3.05-2.96(m, 2H, 2.83(s, 6H), 2.39(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 1.80-1.68(m, 2H)。 参考例 25
2— (3—ァミノべンゾィル） ニコチン酸'メチルエステル
メタノール （5mL) を一 1 5°Cに冷却後、 チォユルク口ライド （1.3mL) を滴下し、 15分間撹拌した。 参考例 23で製造した化合物 （1.21 g) を先の 溶液に加え、 室温まで昇温後、 ー晚還流した。 反応混合物を濃縮した。 残渣 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加えた。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をイソプロ パノール （5mL) で再結晶し、 下記物性値を有する標題化合物 （8 1 5m g) を得た。
TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；
MR (DMSO-d6)： δ 3.69 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.04, 4.81 Hz, 1H), 8.39 (dd, J=8.04, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.74, 1.65 Hz, 1H)。 参考例 26
2- (3 - (トリフルォロアセチル） ァミノべンゾィル） ニコチン酸 'メチ ノレエステノレ
参考例 25で製造した化合物 （800mg) の塩化メチレン （1 5mL) 溶液に、 氷冷下、 ピリジン （505 /i L) 、 トリフルォロ酢酸無水物 （5 2 9 μ L) を順次加え、 30分間撹拌した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈 し、 1 N塩酸および水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.10g) を得 た。
TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： 6 3.79 (s, 3H), 7.49 (t, J=7.97 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.11, 4.81 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.11, 1.65 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=4.81, 1.65 Hz, 1H)。 参考例 2 7
2- (3 - (N—メチル一 N— (トリフルォロアセチル） ァミノ） ベンゾィ ノレ） ニコチン酸.メチルエステル
参考例 26で製造した化合物（1.06 g)のジメチルホルムアミ ド（12mL) 溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （1 27mg) を加え、 30分間撹拌し た。 反応混合物にョゥ化メチル （ 224 /Z L) を加え、 0°Cで 1時間撹拌後、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 混合溶媒 （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 1) で 2回抽出した。 合わせた有機層を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残渣を混合溶媒（ィ ソプロパノール：へキサン = 1 ： 1) で再結晶し、 下記物性値を有する標題 化合物 （ 892 m g ) を得た。
TLC： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 3.37 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 7.55 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.69 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=7.97, 1.65 Hz, 1H), 8.83 (dd, J=4.94, 1.65 Hz, 1H)。 参考例 28
8— (3- (N—メチルァミノ） フエニル） ピリ ド [2， 3-d] ピリダジ ンー5 (6H) —オン
参考例 27で製造した化合物 （880mg) のエタノール （1 2mL) 溶 液にヒドラジン ·一水和物 （24 Omg) のエタノール （3mL) 溶液を加 え、 一晩還流した。 反応混合物に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （5mL) を 加え、 1時間還流した。 反応混合物を氷冷し、 1N塩酸 （5mL) を加え、 析出物をろ取した。 ろ取物を水で洗浄後、 エタノールで発汗洗浄し、 下記物 性直を有する標題化合物 （58 1mg) を得た。
TLC： Rf 0.39 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 9 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 2.69 (d, J=5.13 Hz, 3H), 5.73 (q, J=5.13 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (t， J=7.69 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.06， 4.39 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=8.06, 1.83 Hz, 1H), 9.13 (dd, J=4.39, 1.83 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H)。 実施例 48
8- (3- (N—メチルァミノ） フエニル） 一 2, 3， 4， 6—テトラヒド 口ピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン 'メタンスルホン酸 塩
参考例 24で製造した化合物の代わりに参考例 28で製造した化合物を用 いて、 実施例 46と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC： Rf 0.49 (塩化メチレン：メタノール = 9 ： 1) ；
MR (DMSO- ）： δ 12.31 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-6.85 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。 実施例 49
8— (4— (N—メチルァミノ） フエニル） 一 2, 3, 4, 6-テトラヒ ド 口ピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン 'メタンスルホン酸
