MXPA04008014A - Compuestos derivados de piridazina fusionada y farmacos que contienen estos compuestos como ingrediente activo. - Google Patents

Compuestos derivados de piridazina fusionada y farmacos que contienen estos compuestos como ingrediente activo.

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Abstract

Derivados de piridazina fusionada representados por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos (en donde cada simbolo tiene el significado como se define en la especificacion).(Ver formula I)Debido a la inhibicion de poli(ADP-ribosa)polimerasa, los compuestos representados por la formula (I) son utiles como agentes de prevencion y/o remedios para varias enfermedades isquemicas (en cerebro, medula, corazon, tracto digestivo, musculo esqueletico, retina, etc.), enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, cerebroesclerosis multiple, artritis, etc.), enfermedades neurodegenerativas (enfermedad extrepiramidal, enfermedad de Alzheimer, distrofia muscular, estenosis de canal espinal lumbar, etc.), diabetes, choque, trauma de cabeza, falla renal, hiperalgesia, etc. Ademas, estos compuestos son utiles como agentes contra retrovirus (HIV, etc.), sensibilizadores e inmunosupresores en el tratamiento de cancer.

Description

COMPUESTOS DERIVADOS DE PIRIDAZINA FUSIONADA ? FARMACOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS COMO INGREDIENTE ACTIVO Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de derivados de piridazina fusionada. De manera más particular, la presente invención se refiere a (1) compuestos de derivados de piridazina representados por la fórmula (I) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe posteriormente) , o sales farmacéuticamente aceptables del mismos, (2) un proceso para la preparación de los mismos, y (3) un agente que comprende los mismos como un ingrediente activo.
Antecedentes de la invención La poli (ADP-ribosa)polimerasa (abreviada posteriormente en la presente como PARP) , que es una enzima REF: 158079 nuclear activada por discontinuidades de hebras de ADN, juega un papel en la reacción de transferencia de la porción de ADP-ribosa del dinucleótido de nicotinamida-adenina (abreviado como NAD+ posteriormente) a varias proteínas tal como histonas ' (ADN-polimerasas y ADN-topoisomerasas, etc. Las discontinuidades de hebras de ADN provocadas por peroxinitrito (ONOCT) y radicales de oxígeno conducen a la activación excesiva de PARP (la PARP se activa hasta 100 veces cuando el dominio de dedo de Zn de PARP se une a ADN con mella) . Se piensa que la sobre activación de PARP provoca agotamiento de NAD+, que es esencial para el sistema de transporte de electrón y de manera consecuente al agotamiento de ATP, que conduce a falla de energía, dando por resultado finalmente muerte celular. (La hipótesis suicida de activación de PARP: Free Radie. Biol. Med. , 21, 855 (1996); TIPS. , 19, 287 (1998)). Por lo tanto, se considera que el inhibidor de PARP es útil como inhibidor de la muerte celular. Puesto que la caspasa-3, que es una de la familia de enzimas de conversión de interleucina-?ß escinde de manera especifica PARP como el sustrato (Cell., _8_1, 801 (1995)), se sugiere que la PARP está asociada con la apoptosis . Se reporta que 3 -aminobenzamida y nicotinamida conocidas en general como inhibidores de PARP son útiles para la inhibición de la muerte celular y mejora de enfermedades en varios modelos de enfermedades isquémicas (isquemia cerebral, miocardial, intestinal, de músculo esquelético o retinal, etc.), enfermedades inflamatorias (artritis, enfermedad inflamatoria de intestino o esclerosis múltiple, etc.), diabetes, choque, enfermedad extrapxramidal • (TIPS., 19, 287 (1998); Sur. J. Pharmacol . , 350, 1 (1998)) e hiperalgesia (Pain, 7_2, 355 (1997) ) in vitro, in vivo y en ratón sin PARP. Y se reporta que el inhibidor de P7ARP es útil como un fármaco antirretroviral tal como un fármaco anti-HIV (Biochem. Biophys . Res . Co um. , 180, 504 (1991)), un sensibilizador de la terapia anticáncer {Radiat. Res. , 126, 367 (1991) ; Br. J. Cáncer., 72.' 849 (1995)) o un inmunosupresor {Int. J". Immunopharmac. , 1_7, 265 (1995)). El inhibidor de PA P es útil para la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades, por ejemplo, enfermedades isquémicas (infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por repercusión o lesión pos-operativa, etc.), enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis o lesión pulmonar, etc.), trastornos neurodegenerativos (enfermedad extrapiramidal , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, distrofia muscular o estenosis de canal espinal lumbar, etc.), glaucoma, diabetes, complicación diabética, choque, trauma de cabeza, lesión de médula espinal, falla renal, hiperalgesia u obstrucción de flujo sanguíneo, etc. Y es útil como un fármaco antirretroviral tal como un fármaco anti-HIV, un sensibilizador de terapia anti-cáncer o un inmunosupresor . Como inhibidor de PARP, por ejemplo, una especificación de WOOO/44726, se describe que los derivados de 2H-ftalazin-l-ona representados por la fórmula (A) (en donde R1A es (i) Cl-4alquilo sustituido por hidroxi o amino, o (Ü) —A1A—A2A—A3A, en la cual A1A es -NR3AC(0)- etc., en donde R3A es hidrógeno o Cl-4alquilo etc., A2A es Cl-8alquileno etc., A3A es (i) hidrógeno, (ii) -NR17AR18A o (iii) Cyc2A etc., en donde R17A es (i) hidrógeno, (ii) Cl-8alquilo etc., y R18A es (i) hidrógeno o (ii) Cl-8alquilo etc., Cyc2A es anillo mono- o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene de 1-4 de átomos de nitrógeno, 1-2 de átomos de oxígeno y/o un átomo de azufre, R2A es hidrógeno o halógeno etc. Se extrajeron las partes necesarias de la descripción de los grupos) , tienen actividad inhibitoria de FARP . En la especificación de DE3302021, se describe que los compuestos representados fórmula (B) (en donde R es hidrógeno o Cl-3alquilo, R2B es hidrógeno, Ra y R , tomados conjuntamente, son Cl-4alquileno, RJt> es hidrógeno o metilo, nB es 0-3, R es 1-pirrolilo Se extrajeron las partes necesarias de la descripción de los grupos) , tienen actividad inhibitoria de agregación de plaquetas . En la especificación de la W098/31674, se describe que los compuestos representados fórmula (C) (en donde R es Cl-4alcoxi etc., R2C es Cl-8alcoxi etc., R3C y R4C es hidrógeno o R3C y R4C, tomados conjuntamente, son un enlace, R5C es hidrógeno etc. Se extrajeron las partes necesarias de la descripción de los grupos) , tienen actividad inhibitoria de fosfodiesterasa . En Journal of Medicinal Chemistry. , 44 (16) , 2511-2522 y 2523-2535 (2001), se describe que 4- (3 -cloro-4-metoxifenil) -4a, 5 , 8 , 8a-tetrahidroftalazin-1 (2ñ) -ona (Registro CAS No. 244077-36-9) y la 4- (3 , -dimetoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 358368-98-6) tienen actividad inhibitoria de fosfodiesterasa . En Tetra edron. , 39 (20) , 3419-27 (1983), 4-fenil-6,7,8, 8a-tetrahidropirrolo [1, 2-d] [1,2,4] triazin-l (2H) -ona (Registro CAS No. 89311-30-8) se describe como intermedio sintético . En Synthesis., 240-242 (1995), 4-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 154810-22-7), 4- (4-metilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 154810-23-8), 4- (4-fluorofenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No.' 154810-24-9), 4- (4-clorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 154810-25-0), y 4- (4-bromofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 154810-26-1) se describen como intermedios sintéticos.
En Bioorganic y Medicinal Chemistry. , 6, 349-454 (1998), se describen 7-hidroxi-4-fenil-6, 7, 8, 8a-tetrahidropirrolo [1 , 2-d] [1 , 2 , 4] triazin-1 <2H) -ona (Registro CAS No. 206126-90-1) y 4-fenil-8 , 8a-dihidro [1 , 3] tiazolo [3 , 4 -d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 206126-96-7) como intermedios sintéticos . En Journal of Medicinal Chemistry. , se describe 43 (12) , 2310-2323 (2000), 4- (piridin-4-ilmetil) - 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 212142-89-7) como intermedios sintéticos. En la especificación de FR2647676, se describen 4-t-butoxicarbonilmetil-5 , 6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 134972-12-6) y 4-etoxicarbonilmetil-5 , 6,7, 8 -tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (Registro CAS No. 134973-24-3) como un compuesto intermedio sintético .
Descripción de la Invención A fin de encontrar un compuesto que tenga actividad de poli (ADP-ribosa) polimerasa, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos y encontraron, como resultado, que se pueden lograr los objetos por el derivado de piridazina representado por la fórmula (I) , y de esta manera se ha logrado la presente invención. La presente invención se refiere a (1) un compuesto de derivado de piridazina fusionada representado por la fórmula (I) en donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl- 8alcoxi, (4) hidroxi, (5) átomo de halógeno, (6) nitro, (7) R2R3, (8) C2-8acilo, (9) Cl-8alcoxi sustituido por fenilo o (10) C2-8acilo sustituido por NR2R3, R2 y R3 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, X e Y son cada uno independientemente (1) C, (2) CH o (3) N, es (1) un enlace individual o (2) un doble un enlace, (1) arilo mono-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, parcial o completamente saturado o (2) mono-heteroarilo de 3-10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es (1) A1, (2) A2, (3) A3, (4) A4 o (5) A2 es _E1_E2_E3__E ; D1 es (1) -NR6C(0)~, (2) - R6C(S)-, (3) -NRsS02- , (4) -CH2-NRS-, (5) -C¾-0-, (6) -OC(O)-, (7) -CH2-NR6C (O) - , (8) -NR5C(0)NR7-, (9) -NR6C(0)0-, (10) - RSC (S) NR7- , (11) -NR6- o (12) -NR6C (=NR7) - , R6 y R7 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) fenilo o (4) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, D2 es (1) Cl-8alquileno, (2) C2-8alquenileno, (3) Cyc2, (4) - (Cl- alquileno) -O- (Cl-4alquileno) -, (5) - (Cl- 4alquileno) -S- (Cl-4alquileno) - , (S) - (Cl-4alquileno) -NR8- (Cl-4alquileno) -, (7) - (Cyc2) - (Cl-8alquileno) (8) - (Cl-8alquileno) - (Cyc2) - o (9) - (Cl-4alquileno) - (Cyc2) - (Cl-4alquileno) - , R8 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) fenilo o (5) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, D3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) -NR9R10, (3) Cyc3 , (4) -0R11, (5) COOR12, (6) C0NR13R14, (7) ciano, (8) un átomo de halógeno, (9) -C (=CR15) R16R17 o (10) -NR18C (=NR19) R20R21, R3 y R13 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) C2-8alquenilo, (4) C2 - 8alquinilo , (5) Cyc3 , (6) Cl-8alcoxi, (7) C2-8alqueniloxi, (8) C2-8alquiniloxi o (9) Cl-8alquilo sustituido por Cyc3, Cl-8alcoxi, Cl-8alquiltio, ciano, hidroxi o 1 a 3 átomo (s) de halógeno, R10 y R14 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) C2-8alquenilo, (4) C2-8alquinilo, (5) Cl- 8alcoxicarbonilo, (6) C2-8acilo, (7) C3-8cicloalquilo, (8) Cl-8alcoxicarbonilo sustituido por Cyc4 o 1 a 3 átomo (s) de halógeno, o (9) Cl-8alquilo sustituido por Cl-8alcoxi, R11 y R12 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-Salquilo, R15, R16, R17 , R13, R19 , R20 y R21 son cada uno independíentemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) fenilo o (5) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) hidroxi, (5) átomo de halógeno, (6) nitro o (7) NR22R23 , R22 y R23 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, E1 es Cl-4alquileno, E2 es (1) -C(0)NR24-, (2) -NR24C(0)-, (3) -NR24-, (4) -C(0)0- o (5) -S-, R24 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo o (3) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, E3 es (1) un enlace o (2) Cl-8alquileno, E4 es (1) Cl-8alquilo, (2) C2-8alquenilo, (3) C2-8alquinilo, (4) Cyc5, (5) NR25R2S, (6) OR27, (7) SR27, (8) COOR27, (9) Cl-8alquilo sustituido por dos de OR25, (10) Cl-8alquilo sustituido por 1 a 3 átomo (s) de halógeno (s), (11) ciano o (12) C2-8acilo, (1) un átomo de hidrogeno, (2) Cl-8alquilo, (3) C2-8alquenilo, (4) C2-8alquinilo, (5) Cyc5 o (6) Cl-8alquilo sustituido por Cyc5 o OR28, (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) fenilo o (5) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, R27 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cyc5 o (4) Cl-8alquilo sustituido por Cyc5, R28 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, G1 es Cl-8alquileno, Cycl es (1) arilo mono- o bi-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, parcial o completamente saturado, (2) mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, G2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) C2-8acilo, (5) Cyc6, (6) Cl-8alquilo o C2-8alquenilo sustituido por 1 a 2 sustituyente (s) seleccionado (s) de Cyc6, hidroxi y Cl-8alcoxi, (7) Cl-8alcoxicarbonilo sustituido por Cyc6, (8) -C(0)-Cyc6, (9) nitro, (10) NR41R42, (11) Cl-8alcoxi o (12) Cl-8alquilo sustituido por NR41R42, R41 y R42 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, R5 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) hidroxi, (5) nitro, (6) NR29R30, (7) Cl-8alquilo sustituido por NR29R30, (8) HS020H, (9) amidino, (10) ciano, (11) un átomo de halógeno, (12) Cyc8 o (13) Cl-8alquilo sustituido por Cyc8, R23 y R30 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, Cyc , Cyc3 , Cyc4 , Cyc5, Cyc6 y Cyc8 son cada uno independientemente (1) arilo mono- o bi-carbociclico de 3 a 10 átomos de carbono parcial o completamente saturado, o (2) mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre, Cyc7 es (1) arilo mono- o bi-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono parcial o completamente saturado, o (2) mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturados que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición que Cyc7 no es benceno . Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6 y Cyc8 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) Cl-8alquilo, (2) C2-8alquenilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) átomo de halógeno, (5) trihalometilo, (6) trihalometoxi, (7) Cl-8alcoxicarbonilo, (8) oxo, (9) Cl-8alquilo sustituido por Cl-8 alcoxi o fenilo, (10) hidroxi y (11) NR29R30; m y n son cada uno independientemente 1 o 2 , en donde (i) cuando A es A1 o A2, entonces (ii) cuando A es A4 y entonces R5 es no es hidroxi o Cl-8alcoxi, cuando A es A5, entonces (iv) se exceptúan los siguientes compuestos de (1) (13) ; (1) 4- (3-cloro-4-metoxifenil) -4a, 5,8, 8a-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, (2) 4- (3 , 4-dimetoxifenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, (3) 4-fenil-6 , 7,8, 8a- etrahidropirrolo [1,2-d] [1,2, 4] triazin-1 (2H) -ona, (4) 4-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (5) 4- (4-metilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (6) 4- (4-fluorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (7) 4- (4-clorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (8) 4- (4-bromofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (9) 7-hidroxi-4-fenil-6, 7,8, 8a-tetrahidropirrolo-[1, 2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona, (10) 4-fenil-8 , 8a-dihidro [1,3] tiazolo [3,4-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona, (11) 4- (piridin-4-ilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (12) 4-t-butoxicarbonilmetil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, (13 ) 4-etoxicarbonilmetil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-f alazin-1 (2H) -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (2) un proceso para preparar los mismos, y (3) un agente que comprende el mismo como un ingrediente activo. En la especificación, Cl-8alquilo significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, C2-8alquenilo significa etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, exenilo, heptenilo, octenilo o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, C2-8alquinilo significa etinilo, propynilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, Cl-8alcoxi significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octilooxi o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, C2-8alqueniloxi significa eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, C2-8alquiniloxi significa etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi, octiniloxi o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, Cl-8alquiltio significa metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio o grupos isoméricos de los mismos.
En la especificación, Cl-4alquileno significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, Cl-8alquileno significa metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, C2-8alquenileno significa etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, Cl-8alcoxicarbonilo significa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo , heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonil o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, trihalometilo es metilo sustituido por tres átomos de halógenos . En la especificación, trihalometoxilo es metoxilo sustituido por tres átomos de halógeno. En la especificación, C2-8acilo significa etanoilo (acetilo) , propanoilo (propionilo) , butanoilo (butirilo) , pentanoilo (valerilo) , hexanoilo, heptanoilo, octanoilo o grupos isoméricos de los mismos. En la especificación, C3-8cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. En la especificación, halógeno significa cloro, bromo, flúor o yodo. En la especificación, arilo mono-carbocxclico de 3 a 10 átomos de carbono parcial o completamente saturado, representados por es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopropeno, ciclobuteno, ' ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclononeno, ciclodeceno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno etc. En la especificación, mono-heteroarilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) de oxígeno, nitrógeno y azufre representado por significa aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirmidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxe ano, di idrofurano, tetra idrofurano, dihidro i no, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaina (dihidrotiopirano) , tetrahidrotiaina (tetrahidrotiopirano) , dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano etc.
En la especificación, mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado, que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno o azufre representados por Cycl, Cyc2, Cyc3 , Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7 y Cyc8, mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo, pirrólo, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiaina, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , cromeno, benzofurazan, benzotiadiazol , benzotriazol etc. También, mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, significa aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropiriraidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaina (dihidrotiopirano) , tetrahidrotiaina (tetrahidrotiopirano) , dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , dihidroisotiazol , tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrof razan, tetrahidrofurazan, dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroiso-benzofurano, perhidroisobenzofurano, di idrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidro-isobenzotiofeno, dihidroindazol , perhidroindazol , dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidro-isoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidrof alazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidro-naftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidro-quinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol , perhidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol , dihidro-bencimidazol , perhidrobencimidazol , dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindan, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano etc. El heteroanillo anterior incluye N-óxido que es el compuesto donde se oxida el nitrógeno. En la especificación, arilo mono- o bi-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono parcial o completamente saturado representado por Cycl, Cyc2, Cyc3 , Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7 y Cyc8 es . ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclononeno, ciclodeceno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, azuleno, perhidroazuleno, perhidropentaleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, tetrahidronaftaleno o perhidronaftaleno etc. A menos que se especifique de otro modo, todos los isómeros se incluyen en la presente invención. Por ejemplo, el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxi incluye rectos y ramificados. Además, los isómeros en el doble enlace, anillo, anillo fusionado (isómero E- , Z-, cis, trans-isómero) , isómeros generados de átomos de carbono simétricos (R- , S-, a-, ß-isómero, enantromero, diastereómero) , isómeros ópticamente activos (D- , L-, d- , 1-isómero) , compuestos polares generados por separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar) , compuestos de equilibrio, mezclas de los mismos a relaciones voluntarias y mezclas racémicas también se incluyen en la presente invención. De acuerdo a la presente invención, a menos que se indique de otro modo y como es evidente para aquellos expertos en la técnica, el símbolo -'* indica que está unido al lado opuesto de la hoja (específicamente la -configuración) , el símbolo ^ indica que está unido al lado frontal de la hoja (específicamente ß-configuración) , el símbolo indica que es oc- , ß- o una mezcla de los mismos, y el símbolo ' indica que es una mezcla de a-configuración y ß-configuración . El compuesto de la presente invención se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable por métodos conocidos . La sal farmacéuticamente aceptable es preferentemente soluble en agua. La sal farmacéuticamente aceptable significa, por ejemplo, sales de metales alcalinos (potasio, sodio, litio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.), sales de amonio (tetrametilamonio, tetrabutilamonio, etc.), sales de aminas orgánicas (trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetañolamina, di tanolamina, tris (hidroximetil) metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.), sales de adición de ácido (sales de ácidos inorgánicos (clorhidrato, bromhidrato, yorhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, etc.), sales de ácidos orgánicos (acetato, triflu roacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.), etc. Además, los solvatos o los sol atos de los metales alcalino (térreos) anteriores, amonio, aminas orgánicas y sales de adición de ácido del compuesto de la presente invención se incluyen en la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención. El solvato es de manera preferente no tóxico y soluble en agua. Solvato apropiado significa, por ejemplo, solvato tal como agua, un solvente alcohólico (etanol etc.), etc. En la especificación, es de manera preferente arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado, o mono-hetero-arilo de 3 a 7 miembros parcial o completamente saturado, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Además, arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado, o mono-hetero-arilo de 3 a 7 miembros parcial o completamente saturado es de manera preferente los siguientes compuestos; El mono-heteroarilo de 3 a 7 miembros parcial o completamente saturados que contienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es de manera preferente los siguientes compuestos ,- En la especificación, D1 es de manera preferente -NRsC(0)~, -NR6C(S)-, -NR6S02- o -CH2-NR6-, y de manera más preferente -NR6C (O) En la especificación, D2 es de manera preferente Cl- 8alquileno, C2-8alquenileno, - (Cl-4alquileno) -O- (Cl-4alquileno) - , - (Cl-4alquileno) -S- (Cl-4alquileno) - , - (Cl-4alquileno) -NR8- (Cl-4alquileno) - o - (Cl-8alquileno) - (Cyc2) - , y de manera más preferente Cl-8alquileno . En la especificación, D3 es de manera preferente -NR9R10 o Cyc3. En la especificación, E1 es de manera preferente Cl-4alquileno . En la especificación, E2 es de manera preferente -C(0)NR24-, -NR24C(0)-, -NR24- O -S- . En la especificación, E3 es de manera, preferente un enlace o Cl-8alquileno . En la especificación, E4 es de manera preferente Cyc5 o NR25R26. En la especificación, Cycl es de manera preferente mono-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre. En la especificación, cuando A es A3 o A4, al menos uno de X e Y es de manera preferente N. En la especificación, cuando A es A3 o A4, Z i: es de manera preferente Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , los compuestos preferidos son compuestos representados por la fórmula (I-A-l) (en todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , compuestos representados por la fórmula (?-?-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , compuestos representados por la fórmula (I-B-l) (l-B-1) donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) compuestos representados por la fórmula (I-B-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , compuestos representados por la fórmula (I-C-l) donde todos los símbolos tienen los mismos significado. como se describe anteriormente) compuestos representados por la fórmula (I-C-2) (l-C-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describen anteriormente) . Los compuestos concretos de la presente invención incluyen compuestos mostrados en las Tablas 1 a 90, los compuestos descritos en los ejemplos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En cada tabla, Me representa grupo metilo, Et representa grupo etilo, Pr, representa grupo propilo, i-Pr representa grupo isopropilo, Bu representa grupo butilo, c-Pr representa grupo ciclopropilo, c-Bu representa grupo ciclobutilo, c-Pen representa grupo ciclopentilo, c-Hex representa grupo ciclohexilo, Ph representa grupo fenilo, Bn representa grupo bencilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente . tabla 1 tabla 2 tabla 3 tabla 4 -2) tabla ß tabla 6 (l-A-1-3) tabla 8 tabla 10 tabla 11 tabla 12 tabla 13 -D2-D3 No -D2-D3 No -D2-D3 Me 11 -(CH2)3-NH2 21 H CH Pr 12 -(CH2)4-NH2 22 H 'CH Bu 13 -(CH2)5-NH2 23 CH -CH2-CI 14 -iCH2)3-NH e 24 Me ^CH -(CH2)3-OH 15 -(CH2)4-NHIVIe 25 M S CH -(CH2)4-OH 16 -CH2- e2 26 -(CH2)3-C02H 17 -{CH2)3-N e2 Me -(CH2)3-C02Me 18 -(CH2)4-NMe2 28 Me H NH H 19 -(CH2)4-NH-c-Pr 29 .N. .Me Me NH Me *?%1?2 20 -CH2-NH-c-Bu 30 * ~-N-^Me H Me Me H tabla 14 tabla 15 tabla 16 íabJal7 tabla 18 tabla 19 tabla 20 tabla 21 tabla 22 (l-A-1-8) tabla 25 (l-A-1-9) tabja 28 tabla 29 tabla 30 tabla 31 (l-A-2-2) tabla 33 tabla 34 (l-A-2-3) tabla 36 tabla 37 o -D2-D3 No -D2-D3 No -D2-D3 Me 11 -(CH2)3-NH2 21 H ^CH 2 Pr 12 -(CH2)4-NH2 22 H 3 Bu 13 -{CH2)5-NH2 23 4 -CH2-CI 14 -(CHzfe-NHMe 24 Me CH 5 -(CH2)3-OH 15 -(CH2)4-NHMe 25 Me u 6 -(CH2) -OH 16 -CH2-N[VIe? 26 7 -(CH2)3-C02H 17 -(CH2)3-NMe2 27 Me 8 -(CH2)3-C02Me 18 -(CH2)4-NMe2 28 ^~~~N^Me H NH H 9 19 -(CH2)4-NH-c-Pr 29 s N, (^SrMe Me NH Me 10 *????2 20 -CHyNH-c-Bu 30 ^^N'^ e H Me Me H tabla 38 tabla 39 tabla 40 tabla 41 tabla 42 tabla 43 tabla 44 tabla 45 tabla 46 tabla 47 tabla 48 (l-A-2-8) tabla 50 (l-A-2-8) tabla 52 tabla 53 ¡\3 en o tabla 56 tabla 57 IV) -1 O O tabla 59 tabla 60 -E1- -E3-E4 NO -E1- -E3-E4 -CH2- Me 17 -(CH2)2- Me -CH2" Et 18 -(CH2)2- Et -CH « Pr 19 -(CH2)2- Pr -CH2- i-Pr 20 -(CH2)2- i-Pr "CH2" Ph 21 -(CH2)2- Ph -CH2- Bn 22 -(CH2)2- Bn -CH2- c-Pr 23 -(CH2)2- c-Pr -CH2" c-Bu 24 -(CH2)2- c-Bu -CH2- c-Pen 25 -(CH2)2- c-Pen -CH2- c-Hex 26 -(CH2)2- c-Hex -CH2- "O 27 -(CH2)2- O -CH2- -CN-Bn 28 -(CH2)2- — ^ -Bn -CH2- -(CH2)2-(jY-Bn 29 -(CH2)2- -(CH2)2-Q<-Bn -CH2- -(CH2)2-^-OH 30 -(CH2)2- -CH2- -<CH2)2-(^-OMe 31 -(CH2)2- -(CH2)2-^— OWle -CH2- -(CH2)2-^~NH2 32 -(CH2)2- -(CH2)2-Q-NH2 tabla 61 [\3 t-1 O Ul tabla 63 tabla 64 tabla 65 tabla 66 ro O O Ln t\5 I— J t-> O O IV) o CJI tabla 70 tabla 71 (Ji O tabla 73 tabla 74 tabla 75 -E1- -E3-E4 No -E1- -E3-E4 -CH2- Me 17 -iCH2)2- Me -CH Et 18 OH2)2- Et -CH2- Pr 19 <CH2)2- Pr -CH i-Pr 20 i-Pr -CH2- Ph 21 -(CH2)2- Ph -CH Bn 22 -(CH2)2- Bn -CH2- c-Pr 23 H2)2- c-Pr -CH2- c-Bu 24 -(CH2)2- c-Bu -CH c-Pen 25 -(CH2)2- c-Pen -CHr c-Hex 26 -(CH2)2- c-Hex -CH O 27 -(CH2)2- O -CH ~ (ZN-Bn 28 -(CH2)2- — ^N-Bn -CH -(CH2)2- VBn 29 -(CH2)2- "(CH2)2- l-Bn -CH2- -(CH2)2-^-OH 30 -(CH2)2- -(CH^-^-OH -CH -(CH2)2- — OMe 31 -(CH2)2- -(CH2)2-^-OIV!e -CH2- -(CH2)2-^- H2 32 -(CH2)2- -(CH2)2-Q- H2 tabla 76 o tabla 78 tabla 79 IV) (— 1 o o IO o 01 Ni O LTI G ro o en o ui IO G? Ln O Oí en tabla 85 20 25 tabla 86 25 tabla 87 25 table 88 tabla 89 20 25 tabla 90 Procesos para la preparación del compuesto de la presente invención El compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar por el siguiente método o el método descrito en el Ejemplo. (1) Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A representa A1, y D1 representa -NR6C(0)- or -CH2-NR6C(0)-, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA-1) (en donde D es - C (0) -CH2-NR6C (0) -, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-1) se puede preparar por la amidación de los compuestos de la fórmula (II) (en donde R31 es - HR6 o -CH2-NHR6, y R1"1, R4"1 y son R1, R4 y respectivamente. Con la condición que, hidroxilo o amino en el grupo representado por R1"1, hidroxilo o amino representado por R4"1, y amino en el grupo representado por pueden estar protegidos, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) y un compuesto representado por la' fórmula (III) HOOC-D2"1-D3"1 (III) (en donde D2"1 y D3"1 son D2 y D3 respectivamente. Con la condición que, amino en el grupo representado por D2"1, y carboxi, hidroxi, amino, amidino o guanidino en D3"1 pueden estar protegidos, si es necesario), si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante . El método de amidación se conoce. Por ejemplo, incluye el método (1) un haluro de acilo, (2) vía un anhídrido de ácido mezclado, (3) usando un agente de condensación. . Estos métodos se explican como sigue . (1) El método vía un haluro de acilo se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico -o tetrahidrofurano) o sin un solvente a -20°C a temperatura de reflujo. ? entonces el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar con amina en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) en la presencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina etc.) de 0 a 40°C. Como una alternativa, el derivado de haluro de acilo obtenido se puede hacer reaccionar en un solvente orgánico (dioxano, tetrahidrofurano) usando una solución acuosa alcalina (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio) de 0 a 40°C (2) .El método v£a un anhídrido ácido mezclado se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo o cloruro de mesilo) o un derivado de ácido (cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) de 0 a 40°C. Y entonces el derivado de anhídrido ácido mezclado, obtenido se puede hacer reaccionar con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) , de 0 a 40°C. (3) El método que usa un agente de condensación se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia o ausencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina . o dimetilaminopiridina) , usando un agente de condensación (por ejemplo, 1, 3-diciclohexil-carbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC) , 1,1'-carbodiimidazol (CDI) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (PPA) ) , en la presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) , de 0 a 40°C. La reacción descrita en (1) , (2) y (3) se puede llevar a cabo bajo un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) para evitar el agua a fin de obtener un resultado preferible. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por el siguiente método. La reacción para remover el grupo protector por carboxilo, hidroxiló, amino, amidino o guanidino es bien conocida, incluyendo, por ejemplo, lo siguiente: (1) hidrólisis alcalina, (2) desprotección bajo condición acida, (3) desprotección a través de hidrogenolisis, (4) desprotección con sililo. Estos métodos se explican como sigue : (1) La desprotección a través de hidrólisis alcalina se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol , tetrahidrofurano, dioxano) por el uso de un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de bario, hidróxido de calcio) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) , o una solución acuosa del mismo o su mezcla, de 0 a 40°C. (2) La desprotección bajo condición ácida se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol) con un solvente - orgánico (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico) o un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico) o su mezcla (bromuro de hidrógeno/ácido acético) de 0 a 100°C. (3) La desprotección a través de hidrogenolisis se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente (por ejemplo, tipo éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano , éter dietílico) , tipo alcohol (por ejemplo, metanol, etanol) , tipo benceno (por ejemplo, benceno, tolueno) , tipo cetona (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona) , tipo nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) , tipo amida (por ejemplo, dimetilformamida) , agua, acetato de etilo, ácido acético, o solvente mezclado de dos o más de éstos) , en la presencia de un catalizador (por e emplo, paladio-carbón, paladio negro de carbón, hidróxido de paladio, óxido de paladio, níquel Raney) , en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o presión incrementada o en la presencia de formiato de amonio, de 0 a 200°C. (4) La desprotección con sililo se puede efectuar, por ejemplo, en un solvente orgánico miscible en agua (por ejemplo, tetrahidrofurano, acetonitrilo) por el uso de fluoruro de tetrabutilamonio de 0 a 40°C. Los grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo y bencilo. El grupo protector de hidroxilo incluye, por ejemplo, metoximetilo, 2-tetrahidropiranilo, t-butildimetilsilo, t-butildifenilsililo, acetilo y bencilo. Los grupos protectores de amino, amidino y guanidino incluyen, por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo y trimetilsililo . El grupo protector de carboxilo, hidroxilo, amino, amidino o guanidino puede ' ser entre otros aquellos mencionados anteriormente, capaz de ser removido de manera fácil y selectiva y no se define de manera específica. Por ejemplo, se pueden usar aquellos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999. Los compuestos propuestos de la invención se pueden producir fácilmente a través del uso selectivo de la reacción de desprotección, que se puede entender fácilmente por cualquier experto en la técnica. (2) Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A representa A1, y D1 representa -NR6S02~ , es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-2) se puede preparar por la sulfonamidacion de los compuestos de la fórmula (II -1) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) y un compuesto representado por la fórmula (IV) (en donde R32 es átomo de halógeno y los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) , si es necesario, seguido por la remoción del grupo protector del producto resultante. Se conoce esta sulfonamidación. Por ejemplo, se llevó a cabo de 0 a 40 °C en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietilico o tetrahidrofurano) en la presencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por el método anterior. (3) Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A representa A1, y D1 representa -0C(0)-, es decir, un compuesto representado por la fórmula (IA-3) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-3) se puede preparar al esterificar los compuestos de la fórmula (V) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) con el compuesto anterior representado por la fórmula (III) HOOC-D2"1-D3"1 (III) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector del producto resultante. Se conoce el método de esterificación. Por ejemplo, incluye el método: (1) vía un haluro de acilo, (2) vía un anhídrido de ácido mezclado, (3) usando un agente de condensación. Estos métodos se explican como sigue. (1) El método vía un haluro de acilo se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.), en un solvente inorgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) o sin un solvente a -20°C a temperatura de reflujo. Y entonces el derivado obtenido de haluro de acilo se puede hacer reaccionar con alcohol en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) en la presencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina etc.), de 0 a 40°C. (2) El método vía un anhídrido de ácido mezclado se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo -o cloruro de mesilo) o un derivado de ácido (cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) de 0 a 40°C. Y entonces el derivado de anhídrido de ácido mezclado obtenido se puede hacer reaccionar con alcohol en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietilico o tetrahidrofurano) , de 0 a 40°C. (3) El método que usa un agente de condensación se puede llevar a cabo, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido carboxílico con alcohol en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida, éter dietilico o tetrahidrofurano) o sin un solvente, en la presencia o ausencia de amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina o dimetilaminopiridina) , usando un agente de condensación (por ejemplo, 1, 3-diciclohexil-carbodiimida (DCC) , l-etil-3- [3- (dimetilamino) propil] carbodiimida (EDC) , 1,1'-carbodiimidazol (CDI) o yoduro de 2 -cloro-l-metilpiridinio) , en la presencia o ausencia de 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) , de 0 a 40 °C. La reacción descrita en (1) , (2) y (3) se puede llevar a cabo bajo un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) para evitar el agua a fin de obtener un resultado preferible . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por el método anterior. (4) Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A representa A1, y D1 representa -CH2-0-, es decir, un compuesto representado por formula (IA-4) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método . El compuesto representado por la fórmula (IA-4) se puede preparar por la eterificación de los compuestos de la fórmula (VI-1) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) y el compuesto de la fórmula (VII-1) . R33_D2-1_D3-1 (???_1} (en donde R33 es un grupo saliente (átomo de halógeno, mesiloxi o tosiloxi, etc.), y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector, por la eterificación de los compuestos de la fórmula (VI-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) y el compuesto de la fórmula (VII-2) . HO-D2"1-D3"1 (VII-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector, o por la eterificación de los compuestos anteriores de la fórmula (VI-1) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) y el compuesto de la fórmula (VII-2) . HO-D2"1-D3"1 (VII-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce esta eterificación del compuesto de la fórmula (VI-1) y el compuesto de la fórmula (VII-1) , y el compuesto de la fórmula (VI-2) y el compuesto de la fórmula (VII-2) . Por ejemplo, se lleva a cabo de 0 a 100°C en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano) en la presencia de un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio) , un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de bario, hidróxido de calcio) o un carbonato (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) , o una solución acuosa de los mismos o su mezcla. Se conoce esta eterificación del compuesto de la fórmula (VI-1) y el compuesto de la fórmula (VII-2) . Por ejemplo, se lleva a cabo de 0 a 60°C al hacer reaccionar con un compuesto de alcohol correspondiente de un solvente orgánico (diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.), en la presencia de un compuesto azo (azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina, 1,1'-azobis (N,N-dimetilformamida) , etc.)/ y un compuesto de fosfina (trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, etc . ) . La reacción de desprotección del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (5) Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A representa A1, y D1 representa -NR6-, es decir, un compuesto representado (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-5) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto anterior de la fórmula (II-l) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto de la fórmula (VIII-1) . R32 D2-1 D3-1 (VIH-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector, o al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto de la fórmula (VIII-2) . R6HN D2" D3"1 (VIII-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector.
Se conoce esta reacción del compuesto de la fórmula (II) y el compuesto de la fórmula (VIII-1) y el compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) . Por ejemplo, se lleva a cabo de 0 a 100°C en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano o acetonitrilo) en la presencia o ausencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina) . La reacción de desprotección del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . Entre los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (IA-5) , un compuesto en el cual D2 es Cl-8alquileno, C2-8alquenileno, - (Cl-4alquileno) -0- (Cl-4alquileno) - , - (Cl-4alquileno) -S- (Cl-4alquileno) - , - (Cl-4alquiléno) -NR8- (Cl-4alquileno) -, - (Cl-8alquileno) - (Cyc2 ) - o - (Cl-4alquileno) - (Cyc2) - o - (Cl-4alquileno) - , es decir, un compuesto representado por formula (IA-5-1) . (en donde D2' es Cl-8alquileno, C2-8alquenileno, - (Cl- 4alquileno) -O- (Cl-4alquileno) -, - (Cl-4alquileno) -S- (Cl- 4alquileno) - , - (Cl-4alquileno) -NR8- (Cl-4alquileno) - , - (Cl- 8alquileno) - (Cyc2) - o - (Cl-4alquileno) - (Cyc2) - (Cl- 4alquileno) - y los otros símbolos tienen los mismos significados como se- describe anteriormente) se puede preparar por aminación reductiva del compuesto anterior de la fórmula (II-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) y el compuesto de la fórmula (VIII-3)'. OCH-D2"-D3_1 (VIII-3) (en donde D2" es Cl-7alquileno, C2-7alquenileno, - (Cl- 3alquileno) -O- (Cl-4 alquileno)-, - (Cl-3alquileno) -S- (Cl- 4alquileno) - (Cl-3alquileno) -NR8- (Cl-4alquileno) - , -(Cl- 7alquileno) - (Cyc2) - o - (Cl-3alquileno) - (Cyc2 ) - (Cl- 4alquileno) - y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por la remoción del grupo protector. La aminación reductiva es bien conocida. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol) en la presencia de agente reductor (por ejemplo, cianoborohidru o de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio) y, si es necesario, en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético, cloruro de hidrógeno) de -20 a 60°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (6) Entre los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D1 es -CH2-NR6-, es decir, un compuesto de la fórmula (IA-6) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-6) se puede preparar hasta hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (X) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto anterior de la fórmula (VIII-1) . R^-D2'1^3"1 (VIII-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) si es necesario, seguido por remoción del grupo protector, o por aminación reductiva del compuesto de la fórmula (XI) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto anterior de la fórmula (VIII-2) . R6HN D2"1 D3"1 (VIII-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector.
La reacción del compuesto de la fórmula (X) y el compuesto de la fórmula (VIII-1) se puede llevar a cabo por el mismo método como la reacción anterior del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) . La reacción del compuesto de la fórmula (XI) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) se puede llevar a cabo por el mismo método como la reacción anterior del compuesto de la fórmula (II-l) y el compuesto de la fórmula (VIII-3) . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (7) Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D1 es -NRSC (O)NR7- , es decir, un compuesto (IA-7) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-7) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto anterior de la formula (II-l) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto de la fórmula (XII) . 0=C=N-D2_1-D3"1 (XII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, éter dietílico) de 0 a 100°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (8) Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D1 es -NRSC (S) NR7- , es decir, un compuesto de la fórmula (IA-8) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método . El compuesto representado por la fórmula (IA-8) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto anterior de la fórmula (II-l) . (en donde todos los símbolos tienen los mismos signific; como se describe anteriormente) con el compuesto de fórmula (XIII) . S=C=N-D2"1-D3"1 (XIII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (tetrahidrofurano, cloruro de metileno, éter dietílico) de 0 a 100°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente. (9) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D1 es -NRsC(0)0-, es decir, un compuesto de la fórmula (IA-9) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método . El compuesto representado por la fórmula (IA-9) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto anterior de la fórmula (II-l) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto de la fórmula (XIV) . O R32 — C— O — D2"1 D3-1 (XIV) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, éter dietílico) de -78 a 40°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (10) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D1 es -N 6C(S)-, es decir, un compuesto de la fórmula (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método . El compuesto representado por la fórmula (IA-10) se puede preparar por tiocarbonilación del compuesto de formula (XV) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, dioxano, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano) , usando el reactivo de Lawesson en (2 , 4-bis (4-metoxifenil) -1 , 3-ditia-2 , 4-difosfetano-2, -disulfuro) de 20 a 150°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (11) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D1 es -NRSC (=N 7) - , es decir, un compuesto de la fórmula (IA-11) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IA-11) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto anterior de la fórmula (ll-l) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto de la fórmula (XVI) OR34 HN=¿—D2-1 D3-1 (XVI) (en donde K34 es Cl-4alquilo y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.), si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol , etanol) de 0 a 50°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (12) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A1 y D3 es -MR9R10 o un hetero-anillo representado por (entre Cyc2, el hetero-anillo es un hetero-anillo que tiene al menos un átomo de nitrógeno que se une a D2) , es decir, un compuesto de la fórmula O(IA-12) (en donde D3"2 es -NR9R10 o un hetero-anillo representado por (entre Cyc2 , el hetero-anillo es un hetero-anillo que tiene al menos un átomo de nitrógeno que se une a D2 y o otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.), se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto representado por la fórmula (IA-12) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con un compuesto de la fórmula (XVIII) H-NR9R10 (XVIII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) o un compuesto de la fórmula (XIX) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción del compuesto de la fórmula (XVII) y el compuesto de la fórmula (XVIII) o (XIX) se puede llevar a cabo por el mismo método como la reacción anterior del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (13) Entre los compuestos de la presente invención representados formula (I) , un compuesto en el cual A es A2, y E2 es -C(0)NR24-, es decir, un compuesto de la fórmula (IB-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método . El compuesto de la fórmula (IB-1) se puede preparar por amidación de un compuesto de la fórmula (XX) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) y el compuesto de la fórmula (XXI) -3 ^4-1 H-N —??—??? (XXI) »24 (en donde E4"1 es E4. Con la condición que, hidroxilo, amino o carboxilo en el grupo representado por E4"1 puede estar protegido, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se define anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La amidación y la remoción del grupo protector se pueden llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (14) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A2 y E2 es -NR24C(0)-, es decir, un compuesto de la fórmula (IB-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IB-2) se puede preparar por amidacion de un compuesto de la fórmula (XXII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) y un compuesto de la fórmula (XXIII) HOOC-E3-E4_1 (XXIII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La amidación y la remoción del grupo protector se pueden llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (15) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A2 y E2 es -NR24-, es decir, un compuesto de la fórmula (IB-3) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IB-3) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV) (XXIV) E1-R32 (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con el compuesto anterior de la fórmula (XXI) H-N E3 — E4"1 (XXI) R24 (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción del compuesto de la fórmula (XXIV) y el compuesto de la fórmula (XXI) se pueden llevar a cabo por el mismo método como la reacción anterior del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (1S) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A2, y E2 es -C(0)0-, es decir, un compuesto de la fórmula (IB-4) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IB-4) se puede preparar al esterificar el compuesto de la fórmula (XX) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con un compuesto de la fórmula (XXV) HO-E3-E4_1 (XXV) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La esterificación y la remoción del grupo protector se pueden llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (17) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A2, y E2 es -S-, es decir, un compuesto de la fórmula (IB-5) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IB-5) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVI) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con un compuesto de la fórmula (XXVII) R32_E3-E4_1 (XXVII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico inerte (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo) en la presencia o ausencia de a base (por ejemplo, trietilamina, piridina) de 0 a 100°C. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (18) Entre los compuestos de la presente invención 15S representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A2, y E4 es -NR25R26 o un hetero-anillo representado por (El hetero-anillo es un het -erOo-anillo que tiene al menos un átomo de nitrógeno (El átomo de nitrógeno se une a E3. ) en Cyc5. ) ; es decir, un compuesto de la fórmula (IB-6) (en donde E4"2 es -NR25R2S o un hetero-anillo representado por (El hetero-anillo es un hetero-anillo que tiene al menos un átomo de nitrógeno (El átomo de nitrógeno se une a E3. ) en Cyc5. ) , y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.), se puede preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IB-6) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVIII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con un compuesto de la fórmula (XXIX) H-NR25R26 (XXIX) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) o un compuesto de la fórmula (XXX) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción del compuesto de la fórmula (XXVIII) y el compuesto de la fórmula (XXIX) o (XXX) se puede llevar a cabo por el mismo método como la reacción anterior del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (19) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A3, es decir, un compuesto de la fórmula (IC-1) (IC-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IC-1) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXI) (en donde G1"1 es un enlace o Cl-7alquileno, Cycl' y G2"1 son Cycl y G2 respectivamente. Con la condición que amino en el grupo representado por Cycl, e hidroxi y amino en el grupo representado por G2-1 pueden estar protegidos, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con hidrazina o una sal de la misma (por ejemplo, hidruro, cloruro), si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol , propanol, isopropanol, butanol, ácido acético, tetrahidrofurano) de 50°C hasta temperatura de reflujo. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente. Además, entre los compuestos de la presente invención representados por formula (IC-1) , un compuesto en el cual Cycl es un hetero-anillo representado por (El hetero-anillo es un hetero-anillo que tiene al menos un átomo de nitrógeno (El átomo de nitrógeno se une a G1.) en Cycl.) , es decir, un compuesto de la fórmula (IC-1-1) (en donde es un hetero-anillo que tiene al menos un átomo de nitrógeno (El átomo de nitrógeno se une a G1.) en Cycl y los otros símbolos que tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (IC-1-1) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXII) (XXXII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con un compuesto de la fórmula (XXXIII) (XXXIII) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción del compuesto de la fórmula (XXXII) y el compuesto de la fórmula (XXXIII) se puede llevar a cabo por el mismo método como la reacción anterior del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (VIII-2) . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . (20) Entre los compuestos de la presente invención representados por formula (I) , un compuesto en el cual A es A4 o A5, es decir, un compuesto de (ID-1) (en donde A es A o A y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se puede preparar por los siguientes a) a b) . a) El compuesto de la fórmula (ID-1) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXIV-1) (xxxiv-1) (en donde R35 es Cl-8alquilo, y A6-1 es A6. Con la condición que hidroxi o amino en el grupo representado por A6"1 pueden estar protegidos, si es necesario. Los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) o un compuesto de la fórmula (XXXIV-2) (XXXIV-2) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con hidrazina o una sal de la misma (por ejemplo, hidruro, cloruro), si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol , propanol, isopropanol, butanol, ácido acético, tetrahidrofurano) de 50°C hasta temperatura de reflujo. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente. b) El compuesto de la fórmula (ID-1) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXV) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con hidrazina y una sal de la misma (por ejemplo, hidruro, cloruro) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. Se conoce la reacción. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un solvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, ácido acético, tetrahidrofurano) de 50°C hasta temperatura de reflujo. La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente . Además, entre los compuestos de la fórmula (ID-1) , un compuesto en el cual X es N, es un enlace individual, es decir, un compuesto de la fórmula (ID-1-1) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) se pueden preparar por el siguiente método. El compuesto de la fórmula (ID-1-1) se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXXVI) (XXXVI) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente) con un compuesto de la fórmula (XXXVII) . H2N-N-C02R35 (XXXV,,) (en donde R3S tiene el mismo significado como se describe anteriormente) , si es necesario, seguido por remoción del grupo protector. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (por ejemplo, tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno) en la presencia o ausencia de catalizador (por e emplo, ácido p-toluenosulfónico, piridina) de 50°C hasta temperatura de refluj o . La remoción del grupo protector se puede llevar a cabo por los métodos descritos anteriormente. Los compuestos representados por las fórmulas (II), (II-l) , (III), (IV), (V), (VI-1) , (VI-2), (VII-1) , (VII-2), (VIII-1) , (VIII-2), (VIII-3), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV-1) , (XXXIV-2) , (XXXV) , (XXXVI) y (XXXVII) son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos o métodos como se describe en los Ejemplos. Por ejemplo los compuestos de las fórmulas (II) , (II-l) , (V), (VI-1) , (VI-2), (IX), (X), (XI), (XX), (XXII), (XXIV), (XXVI), (XXXI), (XXXIV-1) , (XXXIV-2), (XXXV) y (XXXVI) se pueden preparar por el método descrito en el Esquema 1, 2, 3 y 4 de reacción. En cada esquema de reacción, R36 es -NHR6 , -CH2-NHRS, -OH, -CH2-0H, -CH2-R33 o átomo de halógeno. Con la condición que hidroxi y amino en el grupo representado por R36 puede estar protegido, si es necesario. R37 es el grupo protector de amino, R38 es -NHR6, -CH2-NHR6 , -OH, -CH2-0H, -CH2-R33 o átomo de halógeno, BOP es hexafluorofosf to de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio . Me es metilo, Et es etilo, E1"1 es un enlacen o Cl-3alquileno, Ph. es fenilo, TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio, TMSN3 es trimetilsililazida, y R39 es COOH, -NHR24, átomo de halógeno o -SCOCH3. Con la condición que amino o carboxi en el grupo representado por R39 puede estar protegido, si es necesario. R40 es COOH, -NHR24, átomo de halógeno o -SCOCH3 , y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente. El compuesto representado por las fórmulas (XXXIX) y (XXXXXV) con bromo en lugar de cloro se puede usar, que se puede entender fácilmente por cualquier experto en la técnica.
Esquema de Reacción 1 (II), (??-1),(?),(??-1),(??-2),(??),(?) (XX), (XXII), (XXIV), (XXVI) (VI-1) (XI) Esquema de Reacción 4 ctor de R 3'7 En los Esquemas 1, 2, 3 y 4 de reacción, los compuestos usados como los materiales de inicio son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos . En cada reacción descrita en la presente, el producto de reacción se puede purificar por técnicas generales de purificación tal como destilación bajo presión ordinaria o a una presión reducida, cromatografía liquida de alto desempeño, cromatografía de capa delgada o cromatografía en columna usando gel de sílice o silicato de magnesio, lavado y recristalización. La purificación se puede llevar a cabo en cada reacción o después del término de varias reacciones.
Actividades Farmacológicas: Se ha confirmado que los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) tienen actividad inhibitoria de PARP por los siguientes resultados experimentales . 1) Ensayo enzimático in vitro Métodos El procedimiento posterior se llevó a cabo con placas de 96 cavidades a temperatura ambiente. En un volumen final de 80 /xL, la mezcla de reacción contuvo cada 10 µ?. de Tris 500 mM/HCl (pH 8.0, WAKO) , MgCl2 100 mM, ditiotreitol 50 mM (sigma) , 1 mg/mL de ADN activado y NAD 1 mM (que contiene 3H-NAD) . Los 10 L del compuesto de prueba se adicionaron a la mezcla de reacción y la reacción se inició por la adición de 10 µL de 0.1 U//L.L de PARP (TREVIGEN) . La reacción se terminó a los 10 minutos por adición de 100 //L de ácido trifluoroacético al 20%. Se recolectó poli (ADP-ribosa) , que es el producto de reacción, en un filtro de fibra de vidrio (GF/C, PAC ARD) . La radioactividad se midió por cuenta superior (PACKARD) . La actividad, inhibitoria del compuesto se representó por concentración inhibitoria al 50% calculada como 100% de control (agua destilada) . Los resultados se muestran en la Tabla 91.
Tabla 91 Ejemplo No. IC50 (µ?) 6(9) 0. 61 11 (4) 0. 10 30 (4) 0. 29 2) Modelo de lesión por isquemia-reperfusión (cerebro y corazón) El modelo de isquemia-reperfusión cerebral o coronaria se preparó de acuerdo a los procedimientos descritos previamente (Jpn. J. Stroke, 8, 1 (1986) , Stroke, 27, 1624-1628 (1996) y Eur. J. Pharmacol . , 270, 45 (1994)). Los compuestos de la presente invención fueron mejora efectiva de estas enfermedades.
Toxicidad: La toxicidad de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) es muy baja (por ejemplo, como resultado de administrar los compuestos de la presente invención a ratas, no afectaron los parámetros circulatorios, tal como la presión sanguínea, un electrocardiograma y frecuencia cardiaca) y por lo tanto los compuestos se pueden considerar seguros para uso farmacéutico.