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参考例 23で製造した化合物の代わりに相当する誘導体を用いて、 参考例 25→参考例 26→参考例 27→参考例 28→実施例 46と同様の操作に付 すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.39 (メタノール：塩ィ匕メチレン = 1 ： 9) ；
NMR (DMSO- ）： δ 12.26 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.96 (brs, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (s， 3H), 1.72 (m, 2H)0 実施例 50〜実施例 50 (4)
ベンズアルデヒドの代わりに相当する誘導体を用いて、 参考例 20→実施 例 42と同様の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 50
4- (2—フエノキシェチル） 一5， 6 , 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン —1 (2H) 一オン
TLC： Rf 0.41 (塩化メチレン： メタノ一ル= 19 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 12.6 (s, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.26 (t, J
= 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60-2.35 (m, 4H), 1.66 (m, 4H)。 実施例 50 (1)
4- (3—フエノキシプロピル） 一5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジ ン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.40 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR (DMSO- )： δ 12.52 (s， IH), 7.26 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55-2.30 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.64 (m, 4H)。 実施例 50 (2)
4— (4一 (3 - (N, N—ジメチルァミノ） プロポキシ） ベンジル） _5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 ( 2 H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.37 (塩化メチレン：メタノール：アンモニア水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.60(s， IH), 9.32(brs, IH), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.24-3.16(m, 2H), 2.79(s, 6H), 2.40-2.28(m, 4H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.64-1.54(m, 4H)。 実施例 50 (3)
4一 （2—ベンジルォキシェチル） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラ ジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.54 (塩化メチレン： メタノール = 1 9 ： 1) ；
MR (DMSO-d6)： 8 12.5 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 2.78 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 1.63 (m, 4H)。 実施例 50 (4)
4— (キノリン一 3—ィルメチル） _5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラ ジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.53 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6): 5 12.60(s, IH), 8.79(d, J =1.8 Hz, IH), 8.08(d, J = 1.8 Hz, IH), 7.98(d， J = 8.1 Hz, IH), 7.92(dd, J = 8.1， 1.5 Hz, IH), 7.70(ddd, J = 8.1， 6.9, 1.5 Hz, IH), 7.57(ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, IH), 4.12(s, 2H), 2.54-2.40(m, 2H), 2.46-2.30(m, 2H), 1.70-1.55(m, 4H)。 実施例 51〜実施例 51 (3)
参考例 13で製造した化合物の代わりに相当する誘導体、 およびべンジル ァミンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例 27と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換することにより、 以下に 示す本発明化合物を得た。 実施例 51
4- (5- (ピペリジン一 1一ィル） ペンチル） 一5, 6, 7， 8—テトラ ヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン '塩酸塩
TLC： Rf 0.83 (塩化メチレン：メタノール： アンモニア水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (DMSO-d6)： δ 12.51(s, IH), 9.96(br, IH), 3.46-3.28(m, 2H), 3.02-2.84(m, 2H), 2.95-2.65(m, 2H), 2.54-2.44(m, 2H), 2.42-2.32(m, 2H), 1.84-1.54(m, 14H), ΖίΖ
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TLC： Rf 0.25 (塩化メチレン： メタノ一ル= 10 : 1) ；
MR (DMSO-d6)： δ 12.55(s, 1H), 9.52(br, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.64(t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.45-3.36(m, 2H), 3.17-2.95(m, 4H), 2.58-2.43(m, 4H), 2.43-2.34(m, 2H), 2.3 l(s, 3H), 1.77-1.54(m, 8H)。 実施例 52〜実施例 52 (3)
実施例 15で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体、 および 2—アミノエタノールの代わりに相当する誘導体を用いて、 実施例 24と同 様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換するこ とにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 52
8 - (N- (4ーヒ ドロキシブチル） 力ルバモイルメチル） 一2, 3， 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
TLC： Rf 0.54 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 4) ；
NMR (DMSO-d6)： δ 11.84 (s， 1H), 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.03 (td, J = 6.6, 5.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.41 (m, 4H)。 実施例 52 (1)
8— (N- (4一 （モルホリン一 4一ィル） ブチル） 力ルバモイルメチル） —2， 3, 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3— d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
TLC： Rf 0.22 (メタノール：塩ィ匕メチレン = 1 ： 4) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 11.84 (s, 1H), 8.06 (t, J =5.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.55-3.52 8 ' L ' 9 ' Q - {. (-^ Q ) -Ν) - ε 9 m^, 52
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TLC： Rf 0.53 (塩化メチレン： メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6)： S 12.57(s, 1H), 8.02(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.04(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 1.78(quin, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70-1.58(1^ 4H), 1.48-1.30(m, 4H)。 実施例 53 (1)
4- (N- (6—ブロモへキシル） 力ルバモイルメチル） —5， 6, 7, 8 ーテトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.37 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 10) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.57 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.41-1.16 (m, 6H)。 実施例 54〜実施例 54 (2)
実施例 25 (1)で製造した化合物の代わりに実施例 53、実施例 23 (2 3) および実施例 53 (1) で製造した化合物を用いて、 実施例 28と同様 の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換すること により、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 54
4— (N- (5— (モノレホリ ン一 4ーィノレ） ペンチノレ） カノレバモイノレメチノレ） —5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.57 (塩化メチレン： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 12.57(s, 1H), 7.99(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38(s, 2H), 3.02(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.33(m, 4H), 2.33-2.25(m, 4H), 2.21(t, J = 9£Z
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4 - (N— (2- (ピペリジン一 3—ィル） ェチノレ） 力ルバモイノレメチル） —5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン ' メタンス ルホン酸塩
TLC： Rf 0.28 (塩化メチレン：メタノール： 28%アンモニア水 =1 5 : 5 :
NMR (DMSO-も）： 6 12.57 (brs, 1H), 8.26 (brs, 2H), 8.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.04 (m, 12H)0 実施例 57
8 - (3—ヒ ドロキシフエニル） 一2, 3, 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン
実施例 4 (4) で製造した化合物の代わりに実施例 47 (2) で製造した 化合物を用いて、 実施例 20と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知 の方法によって相当する塩に変換し、 下記物性値を有する本発明化合物を得 た。
フリ一体：
TLC： Rf 0.33 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 20) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 12.06 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (m,
3H), 5.71 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。
ナトリウム塩：
TLC： Rf 0.43 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 11.85 (brs, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (brs, 2H), 6.17 (brs, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.36 (m， 2H), 1.68 (m, 2H)。 実施例 58
8 - (N— （2— （ピペリジン一 4—ィノレ） ェチル） カノレバモイルメチノレ） — 2， 3, 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 ( 1 H) 一オン