Aplicabilidad Industrial Aplicación a productos farmacéuticos: Puesto que el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) tiene actividad inhibitoria de PARP, es útil para la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades, por ejemplo, enfermedades isquémicas (infarto cerebral, infarto al miocardio, lesión por reperfusión o lesión pos-operativa, etc.), enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artritis o lesión pulmonar, etc.), trastornos neurodegenerativos (enfermedad · extrapir mida1 , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, distrofia muscular o estenosis canal, espinal, lumbar, etc.), glaucoma, diabetes, complicación diabética, choque, trauma cerebral, lesión de médula espinal, falla renal o hiperalgesia, etc. Además, es útil como un fármaco antirretoviral tal como un fármaco anti-HIV, un sensibilizador de terapia anticáncer o un inmunosupresor . El compuesto representado por la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar en combinación con otras preparaciones farmacéuticas para lograr los siguientes propósitos: 1) Para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto que se va a combinar; 2) Para mejorar la cinética/absorción del compuesto que se va a combinar y para reducir la dosis del compuesto; y/o 3) Para eliminar el efecto lateral del compuesto que se va a combinar. El compuesto representado- por la fórmula (I) y otras preparaciones farmacéuticas se puede administrar en la forma de una formulación que tiene estos componentes incorporados en una preparación o se puede administrar en preparaciones separadas . En el caso donde estas preparaciones farmacéuticas se administren en preparaciones separadas, se puede administrar de manera simultánea o en momentos diferentes. En este último caso, el compuesto representado por la fórmula (I) 'se puede administrar antes de las otras preparaciones farmacéuticas. De manera alternativa, las otras preparaciones farmacéuticas se pueden administrar antes del compuesto representado por la fórmula (I) . El método para la administración de estas preparaciones farmacéuticas puede ser el mismo o diferente . Las enfermedades en las cuales el efecto preventivo y/o de tratamiento de las preparaciones combinadas mencionadas anteriormente trabaje, no se limitan de manera especifica sino que pueden ser aquellas para las cuales se complemente y/o mejore el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) . Los ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en enfermedades isquémicas incluyen eliminador de radicales, modulador de astrocitos, antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA) , antagonista de alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) , agente antitrombótico, agente trombolítico, agente inmunosupresor, inhibidor de moléculas de adhesión celular, inhibidor de óxido de nitrógeno-sintasa (NOS) , factor neurotrófico e inhibidor de interleucina- ) , etc. Los e emplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) en la estenosis de canal espinal lumbar incluyen inhibidor de óxido de nitrógeno-sintasa (NOS) , inhibidor de aldosa-reductasa (AR) , eliminador de radicales, antagonista de N-metil-D-aspartato ( MDA) , antagonista de alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) , factor neurotrófico e inhibidor de interleucina-8 , etc. Los ejemplos del eliminador de radicales incluyen, por ejemplo, edaravona y ebselen (DR-3305) , etc. Los ejemplos del modulador de astrocitos incluyen, por ejemplo, ONO-2506, etc. Los ejemplos del agente antitrombótico incluyen, por ejemplo, ozagrel sódico, argatroban y aspirina, etc. Los ejemplos del agente trombolítico incluyen, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejido (t-PA) , urocinasa y heparina, etc. Los ejemplos del agente inmunosupresor incluyen, por ejemplo, ciclosporina A, ciclofosfamida y tacrolimus, etc. Los ejemplos del inhibidor de NOS incluyen, por ejemplo, L-NMMA y ONO-1714, etc. Los ejemplos del inhibidor de AR incluye, por ejemplo, epalrestat, zenarestat, fidarestat, zopolrestat y AS-3201, etc. La proporción en peso del compuesto representado por la fórmula (I) y las otras preparaciones farmacéuticas no se limitan de manera específica. Se pueden administrar en combinación dos o más de las otras preparaciones farmacéuticas, de manera arbitraria.
Los ejemplos de las otras preparaciones farmacéuticas para complementar y/o mejorar el efecto preventivo y/o de tratamiento del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen no sólo aquellos que se han encontrado hasta la fecha sino también aquellos que se encontrarán en base al mecanismo mencionado anteriormente. A fin de usar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el compuesto representado por la fórmula (I) en combinación con las otras preparaciones farmacéuticas, estos compuestos se administran normalmente a la parte total o local del cuerpo humano de forma oral o parenteral . Las dosis que se van administrar se determinan dependiendo de, por ejemplo, la edad, peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento. En el adulto humano, las dosis por persona son en general de 1 mg a 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces por día, y de 1 mg a 100 mg, por administración parenteral (de manera preferente, administración intravenosa) , hasta varias veces por día, o administración continua de 1 a 24 horas por día de la vena . Como se menciona anteriormente, las dosis que se van a usar dependen de varias condiciones. Por lo tanto, hay casos en los cuales se pueden usar dosis menores que o mayores que los intervalos especificados anteriormente. El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el fármaco concomitante combinado con el compuesto representado por la fórmula (I) con las preparaciones farmacéuticas se puede administrar en la forma de, por ejemplo, composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones cada una para administración oral, o inyecciones, preparaciones para uso externo o supositorios, cada uno para administración parenteral . Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvos y granulos . Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves . En estas composiciones sólidas, se puede mezclar una o más de las sustancias activas con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, mannitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminometasilicato de magnesio. Las composiciones pueden comprender, de acuerdo con el proceso convencional, aditivos diferentes del diluyente inerte, por ejemplo, lubricantes tal como estearato de magnesio, desintegrantes tal como glicolato de calcio de celulosa, estabilizador tal como lactosa y el agente de solubilización tal como ácido glutámico_ o ácido aspártico. Se pueden revestir tabletas o pildoras con una película de una sustancia entérica o soluble, gástrica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, o con dos o más capas, si es necesario. Adicionalmente, se incluyen cápsulas elaboradas de una sustancia que se puede absorber en el cuerpo, por ejemplo, gelatina . Las composiciones líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, etc. Estas composiciones líquidas comprenden una o más de las sustancias activas y un diluyente inerte empleado ordinariamente (por ejemplo, agua purificada o etanol) que disuelve la(s) sustancia (s) en el mismo. Las composiciones pueden comprender, además del diluyente inerte, un adyuvante tal como humectantes o agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromáticos y antisépticos. Las otras composiciones para la administración oral incluyen aspersiones que pueden comprender una o más sustancias activas y se formulan de un manera conocida per se en la técnica. Las composiciones pueden comprender, además de un diluyente inerte, un estabilizador tal como bisulfito de sodio y un amortiguador de isotonización tal como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico. El proceso de preparación de aspersión se describe en detalle por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 2, 868, 691 y 3 , 095, 355. En la presente invención, las inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y/o no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. Soluciones o suspensiones acuosas incluyen, por ejemplo, agua destilada para inyección y solución salina. Las soluciones o suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol , polietilenglicol', aceites vegetales tal como aceite de oliva, alcohol tal como etanol y Polisorbato 80 (marca registrada) . Adicionalmente, se pueden usar en combinación soluciones acuosas y no acuosas, estériles, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones pueden comprender adicionalmente adyuvantes tal como antiséptico, humectante, emulsionante, dispersante, estabilizador (tal como lactosa) y solubilizante (tal como ácido glutámico y ácido aspártico) . Se esterilizan por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la adición de un esterilizador, o irradiación. También, se prepara una composición sólida estéril y entonces, por ejemplo, se puede disolver el producto liofilizado en agua destilada estéril o esterilizada para inyección u otro solvente estéril antes del uso.
Las otras composiciones para la administración parenteral incluyen líquidos para el uso externo, ungüentos, linimentos endérmicos, supositorios para administración intrarrectal y pesarios para administración vaginal que comprenden una o más de las sustancias activas que se pueden preparar por métodos conocidos per se .
Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención La presente invención se explica posteriormente en detalle en base a los ejemplos de referencia y ejemplos, sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos. Los solventes en los paréntesis muestran los solventes de elusión o desarrollo y las relaciones de los solventes usados están en volumen en las separaciones cromatográficas o TLC. Los solventes en los paréntesis en RMN muestran los solventes para la medición.
Ejemplo 1 de Referencia 3- (3-aminofenil) -3 -metoxi-4 ,5,6, 7-tetrahidro-2-benzofuran-1 (3H) -ona A una solución de anhídrido de ácido 3,4,5,6-tetrahidroftálico (3.04 g) en tetrahidrofurano (40.0 mL) se adicionó una solución de cloruro de 3- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio en tetrahidrofurano (1M, 20.0 mL) a -78°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas.
Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción, que se filtró. El filtrado se concentró para dar un producto aceitoso. Se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (5.20 mL) a metanol (20.0 mL) a -10°C y entonces. Una solución se agitó a 0°C durante 15 minutos . A la solución se adicionó el producto aceitoso obtenido previamente y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró . El residuo obtenido se disolvió en cloruro de metileno (20 mL) y a esto se adicionó trietilamina (2.79 mL) a 0°C. Se adicionó agua a la solución de reacción, que se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera secuencialmente , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo rhexano = 3:7) para dar el compuesto del título (2.56 g) que tiene los siguientes datos físicos. MN (DMS0-d6) : d 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.60-6.47 (m, 3H) , 5.21 (brs, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.17-1.60 (m, 8H) Ej emplo 1 4- (3-aminofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 1 (2.56 g) y monohidrato de hidrazina (503 mg) en etanol (30.0 mL) se sometió a -reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el cristal depositado se recolectó por filtración. Se lavó con hexano y se secó bajo presión reducida. Se adicionó gota a gota cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (0.10 mL) a una suspensión del sólido obtenido (32.0 mg) en metanol (1.00 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El cristal obtenido se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (36.2 mg) que tiene los siguientes datos físicos. Además, el compuesto se convirtió a metanosulfonato del mismo método convencional.
Clorhidrato : TLC: Rf 0.27 (acetato de etilo:hexano = 2:1); RM (DMS0-d6) : d 12.95 (s, 1H) , 9.40 (brs, 3H) , 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.32-7.26 (m, 3H) , 2.43-1.59 (m, 8H) . Metanosulfonato: TLC: Rf 0.55 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMS0-d6) : d 12.94 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.71-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 2 a Ejemplo 2(2) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 de Referencia-»Ejemplo 1, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando anhídrido de ácido 3,4,5,6-tetrahidroftálico en tetrahidrofurano o un derivado correspondiente, y cloruro de 3- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio o un derivado correspondiente, se obtuvieron los siguientes compuestos de la invención.
Ejemplo 2 Metanosulfonato de 4- (3-aminofenil) -4a, 5, 8, 8a-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.50 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); R N (CD30D) : d 7.66-7.58 (m, 2H) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 5.82 (m, 1H) , 5.73 (m, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.72-2.47 (m, 3H) , 2.27 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) .
Ejemplo 2 (1) Metanosulfonato de 4- (3-aminofenil) -2 , 5, 6, 7, 8, 9-hexahidro-lH-ciclohepta [d] piridazin-l-ona TLC: Rf 0.47 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMS0-d6) : d 13.01 (br-s, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.20-7.09 (m, 3H) , 2.86-2.80 (m, 2H) , 2.58-2.52 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.86-1.76 (ra, 2H) , 1.58-1.46 (m, 4H) .
Ejemplo 2 (2) 4- (3-nitxo-4-clorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.24 (acetato de etilo:hexano = 1:1); RMM (DMSO-ds) : d 13.07 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 2.48-2.38 (m, 4H) , 1.71-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo de Referencia 2 Ester etílico del ácido 4- (3-nitrobencil) tiomorfolin-3 -carboxílico A una solución del éster etílico del ácido tiomorfolin-3-ilcarboxílico (5.05 g) en cloruro de metileno (120 mL) se adicionaron dimetilaminopiridina (352 mg) , trietilamina (4.9 mL) y cloruro de 3-nitrobenzoilo (5.62 g) en baño de hielo y entonces la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó ácido clorhídrico 2N a la mezcla de reacción, que se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera secuencialmente , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del título (5.91 g) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.23 (hexano: acetato de etilo = 2:1); RN (CDC13) : d 8.32-8.30 (m, 2H) , 7.79-7.62 (m, 2H) , 5.78 y 4.57 (m, 1H) , 4.98-4.93 y 3.84-3.79 (m, 1H) , 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.71-3.63 y 3.28-3.02 y 2.91-2.70 (m, 4H) , 2.61-2.57 y 2.43-2.39 (m, 1H) , 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de Referencia 3 Ester etílico del ácido 4- ( (3-nitrofenil) -carbonotioil) tiomorfolin-3-carboxílico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (5.88 g) en tolueno (90 mL) se adicionó reactivo de Lawesson (2 , 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2 , 4-difosfetan-2 , 4-disulfuro) (8.62 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (6.16 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.27 (hexano : acetato de etilo = 4:1); RMN (CDCI3) : d 8.24-8.17 (m, 2H) , 7.66-7.55 (m, 2H) , 6.96-6.93 y 4.88-4.86 (m, 1H) , 5.96-5.90 y 4.13-4.06 (m, 1H) , 4.39-4.32 (m, 2H) , 3.83-3.73 y 3.59-3.50 (m, 1H) , 3.37-3.30 y 3.12-3.07 (m, 1H) , 3.20-3.14 y 3.02-2.94 (m, 1H) , 2.94-2.88 y 2.80-2.71 (m, 1H) , 2.72-2.64 y 2.49-2.41 (m, 1H) , 1.40-1.28 (m, 3H) .
Ejemplo 3 4- (3-nitrofenil) -6, 7 , 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3 de Referencia (4.78 g) en etanol (50 mL) se adicionó monohidrato de hidrazina (2.0 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración para dar el compuesto de la presente invención (2.30 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 19:1); RMN (DMS0-ds) : d 10.65 (s, 1H) , 8.30-8.27 (m, 2H) , 7.89-7.86 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 1H) , 4.24 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H) , 3.49 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H) , 3.17-3.08 (m, 1H) , 2.97 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.88-2.82 (m, 1H) , 2.71 (dt, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H) , 2.32-2.27 (m, 1H) .
Ejemplo 4 a Ejemplo 4(32) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 2-»Ejemplo de Referencia 3-Ejemplo 3, usando éster etílico del ácido tiomorfolin-3-ilcarboxílico o un derivado correspondiente, y el cloruro de 3-nitrobenzoilo o un derivado correspondiente, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 4 4- (3-nitrofenil) -7,8,9, 9a-tetrahidro-2H-pirido [1,2-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (6H) -ona TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (DMS0-ds) : d 10.48 (s, 1H) , 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.43 (m, 4H) .
Ejemplo 4(1) 4-fenil-6, 7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] -triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (hexano : acetato de etilo = 2:1); RMN (DMSO-dg) : d 10.53 (s, 1H) , 7.50-7.38 (m, 5H) , 4.23 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 2.94-2.80 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H) , 2.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H) .
Ejemplo 4 (2) (9aR) -4- (3-nitrofenil) -6, 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (CDC13) : 5 8.32 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.14 (br, 1H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.39 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H) , 3.72 '(dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.99 (dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) ; [a]D = -71.9 (c, 0.16, MeOH) .
Ejemplo 4 (3) 4- (4-nitrofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.28 (acetato de etilo:hexano = 1:1); RMN (DMSO-dg) : d 10.69 (s, 1?), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.26 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.17-2.29 (m, 5H) .
Ejemplo 4 (4) 4- (3-metoxifenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.17 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.50 (s, 1H) , 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.00-6.93 (m, 3H) , 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.53 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.10-3.01 (m, 1H) , 2.93-2.78 (m, 2H) 2.73-2.63 (m, 1H) , 2.32-2.27 (m, 1H) .
Ejemplo 4(5) 4- (4-metoxifenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1, 4] iazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.50 (cloroformo :metanol = 8:1); RM (DMS0-d6) : d 7.40-7.26 (m, 2H) , 7.04-6.92 (m, 2H) , 4.20 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.57 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.94-2.78 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) .
Ejemplo 4(6) 4- (2-nitrofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2, 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.50 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (CDC13) : d 8.14 (br, 1H) , 7.21 (ddd, J = 8.4, 7.5, 2.1 Hz, 1H) , 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.80 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H) , 3.72 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 3.08-2.90 (m, 2H) , 2.79 (ta, 1H) , 2.21 (dd, J = 13.8, 1.2 Hz, 1H) .
Ejemplo 4(7) 4- (3-nitrofenil) -6, 7-dihidro [1, ] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (cloruro de metileno :metanol = 20:1); RMN (DMSO-ds) : d 11.02 (brs, 1H) , 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.76 (t, J 8.1 Hz, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) .
E emplo 4(8) 4-fenil-6 , 7-dihidro [1,4] tiazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-dg) : d 10.89 (s, 1H) , 7.45 (m, 5H) , 6.24 (s, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) .
Ejemplo 4(9) 4-fenil-7, 8, 10, 10a-tetrahidro-6H- [1,2,4] triazino [5,4-c] [1, 4] tiazepin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.57 (br-s, 1H) , 7.50-7.40 (m, 5H) , 4.29 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H) , 3.44-3.36 (m, 1H) , 3.16-3.00 (m, 3H) , 2.78-2.70 (m, 2H) , 1.80-1.64 (m, 1H) , 1.55-1.40 (m, 1H) .
Ejemplo 4 (10) 4- (3-nitrofenil) -7, 8, 10, 10a-'tetrahidro-6H-[1,2,4] triazino [5 , 4-c] [1,4] tiazepin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol = 9:1).
Ejemplo 4 (11) 4- (3-dimetilaminofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.50 (cloroformo :tnetanol = 8:1); RM (DMS0-de) : d 7.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 6.72-6.58 (m, 2H) , 4.20 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H) , 3.58 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 2.98-2.76 (m, 2H) , 2.90 (s, 6H) , 2.68 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) .
Ejemplo 4 (12) (8aR) -4- (3-nitrofenil) -8 , 8a-dihidro [1, 3] tiazolo [3 , 4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-dg) : d 11.07 (s, 1H) , 8.33 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 3.46 (m, 2H) .
E emplo 4 (13) 4- (3-amino-5-nitrofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino- [4,3-d] [1,2,4] tria'zin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-d6) : d 7.41 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H) , 6.52 (brs, 1H) , 6.01 (brs, 2H) , 4.23 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 3.00-2.76 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H) , 2.33 (m, 1H) .
Ej emplo 4 (14) (9aS) -4- (3-nitrofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (cloruro de metileno :metanol = 10:1).
Ejemplo 4 (15) (7R, 8aS) -7-benciloxi-4-fenil-6, 7,8, 8a-tetrahidropirrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.26 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RM (DMSO-ds) : d 10.55 (s, 1H) , 7.50-7.24 (m, 10H) , 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 12.3 HZ, 1H) , 4.16 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H) , 4.09-4.03 (m, 1H) , 3.54 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.44 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.24-2.15 (m, 1H) .
Ej emplo' 4 (16a) (7R, 8aS) -7-benciloxi-4- (3 -nitrofenil) -6,7,8, 8a-tetrahidropirrolo [1 , 2-d] [1 , 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.10 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.73 (s, 1H) , 8.31-8.27 (m, 2H) , 7.95 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.75-7.69 (m, 1H) , 7.34-7.24 (m, 5H) , 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.24-4.19 (m, 1H) , 4.11-4.04 (m, 1H) , 3.57 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H) (m, 1H) , 2.28-2.19 (m, 1H) .
Ejemplo 4 (16b) (7R, 8aS) -7-benciloxi-4- (3 -aminofenil ) -6,7,8, 8a-tetrahidropirrolo [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (cloroformo : metanol = 9:1) ; RMN (D SO-d6) : d 10.45 (s, 1H) , 7.34-7.24 (m, 5H) , 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.14-4.01 (m, 2H) , 3.54 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H) , 2.38-2.30 (m, 1H) , 2.22-2.13 (m, 1H) .
Ejemplo 4 (17) 4-fenil-9, 9a-dihidro-2H- [1,3] tiazino [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (8H) -ona TLC: Rf 0.55 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.55 (br-s, 1H) , 7.53-7.43 (m, 5H) , 4.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H) , 4.06 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) .
Ejemplo 4 (18) 4- (3-ni rofenil) -9, 9a-di idro-2H- [1,3] tiazino [3,4 d] [1,2, 4] triazin-1 (8H) -ona TLC: Rf 0.55 ( cloroformo : metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.70 (br-s, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) .
Ejemplo (19) 4- (3-nitro-4-metilfenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.33 (cloruro de metileno ¡metanol = 20:1); RMN (DMSO-d6): d 10.97 (brs, 1H) , 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.55 (s, 3H) .
Ejemplo 4 (20) 4- (3-cianofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (hexano : acetato de etilo = 1:1) ; RMN (CDC13) : d 8.10 (br, 1H) , 7.75 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.62-7.55 (m, 2H) , 4.36 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.69 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.12 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 14.1, 11.1 Hz, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.32 (ddd, J = 11.1, 4.5, 2.4 Hz, 1H) .
Ejemplo 4 (21) 4- (3-nitro-4-metilfenil) -6,7,9, 9a-tetrahid.ro [1,4] tiazino-[4 , 3 -d] [1,2,4] triazin- 1 (2H) -ona TLC: Rf 0.59 (cloroformo :metanol = 9:1) .
E emplo 4 (22) 4- (3-fluorofenil) -6 , 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2?') -ona TLC: Rf 0.63 (cloroformo ¡metanol = 9:1); RM (D SO-dg) : d 7.56-7.46 (m, 1H) , 7.36-7.24 (m, 3H) , 4.20 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H) , 3.54-3.44 (m, · 1H) , 3.16-3.02 (m, 1H) , 2.96-2.78 (m, 2H) , 2.76-2.64 (m, 1H) , 2.36-2.24 (m, 1H) .
Ej emplo 4 (23) 4- (3-nitro-5-fluorofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino- [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.66 (cloroformo : metanol = 9:1) .
Ejemplo 4 (24) 4- (2-metil-5-nitrofenil) -6, 7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazin [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.59 (cloroformo ¡metanol = 9:1) .
Ejemplo 4 (25) 4- (4-nitrofenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-de) : d 11.03 (brs, 1H) , 8.32-8.25 (m, 2H) , 7.77-7.70 (m, 2H) , 6.29 (s, 1H) , 3.64-3.54 (ra, 2H) , 3.20-3.12 (m, 2H) .
Ejemplo (26) 4- (2-metil-3-nitrofenil) -6,7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino- [4,3-d] [1, 2, ] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CDC13) : d 8.64 .(s, 1H) , 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.50-7.40 (ra, 2H) , 4.34 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H) , 3.41 (dt, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.24-3.00 (m, 2H) , 2.91 (dd, J = 13.5, 11.1 Hz, 1H) , 2.70-2.40 (m, 4H) , 2.30-2.26 (m, 1H) .
Ejemplo 4 (27) 4- (3-metoxifenil) -6 , 7-dihidro [1 , 4] tiazino- [4,3-d] [1, 2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.46 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.85 (s, 1H) , 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.08-6.96 (m, 3H) , 6.23 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.64-3.56 (m, 2H) , 3.16-3.08 (m, 2H) .
Ejemplo 4(28) 4- (3-nitro-4-metoxifenil) -6, 7-dihidro [1,4] iazin [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg) : d 10.92 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.20-3.15 (m, 2H) .
Ejemplo (29) 4-bencil-6, 7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (cloruro de metileno:metanol = 10:1); RMN (CDC13) : d 8.03 (br, 1H) , 7.39-7.24 (m, 5H) , 4.17 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H) , 3.93 (dt, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H) , 2.89 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H) , 2.78 (dd, J = 13.5, 10.8 Hz, 1H) , 2.21 (ddd, J = 14.4, 12.0, 2.7 Hz, 1H) , 2.06 (dq, J = 14. , 2.7 Hz, 1H) .
Ejemplo 4 (30) 4-3-nitrobencil-6 , 7-dihidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] -triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CDCI3) : d 8.61 (s, 1H) , 8.20-8.10 (m, 2H) , 7.64-7.54 (m, 2H) , 6.39 (s, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.80-3.74 (m, 2H) , 2.76-2.72 (m, 2H) .
Ejemplo 4 (31) 4-fenil-7, 8, 9, 9a-tetrahidro-2H-pirido ti, 2-d] [1,2,4] triazin-l(6H)-ona TLC: f 0.67 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 10.34 (s, 1H) , 7.44-7.34 (ra, 5H) , 3.86 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H) , 3.20 (dt, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H) , 2.77 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.49-1.26 (m, 4H) .
Ejemplo 4 (32) 5-fenil-2 , 3-dihidro-7H- [1 , 3] tiazolo [3 , 2-d] [1,2, 4] triazin-8 (8aH) -ona TLC: Rf 0.30 (acetato de etilo:hexano = 1:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.99 (s, 1H) , 7.48 (m, 5H) , 5.39 (s, 1H) , 3.97 (ddd, J = 12.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H) , 3.35-3.25 (m, 1H) , 2.92 (ddd, J = 10.0, 6.3, 1.2 Hz, 1H) , 2.59-2.48 (m, 1H) .
Ejemplo 5 4- (3-nitro-4-hidroxifenil) -6 , 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , ] triazin-1 (2H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 4(28) (150 mg) y cloruro de litio (59 mg) se disolvieron en dimetilformamida (2.0 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la , mezcla de reacción se adicionó ácido ¦ clorhídrico 1N. El precipitado se recolectó por filtración. Se secó para dar el compuesto de la presente invención (126 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.19 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMS0-d6) : d 11.45 (brs, 1H) , 10.89 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.20-3.15 (m, 2H) .
Ejemplo 6 4- (3-aminofenil) -6, 7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 3 (537 mg) en etanol (4 mL) se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (2.07 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. A metanol (2 mL) se adicionó el sólido obtenido (137 mg) y luego se adicionó a la mezcla cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (0.26 mL) que se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se concentró. El residuo se volvió a cristalizar de una mezcla del solvente (isopropanol : etanol = 4:1) para dar el compuesto de la presente invención (144 mg) que tiene los siguientes datos físicos. Además, el compuesto se convirtió a metanosulfonato por el mismo método convencional .
Clorhidrato : TLC: Rf 0.42 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMS0-d6) : d 10.90-10.70 (br, 1H) , 7.51 (t, J = 7.8 Hz, ,1H), 7.40-7.36 (m, 3H) , 4.25 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H) , 3.58-3.49 (m, 1H) , 3.14-3.06 (m, 1H) , 2.96-2.82 (m, 2H) , 2.77-2.67 (m, 1H) , 2.34-2.30 (ra, 1H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.84-10.48 (br, 1H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.25-7.18 (m, 3H) , 4.24 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H) , 3.56-3.49 (m, 1H) , 3.15-3.05 (m, 1H) , 2.95-2.81 (m, 2H) , 2.75-2.65 (m, 1H) , 2.33-2.30 (m, 4H) .