実施例 24 (44) で製造した化合物 （307mg) 、 10%パラジウム —炭素 （307mg) およびギ酸アンモニゥム （236mg) のメタノール (3.00m L) 混合溶液を 30分間還流した。 反応混合物を室温まで冷却後、セ ライ トでろ過した。 ろ液を濃縮した。 残渣をメタノールおよび酢酸ェチルの 混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥し、 下記物性値を有する本発明化合物 （187 mg) を得た。
TLC： Rf 0.13 (メタノール：塩化メチレン：酢酸 = 1 : 4 : 1) ；
MR (DMSO- ）： δ 11.83 (brs, 1H), 8.06 (t， J = 5.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.18- 2.09 (m, 13H), 1.69 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 3H), 0.94 (m， 2H)。 実施例 59
8— （ピリジン一 2—ィル） 一 2， 3， 4, 6—テトラヒ ドロピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) 一オン （化合物 A) および 8— (ピベリジ ンー 2—ィル） 一 2, 3， 4， 6—テトラヒドロピリ ド [2, 3— d] ピリ ダジン一 5 (1H) —オン （化合物 B)
8— （ピリジン一 2—ィル） ピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (6H) —オン （1 1 8mg ； 3— (ビス （トリメチルシリル） ァミノ） フエニルマ グネシゥムクロライドの代わりにピリジン一 2—ィルマグネシウムブロマイ ドを用いて参考例 22→参考例 23→参考例 24と同様の目的の操作を行な うことにより、 製造した。 ） にメタノール （6mL) およびメタンスルホン 酸 （5 l m g ) を加えた後、 酸化白金 （1 2 m g ) を加えて、 アルゴンガス 雰囲気下、水素置換し、室温で 5.5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ 過した。 ろ液を濃縮した。 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （塩化 メチレン：メタノール = 2 0 ： 1→塩化メチレン：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 Aのフリー体 （14m g ) お よび Bのメタンスルホン酸塩 ( 7 7 m g ) を得た。 先で得られた化合物 Aお よび Bを公知の方法で相当する塩またはフリー体に変換し、 下記物性値を有 する本発明化合物を得た。
化合物 Aのフリ一体：
TLC： Rf 0.51 (塩化メチレン： メタノ一ル= 1 0 : 1 ) 。
NMR (DMSO-d6)： δ 12.39(br, IH), 8.88(br, IH), 8.59(m, IH), 8.04(d, J = 8.4Hz, IH), 7.93(m, IH), 7.44(m, IH), 3.40-3.25(m, 2H), 2.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85- 1.74(m, 2H)0
化合物 Bのメタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.15 (塩化メチレン： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： S 12.36(s, IH), 8.76(br， 2H), 6.63(s, IH), 4.21(d, J = 9.9 Hz,
IH), 3.30(m, IH), 3.28-3.16(m, 2H), 2.89(m, IH), 2.36(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29(s,
3H), 2.03(d, J = 12.3 Hz, IH), 1.84-1.60(m, 6H), 1.43(m, 1H)。
化合物 Bのフリー体：
TLC： Rf 0.14 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 11.74(s, IH), 7.36(s, IH), 3.54(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, IH),
3.26-3.16(m, 2H), 2.94(d, J = 12.0 Hz, IH), 2.65-2.50(m, IH), 2.32(t, J = 6.3 Hz,
2H), 1.79(m, IH), 1.76-1.26(m, 7H)。
化合物 Aのメタンスルホン酸塩：
TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (DMSO- ）： 6 12.63(br, IH), 9.45(br, 2H), 8.60(d， J = 4.5 Hz, IH), 8.06(d, 'ui) \YZ '(HZ '" ZVZ '(HI 'sjq) 0Z 9 '(HI 'ZH Γ5 'Sん = ί ' PP) 16· ί '(Ηΐ Sん = ί 'Ρ) ·8 '(HI I S = ί 'Ρ) 988 '(Ηΐ 's) 268 '(HI 'S) 9t ΐ § ： (9p-OSWd) Wm
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8— （1—シクロへキシルメチルビペリジンー4一ィル） 一 2， 3, 4, 6 —テトラヒ ドロピリ ド [2， 3 - d] ピリダジン一 5 ( 1 H) —オン
TLC： Rf 0.41 (塩化メチレン： メタノール：酢酸 =4 : 1 : 2%) 。 実施例 60〜実施例 60 (7)
チオモルホリン一 3—ィルカルボン酸 .ェチルエステルまたはその代わり に相当する誘導体、 および 3—二トロべンゾイルク口ライドの代わりに相当 する誘導体を用いて、 参考例 2→参考例 3→実施例 3と同様の目的の操作に 付すことにより、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 60
4—シクロへキセニル一 6， 7, 9 , 9 a—テトラヒドロ [1 , 4] チアジ ノ [4， 3 - d] [1 , 2， 4] トリアジン _ 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.18 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 10.27 (s, 1H), 5.79 (m, IH), 4.03 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, IH), 3.82 (dt, J = 13.8， 3.0 Hz, IH), 3.06 (ddd, J = 13.8, 11.7, 2.1 Hz, IH), 2.77 (m， IH), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.42 (m, IH), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 4H)。 実施例 60 (1)
4— (フラン一 2—ィル） 一6， 7， 9 , 9 a—テトラヒ ドロ [1， 4] チ アジノ [4, 3 - d] [1， 2， 4] トリアジンー1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.66 (s， IH), 7.80 (m, IH), 6.72 (d. J = 3.3 Hz, IH), 6.58 (m, IH), 4.22 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, IH), 3.73 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, IH), 3.22 (m， IH), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.49 (m, 1H)。 実施例 60 (2)
4 - (チォフェン一 2—ィル） _6， 7, 9, 9 a—テトラヒ ドロ [1, 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (DMSO-d6)： 6 10.62 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, IH), 7.30 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, IH), 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, IH), 4.24 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, IH), 3.96 (dt, J= 13.8, 3.3 z, IH), 3.20 (m, IH), 2.92-2.76 (m, 3H), 2.49 (tn, 1H。 実施例 60 (3)
4— (チアゾール一2—ィル） ー6， 7， 9, 9 a—テトラヒ ドロ [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2, 4] トリアジンー 1 (2H) —オン TLC： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.24 (br, IH), 7.85 (d， J = 3.3 Hz, IH), 7.42 (d， J = 3.3 Hz, IH), 5.15 (m, IH), 4.20 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, IH), 3.36-3.20 (m, 2H), 3.03-2.83 (m， 2H), 2.41 (m, 1H)。 実施例 60 (4)
4- (ピリジン一 3—ィル） ー6， 7, 9， 9 a—テトラヒドロ [1, 4] チアジノ [4， 3-d] [1, 2, 4] トリアジンー 1 ( 2 H) —オン TLC： Rf 0.32 (塩化メチレン：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, IH), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.13 (br, IH), 7.71 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, IH), 4.38 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, IH), 3.75 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, IH), 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0， 2.7 Hz, IH), 3.11 (m, IH), 2.98 (dd, J= 14.1, 10.8Hz, IH), 2.76 (m, IH), 2.31 (m, 1H)。 実施例 60 (5)
4- (1, 3—ジォキサインダン一 5—ィル） —6， 7, 9， 9 a—テトラ ヒドロ [1， 4] チアジノ [4， 3-d] [1， 2， 4] トリアジン一 1 (2 H) —オン
TLC： Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノ一ル = 9 : 1) ；
NM (CD3OD)： δ 8.10-8.00 (brs, IH), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.82-6.80 (m， IH), 6.01 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, IH), 3.83 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, IH), 3.20- 3.02 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, IH), 2.80-2.68 (m, IH), 2.32-2.22 (m, 1H)。 実施例 60 (6)
4- (ピリジン一 3—ィル） 一 6, 7—ジヒドロ [1， 4] チアジノ [4,
3 - d] [ 1 , 2, 4] トリアジン一 1 (2 H) —オン
TLC： Rf 0.36 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 0) ；
NMR (DMSO-d6)： 8 10.99 (s, 1H), 8.66 (m， 2H), 7.90 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, IK), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, IH), 6.27 (s, IH), 3.62 (m, 2H), 3.16 (m, 2H)。 実施例 60 (7)
4— (ナフタレン一 2—ィル） 一6， 7—ジヒドロ [1, 4] チアジノ [4, 3-d] [1， 2, 4] トリアジン一 1 (2H) —オン
TLC： Rf 0.54 (塩化メチレン：メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR (DMSO- ）： δ 10.96(s, IH), 8.04-7.95(m, 4H), 7.62-7.53(m, 3H), 6.28(s,
IH), 3.69-3.64(m, 2H), 3.24-3.16(m, 2H)。 実施例 6 1