Ejemplo 6(1) a Ejemplo 6(19) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 6, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando los compuestos preparados en el Ejemplo 4, 4(2), 4(3), 4(6), 4(7), 4(10), 4(12), 4(14), 4(13), 4(18), 4(19), 4(21), 4 (23) -4 (26), 4 (28), 4(30) o 5 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 3, se obtuvieron los siguientes compuestos de la invención.
Ejemplo 6(1) Metanosulfonato de 4 - (3-aminofenil ) -7 , 8 , 9 , 9a-tetrahidro-2H-pirido [1,2-d] [1,2,4] triazin-l (6H) -ona TLC: Rf 0.44 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-ds) : d 10.65 (brs, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, · 1H) , 7.13-7.04 (m, 3H) , 3.93 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.46 (m, 4H) .
Ejemplo 6(2) (9aR) -4- (3-aminofenil) -6 , 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazin [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.44 (s, 1H) , 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.84-2.80 (m, 2H) , 2.66 (m, 1H) , 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H) .
Ejemplo 6(3) Metanosulfonato ' de 4- (4-aminofenil) -6 , 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); R (DMSO-de) : d 10.87 (brs, 1H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, '2?) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.26 (dd, J = 10.6, 3.0 Hz, 1H) , 3.66 (brd, J = 14.1 Hz, 1H) , 3.16-2.35 (m, 5H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 6(4) 4- (2-aminofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.22 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (CDC13) : d 8.24 (brs, 1H) , 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.34 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H) , 3.95 (brs, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.08-2.92 (m, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) .
Ejemplo 6(5) 4- (3-aminofenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona forma libre: TLC: Rf 0.31 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-d6) : d 10.81 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) . metanosulfonato : TLC: Rf 0.48 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-ds) : d 10.93 (s, 1H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.19 (ra, 3H) , 6.26 (s, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) .
Ejemplo 6(6) 4- (3-aminofenil) -7, 8, 10 , 10a-tetrahidro-6H- [1,2,4] triazino [5,4-c] [1,4] tiazepin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.47 (br-s, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.62-6.52 (m, 3H) , 5.21 (br-s, 2H) , 4.25 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 1H) , 3.52-3.42 (m, 1H) , 3.14-2.96 (m, 3H) , 2.76-2.60 (m, 2H) , 1.82-1.56 (m, 2H) .
Ejemplo 6(7) (8aR) -4- (3-aminofenil) -8 , 8a-dihidro [1,3] tiazolo [3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.56 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-ds): d 10.81 (s, 1H) , 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.63 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 4.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.36 (m, 2H) .
Ejemplo 6(8) (9aS) -4- (3-aminofenil) -6,7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (CDC13) : d 8.01 (br, 1H) , 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.76-6.69 (m, 2H) , 6.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.33 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.85 (dt, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.78 (br, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2 .94 (dd, J = 13.5, 10.8 Hz, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) .
Ejemplo 6(9) 4- (3 , 5-diaminofen.il) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2, 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.25 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-dg) : d 5.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 4.86 (brs, -4H), 4.15 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.84-2.50 (m, 3H) , 2.32 (m, 1H) .
Ejemplo 6(10) Metanosulfonato de 4- (3 -aminofenil ) -9 , 9a-dihidro-2H- [1,3] tiazino [3 , 4-d] [1,2,4] triazin-1 (8H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.61 (br-s, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.29-7.16 (m, 3H) , 4.45 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 4.21 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.21 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H ) , 1.78 (m, 1H) .
Ejemplo 6(11) Metanosulfonato de 4- (3-amino-4-metilfenil) -6, 7-dihidro [1, 4] iazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.38 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 10.88 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) .
E emplo 6 (12) Metanosulfonato de 4- (3 -amino-4-metilfenil) -6 , 7 , 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.42 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (DMS0-d6) : d 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.30-7.25 (m, 2H) , 4.25 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H) , 3.60-3.50 (m, 1H) , 3.20-3.05 (ra, 1H) , 2.95-2.80 (m, 2H) , 2.80-2.65 (m, 1H) , 2.40-2.25 (m, 7H) .
Ejemplo 6(13) Metanosulfonato de 4- (3 -amino-5 - fluorofenil ) -6 , 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4 , 3-d] [1 , 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.65 (brs, 1H) , 6.55-6.40 (m, 3H) , 4.21 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H) , 3.64-3.54 (m, 1H) , 3.14-3.02 (m, 1H) , 2.94-2.78 (m, 2H) , 2.76-2.64 (m, 1H) , 2.40-2.30 (m, 4H) .
Ejemplo 6(14) 4- (2-metil-5-aminofenil) -6,7,9, 9a- etrahidro [1,4] tiazino-[4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.43 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H) , 6.45 (brs, 1H) , 4.20-4.12 (m, 1H) , 3.40-3.26 (m, 1H) , 3.06-2.94 (m, 1H) , 2.90-2.70 (m, 2H) , 2.58-2.46 (m, 1 H) , 2.34-2.22 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) .
Ejemplo 6(15) Metanosulfonato de 4- (4-aminofenil) -6, 7-dihidro [1, 4] tiazino-[4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg) : d 10.85 (brs, 1H) , 7.40-7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12-7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 3.64-3.58 (m, 2H) , 3.20-3.12 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) .
Ejemplo 6 (16) Metanosulfonato de 4- (2-metil-3 -aminofenil) -6 , 7 , 9 , 9a- tetrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (cloroformo rmetanol = 9:1); RM (DMSO-dg) : d -7.35-7.27 (m, 2H) , 7.20 (brs , 1H) , 4.34- 4.21 (m, 1H) , 3.26-3.16 (m, 1H) , 3.10-2.98 (m, 1H) , 2.96- 2.78 (m, 2H) , 2.58-2.48 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32-2.22 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 6 (17) Metanosulfonato de 4- (3-amino-4-metoxifenil) -6, 7- ' dihidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1 , 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg): d 10.86 (s, 1H) , 7.24-7.10 (m, 3H) , 6.25 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.65-3.58 (m, 2H) , 3.20-3.13 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
Ejemplo 6(18) 4- (3-amino-4-hidroxifenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3- d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.14 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.72 (s, 1H) , 9.45 (brs, 1H) , 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 4.70 (brs, 2H) , 3.70-3.60 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 2H) .
Ejemplo 6(19) 4-3-aminobencil-6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] -triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (DMSO-dg) : d 10.69 (s, 1H) , 6.95 (dt, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H) , 6.44-6.32 (m, 3H) , 6.06 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.72-3.64 (m, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 2.76-2.66 (m, 2H) .
Ejemplo 7 (7R, 8aS) -7-hidroxi-4- (3-nitrofenil) -6,7,8, 8a-tetrahidro-pirrolo [1, 2-d] [1 , 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4 (16a) (76 mg) en cloruro de metileno (0.5 mL) se adicionó tribromuro de boro (2 mL ; 1.0 en cloruro de metileno) a -40°C y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se adicionó carbonato ácido de sodio (aproximadamente 1 g) . La mezcla de reacción se dejó volver a temperatura ambiente lentamente y luego se adicionó salmuera a la mezcla de reacción, que se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El .residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1—9:1) para dar el compuesto de la presente invención (57 mg) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.69 (s, lH) , 8.30-8.27 (m, 2H) , 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.76-7.71 (m, 1H) , 5.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.22-4.13 (m, 2H) , 3.40 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 2.17-2.12 (m, 2H) .
Ejemplo 8 (7R, 8aS) -7-hidroxi-4- (3-aminofenil) -6,7,8, 8a-tetrahidropirrolo [1 , 2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4 (16b) (188 mg) en cloruro de metileno (2 mL) se adicionó tricloruro de aluminio (153 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Además, se adicionó tricloruro de aluminio (151 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se adicionaron carbonato ácido de sodio (aproximadamente 1 g) , una pequeña cantidad de agua y metanol, de manera secuencial, a la mezcla de reacción, que se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 19 : 1—»9 : l->4 : 1) . A metanol (1 mL) se adicionó el sólido obtenido y a esto se adicionó una solución de ácido metanosulfónico (42 mg) en metanol (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto de la presente invención (147 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.17 (cloroformo rmetanol = 9:1); RM (DMSO-d6) : d 10.90-10.62 (br, 1H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34-7.21 (m, 3H) , 4.24-4.16 (m, 2H) , 3.44 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H) , 3.39 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.16-2.12 (m, 2H) .
Ejemplo 9 Metanosulfonato de 4- (3 -aminometilfenil) -6, 7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona A una solución del éster etílico del ácido 4-((3-clorometilfenil) carbonotioil) tiomorfolina-3 -carboxílico (131 mg; Se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 2—^Ejemplo de Referencia 3, usando cloruro de 3-clorometilbenzoilo en lugar de cloruro de 3 -nitrobenzoilo) en dimetilformamida (1.5 mL) se adicionó sal potásica de ftalimida (70 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con un solvente mezclado (hexano : acetato de etilo = 1:1) . El extracto se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A una solución del sólido obtenido en etanol (2 mL) se adicionó monohidrato de hidrazina (92 ^L) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró. El precipitado y el residuo se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2), respectivamente. Al sólido obtenido se adicionó una solución de ácido metanosulfónico en metanol (1 M, ' 0.11 mL) y la mezcla se concentró. Al residuo obtenido se adicionó acetato de etilo y el precipitado se separó por filtración. El precipitado se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (40 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.11 (cloruro de metileno -.metanol = 10:1); RN (DMS0-d6) : d 10.59 (s, 1H) , 8.14 (br, 3H) , 7.60-7.40 (m, 4H) , 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.12-4.02 (m, 2H) , 3.52 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.88-2.83 (m, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) .
Ejemplo 10 4- (3-amino-4-fluorofenil) -6, 7-dihidro [1, 4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 2?Ejemplo 6—>Ejemplo de Referencia 3—»Ejemplo 3 usando el éster etílico del ácido 3,4-dihidro-2H-1 , 4-tiazina-5-carboxílico en lugar del éster etílico del ácido tiomorfolin-3 -ilcarboxílico, y cloruro de 3-nitro-4-fluorobenzoilo en lugar de cloruro de 3 -nitrobenzoilo, el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMS0-d6) : d 10.81 (s, 1H) , 7.04 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.55 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 3.61 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) .
E emplo 11 8-fenil-2 ,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona Bajo una atmósfera de hidrógeno, una mezcla de 8-fenilpirido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona (100 mg; Se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia l—»Ejemplo 1 usando furo [3 , 4-b] iridin-5 , 7-diona en lugar de 4 , 5 , 5 , 7-tetrahidro-2-benzofuran-1 , 3 -diona, y cloruro de fenilmagnesio en lugar de cloruro de 3- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio) , óxido de platino (IV) (10 mg) , ácido clorhídrico 1N (0.5 mL) y dimetilformamida (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se eluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó con una solución saturada, acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera de manera secuencial, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto de la presente invención (42 mg) que tiene los siguientes datos físicos. Además, el compuesto se convirtió a una sal correspondiente del mismo método convencional. Forma libre: TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 9:1) ; RM (DMS0-d6) : d 12.11 (br-s, 1H) , 7.52-7.40 (m, 5H) , 5.72 (br-s, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.72 (m, 2H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 8:1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.41 (brs, 1H) , 7.52-7.40 (m, 5H) , 5.88 (brs, 2H) , 3.1S (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.73 (tt, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.39 (cloroformo : metanol = 8:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.37 (s, 1H) , 7.54-7.40 (m, 5H) , 4.53 (brs, 2H) , 3.22-3.08 (m, 2H) , 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.82-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 11(1) a Ejemplo 11(4) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 11, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando un derivado correspondiente en lugar de 8-fenilpirido [2 , 3~d] piridazin-5(6H)-ona, se obtuvieron los siguientes compuestos de la invención.
E emplo 11 (1) 4-fenil-5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [3, 4-d] piridazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (cloroformo :metanol = 9:1); RN (DMSO-d6) : d 13.30 (s, 1H) , 8.94 (br-s, 2H) , 7.55-7.43 (m, 5H) , 4.00 (s, 2H) , 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 11 (2) l-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [3, 4-d] iridazin-4 (3H) -ona TLC: Rf 0.29 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.93 (br-s, 1H) , 7.52-7.40 (m, 5H) , 3.61 (br-s, 2H) , 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.32 (m, 2H) .
Ejemplo 11(3) 5-fenil-1, 3,4, 7 -tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-8 (2H) -ona TLC : Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.51 (br-s, 1H) , 7.50-7.36 (m, 5H) , 6.69 (br-s, 1H) , 3.27 (m, 2H) , 2.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.67 (m, 2H) .
Ejemplo 11(4) 8- (3-aminofenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona Clorhidrato : TLC: Rf 0.40 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RM (DMSO-d6) : d 1.73 (m, 2 H) 2.41 (t, J = 6.04 Hz, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 7.37 (m, 3 H) 7.52 (m, 1 H) 12.23 (br. s. , 1 H) . Diclorhidrato : TLC: Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.60 (brs, 1H) , 7.64-7.42 (m, 4H) , 6.07 (br, 4H) , 3.24-3.08 (m, 2H) , 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.84-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo de Referencia 4 6-metoximetil-8-fenilpirido [2 , 3-d] iridazin-5 (6H) -ona Después del lavado de hidruro de sodio (103 mg; 62.6 % en aceite) con hexano, la mezcla se dispersó en dimetilformamida (1.5 mL) . Una solución de 8-fenilpirido [2, 3-d] piridazin-5 (6H) -ona (200 mg; Se preparó por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 1—^Ejemplo 1 usando furo [3 , 4-b] iridin-5 , 7-diona en lugar de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2 -benzofuran-1 , 3 -diona, y cloruro de fenilmagnesio en lugar de cloruro de 3-(bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio) en dimetilformamida (5.7 mL) se adicionó gota a gota a la suspensión a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se adicionó gota a gota cloruro de metoximetilo (0.27 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante' la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se diluyó en un solvente mezclado de agua y acetato de etilo. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (269 mg) que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación. TLC: f 0.78 (cloroformo :metanol = 8:1).
Ejemplo de Referencia 5 6-metoximetil-8-fenil-2 , 3 ,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] piridazin-5 (1H) -ona Bajo una atmósfera de argón, a óxido de platino (70 mg) se adicionó dimetilformamida (1.0 mL) . Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 4 (269 mg) en dimetilformamida (8.0 mL) se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción y ácido clorhídrico 1N (0.9 mL) se adicionó a esto. Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Bajo una atmósfera de argón, se filtró la mezcla de reacción a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 40 : 1?30 : 1) para dar el compuesto del título (224 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.16 (hexano : acetato de etilo = 1:1); R N (DMS0-d6) : d 7.56-7.40 (m, 5H) , 5.92 (brs, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.20-3.06 (m, 2H) , 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.84-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo de Referencia 6 6-metoximetil-l-metil-8-fenil-2 ,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] piridazin-5 (1H) -ona Después del lavado de hidruro de sodio (141 mg; 62.6 % en aceite) con hexano, la mezcla se dispersó en dimetilformamida (1.0 mL) . Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5 (200 mg) en dimetilformamida (6.4 mL) se adicionó gota a gota a esto a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó gota a gota yoduro de metilo (0.37 mL) mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de adicionar agua a la mezcla de reacción, se enfrió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con (solución salina) salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 100 : 1?50 : 1) para dar el compuesto del título (116 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.23 (hexano : acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo 12 l-metil-8-fenil-2 ,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona Se adicionó gota a gota ácido clorhídrico 6N (2.4 mL) a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 6 (110 mg) en metanol (1.2 mL) , que se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó ácido clorhídrico 6N (2.4 mL) gota a gota a la mezcla de reacción, que se agitó a 110°C durante la noche. Después del enf iamiento, de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió en agua fría. Después de neutralizar con solución de hidróxido de sodio 5 N, la solución se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto de la presente invención . (39 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (DMSO-d6) : d 12.50 (s, 1H) , 7.58-7.34 (m, 5H) , 3.12-3.00 (m, 2H) , 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.84-1.66 (m, 2H) .
Ejemplo de Referencia 7 N-metil-N-metoxi-l-t-bütoxicarbonilpiperidina-2-carboxamida A una solución de ácido 1-t-butoxicarbonilpiperidina-2 -carboxilico (2.'29 g) en cloruro de metileno (30 mL) se adicionó clorhidrato N,0-dimetilhidroxiamina (1.17 g) , benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfoniohexafluorofosfato (4.87 g, reactivo BOP) y trietilamina (4.88 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se eluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó agua, ácido clorhídrico 1N, agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, secuencialmente , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (2.59 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.54 (hexano : acetato de etilo = 3:1); RMN (CDCI3) : d 5.30-4.86 (m, 1H) , 4.06-3.84 (m, 1H) , 3.77 (br-s, 3H) , 3.56-3.36 (m, 1H) , 3.19 (s, 3H) , 2.04-1.96 (m, 1H) , 1.76-1.32 (m, 14H) .
Ejemplo de Referencia 8 Ester t-but£lico del ácido 2-benzoilpiperidina-l-carboxílico Una solución de fenillitio en ciclohexano-éter (1.06 M, 6.23 mL) se adicionó gota a gota a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 7 (1.63 g) en tetrahidrofurano (30 mL) a -25 °C y la mezcla se agitó a -25 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 1M solución de fosfato diácido de sodio 1 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto del título (850 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.56 (hexano : acetato de etilo = 4:1); RMN (CDCI3) : d 7.96-7.84 (m, 2H) , 7.66-7.40 (m, 3H) , 5.70-5.44 (m, 1H) , 4.04-3.86 (m, 1H) , 3.30-3.08 (m, 1H) , 2.20-1.98 (m, 1H) , 1.92-1.76 (m, 1H) , 1.74-1.20 (m, 13H) .
Ejemplo de Referencia 9 Clorhidrato de 2-benzoilpiperidina Al compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8 (270 mg) se adicionó solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (4 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (211 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol : ácido acético = 40:10:1); RMN (DMS0-ds) : d 9.02 (br-s, 2H) , 8.05 (m, 2H) , 7.75 (m, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 5.09 (dd, J = 12.0 , 3.0 Hz, 1H) , 2.97 (ra, 1H) , 2.09 (m, 1H) , 1.82-1.58 (m, 4H) , 1.44 (m, 1H) .
Ejemplo 13 1-fenil-3 ,6,7,8,9, 9a-hexahidro-4H-pirido [1 , 2-d] [1,2,4]-triazin-4-ona (compuesto a) y 1-fenil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-4H-pirido [1, 2-d] [1 , 2 , 4] triazin-4-ona (compuesto b) El compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia (199 mg) se separó con acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, saturada y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El polvo obtenido se disolvió en tolueno (10 mL) . A esto se adicionó éster etílico del ácido hidrazina carboxílico (184 mg) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (8.4 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó en acetato de etilo. La solución diluida se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera secuencialmente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2:1?1:1) . La fracción más polar se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto a (16.3 mg) que tiene los siguientes datos físicos. La fracción menos polar se recristalizó a partir de una solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1) para dar el compuesto b (13.6 mg) que tiene los siguientes datos físicos . Compuesto a : TLC: Rf 0.30 (hexano : acetato de etilo = 1:1) ; RMN (D SO-d6) : d 10.14 (s, 1H) , 7.76-7.66 (m, 2H) , 7.46-7.34 (m, 3H) , 4.77 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 1.88-1.34 (m, 6H) . Compuesto b : TLC: Rf 0.46 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.74 (s, 1H) , 7.56-7.34 (m, 5H) , 4.82 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 14 l-fenil-3 , 8 , 9 , 9a-tetrahidro-4H- [1, 3] tiazino [3,4-d] [1, 2 , 4] triazin-4-ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 7—^Ejemplo de Referencia 8-Ejemplo de Referencia 9?Ejemplo 13 usando ácido 3 -t-butoxicarbonil-1, 3-tiazinano-4-carboxílico en lugar de ácido de 1-t-butoxicarbonilpiperidina-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.48 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RM (DMSO-dg) : d 10.42 (s, 1H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.46-7.38 (m, 3H) , 5.10 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H) , 4.90 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 1.88-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo de Referencia 10 Ester metílico del ácido ( (E) -3-oxo-4, 5,6, 7-tetrahidro-2-benzofuran-1 (3H) -ilideno) cético Una solución de anhídrido de ácido 3,4,5,6-tetrahidroftálico (3.04 g) y áster metílico del ácido (trifenilfosforanilideno) acético (6.69 g) en cloroformo (50.0 mL) se sometió a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró . El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: hexano 1:9?3:7) para dar el compuesto del título (1.93 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.71 (acetato de etilorhexano = 1:1); RMN (CDC13): d 5.92 (s, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 2.81 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.76 (m, 4H) .
Ejemplo 15 4-metoxicarbonilmetil-5 , 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona Una solución del compuesto preparado en el' Ejemplo de Referencia 10 (1.04 g) y monohidrato de hidrazina (250 mg) en etanol (10.0 mL) se sometió a reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento, de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, ésta se concentró. El cristal obtenido se lavó con etanol y acetato de etilo, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (672 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.45 (metanol : cloruro de metileno = 1:9) ; RM (DMSO-d6) : d 12.66 (brs, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.38 (m, 4H) , 1.64 (m, 4H) .
Ejemplo 16 4- (1-etoxicarboniletil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 10-»Ejemplo 15 usando éster etílico del ácido 2- (trifenilfosforanilideno) propanoico en lugar del éster metílico del ácido (trifenilfosforanilideno) acético, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.56 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-d6) : d 12.67 (brs, 1H) , 4.07 (q J = 6.9 Hz, 2H) , 3.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.48-2.33 (m, 4H) , 1.65 (ra, 4H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo de Referencia 11 4-carboximetil-5 , 6,7, 8-tetrahidrof alazin-1 (2H) -ona Se adicionó gota a gota solución de hidróxido de sodio 5N (1.72 mL) a una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 15 (635 mg) en metanol (10.0 mL) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se adicionó ácido clorhídrico 2 N al residuo, que se ajustó a pH 2. El cristal depositado se recolectó por filtración. Se lavó con hexano y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (478 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.62 (metanol : cloruro de metileno : cido acético = 2:8:0.1) ; RMN (DMS0-d6) : d 12.62 (brs, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.64 (m, 4H) .
Ejemplo de Referencia 11(1) 4- (1-carboxietil) -5, 6 , 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 11 usando del compuesto preparado en el Ejemplo 16 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 15, se obtuvo el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.28 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RM (DMSO-d6) : d 12.64 (s, 1H) , 12.48 (brs, 1H) , 3.81 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 2.48-2.37 (m, 4H) , 1.65 (brs, 4H) , 1.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 17 a Ejemplo 17(1) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 10-»Ejemplo 15—^Ejemplo 11, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando un derivado correspondiente en lugar de 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-2-benzofuran-l, 3-diona, y éster etílico "del ácido (trifenilfosforaniliden) acético en lugar de éster metílico del ácido (trifenilfosforaniliden) acético, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 17 8-etoxicarbonilmetil-2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2,3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.46 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 11.88 (br-s, 1H) , 6.32 (br-s, 1H) , 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.69 (ra, 2H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 17 (1) Clorhidrato de 5-etoxicarbonilmetil-l , 3 , 4 , 7-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-8 (2H) -ona TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (DMSO-ds) : d 12.60 (br-S, 1H) , 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.75 (br-S, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo de Referencia 12 4- (2 -hidroxietil ) -5,6,7,8 -tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 15 (350 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (8.0 mL) . Bajo una atmósfera de argón, se adicionó borohidruro de sodio (239 mg) a esto a 0°C y la mezcla se sometió a reflujo durante 13 horas. Después del enfriamiento a 0°C, se adicionó ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, que se ajustó a pH 5. El sólido depositado se recolectó por filtración. El filtrado se concentró y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.32 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (CD3OD) : d 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.64-2.58 (m, 2H) , 2.54-2.48 (m, 2H) , 1.88-1.70 (m, 4H) .
Ejemplo de Referencia 13 4- (2-cloroetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 12 g (2.47 g) y piridina (201 mg) en cloruro de metileno (60 mL) se adicionó cloruro de tionilo (2.25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas . Se adicionaron cloroformo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio la mezcla de reacción, la cual se separó . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera secuencialmente , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del titulo (2.58 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.52 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.60-2.50 (m, 4H) , 1.85-1.70 (m, 4H) .
Ejemplo de Referencia 14 4- (2-azidoetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 13 (106 mg) , trimetilsililazida (86.4 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (237 mg) en tetrahidrofurano (2.00 mL) se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano = 1:1) para dar el compuesto del título (85.0 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.52 (acetato de etilo:hexano = 4:1); RM (DMSO-d6) : d 12.62 (brs, 1H) , 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.48-2.37 (m, 4H) , 1.67 (m, 4H) .
Ejemplo de Referencia 15 clorhidrato de- 4- (2-aminoetil) -5 ,.6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Bajo una atmósfera de hidrógeno, una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 14 (50.0 mg) y paladio al 5% en carbonato de calcio (20.0 mg) en etanol (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. Se adicionó gota a gota solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4 N (0.5 mL) a una solución del sólido obtenido (44.0 mg) en metanol (3.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se recristalizó a partir de un solvente mezclado de metanol y acetato de etilo para dar el compuesto del título (45.9 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.39 (metanol : cloruro de metileno : moníaco acuoso saturado = 1:4:0.1); RMN (DMSO-d6) : d 12.65 (s, 1H) , 8.07 (brs, 3H) , 3.07 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.44 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 1.66 (ra, 4H) .