4— (ピペラジン一 1—ィル） 一5， 6, 7， 8—テトラヒドロフタラジン — 1 (2H) —オン ·塩酸塩 4—クロ口一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —ォ ン （ 1 50 m g ； CAS Registry No.89981-21-5；薬学雑誌.， 82, 302-303 (1962) 記載化合物） のエチレングリコール （1.6mL) 懸濁液に、 ピぺラジン （420 mg) を加え、 200°Cで 7時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 冷飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 クロロホルムで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノール = 20 ： 1→10 ： 1) で精製し、 標題化合物のフリー体 （64mg) を得た。 先で 得られたフリー体のメタノール （2. OmL) 溶液に 4 N塩化水素一酢酸ェ チル溶液 （lmL) を加え、 室温で撹拌後、 濃縮した。 残渣をメタノールお よび酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、下記物性値を有する本発明化合物（ 2 lmg) を得た。
TLC： Rf 0.46 (塩化メチレン： メタノール：酢酸 = 20 : 5 : 2) ； NMR (DMSO-d6)： 8 12.31 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 3.24-3.02 (m, 8H), 2.58-2.30 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 4H)。 実施例 62
8— (ピペラジン一 1—ィル） 一 2, 3， 4， 6-テトラヒドロピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (1 H) —オン
4—クロ口一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロフタラジン一 1 ( 2 H) —オン の代わりに 8—クロ口ピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5 (6H) —オン (Chem. Pharm. Bull., 13(5), 586-593 (1965)記載化合物） を用いて、 実施例 60 →実施例 59と同様の目的の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本 発明化合物を得た。
TLC： Rf 0.18 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 20 ： 5 ： 2) ；
NMR (DMSO- ）： δ 11.51 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.26-3.04 (m, 8H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)0 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 4— (N- (2—アミノエチル） 力ルバモイルメチル） ー5， 6, 7 , 8
—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン 5.0 g
•カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0.2 g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するアンプノレ 100本を得た。
• 4— (N- (2—アミノエチル） カノレバモイルメチル） 一5, 6, 7， 8
—テトラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン 2.0 g
• マンニ トーノレ 20 g
■蒸留水 ·… 1000m 1

Claims

-般式 （ I ) 言(式中、 R1は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C範 1〜 8アルコキシ基、（4)水酸基、(5)ノヽロゲン原子、 （6)ニトロ基、 （7)NR2R3基、 （8)C 2〜8ァシル基、 （9)フ ェニル基で置換された C 1〜8アルコキシ基、 または (10)NR2R3基で置換 された C 2〜 8ァシル基を表わし、 R 2および R 3は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、 Xおよび Yは、 それぞれ独立して、 (1)C、 (2)CH、 または (3)Nを表わし、 は、 (1)一重結合または (2)二重結合を表わし、 は、(1)一部または全部飽和された C 3〜10の単環式炭素環ァリール、 または (2) 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を 含む一部または全部が飽和された 3〜 10員の単澴式へテロ澴ァリ一ルを表 わし、 Aは、 (1)A\ (2)A2、 （3)A3、 （4)A4、 または (5) A 5を表わし、 A1は、 を表わし、A 2は、 — E1-E2-E3-E4を表わし、 A 3は、 を表わし、A4は、 （^÷(R5)Nを表わし、 A 5は、 を表わし、D1は、 (1)-NR6C (O) —基、 （2)_NR6C (S) —基、 （3)— N R 6 S O 2—基、（4) 一 CH2— NR6—基、 （5)— CH2— 0—基、 （6)— OC (O) —基、 （7)— CH 2-NR6C (O) —基、 （8)— NR6C (O) NR7—基、 （9)一 NR6C (O) O—基、 （10)— NR6C (S) NR7—基、 （11)— NR6—基、 または (12)— NR 6C ( = NR7) —基を表わし、 R 6および R 7は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、（2)C 1〜8アルキノレ基、（3)フエニル基、 または (4)フエニル基で 置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 D2は、 (1)C 1〜8アルキレン基、（2)C 2〜8アルケニレン基、（3)C y c 2,(4)- (C 1〜4アルキレン） 一 O— (C l〜4アルキレン） 一基、 （5)— (〇 1〜4ァ ルキレン） 一 S— (C l〜4アルキレン） 一基、 （6)— （C l〜4アルキレン） -NR8- (C 1〜4ァノレキレン） 一基、 （7)— (Cy c 2) ― (C 1〜 8ァノレ キレン） 一基、 （8)— (C l〜8アルキレン） 一 （Cy c 2) —基、 または (9) ― (C l〜4アルキレン） 一 （Cy c 2) — （C l〜4ァノレキレン） 一基を 表わし、 R8は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 (4)フエニル基、 または (5)フエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、 D3は、 (1)水素原子、 （2)— NR9R10基、 （3)Cy c 3、 （4)一 OR11基、 （S)COOR1 2基、 （6)CONR13R14基、 （7)シァノ基、 （8)ハロゲン原子、 （9)— C (=CR 15) NR16R17基、 または (10)_NR18C ( = NR19) NR20R21基を表 わし、 R 9および R 13は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)Cy c 3、 （6)C 1〜8アルコキシ基、 （7)C 2〜8アルケニ ルォキシ基、 （8)C 2〜8アルキニルォキシ基、 または (9)Cy c 3、 C l〜8 アルコキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 シァノ基、 水酸基、 または 1〜3 個のハ口ゲン原子で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、 R 10および R 14は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8 アルキニル基、 （5)C 1〜8ァノレコキシカルボニル基、 （6)C 2〜8ァシル基、 (7)C 3〜8シクロアルキル基、 （8)Cy c 4、 または 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された C 1〜8アルコキシカルボニル基、 または (9)C 1〜8アルコキ シ基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R 11および R 12は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R 20および R 21はそれぞれ独立して、(1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、(4)フエニル基、 または (5)フエニル基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、 R4は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 1〜 8アルコキシ基、（4)水酸基、(5)ハロゲン原子、 （6)ニトロ基、 または (7)NR22R23基を表わし、 R 22および R 23は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、 E1は、 C 1〜4アルキレン基を表わし、 E2は、 (1)— C (O) NR24—基、 （2)— NR24C (O) —基、 （3)— NR24—基、 （4) — C (O) ◦—基、 または (5)— S—基を表わし、 R24は、 (1)水素原子、 (2)C 1〜8アルキル基、 または (3)フエニル基で置換された C 1 〜 8アルキル基を表わし、 E3は、 (1)単結合、 または (2)C 1〜8アルキレン基を表わし、 E4は、 (1)C 1〜 8アルキル基、 （2)C 2〜 8アルケニル基、 （3)C 2〜 8アルキニル基、 (4)Cy c 5、 （5)NR25R26基、 （6)OR27基、 （7)SR27基、 （8)COOR27 基、 （9)2個の〇！^25基で置換された〇 1〜8ァルキル基、 （10)1〜3個のハ ロゲン原子で置換された C 1〜8アルキル基、 （II)シァノ基、 または (12)C 2 〜 8ァシル基を表わし、 R25は (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 2〜 8アルケニル基、（4)C 2〜 8 アルキニル基、（5)Cy c 5、 または (6)C y c 5または O R 28基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、 R26は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 (4)フエニル基、 または (5)フエニル基で置換された C 1~8アルキル基を表わ し、 R27は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C y c 5、 または (4)C y c 5で置換 された置換された C 1〜8アルキル基を表わし、 R28は、 (1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、 G1は、 C 1〜8アルキレン基を表わし、 C y c 1は (1)一部または全部飽和されていてもよい C 3〜1 0の単環または二環式炭素 環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜4個のへテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 1 0 員の単環または二環式へテロ環ァリールを表わし、 G2は、 (1)水素原子、 （2)C 1〜 8アルキル基、 （3)C 1〜 8アルコキシカルボニル基、 (4)C 2〜8ァシル基、 （5)Cy c 6、 （6)1〜 2個の C y c 6、 水酸基、 または C 1〜8アルコキシ基で置換された C 1〜8アルキル基または C 2〜8アル ケニル基、 （7)C y c 6で置換された C 1〜8アルコキシカルボニル基、 （8)— C (O) —Cy c 6基、 （9)二トロ基、 （10)NR41R42基、 （11)C 1〜8アル コキシ基、 または (12)NR41R42基で置換された C 1〜8アルキル基を表わ し、 R41および R42は、それぞれ独立して、（1)水素原子、 または (2)C 1~8アル キル基を表わし、 R5は、 (1)水素原子、（2)C 1〜 8アルキル基、（3)C 1〜 8アルコキシ基、（4)水酸基、 (5)ニトロ基、 （6)NR29R3。基、 （7)NR29R30基で置換された C 1〜8アル キル基、 （8)NHS02OH基、 （9)アミジノ基、 （10)シァノ基、 （11)ハロゲン原 子、 （12)Cy c 8、 または (13)Cy c 8で置換された C 1〜 8アルキル基を表 わし、 29ぉょび1 3<)は、 それぞれ独立して、 (1)水素原子、 または (2)C 1〜8アルキル基を表わし、 Cy c 2、 Cy c 3、 Cy c 4、 Cy c 5、 Cy c 6、 および C y c 8は、 それぞれ独立して、 (1)一部または全部飽和されていてもよい C 3~10の単環または二環式炭素 環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい 3〜10 員の単環または二環式へテ口環ァリ一ルを表わし、 C y c 7は、 (1)一部または全部飽和されていてもよい C 3〜10の単環または二環式炭素 環ァリール、 または (2)酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 〜4個のへテロ原子を含む一部または全部が飽和されていてもよい 3〜10 員の単環または二環式へテロ環ァリールを表わすが、 Cy c 7はベンゼン環 を表わさず、 Cy c 2、 Cy c 3、 Cy c 4、 Cy c 5、 Cy c 6、 および C y c 8は、 (1)C 1〜 8アルキル基、（2)C 2〜 8アルケニル基、（3)C 1 ~ 8アルコキシ基, (4)ハロゲン原子、 （5)トリノ、ロメチ/レ基、 （6)トリハロメ トキシ基、 （7)C 1〜 8 アルコキシカルボニル基、 （8)ォキソ基、 （9)C 1〜8アルコキシ基またはフェ ニル基で置換された C 1〜8アルキル基、 （10)水酸基、 および (11)NR29R3 0基から選択される 1〜 3個の基で置換されてもよい； mおよび nは、 それぞれ独立して、 1または 2を表わす。 ただし、 ( i ) Aが A1または A2を表わすとき、 を表わさず、 (ii) Aが A4を表わし、 かつ を表わすとき、 R 5は水酸基または C 8アルコキシ基を表わさず、 (iii) Aが A5を表わすとき、 は < 、O または を表わさず、 (iv) 以下に示す (1)〜(13)の化合物は除く ；