Ejemplo de Referencia 16 4- (2-cianoeti ) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 13 (500 mg) en tetrahidrofurano (12 mL) se adicionaron cianuro de trimetilsililo (0.94 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.84 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada, acuosa, fría de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 20:1) . El sólido obtenido se -lavó con éster metílico de t-butilo para dar el compuesto del título (249 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.52 (cloroformo:metanol = 8:1); RMM (DMSO-ds) : d 12.66 (s, 1H) , 2.94-2.72 (m, 4H) , 2.60-2.26 (m, '4?) , 1.78-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo de Referencia 17 4- (2-carboxietil) -5,6,7, 8-tetra idroftalazin-1 (2H) -ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 16 (130 mg) en etanol (3.2 mL) se adicionó solución de hidróxido de sodio 5N (0.64 mL) y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 día. Después del enfriamiento a 0°C, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se lavó con acetato de etilo. La capa de agua se neutralizó con ácido clorhídrico 2N y se concentró. El residuo se lavó con agua. El sólido se lavó agua y éter para dar el compuesto del título (131 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (DMSO-ds) : d 12.51 (s, 1H) , 12.08 (brs, 1H) , 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54-2.26 (m, 4H) , 1.78-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 18 Sal de piridina del ácido 3- (4-oxo-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidroftalazin-1-il) fenilsulfámico A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (100 mg) en cloruro de metileno (1.5 mL) y dimetilformamida (1.5 mL) se adicionó complejo de trióxido de sulfo-piridina (144 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La mezcla de reacción se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto de la presente invención (160 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.17 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 8.90-8.78 (m, 2H) , 8.59 (dddd, J = 7.8, 7.8, 1.5, 1.5 Hz, 1H) , 8.12-7.98 (m, 2H) , 7.48-7.14 (m, 3H) , 6.89 (m, 1H) , 2.66-2.52 (m, 2H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 1.90-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 19 Metanosulfonato de 4- (3-amidinofenil) -6 , 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1, 4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] riazin-l (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4(20) (127 mg) en dimetilformamida (3 mL) se adicionaron hidrosulfuro de sodio (215 mg) y hexahidrato de cloruro magnesio (474 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se adicionó acetato de etilo y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A una solución del sólido obtenido (277 mg) en acetona (2 mL) se adicionó yoduro de metilo (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se adicionó metanol (2 mL) y acetato de amonio (43 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (cloroformo -.metanol : agua = 9 : 1 : 0. l-»8 : 2 : 0.2) . El sólido obtenido se lavó con un solvente mezclado de metanol, acetato de etilo y hexano y se convirtió al metanosulfonato del mismo por método convencional para dar el compuesto de la presente invención (149 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.22 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (D SO-ds) : d 10.68 (s, 1H) , 9.36 (s, 2H) , 9.02 (s, 2H) , 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.84-7.77 (m, 2H) , 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.26 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) , 2.95-2.84 (m, 2H) , 2.71 (m, 1H) , 2.366 y 2.362 (s, 3H) , 2.30 (d, J = 13.8 Hz, 1H) .
Ejemplo 20 4- (3-hidroxifenil) -6, 7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4(4) (175 mg) en cloruro de metileno (1.3 mL) se adicionó tribromuro de boro (1.3 mL;1.0 en cloruro de metileno) en baño de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se adicionó tribromuro de boro (1.3 mL; 1.0 en cloruro de metileno) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se adicionó metanol a la mezcla de reacción, que se concentró. El residuo se lavó con cloruro de metileno. Se adicionó agua a esto y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar el compuesto de la presente invención (73 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.43 (cloroformo -.metanol = 9:1); R (DMSO-d6) : d 10.47 (s, 1H) , 9.67 (bs, 1H) , 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.81-6.73 (m, 3H) , 4.19 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H) , 3.56 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H) , 3.09-2.99 (m, 1H) , 2.90-2.79 (m, 2H) 2.69-2.60 (m, 1H) , 2.33-2.28 (m, 1H) .
Ejemplo 20(1) a Ejemplo 20(2) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 20 usando del compuesto preparado en el Ejemplo 4(5) o 4(27) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(4), se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 20 (1) 4- (4-hidroxifenil) -6,7 , 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.32 (cloroformo : metanol = 8:1) ; RMN (DMSO-ds) : d 9.74 (brs, 1H) , 7.24-7.14 (m, 2H) , 6.84-6.74 (m, 2H) , 4.18 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H) , 3.60 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.92-2.78 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) .
Ejemplo 20 (2) 4- (3-hidroxifenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2, 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 9:1) ; RMN (DMSO-dg) : d 10.83 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.88-6.75 (m, 3H) , 6.22 (s, 1H) , 3.66-3.56 (m, 2H) , 3.16-3.06 (m, 2H) .
Ejemplo 21 Bromhidrato de N- (3- (4-oxo-3 , 4 , 5 , 6 , 7, 8-h.exahidroftalazin-1-il) fenil) etanimidamida A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (60 mg) en etanol (2.5 mL) se adicionó 2-naftilmetiletanimidotioato (74 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionaron metanol (1.5 mL) y 2-naftilmetiletanimidotioato (222 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a 75 °C durante la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno tmetanol = 20: 1—>6:1) para dar el compuesto de la presente invención (84 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.24 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.97 (s, 1H) , 7.59 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.44-7.34 (m, 2H) , 2.54-2.32 (m, 4H)„ 2.34 (s, 3H) , 1.80-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 21(1) a Ejemplo 21(3) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 21 usando del compuesto preparado en el Ejemplo 6, 6(5) o 11(4) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 21 (1) Bromhidrato de N- (3 - ( 1-oxo-l ,2,6,7,9, 9a-hexahidro [1,4] -tiazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazin-4-il) fenil) etanimidamida TLC: Rf 0.25 ( cloroformo : metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMS0-d6) : d 11.13 (br, 1H) , 10.60 (s, 1H) , 9.43 (br, 1H) , 8.56 (br, 1H) , 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 4.24 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H) , 3.63 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.96-2.82 (m, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.29 (m, 1H) .
Ejemplo 21 (2 ) Brorahidrato de N- (3 - (1-oxo-l ,2,6, 7-tetrahidro [1,4] tiazino- [4, 3-d] [1,2,4] triazin-4-il) fenil) etanimidamida TLC: Rf 0.24 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); R N (DMSO-d6) : d 10.95 (s, 1H) , 9.30 (br, 1H) , 8.87 (br, 1H) , 8.35 (br, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.42-7.36 (m, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 3.72-3.64 (m, 2H) , 3.20-3.12 (m, 2H) , 2.30 (brs, 3H) .
Ejemplo 21(3) N- (3- (5-oxo-l,2, 3, 4, 5, 6-hexahidropirido [2, 3-d] piridazin-8-il) fenil) etanimidamida TLC: Rf 0.14 (cloroformo :metanol = 4:1).
Ejemplo 22 4- (3-metilaminofenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , ] triazin-1 (2H) -ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 6(5) (100 mg) en metanol (1.1 mL) se adicionaron una solución de metilato de sodio en metanol (0.5 mL; 28% solución) y paraformaldehido (32 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se adicionaron metanol (1.1 mL) y borohidruro de sodio (22 mg) a la mezcla de reacción, que se agitó a 75°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se vertió en agua fría. La solución se concentró. El residuo se lavó con un solvente mezclado de metanol y cloruro de metileno y se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 15:1) para dar el compuesto de la presente invención (15 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 8:1); R N (D SC-d6) : d 10.80 (s, 1H) , 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H) , 6.66-6.46 (m, 3H) , 6.21 (s, 1H) , 5.86 (q, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.68-3.56 (m, 2H) , 3.20-3.06 (m, 2H) , 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 4- (N- (2- ( ' -t-butoxicarbonilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona La mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11 (183 mg) , trietilamina (178 mg) , éster t-butílico del ácido N- (2-aminoetil) carbámico (160 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (338 mg) , 1- idroxibenzotriazol (238 mg) y dimetilformamida (3.00 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se adicionó agua y se recolectó por filtración el cristal depositado. Se lavó con acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (189 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.50 (cloruro de metileno :metanol = 9:1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 8.01 (brs, 1H) , 6.77 (brs, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.08-2.95 (m, 4H) , 2.38 (m, 4H) , 2.25 (m, 4H) , 1.37 (s, 9H) .
Ejemplo 23(1) a Ejemplo 23(37) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 23, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando del compuesto preparado en el Ejemplo 11 o un derivado de ácido carboxílico correspondiente, y el éster t-butílico del ácido N- (2 -aminoetil ) carbámico o un derivado correspondiente, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 23 (1) 4- (N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoilmetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-ds) : d 12.60 (brs, 1H) , 11.06 (brs, 1H) , 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.95-3.77 (m, 4H) , 3.47 (s, 2H) , 3.43 (m, 4H) , 3.18-3.02 (m, 4H) , 2.37 (m, 4H) , 1.64 (brs , 4H) .
Ejemplo 23 (2) 4- (N- (2- (?',?' -dimetilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.60 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.1); RM (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 7.94 (brt, J = 6.2 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.13 (td, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H) , 2.43 (brs, 2H) , 2.36 (brs, 2H) , 2.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 1.63 (brs, 4H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.69 (metanol : cloruro de metileno: amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1) ; RMN (DMSO-dg) : d 12.60 (s, 1H) , 10.22 (brs, 1H) , 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.41-2.98 (m, 4H) , 2.24 (m, 8H) , 2.48-2.36 (m, 4H) , 1.64 (brs, 4H) .
Ejemplo 23(3)1 4- (N- (3- (?' -t-butoxicarbonilamino) ropil) carbamoilmetil) 5,6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona RMN (DMSO-ds) : d 12.56 (s, 1H) , 7.97 (t, J = 5.1 Hz , 1H) , 6.75 (m, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.02 (q, J = 6,6 Hz, 2H) , .2.90 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.68-1.58 (m, 4H) , 1.55-1.44 (ra, 2H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 23 (4) 4- (N- (2- (N' -t-butoxicarbonil-N' -metilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l(2H)-ona TLC: Rf 0.59 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (CDC13) : d 10.69 (br, 1H) , 6.88 (br, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.45-3.32 (m, 4H) , 2.86 (s, 3H) , 2.60-2.48 (m, 4H) , 1.90-1.80 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) .
Ejemplo 23 (5) Clorhidrato de 4- (N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.24 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:3:1); RMN (DMSO-d5) : d 12.60 (s, 1H) , 10.46 (br, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 3.61-3.50 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.40 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.17 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.04-2.90 (m, 2H) , 2.50-2.34 (m, 4H) , 2.04-1.90 (m, 2H) , 1.90-1.80 (m, 2H) , 1 .70-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (6) 4- (2-hidroxietoxicarbonilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 12.66 (s, 1H) , 4.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.55 (q, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.45-2.34 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (7) Clorhidrato. de 4- (N- (3 - ( ' , N ' -dimetilamino) ropil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.12 (cloroformo :metanol : agua = 7:3:0.3); RMN (DMSO-de) : d 12.60 (s, 1H) , 10.43 (br, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.04-2.96 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.46-2.34 (m, 4H) , 1.84-1.74 (m, 2H) , 1.68-1.48 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (8) Clorhidrato de 4- (N- (3- (imidazol-l-il) propil) -carbamoil-metil) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.82 (cloroformo :metanol :agua = 7:3:0.3); RMN (DMSO-ds): d 14.64 (br, 1H) , 12.60 (s, 1H) , 9.17 (ra, 1H) , 8.39 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.03 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 1.93(quin, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.68-1.46 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (9) 4- (1- (N- (2- (?' -t-butoxicarbonilamino) etil) carbamoil) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-dg) : d 12.60 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.74 (brs, 1H) , 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.48-2.30 (m, 4H) , 1.63 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) , 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 (10) Clorhidrato de 4- (N- (l-etilpirrolidin-2-ilmetil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.59 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-de) : d 12.61 (s, 1H) , 10.42 (brs, 1H) , 8.56 (m, 1H) , 3.58-2.96 (m, 9H) , 2.42-2.36 (m, 4H) , 2.08-1.64 (m, 8H) , 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 (11) 4- (N- (3- (morfolin-4-il) propil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.48 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (s, 1H) , 8.00 (brt, 1H) , 3.64-3.48 (m, 4H) , 3.46-3.18 (m, 6H) , 3.14-2.96 (m, 2H) , 2.50-2.14 (m, 6H) , 1.74-1.44 (m, 6H) .
Ejemplo 23 (12) Clorhidrato de 4- (N- (3- (pirrolidin-l-il)propil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : agua = 7:3:0.3); RMN (DMSO-ds) : d 12.59 (s, 1H) , 10.59 (br, 1H) , 8.25 (br, 1H) , 3.52-3.38 (m, 4H) , 3.17-3.00 (m, 4H) , 2.98-2.84 (m, 2H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 2.00-1.75 (m, 6H) , 1.69-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (13) Clorhidrato de 4- (N- (piridin-3-il) carbamoilmetil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.47 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-d6) : d 12.67 (s, 1H) , 11.31 (s, 1H) , 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.55 ' (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 2.48-2.39 (m, 4H) , 1.65 (brs, 4H) .
Ejemplo 23 (14) Clorhidrato de 4- (N- (2- (piperidin-l-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (cloroformo : metanol : agua = 7:3:0.3) ; RM (DMSO-d6) : d 12.60 (s, 1H) , 10.30 (br, 1H) , 8.44 (br, 1H) , 3.50-3.34 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.10-2.96 (br, 2H) , 2.90-2.72 (br, 2H) , 2.48-2.32 (m, 4H) , 1.80-1.68 (br, 4H) , 1.68-1.56 (br, 6H) , 1.50-1.40 (br, 2H) .
Ejemplo 23 (15) Clorhidrato de 4- (N- (2- (?' ,?' -dime ilamino) propil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.26 (cloroformo :metanol : agua = 7:3:0.3); RMN (DMS0-ds) : d 12.60 (s, 1H) , 10.40 (br, 1H) , 8.32 (br, 1H) , 3.48 (s, 2H) , 3.42-3.12 (m, 3H) , 2.58 (s, 6H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 1.68-1.58 (m, 4H) , 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 23 (16) 4- (N- (4- ( ' -t-butoxicarbonilamino) butil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona RMN (CD3OD) : d 8.12 (br, 1H) 6.59 (br, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 3.08-2.98 (m, 2H) , 2.56-2.47 (m, 4H) , 1.82-1.74 (m, 4H) , 1.56-1.46 (m, 4H) , 1.42 (s, 9H) .
Ejemplo 23 (17) Clorhidrato de 4- (N- (piridin-2 -il) carbamoilmetil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.64 (s, 1H) , 11.08 (s; 1H) , 8.33 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 2.45-2.38 (m, 4H) , 1.65 (brs, 4H) .
Ejemplo 23 (18) 4- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etoxicarbonilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.51 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds): d 12.66 (s, 1H) , 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.44-2.35 (m, 4H) , 2.12(s, 6H) , 1.72-1.58 (m, 4H) . Clorhidrato : TLC : Rf 0.51 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds): d 12.70 (s, 1H) , 10.72 (br, 1H) , 4.44-4.36 (m, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.40-3.32 (m, 2H) , 2.75 (s, 6H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 1.72-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (19) 4- (N- (2- (pirrol-l-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 6.69 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 5.96 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.40-2.24 (m, 4H) , 1.68-1.58 (m, 4?) .
E emplo 23 (20) Clorhidrato de 4- (N- (2- (imidazol-4-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.56 (cloroformo :metanol : agua = 7:3:0.3); RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 7.73 (br, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.34-3.23 (m, 2H) , 2.74-2.62 (m, 2H) , 2.40-2.30 (m, 4H) , 1.66-1.56 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (21) 4- (1- (N- (4- ( ' -t-butoxicarbonilamino) butil) carbamoil) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.38 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.59 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.01 (m, 2H) , 2.88 (m, 2H) , 2.48-2.26 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.42-1.28 (m, 16H) .
Ejemplo 23 (22) 4- (N- (piridin-2-ilmetil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.85 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds): d 12.60 (s, 1H) , 8.62 (t; J = 6.0 Hz, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 7.75 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 1.70-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (23) 4- (N- (2-bromoetil) carbamoilmetil) -5, 6, 7, 8 -tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.64 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RM (DMSO-d6) : d 12.59 (s, 1H) , 8.32 (m, 1H) 3.52-3.44 (tt?, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.42-3.33 (m, 2H) , 2.48-2.33 (m, 4H) , 2.70-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (24) 4- (N- (3-bromopropil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (D SO-dg) : d 12.58 (s, 1H) , 8.10 (tf J = 6.0 Hz, 1H) , 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.15 (g, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.45-2.33 (m, 4H) , 1.93 (quin, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.68-1.59 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (25) 4- (N- (5- (N1 -t-butoxicarbonilamino) entil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.86 (q, J =.6.0 Hz, 2H) , 2.45-2.33 (m, 4H) , 1.69-1.62 (m, 4H) , 1.44-1.29 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) , 1.28-1.18 (m, 2H) .
Ejemplo 23 (26) 4- (N- (5-raetiltiazol-2-il) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidrof alazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.57 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-dg) : d 12.65 (brs, 1H) , 12.12 (brs, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.65 (brs, 4H) .
Ejemplo 23 (27) Clorhidrato de 4- (N- (3- (?' ,?' -dimetilamino) ropil) -N-metilcarbamoilmetil) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.11 (cloruro de metileno :metanol : agua = 7:3:0.3); RMN (D SO-de) : d 12.59 (s, 1H) , 10.92 y 10.51 (br, 1H) , 3.68 y 3.66 (s, 2H) , 3.43 y 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.80-2.90 (m, 2H) , 3.01 y 2.82 (s, 3H) , 2.73 y 2.71 y 2.69 (s, 6H) , 2.42-2.32 (m, 4H) , 2.02-1.82 (m, 2H) , 1.67-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (28) Clorhidrato de 4- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -N-metilcarbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.21 (cloruro de metileno :metanol :agua = 7:3:0.3); RMN (DMSO-dg) : d 12.59 (s, 1H) , 10.69 y 9.93 (br, 1H) , 3.75 y 3.68 (s, 2H) , 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.20 (g, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.04 y 2.84 (s, 3H) , 2.79 y 2.77 y 2.76 (s, 6H) , 2.42-2.33 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (29) 4- (N- (4-bromobutil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.65 (cloruro de metileno :metanol = 10:1) ; RM (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 8.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.06 (g, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.45-2.33 (m, 4H) , 1.82-1.73 (m, 2H) , 1.67-1.58 (m, 4H) , 1.58-1.48 (m, 2H) .
Ejemplo 23 (30) 4- (2- (N-t-butoxicarbonilamino) etoxicarbonilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona RMN (CD30D) : d 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.71 (m, 2H) , 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 2.56-2.47 (m, 4H) , 1.91-1.84 (m,. 4H) , 1.43 (s, 9H) .
Ejemplo 23 (31) 4- (N- (4-OXO-4 , 5-di idro-l, 3-tiazol-2-il) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona RMN (DMSO-dg) : d 12.73 (brs, 1H) , 12.67 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.80 (a, 2?) , 2.38 (brs, 4?) , 1.65 (brs, 4?) .
Ejemplo 23 (32) 4- (N- (l-metil-4-??a-?, 5-dihidro-4H-imidazol-2 -il) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.49 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMS0-d6) : d 12.52 (brs, 1H) , 11.03 (brs, 1H) , 4.00 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.41 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) .
E emplo 23 (33) 4- (2- (N- (2- (N' -t-butoxicarbonilamino) etil) carbamoil) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.66 (cloroformo :met nol = 4:1) ; RMN (DMSO-ds) : d 12.50 (s, 1H) , 7.87 (brt, 1H) , 6.78 (brt, 1H) , 3.12-2.84 (m, 4H) , 2.78-2.62 (m, 2H) , 2.56-2.26 (m, 6H) , 1.76-1.54 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) .
E emplo 23 (34) 4- (N- (2-cianoetil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.79 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.59 (s, 1H) , 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.32-3.23 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.45-2.33 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (35) 4- (N- (4- (imidazol-l-il) butil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.75 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.57 (s 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.05 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.74-1.60 (m, 6H) , 1.31 (quin, J = 6.6 Hz, 2H) .
Ejemplo 23 (36) 4- (N- (2-metoxicarboniletil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.83 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 12.57 (s 1H) , 8.13 (m, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 3.38 (s, 2H) , 3.32-3.24 (m, 2H) , 2.50-2.43 (m, 2H) , 2.42-2.32 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 23 (37) 4- (N-metil-N- (3-cloropropil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.81 (cloruro de metileno :metanol ragua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-de) : d 12.56 (s, 1H) , 3.68 y 3.60 (m, 2H) , 3.63 y 3.31 (s, 2H) , 3.45 y 3.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.02 y 2.81 (s, 3H) , 2.41-2.33 (m, 4H) , 2.01 y 1.90 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 4H) Ejemplo 24 4- (N- (2-hidroxietil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 15 (222 mg) y 2-aminoetanol (305 mg) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el cristal depositado se lav con acetato de etilo. El cristal obtenido se recristalizó a partir de solvente mezclado metanol y acetato de etilo para dar el compuesto de la presente invención (190 mg) que tiene los' siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.23 (metanol : cloruro de metileno - 1:10); RM (DMSO-d6) : d 12.55 (brs, 1H) , 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.42 (brs, 2H) , 2.36 (brs, 2H) , 1.63 (brs, 4H) .
Ejemplo 24(1) a Ejemplo 24(48) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 24, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando del compuesto preparado en el Ejemplo 15 o un derivado de éster correspondiente, y un derivado correspondiente en lugar de 2-aminoetanol, se obtuvieron los siguientes compuestos de la invención.
Ejemplo 2 (1) Clorhidrato de 8 - (N- (2-aminoetil) carbamoilmetil) -2 , 3 , 4 , 6 tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.36 (cloroformo:metanol : amoníaco-agua al 28% 15:5:1); RMN (DMS0-d6) : d 12.32 (br-s, 1H) , 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 8.06 (br-s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) 2.86 (m, 2H) , 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.70 (m, 2H) .
Ejemplo 24 (2) 4- (N- (2-metoxietil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 3.41 (s, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.19 (m, 2H) 2.41-2.36 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (3) 4- (N- (2- (?' ,?' -dietilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.35 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.57 (s, 1H) , 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H) 3.39 (s, 2H) , 3.09 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.48-2.32 (m, 10H) 1.67-1.58 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Ejemplo 2 (4) 4- (N-propilcarbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC : Rf 0.60 (cloroformo :me anol : agua = 8:2:0.2); RM (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 2.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 1.68-1.58 (m, 4H) , 1.39 (sexteto, J = 6.9 Hz, 2H) , 0.83 (t> J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (5) 4- (N- (4-hidroxibutil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.68 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-dg) : d 12.54 (brs, 1H) , 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 2.42-2.36 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.38 (m, 4H) .
Ejemplo 24 (6) 4- (N- (furan-2-ilmetil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetra idroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.5S (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 6.22 (m, 1H) , 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.37 (m, 4H) , 1.62 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (7) Clorhidrato de 4- (N- (piperidin-4-ilmetil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.21 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.59 (s, 1H) , 8.92 (m, 1H) , 8,63 (m, 1H) , 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 2.97-2.72 (m, 4H) , 2.38 (m, 4H) , 1.76-1.26 (m, 9H) .
Ejemplo 24 (8) 4- (N- (2,3,4, 5-tetrahidrofurano-2-ilmetil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.45 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.85-3.56 (m, 3H) , 3.42 (s, 2H) , 3.18-3.04 (m, 2H) , 2.41-2.36 (m, 4H) , 1.90-1.42 (m, 8H) .
Ejemplo 24 (9) 4- (1- (N- (2- (piperidin-l-il) etil) carbamoil) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-de) : d 12.60 (brs, 1H) , 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.20-3.05 (m, 2H) , 2.48-2.25 (m, 10H) , 1.65-1.34 (m, 10H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (10) 4- (N- (2- (piridin-4-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); R N (DMSO-de) : d 12.53 (brs, 1H) , 8.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.35 (m, 4H) , 2.84-2.63 (m, 2H) , 2.34-2.27 (m, 4H) , 1.59 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (11) 4- (N- (2- (piridin-2-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.36 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg)': d 12.57 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 3.42 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.33 (m, 4H) , 1.60 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (12) 4- (N- (2, 2-dimetil-3- (?' ,?' -dimetilamino) propil) -carbamoilmetil ) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.24 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO.-d6) : d 12.61 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.44 (s, 2H) , 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.43 (m, 2H) , 2.36 2H) , 2.15 (s, 6?) , 2.05 (s, 2?) , 1.63 (brs , 4?) , 6?) .
Ejemplo 24 (13) 4- (?- (2- (?' -isopropilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:1:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (br, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.66 (m, 1H) , 2.58-2.48 (m, 2H) , 2.45-2.32 (m, 4H) , 1.68-1.59 (m, 4H) , 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Ejemplo 24 (14) 4- (N- (2- (?' -etilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.22 (acetato de etilo: ácido acético: agua = 3:1:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.53 (br, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.57-2.45 (m, 4H) , 2.45-2.34 (m, 4H) , 1.68-1.58 (m, 4H) , 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (15) 4- (N- (3 - (?' -metilamino) propil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (acetato de etilo: ácido acético: agua = 3:1:1); RMN (DMSO-d6) : d 8.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.41 (t, J.= 6.9 Hz, 2H) , 2.45-2.33 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.52 (quinteto, J = 6.9 Hz, 2H) .
Ejemplo 24(16) 4- (N- (2- (piridin-3-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.47 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.40 (m, 2H) , 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 3.36 (s, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.31 (m, 4H) , 1.60 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (17) 4- (N- (l-bencilpiperidin-4-il) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.38 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (CD3OD) : d 7.36 (m, 5H) , 3.76 (m, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.56 (brs, 4H) , 2.33 (m, 2H) , 1.97-1.61 (m, 8H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.49 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:9:0.1); RMN (DMSO-ds) : d 12.58 (s, 1H) , 10.63 (brs, 1H) , 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 4.29-2.92 (m, 9H) , 2.38 (m, 4H) , 1.94-1.70 (m, 4H) , 1.62 (brs , 4H) .
Ejemplo 24 (18) 4- (N- (2- (N1 -fenilamino) etil) carbamoilme il) -5,6,7,8-tetra idroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.47 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.58 (brs, 1H) , 8,12 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H) , 6.52 (m, 3H) , 5.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.38 (m, 4H) , 1.60 (brs, 4H) , Clorhidrato : TLC: Rf 0.57 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.60 (s, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 7.35-7.04 (m, 5H) , 3.44 (s, 2H) , 3.33-3.23 (m, 4H) , 2.38 (m, 4H) , 1.62 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (19) 4- (N- (2- (l-metilpirrol-2-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.47 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (brs, 1H) , 8.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.76 (brs, 1H) , 3.49 (a, 3H) , 3.39 (s, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.37 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (20) 4- (N- (5-hidroxipentil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.56 (brs, 1H) , 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.02 (td, J = 6.3, 5.4 Hz, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.41-1.22 (m, 6H) .