(1) 4一 （3—クロ口一 4ーメ トキシフエニル） -4 a, 5， 8， 8 a—テト ラヒ ドロフタラジン一 1 (2H) —オン、
(2) 4— （3, 4—ジメトキシフエニル） _5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロフ タラジン一 1 (2H) —オン、
(3) 4一フエ二ノレ一 6， 7， 8, 8 a—テトラヒ ドロピロ口 [1， 2— d] [1， 2, 4] トリアジンー 1 (2H) —オン、
(4) 4—フエニル一 5, 6, 7， 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H) — オン、
(5) 4— (4—メチルフエニル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン 一 1 (2H) —オン、
(6) 4— (4—フルオロフェニル） 一5， 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジ ン一 1 (2H) —オン、
(7) 4一 （4一クロ口フエ二ノレ） 一5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン - 1 (2 H) —オン、
(8) 4— (4—ブロモフエニル） 一5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロフタラジン — 1 (2H) 一オン、
(9) 7—ヒ ドロキシー 4—フエ二ノレ一 6， 7， 8, 8 a—テトラヒドロピロ口
[1, 2- d] [1, 2， 4] トリアジン一 1 (2H) —オン、
(10) 4一フエニノレー 8， 8 a—ジヒドロ [1， 3] チアゾロ [3， 4— d] [1, 2, 4] トリアジン _ 1 (2H) —オン、
(11) 4— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロフ タラジン一 1 (2H) —オン、
(12) 4— t—ブトキシカルボ二ルメチルー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロフ タラジン一 1 (2H) —オン、
(13) 4—エトキシカルボニルメチル一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロフタラ ジン一 1 (2H) —オン。 ）
で示される縮合ピリダジン誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩。
2.
Figure imgf000359_0001
がー部または全部飽和された C 3〜 7の単環式炭素環ァリールであり、 Aが A1である請求の範囲 1項に記載の一般式（I)で示される化合物またはその 薬学的に許容される塩。
3.
Figure imgf000360_0001
がー部または全部飽和された C 3〜 7の単環式炭素環ァリールであり、 Aが A2である請求の範囲 1項に記載の一般式（I)で示される化合物またはその 薬学的に許容される塩。
4.
Figure imgf000360_0002
が一部または全部飽和された C 3〜 7の単環式炭素環ァリールであり、 Aが A3である請求の範囲 1項に記載の一般式（I) で示される化合物またはその 薬学的に許容される塩。
5.
Figure imgf000360_0003
がー部または全部飽和された C 3〜 7の単環式炭素環ァリールであり、 Αが A4または A5である請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物 またはその薬学的に許容される塩。
6.
Figure imgf000361_0001
が酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子 を含む一部または全部が飽和された 3〜 7員の単環式へテロ環ァリールであ り、 かつ Aが A 1である請求の範囲 1項に記載の一般式（I ) で示される化合 物またはその薬学的に許容される塩。
7 .
Figure imgf000361_0002
が酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子 を含む一部または全部が飽和された 3〜 7員の単環式へテロ環ァリールであ り、 力つ Αが Α 2である請求の範囲 1項に記載の一般式（I ) で示される化合 物またはその薬学的に許容される塩。
8 .
Figure imgf000361_0003
が酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子 を含む一部または全部が飽和された 3〜 7員の単環式へテロ環ァリールであ り、 かつ Αが A 3である請求の範囲 1項に記載の一般式（I ) で示される化合 物またはその薬学的に許容される塩。
9 .
Figure imgf000361_0004
が酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子 を含む一部または全部が飽和された 3〜 7員の単環式へテロ環ァリールであ り、 かつ Aが A4または A5である請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示 される化合物またはその薬学的に許容される塩。
0
Figure imgf000362_0001
である請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬 学的に許容される塩。
1 1. 請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物または薬学的 に許容される塩を有効成分として含有するポリ （ADP—リボース） ポリメ ラーゼ阻害剤。
12. 請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする虚血性疾患、 炎症性疾患、 神経変性疾 患、 緑内障、 糖尿病、 糖尿病合併症、 ショック、 頭部外傷、 脊髄損傷、 腎不 全、 痛覚過敏の予防および Zまたは治療剤。
13. 請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする抗レト口ウィルス剤。
14. 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその 薬学的に許容される塩を有効成分とする抗癌療法の増感剤。
15. 請求の範囲 1項に記載の一般式 （I) で示される化合物またはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
16. 虚血性疾患が脳梗塞である、 請求の範囲 1 2項に記載の予防および/ または治療剤。
17. 実施例 1カゝら 62のいずれかに記載の請求の範囲 1項に記載の化合物 またはその薬学的に許容される塩。
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