Ejemplo 24 (21) 4- (N- (2- (N' -bencilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.15 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-de): d 12.55 (brs, 1H) , 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.30-7.17 (m, 5H) , 3.67 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.56-2.35 (m, 6H) , 1.61 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (22) 4- (N~ (2- (furan-2-ilmetiltio) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.38 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg): d 12.57 (brs, 1H) , 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H) , 26 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) , , 2H) , 2.53-2.36 (m, 6H) , 1.63 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (23) 4- (N- (3- (2-metilpiperidin-l-il) propil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.43 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (brs, 1H) , 8.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.73-1.96 (m, 11H) , 1.63-1.13 (m, 10H) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 24(24) 4- (N- (3- (N' -ciclohexilamino) ropil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileho : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-ds) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 2.51-2.25 (m, 7H) , 1.77-0.92 (m, 16H) .
Ejemplo 24 (25) 4- (N- (2- (N' -butilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.66 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-ds) : d 12.58 (brs , 1H) , 7.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.55-2.36 (m, 8H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.31 (m, 4H) , 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (26) 4- (N- (2- ( ' - (2 -hidroxipropil) amino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:10:0.1); RMN (DMSO-dg) : d 7.99 (t, J = 5.1 Hz , 1H) , 4.44 (brs, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.57-2.37 (m, 8H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (27) 4- (N- (3- ( ' -metil-N' -fenilamino) propil) carbamoilmetil) - 5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.58 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.07 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.61 (m, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.39 (m, 4H) , 1.62 (m, 6H) .
Ejemplo 24 (28) 4- (N- (3 -hidroxipropil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.26 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-d6) : d 12.54 (brs, 1H) , 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.40 (m, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.58-1.49 (m, 2H) .
Ejemplo 24 (29) 4- (N- (2- (tiofen-2-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.48 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMS0-d6) : d 12.57 (brs, 1H) , 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.30 (m, 2H) , (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.35 (brs, 4H) , 1.62 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (30) 4- (N- (2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-ds) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.38 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.03-1.24 (m, 12H) .
Ejemplo 24 (31) 4- (N- (2- (l-bencilpiperidin-4-il) etil) carbamoilraetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.44 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 7.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.32-7.19 (m, 5H) , 3.40 (s, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.31 (m, 4H) , 1.87-1.03 (m, 13H) . Clorhidrato: TLC: Rf 0.48 (metanol : cloruro de metileno: amoníaco acuoso saturado = 1:9:0.1); RMN (DMSO-dg) : d 12.58 (s, 1H) , 10.21 (brs, 1H) , 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 4.24 (m, 2H) , 3.38-2.78 (m, 8H) , 2.37 (m, 4H) , 1.83-1.31 (m, 11H) .
Ejemplo 24 (32) 4- (N- (2 - (?' - (2-hidroxietil) amino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:1:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.55 (br, 1H) , 7.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 3.44-3.37 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.59-2.52 (m, 4H) , 2.45-2.33 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 24 (33) 4- (N- (3-metiltiopropil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.60 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.57 (brs, 1H) , 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.44-2.36 (m, 6H) , 2.02 (s, 3H) , 1.66 (m, 6H) .
Ejemplo 24 (34) 4- (N- (2- ( ' -etil-N' - temetilfenil) amino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.63 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.59 (brs, 1H) , 8.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H) , 6.50 (m, 2H) , 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.33-3.18 (m, 6H) , 2.38 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 1.62 (brs, 4H) , 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 24.(35) 4- (N- (4 , 4-dimetoxibutil) carbamoilmetil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.19 (s, 6H) , 3.01 (m, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.52-1.34 (m, 4H) .
Ejemplo 24 (3ß) 4- (N- (3- (?' ,?' -dietilamino) ropil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloruro de metileno ¡metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMS0-ds) : d 12.57 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.05 (q, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.44-2.29 (m, 10 H) , 1.66-1.59 (m, 4H) , 1.49 (quin, J = 5.7 Hz, 2H) , 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Ejemplo 24 (37) 4- (N- (3- ( ' -isopropilamino) propil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-de) : d 12.52 (br, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.08 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.62(sep, J = 6.0 Hz, 1H) , 2.48-2.32 (m, 6H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.49 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H) , 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .
Ejemplo 24 (38) 4- (N- (2- (1 , 3-dioxolan-2-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.57 (brs, 1H) , 8.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.89-3.71 (m, 4H) , 3.38 (s, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.38 (m, 4H) , 1.70 (m, 2H) , 1.63 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (39) 4- (N- (3- ( ' -propilamino) propil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.14 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 12.60 (br, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.08 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.47-2.34 (m, 8H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.50 (quin, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.38 (sex, J = 6.6 Hz, 2H) , 0.83 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (40) 4- (N- (2- ( ' -propilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.31 (cloruro de metileno :metanol : moníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds): d 12.59 (br, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.11 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.57-2.47 (m, 2H) , 2.45-2.33 (m, 6H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.37 (sex, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 (41) 4- (N- (2- (4-metoxifenil) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.47 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.36 (s, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.33 (m, 4H) , 1.60 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (42) Clorhidrato de 4- (N- (2- (4-aminofenil) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.58 (brs, 1H) , 10.38 (brs, 3H) , 8.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.31 (m, 4H) , 3.37 (s, 2H) , 3.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.35 (brs, 4H) , 1.61 (brs, 4H) .
Ejemplo 24 (43) Diclorhidrato de 8- (N- (2- (N' -fenilamino) etil) carbamoilmetil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.40 (metanol : cloruro de metileno = 1:10) ; RMN (DMSO-dg) : d 12.27 (brs, 1H) , 8.36 (m, 1H) , 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.10-6.00 (m, 7H) , 3.46 (s, 2H) , 3.24 (m, 6H) , 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.70 (m, 2H) .
Ejemplo 24 (44) Metasulfonato de 8- (N- (2- (l-bencilpiperidin-4-il) etil) carbamoilmetil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC:' Rf 0.36 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:10:0.1); RMN (DMSO-ds) : d 11.87 (s, 1H) , 9.20 (brs, 1H) , 8.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.48 (m, 5H) , 6.38 (brs, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 3.33-3.06 (m, 8H) , 2.83 (m, 2H) , 2.33 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.87-1.22 (m, 9H) .
Ejemplo 24 (45) 8- (N- (3- (morfolin-4-il) propil) carbamoilmetil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.31 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-ds) : d 11.85 (s, 1H) , 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 6.41 (s, 1H) , 3.54 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 3.17 (brs, 3.06 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.28 (m, 8H) , 1.69 (ra, 2H) , (m, 2H) .
Ejemplo 24 (46) Metanosulfonato de 8- (N- (2- (piperidin-l-il) etil) -carbamoilmetil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.14 (metanol : cloruro de metileno : ácido acético = 1:4:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 11.91 (s, 1H) , 8.94 (brs, 1H) , 8.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.30 (brs, 1H) , 3.50-3.38 (m, 6H) , 3.12 (m, 4H) , 2.90 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.98-1.33 (m, 8H) .
Ejemplo 24 (47) , 8- (N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoilmetil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.29 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-d6) : d 11.85 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 3.53 (m, 4H) , 3.34 (s, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 2.30 (m, 8H) , 1.70 (m, 2H) .
Ejemplo 24 (48) 8- (N- (3- (N' -t-butoxicarbonilamino) propil) carbamoilmetil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 ,3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.35 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-d6) : d 11.84 (s, 1H) , 8.02 (t, J = 5.4· Hz , 1H) , 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.18 (brs, 2H) , 2.98 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H) , 2.90 (td, J = 6.6, 5.4 Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 25 4- (3- (N- (5-cloropentanoil) amino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Se adicionó gota a gota cloruro de 5-cloropentanoilo (171 mg) a solución mezclada del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (241 mg) y carbonato de potasio (89.8 mg) en tetrahidrofurano (3.00 mL) y agua (1.00 mL) en baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Además, se adicionó carbonato de potasio (45.0 mg) y cloruro de 5-cloropentanoilo (85.5 mg) se adicionó a la mezcla de reacción, que se agitó durante 30 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción que se ajustó a pH 2. Agua se adicionó a esto y el cristal depositado se recolectó por filtración. Se lavó con agua y hexano secuencialmente y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (347 mg) que tiene los siguientes datos físicos . RMN (DMSO-ds) : d 12.88 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.56-2.32 (m, 6H) , 1.75-1.59 (m, 8H) .
Ejemplo 25(1) a Ejemplo 25(13) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 25 usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1, y un derivado correspondiente en lugar del cloruro de 5-cloropentanoilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 25 (1) 4- (3- (N- (5-bromopentanoil) mino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.28 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-ds) : d 12.88 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 7.69 (t, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.48-2.32 (m, 6H) , 1.86-1.59 (m, 8H) .
Ejemplo 25(2) 4- (3- (N- (4-clorobutanoil) amino) fenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.50 (cloroformo :metanol = 9:1); RM . (CDC13) : d 8.47-8.28 (br, 1H) , 7.69 (bs, 1H) , 7.62 (bs, 1H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H) , 3.85 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz , 1H) , 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.21-3.11 (m, 1H) , 3.08-3.02 (m, 1H) , 2.94 (dd, J = 13.5, 10.5 Hz, 1H) , 2.86-2.76 (m, 1H) , 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.32-2.16 (m, 3H) .
Ejemplo 25 (3) 4- (3- (N-acetilamino) fenil) -6, 7, 9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); R N (DMSO-d6) : d 10.52 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.23 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz , 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 2.89-2.83 (m, 2H). , 2.70 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) .
Ejemplo 25 (4) 4- (3- (N-acetilamino) fenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 10.88 (s, 1H) , 10.08 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.05 (s, 3H) .
Ejemplo 25 (5) 4- (3- (N-acetilamino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidrof alazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.45 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.87 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 2.39 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) , 1.64 (m, ' 4H) .
Ejemplo 25 (6) 4- (3- (N- (4-clorobutanoil) amino) fenil) -6,7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona R (DMSO-ds) : d 10.89 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 7.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.10 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.64-3.58 (m, 2H) , 3.18-3.13 (m, 2H) , 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.03 (quin, J = 6.9 Hz, 2H) .
Ejemplo 25(7) 4- (3- (N- (2-cloroacetil) amino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-de) : d 12.90 (s, 1H) , 10.40 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.25 (s, .2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.68 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 25 (8) 4- (3- (N- (3 -bromopropanoil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-dg): d 12.88 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 7.70 (a, 1H) , 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 1.70 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 25 (9) 8- (3- (N-acetilamino) fenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] piridazin-? (1H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.31 (cloroformo :metanol = 8:1); RM (DMSO-ds) : d 12.11 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 3.20-3.06 (m, 2H) , 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.82-1.60 (m, 2H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.31 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.31 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 3.14 (m, 2H) , 2.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 25 (10) 4- (3- (N-mesilamino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.56 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds): d 12.89 (s, 1H) , 9.86 (brs, 1H) , 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 25 (11) 8- (3- (N- (4-clorobutanoil) amino) fenil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 8:1); RM (D SO-ds) :d 12.11 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.22-3.04 (m, 2H) , 2.60-2.32 (m, 4H) , 2.12-1.94 (m, 2H) , 1.82-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 25(12) 4- (2- (N- (2-bromoacetil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.68 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-ds): d 12.56 (s, 1H) , 8.33 (brt, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.44-3.26 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54-2.28 (m, 4H) , 1.78-1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 25 (13) 4- (2- (N- (3-bromopropanoil) amino-) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.71 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.55 (brs, 1H) , 8.07 (brt, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.44-3.24 (m, 2H) , 2.72-2.28 (m, 8H) , 1.78-1.54 (ra, 4?) .
Ejemplo 26 4- (3- (N- (5- (?' -metil-N1 -t-butoxicarbonilamino) pentanoil) -amino) fénix) -5,6,7, 8-tetxahidroftalazin-1 (2H) -ona Una mezcla del compuesto preparada en el Ejemplo 1 (277 mg) , trietilamina (223 mg) , ácido 5- (N-metil-N-t-butoxicarbonilamino) entanoico (277 mg) , clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (230 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (184 mg) y dimetilformamida (3.00 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . La mezcla de reacción se concentró. Se adicionó agua al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico, 1N agua, una solución saturada, acuosa de de carbonato ácido de sodio y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró . El residuo se recristalizó a partir de un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto de la presente invención (298 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: f 0.49 (cloruro de metileno rmetanol = 9:1); RM (DMSO-dg) : d 12.88 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.1 Hz, .1H) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.48-2.30 (m, 6H) , 1.70-1.50 (m, 8H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 26(1) a Ejemplo 26(19) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 26, si es necesario, el convertir a las sales correspondientes por el método convencional, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 1, o un derivado correspondiente, y ácido (N-metil-N-t-butoxicarbonilamino) pentanoico o un derivado correspondiente, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 26 (1) 4- (3- (N- (5- ( ' -metil- 1 -benciloxicarbonilamino) pentanoil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RM (DMSO-ds) : d 12.88 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H)-, 7.32 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 3.28-2.33 (m, 11H) , 1.69-1.51 (m, 8H) .
Ejemplo 26 (2) 4- (3- (N- (4-clorobutanoil) amino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.48 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-d6) : d 12.88 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.69 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 2.46-1.59 (m, 12H) .
Ejemplo 26(3) Metanosulfona o de 4- (3- (N- (5- ( ' , N' -dimetilamino) -pentanoil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (CD3OD) : d 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.63 (brd, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.20 (brd, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.16 (m, 2H) , 2.89 (s, 6H) , 2.74 (s, 3H) , 2.66-2.50 (m, 6H) , 1.81 (m, 8H) .
Ejemplo 26 (4) 4- (3- (N- (5- (?'-benciloxicarbonilamino) pentanoil) amino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.79 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (D SO-ds) : d 12.88 (s, 1H) , 9.97 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37-7.26 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.48-2.28 (m, 6H) , 1.69-1.42 (m, 8H) .
Ejemplo 26(5) 4- (3- (N- (2- (2-cloroetoxi) acetil) amino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-ds) : d 12.89 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.14 (s, 2H) , 3.81 (s, 4H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 1.70-1.59 (m, 4H) .
Ejemplo 26 (6) 4- (3- (N- (5- (?' -metil-N' -benciloxicarbonilamino) pentanoil) amino) fenil) -7 , 8 , 9 , 9a-tetrahidro-2H-pirrado [1 , 2-d] [1,2,4] triazin-1 (6H) -ona TLC: Rf 0.28 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-d6) : d 10.34 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.33 (m, 6H) , 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 3.25-1.42 (ra-, 19H) .
Ejemplo 26(7) 4- (3- (5- (?' -metil-N ' -benciloxicarbonilamino) pentanoil) aminofenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1, 4] tiazino [ ,3-d] [1 , 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.24 (metanol : cloroformo = 1:10) ; RMN (DMSO-d6) : d 10.53 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.34 (m, 6H) , 7.06 (m, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.23 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H) , 3.57 (brd, J = 13.8 Hz, 1H) , 3.28 (m, 3H) , 3.07 (t, J = 12.0 Hz , 1H) , 2.88-2.65 (m, 5H) , 2.33 (m, 3H) , 1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 26(8) 4- (3- (N- (5- (?' -metil-N' -benciloxicarbonilamino) pentanoil) -amino) fenil) -2,5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-ciclohepta [d] iridazin-l-ona TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 9:1); RM (CDC13) : d 10.58 (br-s, 1H) , 8.21 (br-s, 1H) , 7.69 (br-s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.40-7.28 (m, 6H) , 7.04 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 3.42-3.28 (m, 2H) , 3.00-2.86 (m, 5H) , 2.70-2.64 (m, 2H) , 2.46-2.30 (m, 2H) , 1.94-1.84 (m, 2H) , 1.80-1.60 (m, 8H) .
Ejemplo 26 (9) 4- (3- (N- (4- ( 1 -metil-N' -t-butoxicarbonilamino) -butanoil) amino) fenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.35 (cloruro de metileno :metanol = 10:1).
Ejemplo 26(10) 4- (3- (N- (6- (N1 -metil-N' -t-butoxicarbonilamino) hexanoil) amino) fenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4 , 3-d] [1,2,4] triazin-'l (2H) -ona TLC: Rf 0.35 (cloruro de metileno ¡metanol = 10:1).
Ejemplo 26 (11) 4- (3- (N- (5- (?' - (3-metil-2-butenil) -?' -t-butoxicarbonilamino) pentanoil) amino) fenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 1:3); RM (DMSO-dg) : d 12.87 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 7.68 (m, 7.58 (m, 1H) , 7.34 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.07 (m, 5.10 (m, 1H) , 3.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.16-3.00 (m, 2.62-2.40 (m, 2H) , 2.40-2.22 (m, 4H) , 1.78-1.30 (m, 1.64 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 26(12) 4- (3- (N- (5- (N1 -metil-N' -benciloxicarbonilamino) -pentanoil) amino) fenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.63 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (CD3OD) : d 7.74 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35-7.20 (m, 5H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , . 3.73 -3.68 (m, 2H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 3.16-3.10 (m, 2H) , 2.91 (brs, 3H) , 2.44-2.25 (m, 2H) , 1.78-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 26(13) Clorhidrato de 4- (3- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) acetil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-d5) : d 12.92 (s, 1H) , 10.97 (s, 1H) , 9.96 (brs, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.43 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 2.87 (s, 6H) , 2.60-2.24 (m, 4H) , 1.80-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 26(14) 4- (3- (N- (l-t-butoxicarbonilazetidin-3-ilcarbonil) amino) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidroftalazin- 1 (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.88 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 4.08-3.84 (m, 4H) , 3.46 (m, 1H) , 2.54-2.28 (m, 4H) , 1.78-1.52 (m, 4H) , 1.38 (s, 9H) .
Ejemplo 26(15) 4- (3- (N- (l-t-butoxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona RMN (DMS0-d6) : d 12.88 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.38-2.34 (m, 8H) , 1.98-1.60 (m, 6H) , 1.38 (s, 9H x 1/3), 1.26 (s, 9H x 2/3).
Ejemplo 26 (-16) 4- (2- (N- (2- (?' -t-butoxicarbonilamino) acetil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.31 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (D SO-de) : d 12.54 (s, 1H) , 7.82 (brt, 1H) , 6.91 (brt , 1H) , 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.40-3.26 (m,- 2H) , 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.56-2.30 (m, 4H) , 1.76-1.54 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 26 (17) 4- (2- (N- (3- (N' -t-butoxicarbonilamino) propanoil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMS0-dG) : d 12.54 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.72 (brt, 1H) , 3.42-3.18 (m, 2H) , 3.16-3.02 (m, 2H) , 2.68- 2.28 (m, 6H) , 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.78-1.52 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 26'(18) 4- (2- (N- (2- (N1 ,?' -dimetilamino) acetil) amino) etil) -5,6,7,8- tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.62 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.54 (brs, 1H) , 7.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , ¦3.44-3.24 (m, 2H) , 2.80 (s, 2H) , 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.54-2.26 (m, 4H) , 2.16 (s, 6H) , 1.76-1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 25 (19) 4- (2- (N- (4- (?' -t-butoxicarbonilamino) butanoil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC : Rf 0.67 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (DMSO-ds) : d 12.53 (s, 1H) , 7.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 2.94-2.80 (m, 2H) , 2.60 (t, J' = 7.2 Hz, 2H) , 2.56-2.28 (m, 4H) , 2.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.78-1.46 (m, 6H) , 1.36 (s, 9H) .
E emplo 27 4- (2- (N-bencilamino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona El compuesto preparado en el Ejemplo 13 de Referencia (40 mg) , yoduro de sodio (8.4 mg) y bencilamina (0.21 mL) se agitaron a temperatura ambiente 'durante 10 horas . Se adicionaron cloruro de metileno y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción, que se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo :metanol = 50:1) para dar el compuesto de la presente invención (18 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.29 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.46 (s, 1H) , 7.40-7.15 (m, 5H) , 3.69 (s, 2H) , 2.80-2.60 (m, 4?) , 2.50-2.30 (ra, 4?) , 1.63 (brs, 4?) .
Ejemplo 27(1) a Ejemplo 27(80) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 27, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, mostrando el compuesto preparado en el Ejemplo 13 de referencia o un derivado correspondiente, y un derivado correspondiente en lugar de bencilamina, obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 27(1) 4- (2- (morfolin-4-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: f 0.38 (cloroformo :metanol : cido acético = 90:10:1); RMN (CD3OD) : 5 3.74-3.66 (m, 4H) , 2.84-2.77 (m, 2H) , 2.75-2.66 (m, 2H) , 2.64-2.48 (m, 8H) , 1.88-1.72 (m, 4H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.24 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.68 (s, 1H) , 10.85 (brs, 1H) , 4.02-3.92 (m, 2H) , 3.82-3.70 (m, 2H) , 3.54-3.44 (m, 2H) , 3.44-3.32 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 3.05-2.96 (m, 2H) , 2.53-2.33 (m, 4H) , 1.76-1.58 (m, 4?) .
Ejemplo 27 (2) Clorhidrato de 4- (2- (pirrolidin-l-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidrof alazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.12 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 3.78-3.66 (m, 2H) , 3.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.26-3.10 (m, 2H) , 3.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.62-2.48 (m, 4H) , 2.26-1.96 (m, 4H) , 1.90-1.72 (m, 4H) .
Ejemplo 27(3) Diclorhidrato de 4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) etil) -5 , 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.32 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.68 (s, 1H) , 11.80 (brs, 2H) , 4.00-3.20 (m, 10H) , 3.10-2.95 (m, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.50-2.30 (m, 4H) , 1.75-1.55 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (4) Clorhidrato de 4- (2- (piperidin-l-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloroformo ¡metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.66 (s, 1H) , 10.45 (brs, 1H) , 3.52-3.42 (m, 2H) , 3.34-3.22 (m, 2H) , 3.06-2.96 (m, 2H) , 2.96-2.80 (m, 2H) , 2.54-2.32 (m, 4H) , 1.84-1.56 (m, 9H) , 1.46-1.26 (m, 1H) .
Ejemplo 27(5) Clorhidrato de 4- (2- (N-ciclohexilamino) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.65 (s, 1H) , 8.85 (brs, 2H) , 3.26-3.10 (m, 2H) , 3.10-2.96 (m, 1H) , 2.90 (t, J = '7.2 Hz, 2H) , 2.50-2.36 (m, 4H) , 2.06-1.98 (m, 2H) , 1.80-1.54 (m, 7H) , 1.40-1.00 (m, 5H) .
Ejemplo 27(6) Clorhidrato de 4- (2- (azepan-l-il) etil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.66 (s, 1H) , 10.55 (s, 1H) , 3.46-3.28 (m, 4H) , 3.20-3.06 (m, 2H) , 3.06-2.98 (m, 2H) , 2.56-2.46 (m, 2H) , 2.44-2.34 (m, 2H) , 1.90-1.50 (m, 12H) .
E emplo 27(7) 4- (2- (4-t-butoxicarbonilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.51 (s, 1H) , 3.32-3.24 (m, 6H) , 2.70-2.60 (ra, 2H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 2.40-2.30 (m, 6H) , 1.72-1.56 (m, 4H) , l."37 (s, 9?) .
Ejemplo 27(8) Clorhidrato de 4- (2- (tiomorfolin-4-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (DMS0-d6) : d 12.67 (s, 1H) , 10.90 (brs, 1H) , 3.84-3.70 (m, 2H) , 3.44-3.30 (m, 2H) , 3.24-3.10 (m, 4H) , 3.08-2.98 (m, 2H) , 2.90-2.76 (m, 2H) , 2.52-2.44 (m, 2H) , 2.42-2.34 (m, 2H) , 1.76-1.58 (m, 4 H) .
Ejemplo 27 (9) Clorhidrato de 4- (2- (N- (2 -propinil) amino) etil) -5 , 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.28 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.66 (s, 1H) , 9.70-9.45 (m, 2H) , 3.98-3.88 (m, 2H) , 3.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.30-3.18 (m, 2H) , 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.48-2.32 (m, 4H) , 1.76-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (10) 4- (2- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l(2H)-ona TLC: Rf 0.19 (cloroformo : metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 2.84-2.76 (m, 2H) , 2.75-2.67 (m, 2H) , 2.67-2.47 (m, 12H) , 2.44 (q, J = 7.5 H, 2H) , 1.79 (m, 4H) , 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (11) • Clorhidrato de 4- (2- (N-ciclohexilmetilamino) etil) -5 ; 6, 7, 8- tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (DMS0-d6) : d 12.66 (s, 1H) , 8.86 (brs, 2H) , 3.26-3.08 (m, 2H) , 3.02-2.88 (m, 2H) , 2.86-2.70 (m, 2H) , 2.58-2.30 (m, 4H) , 1.88-1.50 (m, 10H) , 1.32-0.82 (m, 5H) .
Ejemplo 27 (12) 4- (2- (azocan-1-il) etil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (cloroformo:me anol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.58-3.30 (m, 4H) , 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.62-2.50 (m, 4H) , 2.12-1.60 (m, 14H) .
Ejemplo 27 (13) 4- (2- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) etil)-5, 6,7,8- tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (cloroformo :metanol : amoníaco acuoso saturado = 5:1:0.1); RMN (CD3OD) : d 3.26 (m, 4H) , 3.08-3.01 (m, 4H) , 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.60 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (14) 4- (2- (N- (2- (?' -t-butoxicarbonilamino) etil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.47 (cloroformo : metanol = 8:1); RM (DMSO-dg) : d 12.52 (brs, 1H) , 6.73 (brt , 1H) , 3.34 (br, 1H) , 3.06-2.94 (m, 2H) , 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.70-2.54 (ra, 4H) , 2.54-2.28 (m, 4H) , 1.76-1.54 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) .
Ejemplo 27 (15) 4- (2- (4-fenilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.50 (cloroformo:metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.23 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H) , 6.97 (d, J =¦ 7.5 Hz, 2H) , 6.83 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H) , 3.20 (m, 4H) , 2.90-2.70 (m, 8H) , 2.62 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (16) 4- (2- (4- (2-clorofenil) piperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (CDCI3) : d 10.61 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 3.11 (m, 4H) , 2.78 (s, 4H) , 2.74 (m, 4H) , 2.59 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (17) 4- (2- ( -bencilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.36-7.22 (m, 5H) , 3.54 (s, 2H) , 2.84-2.64 (m 4H) , 2.64-2.45 (m, 12H) , 1.86-1.72 (m, 4H) .
E emplo 27 (18) 4- (2- (N- (4-trifluorometilbencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.33 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz 2H) , 3.90 (s, 2H) , 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.80 (t, J 6.9 Hz, 2H) , 2.52 (p?, 4H) , 1.77 (m, 4H) .
Ejemplo 27(19) 4- (2- (N-metil-N-bencilamino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.32 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.28 (m, 5H) , 3.56 (s, 2H) , 2.83-2.65 (m, 4H) 2.49 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.73 (m, 4H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.69 (s, 1H) , 9.42 (m, 1H) , 7.49 (m, 5H) 4.48 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 3.50-3.25 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.75 (m, 3H) , 2.38 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.68 (m, 4H) .
Ejemplo 27(20) 4- (2- (N- (2-fenileti1 amino) etil) -5,6,7, 8 -tetra idroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno = 1:10) ; RMN (CD3OD) : d 7.37 (m, 5H) , 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.07 (m, 4H) , 2.60 (m 4H) , 1.85 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (21) 4- (2- (N- (4 -trifluorometoxibencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (cloroformo : metanol = 9:1) ; RMN (CD3OD) : d 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.59-2.49 (m, 4H) , 1.77 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (22) 4- (2- (4- (piridin-2-il)piperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.55 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 8.08 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 6.3, 4.8-Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 2.90-2.74 (m, 4H) , 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 2.62 (m, 2H) , 2.52- (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (23) 4- (2- (N- (2 - ( 1 -fenilamino) etil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.26 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.18-7.08 (m, 2H) , 6.74-6.64 (m, 3H) , 3.48-3.36 (m, 4H) , 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.51 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (24) 4- (2- (4-acetilpiperazin-l-il) etil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.21 (cloroformo -.metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 3.62-3.52 (m, 4H) , 2.85-2.70 (m, 4H) , 2.64-2.48 (m, 8H) , 2.09 (s, 3H) , 1.79 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (25) 4- (2- (N- (naftalen-l-ilmetil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.45 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-dg) : d 12.49 (brs, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.89 (m, ,1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.53-7.40 (m, 4H) , 4.15 (s, 2H) , 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.35 (m, 4H) , 1.62 (brs, 4H) .
Ejemplo 27(26) 4- (2- (N-etil-N-bencilamino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (cloroformo :metanol = 9:1); M (CD3OD) : d 7.30-7.20 (m, 5H) , 3.60 (s, 2H) , 2.72 (s, 4H) , 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 1.70 (m, 4H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (27) 4- (2- (N- (l-bencilpiperidin-4-il) amino) etil) -5, 6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.17 (cloruro de metileno :metanol : agua = 9:1:0.1); RMN (CD3OD) : d 7.43-7.23 (m, 5H) , 3.60 (s, 2H) , 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.14 (m, 1H) , 3.06-2.98 (m, 2H) , 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.60-2.50 (m, 4H) , 2.22-2.06 (m, 4H) , 1.86-1.60 (m, 6H) .
Ejemplo 27 (28) 4- (2- (N- (2-hidroxietil) -N-bencilamino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno ¡metanol = 9: 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.19 (m, 5H) , 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 2.78-2.67 (m, 6H) , 2.43 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (29) 4- (2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.55 (cloruro de metileno -.metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d" 3.30-2.70 (m, 13H) , 2.59 (m, 2H) , 2.51 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.86-1.65 (m, 6H) , 1.44-1.20 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (30) 4- (2- (N- (4-fluorobencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.50 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 7.41 (m, 2H) , 7.10 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.52 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.43' (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.68 (s, 1H) , 9.00 (s, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.58-2.38 (m, 4H) , 1.67 (m, 4H) .
Ejemplo 27(31) 4- (2- (N- (4-metoxibencil) mino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 4:1:0.3); R N (CD3OD) : d 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (32) 4- (2- (N- (1-feniletil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l(2H)-ona TLC: Rf 0.38 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.50 (m, 5H) , 4.48 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.51 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) , 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (33) 4- (2- (N- (3-fluorobencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.48-7.06 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 1.77 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (34) 4- (2- (4-difenilmetilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.48 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.48-7.40 (m, 4H) , 7.32-7.13 (m, 6H) , 4.25 (s, 1H) , 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.81-2.40 (m, 14H) , 1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (35) 4- (2- (N- (3-metoxibencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno:metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.32 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H) , 7.02-6.90 (m, 3H) , 4.05 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.51 (m, 4H) , 1.77 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (36) Clorhidrato de 8- (2 - (piperidin-l-il) etil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.26 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 11.94 (s, 1H) , 9.31 (brs, 1H) , 6.39 (brs, 1H) , 3.60-3.10 (m, 6H) , 3.06-2.74 (m, 4H) , 2.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.94-1.50 (m, 7H) , 1.38 (m, 1H) .
Ejemplo 27 (37) 4- (2- (N- (2-fenoxietil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.62 (cloruro de metileno :metanol : agua = 4:1:0.2); RM (CD3OD) : d 7.26 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H) , 6.98-6.88 (m, 3H) , 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.14-3.05 (m, 4H) , 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.60-2.50 (m, 4H) , 1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (38) 4-'(2- (4-benciloxicarbonil-l, 4-diazepan-l-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.67 (cloruro de metileno :metanol : moníaco acuoso saturado = 4:1:0.3) ; RMN (CD3OD) : d 7.34 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 2.82-2.70 (ra, 8H) , 2.60 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 1.90-1.72 (m, 6H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.64 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.7 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 7.40-7.30 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 3.89 (ra, 1H) , 3.72-3.40 (m, 7H) , 3.35-3.16 (m, 2H) , 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.65-2.50 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.67 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (39) Diclorhidrato de 4- (2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.14 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN.(CD3OD) : d 4.00-3.40 (m, 11H) , 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.62-2.50 (m, 4H) , 2.22-2.15 (m, 2H) , 1.92-1.68 (m, 10H) .
Ejemplo 27 (40) Diclorhidrato de 4- (2- (4-butilpiperazin-l-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.16 (cloruro de metileno -.metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 4.10-3.45 (m, 8H) , 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.90-1.75 (m, 6H) , 1.45 (m, 2H) , 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (41) Triclorhidrato de 8- (2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) etil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.17 (s, 1H) , 11.85 (brs, 1H) , 5.09 (br, 3H) , 3.98-3.08 (m, 11H) , 2.96 (m, 2H) , 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 1.94-0.98 (m, 12H) .
Ejemplo 27(42) Clorhidrato de 4- (2- (N- (4-clorobencil) amino) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.75 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-dg) : d 12.66 (s, 1H) , 9,39 (brs, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.19 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.40 (m, 4H) , 1.66 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (43) Diclorhidrato de 4- (2- (4-hexilpiperazin~l-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.68 (cloruro de me ileno :metanol = 4:1); R N (CD3OD) : d 4.04-3.45 (m, 8H) , 3.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.15 (t; J = 7.2 Hz, 2H) , 2.59 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.80 (m, 6H) , 1.39 (m, 6H) , 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (44) Diclorhidrato de 4- (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.25 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD30D) : d 4.12-3.58 (m, 11H) , 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) , 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Ejemplo 27 (45) Clorhidrato de 4- (2- (N- (2-fluorobencil) amino) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.65 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 7.61-7.50 (t?, 2H) , 7.32-7.20 (m, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 6.9 Hz , 2H) , 2.52 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (46) Clorhidrato de 4- (2- (N- (3-metoxipropil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.42 (cloruro de metileno ¡metanol = 4:1); RM (CD3OD) : d 3.55 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 3.45 (t, J = 6.9 Hz , 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 1.97 (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (47) Diclorhidrato de 8- (2- (N- (4-fluorobencil) amino) etil) - 2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.30 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.41 (brs, 1H) , 9.60 (brs, 2H) , 7.65 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H) , 7.27 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H) , 6.00 (brs, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.34-3.06 (m, 4H) , 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.39 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 27 (48) Clorhidrato de 4- (2- (N- (furan-2-ilmetil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.32 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.66 (s, 1H) , 9.33 (brs, 2H) , 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.40 (m, 4H) , 1.66 (m, 4H) .
E emplo 27 (49) Clorhidrato de 4- (2- (N- (4-metilbencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.16 (metanol : cloruro de metileno = 1:10) ; RMN (DMSO-ds) : d 12.66 (s, 1H) , 9.23 (brs, 2H) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.40. (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.66 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (50) Clorhidrato de 4- (2- (N- (2-metoxibencil) amino) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloruro de metileno : metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 7.50-7.42 (m, 2H) , 7.15-7.00 (m, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.53 (ra, 4H) , 1.78 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (51) Clorhidrato de 4- (2- (N- (3 -metiltiopropil) mino) etil) - 5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.069 (cloruro de metileno : metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2,62 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.63-2.50 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H) , 1.90-1.75 (m, 4H) .
Ejemplo 27(52) 4- (2- (N- (piridin-4-ilmetil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.39 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.60-2.45 (m, 4H) , 1.88-1.72 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (53) Triclor idrato de 8- (2- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.26 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (D SO-d6) : d 12.24 (s, 1H) , 11.73 (brs, 1H) , 5.59 (br, 3H) , 4.00-3.06 (m, 14H) , 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (54) Diclorhidrato de 4- (2- (4- (4-fluorofenil)piperazin-l-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (cloruro de metileno ¡metano1 = 9:1); RMN (CD3OD) : 5 7.10-7.00 (m, 4H) , 3.82-3.72 (m, 4H) , 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.42-3.30 (m, 4H) , 3.15 (t, J = -7.2 Hz , 2H) , 2.65-2.50 (m, 4H) , 1.82 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (55) Triclorhidrato de 4- (2- (4- (piridin-4-il) piperazin-1-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.14 (cloruro de metileno :metanol = 4:1) ; RMN (CD3OD) : d 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 3.95-3.30 (m, 6H) , 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.62 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (56) Triclorhidrato de 8- (2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.45 (cloroformo : metanol = 4:1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.23 (s, 1H) , 12.22 (brs, 1H) , 4.66 (br, 3H) , 4.00-3.30 (m, 11H) , 3.23 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.92-1.40 (m, 8H) .
Ejemplo 27 (57) Triclorhidrato de 8- (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropírido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.26 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (DMSO-dg) : d 12.18 (s, 1H) , 11.86 (brs, 1H) , 4.55 (br, 3H) , 3.98-3.30 (m, 11H) , 3.22 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H) .
Ejemplo 27 (58) Clorhidrato de . 4- (2- (N- (tiofen-2-ilmetil) amino) etil) - 5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.32 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg): d 12.65 (s, 1H) , 9.59 (brs, 2H) , 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.40 (m, 4H) , 1.66 (m, 4H) .
Ejemplo 27(59) Diclorhidrato de 4- (2- (4- (2-metoxifenil) iperazin-1-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidrof alazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.72 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.15-6.90 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 3.82-3.05 (m, 8H) , 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.62-2.50 (m, 4H) , 1.80 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (60) 4- (2- (N-metil-N- (2-'(?' , 1 -dimetilamino) etil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.13 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 4:1:0.5); RMN (CD3OD) : d 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.00 (t, J. = 6.9 Hz, 2H) , 2.94-2.83 (m, 4H) , 2.78 (s, 6H) 2.61 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.80 (m, 4H) .
Ejemplo 27(61) Diclorhidrato de 4- (2- (4- (3-metoxifenil) iperazin-1-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.54 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.20 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.66-6.52 (m, 3H) , 3.90-3.08 (m, 8H) , 3.77 (s, 3H) , 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (62) Diclorhidrato de 4- (2- (4- ( (2E) -3-fenil-2propenil)piperazin-1-il) etil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.52 (m, 2H) , 7.42-7.32 (mr 3H) , 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 6.36 (dt, J = 16.2, 7.2 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.90-3.45 (m, 10H) , 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.59 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.79 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (63) Diclorhidrato de 4- (2- (4- (1-metilpropil) iperazin-1-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.13 (cloruro de metileno :metanol - 9:1); RMN (CD3OD) : d 4.15-3.40 (m, 11H) , 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.53 (ra, 2H) , 2.02-1.58 (m, 6H) , 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.06 ( , J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (64) Clorhidrato de 4- (2- (4- (furan-2-ilcarbon.il) piperazin-1-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.42 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.73 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H) , 6.63 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.80-4.65 (m, 2H) , 3.90-3.25 (m, 6H) , 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.80 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (65) Metanosulfonato de 4- (2- (N- (3-clorobencil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.38 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 7.60 (s, 1H) , 7.47 (s, 3H) , 4.31 (s, 2H) , 3.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.54 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) .
Ejemplo 27 (66) 8- (2- (N-bencilamino) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: f 0.42 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 7.58-7.45 (m, 5H) , 4.28 (s, 2H) , 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.86 (m, 2H) .
Ejemplo 27(67) 8- (2- (N- (2- ( ' -fenilamino) etil) mino) etil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.23 (cloruro de metileno -.metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 7.15 (m, 2H) , 6.69 (m, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 3.32 (m, 4H) , 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.84 (m, 2H) .
Ejemplo 27 (68) Triclorhidrato de 8- (2- (4-hexilpiperazin-l-il) etil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.51 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 4.10-3.55 (m, 10H) , 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.81 (tn, 2H) , 1.39 (m, 6H) , 0.93 (m, 3H) .
Ejemplo 27 (69) 4- (2- (N- (2 , 4-difluorobencil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.15 (metanol : cloruro de metileno = 1:10) .
Ejemplo 27 (70) Diclorhidrato de 4- (2- (4- (2-metilpropil)piperazin-l-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.63 (cloruro de metileno : metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 4.05-3.50 (m, 8H) , 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.24-3.15 (m, 4H) , 2.60 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 1.80 (m, 4H) , 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
E emplo 27 (71) Triclorhidrato . de 8- (2- (4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il) etil) -2, 3, 4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.69 (cloruro de metileno : metanol = 9:1) ; RMN (CD3OD) : d 7.12-7.00 (m, 4H) , 3.85-3.70 (m, 6H) , 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.50-3.18 (m, 6H) , , 2.67 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 1.95 (m, 2H) .
Ejemplo 27(72) Metanosulfonato de 8- (2- (4- (piridin-4-il) iperazin-1-il) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.12 (cloruro de metileno : metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.90-3.75 (m, 4H) , 3.35 (m, 2H) , 3.05-2.78 (m, 8H) , 2.69 (s, 3H) , 2.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.86 (m, 2H) .
Ejemplo 27(73) Metanosulfonato de 8- (2- (4- (4-metoxifenil) iperazin-1-il) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.65 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); R (DMSO-d6) : d 12.0 (s, 1H) , 9.53 (brs , 1H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 3.80-3.60 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 3.30-3.18 (m, 4H) , 2.98-2.80 (m, 4H) , 2.35 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
E emplo 27 (74) 4- (2- (N-metil-N- (3- (?' ,?' -dimetilamino) propil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.10 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 4:1:0.5%); RMN (CD3OD) : d 2.77 (m, 4H) , 2.64-2.45 (m, 6H) , 2.36 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.26 (s, 6H) , 1.85-1.65 (m, 6H) .
Ejemplo 27 (75) 4- (2- (N- (2- (?' ,?' -dietilamino) etil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.13 (cloruro de metileno :metanol : moníaco acuoso saturado = 4:1:0.5%); RMN (CD3OD) : d 3.38 (t, J = 6.6 ?., 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.10 • (m, 2H) , 3.05-2.92 (m, 6H) , 2.62-2.48 (ra, 4H) , 1.80 (m, 4H) , 1.21 (t, J = 7.2 H, 6H) .
Ejemplo 27 (76) 8- (2- (morfolin-4-il) etil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 - d] piridazin-5 (1H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.60 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-dg) : d 11.73 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.58-3.55 (m, 4H) , 3.17 (m, 2H) , 2.58 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.71-1.57 (m, 2H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.52 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-d6) : d 11.96 (s, 1H) , 9.65 (brs, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 4.01 (m, 2H) , 3.65 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 3.16 (m, 4H) , 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H) .
Ejemplo 27 (77) Metanosulfonato de 8- (2 - (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) etil) - 2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.1) ; RMN (DMSO-de) : d 11.85 (s, 1H) , 10.28 (brs, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 3.32-2.78 (m, 16H) , 2.42-2.20 (m, 6H) , 2.12 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 27(78) Diclorhidrato de 4- (2- (4-ciclohexilmetilpiperazin-l- il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.52 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 4.10-3.50 (m, 8H) ·, 3.76 (t, J = 6.9 H, 2H) , 3.20-3.12 (m, 4H) , 2.65-2.48 (m, 4H) , 1.98-1.65 (m, 12H) , 1.48-1.00 (m, 3H) .
Ejemplo 27 (79) • Triclorhidrato de 8- (2- (4-butilpiperazin-l-il) etil) -2 , 3 , 4 , 6- tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.28 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 4.15-3.60 (m, 8H) , 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.28 (m, 2?)·, 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.65 (t, J = S.6 Hz, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 27 (80) 4- (5- (morfolin-4-il) entil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin- l(2H)-ona TLC: Rf 0.43 (cloruro de metileno:metanol = 10:1); RM (DMSO-ds) : d 12.48 (s, 1H) , 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.54-2.43 (m, 4H) , 2.40-2.28 (m, 6H) , 2.22 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 1.74-1.60 (m, 4H) , 1.64-1.48 (m, 2H) , 1.50-1.37 (m, 2H) , 1.40-1.26 (m, 2H) .
Ejemplo 28 Metanosulfonato de 4- (3 - (N- (5- (morfolin-4-il) pentanoil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H)'-ona Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 25(1) (115 rag) y morfolina (0.5 mL) se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se adicionó agua al residuo, se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera secuencialmente , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a- partir de un solvente mezclado de isopropanol y hexano. Una solución del sólido obtenido (56.2 mg) y ácido metanosulfónico (13.2 mg) en metanol (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto de la presente invención. (67.9 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMS0-d6) : d 12.90 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 9.42 (brs, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (d, J. = 8.1 Hz , 1H) , 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.61 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.43-2.30 (m, 12H) , 2.29 (s, 3H) , 1.63 (m, 8H) .
Ejemplo 28(1) a Ejemplo 28(42) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 28, si es necesario, el convertir a las sales correspondientes por el método convencional , usando el compuesto preparado en el Ejemplo 25(1) o el compuesto preparado en el Ejemplo 23 (23), 23(24), 23 (29), 23 (37), 25, 25(2), 25 (6) hasta 25 (8), 25 (11) hasta 25(13), 26(2) o 26(5), y morfolina o un derivado correspondiente, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 28(1) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (4- (morfolin-4-il) butanoil) -amino) fenil ) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.22 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-d6) : d 12.90 (s, 1H) , 10.-12 (s, 1H) , 9.54 (brs, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.98 (tu, 2H) , 3.63 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.43-2.32 (m, 12H) , 2.30 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) .
Ejemplo 28 (2) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (4-metoxipiperidin-l-il) -pentanoil) amíno) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (metanol : cloruro de metileno = 2:3); RMN (DMSO-dg) : d 12.89 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 8.95 (brs 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (t, J 7.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.52-2.33 (m, 13H) 3.24 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.15-1.46 (m, 12H) .
Ejemplo 28 (3) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (2- (2- (morfolin-4-il) etoxi) acetil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.50 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-d6) : d 12.91 (s, 1H) , 10.00 (s, 1H) , 9.78 (brs 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (t, J 7.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.05 3.40 (m, 10H) , 3.16 (m, 2H) , 2.56-2.33 (m, 4H) , 2.31 (s 3H) , 1.70-1.59 (m, 4H) .
Ejemplo 28 (4) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (4- (morfolin-4-il) butanoil) amino) fenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.16 (cloroformo ¡metanol = 9:1); R (DMSO-de) : d 10.53 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 9.59 (bs, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.58-7.55 (m, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.28-4.18 (m, 1H) , 3.99-3.94 (m, 2H) , 3.68-3.42 (m, 5H) , 3.17-3.00 (m, 5H) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 2.74-2.64 (m, 1H) , 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.33-2.26 (m, 4H) , 2.00-1.90 (m, 2H) .
E emplo 28(5) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (?' - (2-propinil) amino) -pentanoil) amino) fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-ds) : d 12.88 (s, 1H) , 10.03 (s, 1H) , 8.93 (brs, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 3.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.96 (m, 2H) , 2.48-2.32 (m, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 1.65 (m, 8H) .
Ejemplo 28(6) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (?' - (2-metil-2-propenil) -amino) pentanoil) amino) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.36 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:9:0.1); RMN (DMS0-d6) : d 12.88 (brs, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 8.54 (brs, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.09 .(d, J =- 7.8 Hz, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 2.48-2.34 (m, 9H) , 1.77 (s, 3H) , 1.69-1.59 (m, 8H) .
Ejemplo 28(7) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-il) pentanoil) amino) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.48 (cloroformo rmetanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.88 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 9.43 (brs, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.90 (m, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , .3.22-2.98 (m, 4H) , 2.60-2.18 (m, 8H) , 2.50 (s, 3H) , 1.82-1.50 (m, 8H) .
Ejemplo 28(8) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (?' -ciclopropilamino) -pentanoil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC- Rf 0.35 (cloroformo rmetanol = 4:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.88 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 8.56 (brs, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 3.08-2.90 (m, 2H) , 2.69 (m, 1H) , 2.56-2.20 (m, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 1.80-1.46 (m, 8H) , 0.84-0.64 (m, 4H) .
Ejemplo 28(9) etanosulfonato de 4- (3 - (N- (4- (morfolin-4-il) butanoil) -amino) fenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.69 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 10.89 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 9.52 (br, 1H) , 7.74 (S, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.02-3.94 (m, 2H) , 3.69-3.58 (m, 4H) , 3.50-3.42 (m, 2H) , 3.20-3.01 (m, 6H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 2H) .
Ejemplo 28(10) Clorhidrato de 4- (3- (N- (2- (2- (piperidin-l-il) etoxi) acetil) -amino) fenil) -5,.6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-d6) : d.12.89 (s, 1H) , 10.19 (s, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.58 (m, 2H) , 2.48-2.35 (m, 6H) , 1.82-1.59 (m, 10H) .
Ejemplo 28 (11) Clorhidrato de 4- (3- (N- (2- (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) acetil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.55 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:9:0.1); RMN (DMSO-d6) : d 12.88 (s, 1H) , 10.66 (brs, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , .4.16 (s, 2H) , 3.82 -3.55 (m, 4H) , 3.38 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.48-2.36 (m, 4H) , 1.99-1.59 (m, 8H) .
Ejemplo 28 (12) Clorhidrato de 4- (3- (N- (5- (3-metoxipiperidin-l-il) -pentanoil) amino) fe il) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.45 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.88 (s, 1H) , 10.51 (brs, l/2H) , 10.24 (s, 1/2H) , 10.20 (s, 1/2H) , 9.11 (brs, 1/2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 3.74-3.20 (m, 8H) , 3.14-2.94 (m, 2H) , 2.80-2.24 (m, 8H) , 2.16-1.10 (m, 10H) .
Ejemplo 28 (13) Clorhidrato de 4- (3- (N- (2- (morfolin-4-il) acetil) amino) -fenil) -5 , 6 , 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.92 (s, 1H) , 10.92 (brs, 1H) , 10.52 (brs, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.20-2.27 (m, 14H) , 1.69 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (14) Clorhidrato de 4- (3- (N- (2- (N' - (2-propin.il) amino) -acetil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.43 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.92 (s, 1H) , 10.88 (s, 1H) , 9.64 (brs, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H) , 3.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 2.48-2.35 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (15) Clorhidrato de 4- (3- (N- (2- (?' -ciclobutilamino) acetil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (metanol : cloruro de metileno - 1:10); RMN (DMS0-ds) : d 12.92 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) , 9.29 (m, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.85-3.71 (m, 3H) , 2.45-2.13 (m, 8H) , 1.80-1.61 (m, 6H) .
Ejemplo 28(16) Clorhidrato de 4- (3- (N- (3- (morfolin-4-il) ropanoil) amino) -fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.89 (s, 1H) , 10.57 (brs, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 3.42-3.33 (m, 4H) , 3.09 (m, 2H) , 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (17) Clorhidrato de 4- (3- (N- (3- (?' - (2-propinil) amino) ropanoil ) -amino) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.40 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-dg) : d 12.89 (s, 1H) , 10.43 (s, 1H) , 9.37 (brs, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.93-3.71 (m, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.48-2.34 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (18) Clorhidrato de 4- (3- (N- (4- (?' - (2-propinil) amino) butanoil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.25 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.89 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 9.35 (brs, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 2.7 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 2.44 (m, 4H) , 2.34 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (19) Diclorhidrato de 8 - (3 - (N- (4- (morfolin-4-il) butanoil) amino) -fenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.54 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.34 (brs, 1H) , 11.04 (brs, 1H) , 10.31 (s, 1H) , 7.78-7.64 (m, 2H) , 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 4.02-3.70 (m, 4H) , 3.50-3.32 (m, 2H) , 3.24-2.90 (m, 6H) , 2.60-2.34 (m, 4H) , 2.12-1 .90 (m, 2H) , 1.82-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (20) 4- (2- (N- (2- (pirrolidin-l-il) cetil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.56 (s, 1H) , 7.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.42-3.26 (m, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54-2.28 (m, 8H) , 1.76-1.52 (m, 8H) .
Ejemplo 28 (21) 4- (N- (2- (?' -ciclobutilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.21 (cloroformo : metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMS0-d6) : 6 12.57 (br, 1H) , 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.18-3.03 (m, 3H) , 2.52-2.45 (m, 2H) , 2.44-2.32 (m, 4H) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.78-1.56 (m, 8H) .
Ejemplo 28 (22) 4- (N- (2- (azepan-l-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.29 (cloroformo ¡metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (D SO-d6) : d 12.58 (br, 1H) , 7.82 (t, J = S.O Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.60-2.52 (m, 4H) , 2.52-2.45 (m, 2H) , 2.44-2.33 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.58-1.46 (m, 8H) . ' Clorhidrato: TLC: Rf 0.34 (cloruro de metileno -.metanol -.agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.61 (s, 1H) , 10.44 (br, 1H) , 8.49 (m, 1H) , 3.51-3.42 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.42-3.31 (m, 2H) , 3.18-3.03 (m, 4H) , 2.46-2.34 (m, 4H) , 1.88-1.76 (m, 4H) , 1.72-1.50 (m, 8H) .
Ejemplo 28 (23) 4- (2- (N- (3- (N1 -ciclobutilamino) propanoil) amino) etil) -5,6,7, 8 -tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.17 (cloroformo -.metanol = 4:1); RMN (DMS0-d6) : d 12.55 (brs, 1H) , 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.08 (br, 1H) , 3.46-3.20 (m, 2H) , 3.09 (m, 1H) , 2.68-2.28 (m, 8H) , 2.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.80-1.40 (m, 8H) .
Ejemplo 28 (24) 4- (2- (N- (3- (piperidin-l-il)propanoil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.26 (cloroformo rmetanol = 4:1); RMN (D SO-de) : d 12.55 (s, 1H) , 8.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.42-3.24 (m, 4H) , 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.56-2.22 , (ra, 8H) , 2.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.76-1.54 (m, 4H) , 1.52-1.24 (m, 6H) .
Ejemplo 28 (25) 4- (N- (2- (N1 -metil-N' -isopropilamino) etil) carbamoilmetil) - 5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.25 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.09 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.72 (m, 1H) , 2.46-2.30 (m, 6H) , 2.10 (s, 3H) , 1.66-1.60 (m, 4H) , 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 28 (26) 4- (N- (2- ( ' -ciclopropilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : 5 12.56 (s, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.44-2.32 (m, 2H) , 2.04 (m, 1H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 0.37-0.30 (m, 2H) , 0.20-0.14 (m, 2H) .
Ejemplo 28(27) 4- (N- (3 - (piperidin-l-il) propil) carbamoilme il) -5,6,7,8-tetxahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 12.70 (s, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 2.32-2.16 (m, 6H) , ' 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.59-1.42 (m, 6H) , 1.41-1.30 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (28) Bromhidrato de 4- (N- (2 - ( ' -ciclopentilamino) etil ) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.35 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:1:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.62 (s, 1H) , 8.44 (m, 2H) , 8.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.38-3.26 (m, 2H) , 300-2.92 (m, 2H) , 2.45-2.34 (m, 4H) , 2.00-1.86 (m, 2H) , 1.74-1.60 (m, 6H) , 1.60-1.48 (m, 4H) .
Ejemplo 28 (29) Bromhidrato de 4- (N- (3- (?' -ciclobutilamino) propil ) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.30 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:1:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.61 (s, 1H) , 8.53 (m, 2H) , 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.65 (quin, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.80-2.70 (m, 2H) , 2.45-2.36 (m, 4H) , 2.20-2.00 (ra, 4H) , 1.84-1.60 (m, 8H) .
Ejemplo 28 (30) Bromhidrato de 4- (N- (4- (?' -ciclobutilamino) butil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.26 (acetato de etilo: ácido acético: agua = 3:1:1); RM (DMSO-d6) : d 12.58 (s, 1H) , 8.53 (br, 2H) , 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.64 (quin, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.06, (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.82-2.70 (m, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 2.22-2.02 (m, 4H) , 1.84-1.72 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.60-1.38 (m, 4H) .
Ejemplo 28(31) Bromhidrato de 4- (N- (2- (N1 -ciclohexilamino) etil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8 -tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (acetato de etilo ¡ácido acético: agua = 3:1:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.62 (br, 1H) , 8.40 -8.20 (ra, 2H) , 8.22 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.03-2.90 (m, 2H) , 2.43-2.32 (m, 4H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.78-1.54 (m, 8H) , 1.28-1.00 (m, 6H) .
Ejemplo 28 (32) Bromhidrato de 4- (N- (4- (?' -metilamino) butil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.063 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.28-8.00 (br, 2H) , 8.10 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.05 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.48-2.32 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.60-1.36 (m, 4H) .
Ejemplo 28 (33) Bromhidrato de 4- (N- (4- (N1 -ciclcpentilamino) butil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.28 (cloruro de metileno : metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.58 (a 1H) , 8.37 (br, 2H) , 8.11 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.07 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.92-2.83 (m, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 2.00-1.88 (m, 2H) , 1.74-1.40 (m, 14H) .
Ejemplo 28 (34) Bromhidrato de 4- (N- (3- (?' -ciclopentilamino) propil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.56 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.61(s 1H) , 8.30-8.00 (br, 2H) , 8.22 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.43 (m, 1H) , 3.14 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.46-2.34 (m, 4H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.80-1.46 (m, 12H) .
Ejemplo 28 (35) Bromhidrato de 4- (N- (4- (?' -ciclohexilamino) butil) -carbamoilmetil) -5,6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.56 (cloruro de metileno :metanol : amoniaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.58(s 1H) , 8.24 (br, 2H) , 8.10 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.07 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.00-2.84 (ra, 3H) , 2.46-2.34 (m, 4H) , 2.04-1.95 (m, 2H) , 1.80-1.40 (m, 11H) , 1.28-1.10 (m, 5H) .
Ejemplo 28 (36) 4- (N- (3- ( 1 -ciclopropilamino) propil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno : metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.59 (s 1H), 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 3.09 (q, J = 6.0 Hz , 2H) , 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.46-2.25 (m, 5H) , 1.70-1.55 (m, 6H) , 0.58-0.50 (m, 2H) , 0.50-0.40 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (37) 4- (N- (4- (?' -ciclopropilamino) butil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno : metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (brs 1H) , 8.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.18-2.98 (m, 2H) , 2.60-2.52 (m, 2H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.44-1.35 (m, 4H) , 0.40-0.34 (m, 2H) , 0.26-0.18 (m, 2H) .
Ejemplo 28(38) Clorhidrato de 4- (N-metil-N- (3- (N ' -ciclohexilamino) propil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (cloruro de metileno:metanol : moníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.60 (s, 1H) , 8.62 y 8.42 (br, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.43-3.34 (m, 2H) , 3.02 y 2.82 (s, 3H) , 3.00-2.78 (m, 3H) , 2.42-2.32 (m, 4H) , 2.02-1.54 (m, 12H) , 1.32-1.17 (m, 4H) .
Ejemplo 28 (39) Clorhidrato de 4- (N-metil-N- (3- ( 1 -ciclopentilamino) propil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.60 (s, 1H) , 8.73 y 8.49 (br, 2H) , 3.68 y 3.67 (s, 2H) , 3.46-3.36 (m, 3H) , 3.01 y 2.82 (s, 3H) , 2.98-2.78 (m, 2H) , 2.42-2.34 (m, 4H) , 1.98-1.76 (m, 4H) , 1.70-1.44 (m, 10H) .
Ejemplo 28 (40) Clorhidrato de 4- (N-metil-N- (3 - ( ' -ciclobutilamino) ropil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.24 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg): d 12.59 (s, 1H) , 8.63 (br, 2H) , 3.67 y 3.65 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 3.44-3.30 (m, 2H) , 3.00 y 2.81 (s, 3H) , 2.82-2.67 (ra, 2H) , 2.41-2.32 (m, 4H) , 2.20-2.04 (m, 4H) , 1.90-1.70 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 28 (41) Clorhidrato de 4- (N-metil-N- (3- (N' -ciclopropilamino) ropil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.24 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.59 y 12.57 (s, 1H) , 8.57 (br, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.46-3.30 (m, 2H) , 3.01 y 2.81 (s, 3H) , 2.95-2.82 (m, 2H) , 2.57 (ra, 1H) , 2.41-2.33 (m, 4H) , 1.95-1.75 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 4H) , 0.81-0.72 (m, 2H) , 0.72-0.64 (m, 2H) .
Ejemplo 28 (42) 4- (N- (4- (morfolin-4-il) butil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidro talazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.38 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-dg) : d -12.57 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 3.39 (s, 2H) , 3.29-2.20 (ra, 12H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.40 (brs, 4?) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.37 (met no1 : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:9:0.1); RMN .(D SO-dg) : d 12.59 (s, 1H) , 10.34 (brs, 1H) , 8.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.94 (ra, 2H) , 3.72 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.38 (ni, 2H) , 3.07 (m, 6H) , 2.39 (m, 4H) , 1.63-1.40 (m, 8H) . etanosulfonato : TLC: Rf 0.34 (metanol : cloruro de metileno: amoníaco al 28% en agua = 1:9:0.1); RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (s, 1H) , 9.54 (brs, 1H) , 8.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.00-3.94 (m, 2H) , 3.69-3.61 (m, 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.11-2.97 (m, 6H) , 2.42-2.33 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.63 (m, 6H) , 1.48-1.38 (m, 2H) .
Ejemplo 29 Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5-aminopentanoil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Bajo un atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 26(4) (430 mg) y paladio al 10 % en carbono (86.0 mg) en metanol (5.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se agitó a través de Celita. El filtrado se concentró. El polvo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar una forma libre del compuesto del titulo (268 mg) . Una suspensión de la forma libre obtenida (264 mg) y metanosulfonato (74.6 mg) en metanol (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto de la presente invención (307 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.28 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 4:8:0.1); R N (CD30D) : d 7.80 (s, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 3.01 (brt, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.68 (brt, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 1.90-1.74 ( , 8H) .
Ejemplo 29(1) a Ejemplo 29(6) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 29, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando el compuesto usando el compuesto preparado en el Ejemplo 26(6) a 26(8), 26(12), 24(31) a 7(38) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 26(4), se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 29 (1) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- ( 1 -rnetilamino) pentanoil) -amino) fenil) -7,8,9, 9a-tetrahidro-2H-pirido [1 , 2-d] [1,2,4] triazin-1 (6H) -ona TLC: Rf 0.34 (metanol : cloruro de me i1eno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.2); RMN (CD3OD) : d 10.02 (brs, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.91 (m, 1H) , 2.75 (s, 6H) , 2.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.29-1.52 (m, 10H) .
Ejemplo 29(2) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (N1 -metilamino) entanoil) -amino) fenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazíno [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.26 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.2); RMN (CD3OD) : d 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 4.68 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H) , 4.00 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H) , 3.53-3.34 (m, 2H) , 3.10 (m, 4H) , 2.76 (s, 6H) , 2.57 (m, 3H) , 1.84 (m, 4H) .
Ejemplo 29(3) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (5- (N1 -metilamino) pentanoil) -amino) fenil) -2,5,6,7,8, 9-hexahidro-lH-ciclohepta [d] piridazin-1-ona TLC: Rf 0.29 (cloroformo rmetanol : 28% amoníaco agua 40:10:1) ; RMN (D SO-d6) : d 12.96 (br-s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 8.22 (br-s, 2H) , 7.69 (m, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 2.92-2.78 (m, 4H) , 2.58-2.52 (m, 5H) , 2.40-2.32 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.86-1.76 (m, 2H) , 1.66-1.46 (ra, 8H) .
Ejemplo 29(4) Clorhidrato de 4- (3- (N- (5- (?' -metilamino) pentanoil) amino) -fenil) -6, 7-dihidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloroformo ¡metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 10.89 (s, 1H) , 10.37 (br, 1H) , 8.83 (br, 2H) , 7.76 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.64-3.58 (m, 2H) , 3.20-3.14 (m, 2H) , 2.94-2.84 (m, 2H) , 2.54-2.30 (m, 5H) , 1.70-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 29 (5) 4- (N- (2- (piperidin-4 -il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.14 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado, = 1:4:0.1) ; RMN (DMS0-d6) : d 12.54 (brs, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.08-2.26 (m, 12H) , 1.63 (brs, 4H) , 1.34-1.00 (m, 5?) . etanosulfonato : TLC: Rf 0.43 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco al 28% en agua = 6:3:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.18 (brs, 2H) , 8.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 2.46-2.34 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.63 (m, 4H) , 1.50 (m, 1H) , 1.40-1 .24 (m, 4H) .
Ejemplo 2 (6) 4- (2- (1, 4-diazepan-l-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.083 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.5 (brs, 1H) , 2.80-2.55 (m, 12H) , 2.49 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 1.75-1.68 (m, 6H) .
Ejemplo 30 Metanosulfona o de 4- (3- (N- (5- (?' -metilamino) entanoil) -amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Se adicionó gota a gota cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.50 mL) a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 26 (290 mg) en metanol (3.0 mL) en baño de hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (metanol : cloruro de metileno = 1 : 9-metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1). Se adicionó gota a gota solución de hidróxido de sodio 1N (0.34 mL) a una suspensión del sólido obtenido (134 mg) en metanol (1.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Una solución del sólido obtenido (64.8 mg) y metanosulfonato (17.6 mg) en metanol (3.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla - de reacción se concentró para dar el compuesto de la presente invención (82.4 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.27 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.5); RMN (CD3OD) : d 10.00 (brs, 1H) , 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.07 (brt, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.74 (s, 6H) , 2.65 (brt, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.52 (m, 4H) , 1.82 (m, 8H) .
Ejemplo 30(1) a Ejemplo 30(19) Por el mismo procedimiento como se describe en Ejemplo 30, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 26(9), 26(10), 26(11), 23, 26(14), 26 (15), 23 (3), 23 (4), 23(9), 23(16), 26 (16), 27(7), 23(21), 26(17), 27(14), 26(19), 23(25), 23(33) o 24 (48) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 26, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 30 (1) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (4- (?' -metilamino) butanoil) -amino) fenil) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.20 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); R (D SO-dg) : d 10.56 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.45 (br, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 2.98-2.90 (m, 2H) , 2.88-2.84 (m, 2H) , 2.71 (m, 1H) , 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 3H) , 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.31 (m, 1H) , 1.94-1.86 (m, 2H) .
Ejemplo 30 (2) Metanosulfonato de 4- (3- (N- (6- (?' -metilamino) hexanoil) -amino) fenil) -6,7, 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.17 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 10.54 (s, 1H) , 10.05 (s, 3H) , 8.36 (br, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 2.92-2.82 (m, 2H) , 2.71 (m, 1H ), 2.60-2.40 (m, 3H) , 2.31 (m, 1H) , 2.293 (s, 3H) , 2.289 (s, 3H) , 1.68-1.55 (m, 4H) , 1.40-1.30 (m, 2H) .
Ejemplo 30(3) Clorhidrato de 4- (3- (N- (5- (?' - (3-metil-2-butenil) amino) -pentanoil) amino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloroformo :met nol = 4:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.88 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 8.84 (s, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.35 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.56-3.40 (m, 2H) , 2.98-2.72 (m, 2H) , 2.60-2.24 (m, 6H) , 1.80-1.50 (m, 14H) .
Ejemplo 30 (4) 4- (N- (2-aminoetil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.19 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco agua = 8:2:0.2) ; RMN (DMSO-d6) : d 7.98 (m, 1H) , 3.41 (s, 2H) , 3.03 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 4H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.44 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.2); RM (DMSO-ds) : d 12.60 (brs, 1H) , 8.42 (t, J = 6.0 Hz , 1H) , 8.11 (brs, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.39 (m, 4H) , 1.63 (m, 4H) .
Ejemplo 30(5) Clorhidrato de 4- (3- (N- (azetidin-3 -ilcarbonil) mino) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-dg): d 10.43 (s, 1H) , 9.10 (brs, 1H) , 8.82 (brs, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 4.20-3.92 (m, 4H) , 3.79 (m, 1H) , 2.62-2.20 (m, 4H) , 1.78-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 30(6) Clorhidrato de 4- (3- (N- (pirrolidin-2-ilcarbonil) amino) -fenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-ds) : d 12.91 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 9.65 (brs, 1H) , 8.67 (brs, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 3.27-2.26 (m, 6H) , 1.94 (m, 4H) , 1.70-1.59 (m, 4H) .
Ejemplo 30(7) Clorhidrato de 4- (N- (3 -aminopropil) carbamoilmetil ) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (acetato de etilo: ácido acético: agua = 3:3:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.59 (s, 1H) , 8.23 (br, 1H) , 7.88 (br, 3H) , 3.42 (s, 2H) , 3.11 (q, J = 6.6 Hz , 2H) , 2.76 (q, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.50-2.32 (m, 4H) , 1.76-1.60 (m, 6H) .
Ej emplo 30(8) Clorhidrato de 4- (N- (2- (?' -metilamino) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.29 (acetato de etilo:ácido acético:agua = 3:3:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.60 (brs, 1H) , 8.86 (br, 2H) , 8.38 (br, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 3.35 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.94(quin, J = .6.0 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 3H) , 2.50-2.34 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 4H) .
Ejemplo 30(9) Clorhidrato de 4- (1- (N- (2 -aminoetil) carbamoil) etil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.62 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.62 (s, 1H) , 8.25 (t, J = 514 Hz, 1H) , 8.00 (brs, 3H) , 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.26 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 2.48-2.30 (m, 4H) , 1.64 (m, 4H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .
Ejemplo 30 (10) Clorhidrato de 4- (N- (4-áminobutil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.15 (acetato de etilo-.ácido acético:agua = 3:1:1) ; RMN (DMSO-dg) : d 12.58 (s, 1H) , 8.17 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.95 (br, 3H) , 3.41 (s, 2H) , 3.05 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.60-1.40 (m, 4H) .
Ejemplo 30 (11) Clorhidrato de 4- (2- (N- (2-aminoacetil) amino) etil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin- 1 (2H) -ona TLC: Rf 0.11 (cloroformo : metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (brs, 1H) , 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.19 (brs, 3H) , 3.56-3.28 (m, 4H) , 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.54-2.28 (m, 4H) , 1.76-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 30 (12) Diclorhidrato de 4- (2- (piperazin-l-il) etil) -5 , 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.15 (cloroformo : metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 3.80-3.50 (m, 10H) , 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.64-2.50 (m, 4H) , 1.90-1.74 (m, 4H) .
Ejemplo 30 (13) Clorhidrato de 4- (1- (N- (4-aminobutil) carbamoil) etil) - 5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: f 0.19 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.1) ; RM (DMSO-d6) : d 12.60 (s, 1H) , 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.83 (brs, 3H) , 3.69 (q, J = 7.2 Hz , 1H) , 3.09 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 2.48-2.25 (m, 4H) , 1.64-1.42 (m, 8H) , 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 30 (14) Clorhidrato de 4- (2- (N- (3-aminopropanoil) amino) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.11 (cloroformo : metanol = 4:1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.24 (t, J = 5.7 Hz , 1H) , 7.94 (brs, 3H) , 3.42-3.24 (m, 2H) , 3.04-2.84 (m, 2H) , 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.56-2.28 (m, 6H) , 1.76-1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 30 (15) Diclorhidrato de 4- (2- (N- (2-aminoetil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.10 (cloruro de metileno : metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.1) ; RMN (DMS0-d6) : d 12.69 (s, 1H) , 9.63 (brs, 2H) , 8.41 (brs, 3H) , 3.78-3.06 (m, 6?) , 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.58-2.30 (m, 4H) , 1.78-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 30 (16) Clorhidrato de 4- (2- (N- (4-aminobutanoil) amino) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.10 (cloroformo -.metanol = 4:1); RMM (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 8.09 (m, 4H) , 3.36-3.20 (m, 2H) , 2.82-2.66 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.54-2.28 (ra, 4H) , 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.84-1.52 (m, 6H) .
Ejemplo 30 (17) Clorhidrato de 4- (N- (5-aminopentil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.34 (cloroformo :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (br, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 7.87 (br, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.80-2.66 (m, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 4H) , 1.60-1.49 (m, 2H) , 1.48-1.36 (m, 2H) , 1.36-1.26 (m, 2H) .
Ejemplo 30 (18) Clorhidrato de 4- (2 - (N- (2-aminoetil) carbamoil) etil ) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.52 (s, 1H) , 8.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , (brs, 3H) , 3.36-3.20 (m, 2H) , 2.92-2.75 (ra, 2H) , 2. J = 7.5 Hz, 2H) , 2.54-2.28 (m, 6H) , 1.76-1.54 (m, 4H) .
E emplo 30 (19) Diclorhidrato de 8- (N-'(3-aminopropil) carbamoilmetil) - 2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.25 (metanol : ácido acético = 5:1); MN (DMSO-d6) : d 12.24 (s, 1H) , 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.94 (brs, 5H) , 3.42 (s, 2H) , 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.69 (m, 4H) .
Ejemplo 31 4- (2-Acetiltioetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 13 de referencia (650 mg) en dimetilformamida (15 mL) se adicionaron tioacetato de potasio (698 mg) y carbonato de potasio (422 mg) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera secuencialmente , se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y se concentró para dar el compuesto de la presente invención (688 mg) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.40 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.60 (s, 1H) , 3.11 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.56-2.28 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.76-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 31(1) 8- (2-acetiltioetil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] iridazin-5 (1H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 31 usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 13 de referencia, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.43 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-d6) : d 11.82 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 3.16 (m, 2H) , 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.69 (m, 2H) .
Ejemplo 32 4- (2-benciltioetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 31 (100 mg) en metanol (4.0 mL) se adicionaron bromuro de bencilo (0.06 mL) y carbonato de potasio (82 mg) y la mezcla se agitó a temperatura 'ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0.5N frío y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio libre y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 70:1—»30:1) para dar el compuesto de la presente invención (47 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.42 (cloroformo -.metanol = 8:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.54 (s, 1H) , 7.38-7.16 (m, 5H) , 3.77 (s, 2H) , 2.80-2.58 (m, 4H) , 2.50-2.26 (m, 4H) , 1.76-1.52 (m, 4H) .
Ejemplo 32(1) a Ejemplo 32(2) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 32, si es necesario, el convertir a las sales correspondientes por método convencional , usando un derivado correspondiente en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 32 (1) 4- (2- (3- (piperidin-l-il) propiltio) etil) -5, 6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.57 (cloroformo :metanol = 4:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.56 (s, 1H) , 2.78-2.70 (m, 4H) , 2.58-2.20 (m, 12H) , 1.76-1.56 (m, 6H) , 1.54-1.26 (m, 6H) .
Ejemplo 32 (2) 4- (2- (2- (piperidin-l-il) etiltio) etil) -5,6,7,8-tetrahidrof alazin-1 (2H) -ona Forma libre : TLC: Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 8:1) ; RMN (D SO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 2.82-2.70 (m, 4H) , 2.68-2.56 (m, 2H) , 2.54-2.22 (m, 10H) , 1.76-1.55 (m, 4H) , 1.54-1.26 (m, 6H) . Clorhidrato : TLC: Rf 0.28 (cloroformo :metanol = 8:1) ; RMN (DMSO-ds) : d 12.61 (s, 1H) , 10.22 (brs, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 3.04-2.68 (m, 8H) , 2.62-2.28 (m, -4H), 1.90-1.54 (m, 9H) , 1.35 (m, 1H) .
Ejemplo 33 4- (2- (2-hidroxietiltio) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una solución de 4- (2- (2-t-butildimetilsililoxietiltio) etil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (300 mg; Se separó por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 32 usando 1-t-butildimetilsililoxi-2-yodoetano en lugar de bromuro de bencilo) in tetrahidrofurano (4.0 mL) se adicionó fluoruro de tetrabultilamonio (638 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa, saturada, fría de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se lavó con éter metílico de t-butilo para dar el compuesto de la presente invención (191 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: f 0.36 (cloroformo ¡metanol = 8:1); RM (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 4.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H) , 2.84-2.72 (m, 4H) , 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.56-2.28 (m, 4H) , 1.76-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 33(1) a .Ejemplo 33(3) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 33 usando 4- (2- (3 -t-butildimetilsililoxi-propiltio) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, 8- (2-(2-t-butildimetilsililoxietiltio) etil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2, 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona o 8-(2-(3-t-butildimetilsililoxipropiltio) etil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona en lugar de 4- (2-(2-t-butildimetilsililoxietiltio) etil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 33 (1) 4- (2- (3-hidroxipropiltio) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l(2H)-ona TLC: Rf 0.37 (cloroformo :metanol = 8:1); R N (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.44 (dt, J = 5.1, 6.9 Hz, 2H) , 2.80-2.68 (m, 4H) , 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.54-2.30 (m, 4H) , 1.76-1.54 (m, 6H) .
Ejemplo 33 (2) 8- (2- (2-hidroxietiltio) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] iridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.31 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-d6) : d 11.78 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.53 (dt, J = 5.4, 6.6 Hz, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2..84-2.60 (m, 4H) , 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.69 (m, 2H) .
Ejemplo 33(3) 8- (2- (3-hidroxipropiltio) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.32 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (DMSO-dg) : d 11.77 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.44 (dt, J = 5.1, 5.7 Hz, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.80-2.60 (m, 4H) , 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.78-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 34 4- (2- (2-bromoetiltio) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 33 (160 mg) en cloroformo (5.0 mL) se adicionaron trifenilfosfina (248 mg) y tetrabromuro de carbono (313 mg) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó gota a gota metanol (1.0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 5 minutos y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 80:1—>50:1) para dar un compuesto crudo de la presente invención (598 mg) que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación. TLC: Rf 0.49 (cloroformo :metanol = 8:1); RMN (CD3OD) : d 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.96-2.82 (m, 4H) , 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.64-2.44 (m, 4H) , 1.86-1.70 (m, 4H) .
Ejemplo 35 4- (2- (3-cloropropiltio) etil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l(2H)-ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 33(1) (110 mg) en cloruro de metileno (2.1 mL) se adicionaron cloruro de tionilo (0.08 mL) y piridina (0.01 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con una solución acuosa, saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera secuencialmente , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto de la presente invención (109 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.49 (cloroformo .-metanol = 8:1); RM (DMSO-dg) : d 12.57 (s, 1H) , 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.82-2.72 (m, 4H) , 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54-2.30 (m, 4H) , 1.95 (tt, J = 6.9, 6.3 Hz, 2H) , 1.76-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 36 a Ejemplo 36(1) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 28, si es necesario, al convertir las sales correspondientes por método convencional, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 35 o 36 en lugar del compuesto en el Ejemplo 25(1) y ciclopentilamina en lugar de morfolina, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 36 4- (2- (2- (N-ciclopentilamino) etiltio) etil) -5, 6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 4:1); RM (DMSO-d6) : d 12.56 (brs, 1H) , 3.00 (quint, J = 6.3 Hz, 1H) , 2.82-2.72 (m, 4H) , 2.71-2.28 (m, 8H) , 1.80-1.16 (m, 12H) .
Ejemplo 36 (1) clorhidrato de 4- (2- (3- (N-ciclopentilamino) propiltio) etil) -5,6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.38 (cloroformo : metanol = 4:1) ; R N (D SO-de) : d 12.59 (s, 1H) , 8.99 (brs, 2H) , 3.41 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 2.84-2.70 (m, 4H) , 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.58-2.28 (m, 4H) , 2.06-1.38 (m, 14H) .
Ejemplo 37 metanosulfonato de 8- (3- (N- (5- ( ' -metilamino) entanoil) -amino) fenil ) -2,3,4, 6-tetrahidropirazino [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 de referencia—»Ej emplo 1—^Ejemplo 26—^Ejemplo 29 usando furo [3 , 4 -d] irazina-5 , 7-diona en lugar de 4,5,6,7-tetrahidro-2-benzofuran-l , 3 -diona, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.17 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 1:4:0.2); RMN (CD3OD) : d 7.81 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 2.53 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) .
Ejemplo 38 4- (N- (2- (lH-tetrazol-5-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Una mezcla de 1 compuesto preparado en el Ejemplo 23 (34) (180 mg) , trimetil-estaño-azida (285 mg) y tolueno (1.5 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo en metanol caliente de manera secuencial para dar el compuesto de la presente invención (113 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.14 (cloruro de metileno : metanol : amoníaco acuoso saturado = 8:2:0.2); RMN (DMS0-de) : d 12.57 (s, 1H) , 8.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.44 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.02 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 2.40-2.24 (m, 4H) , 1.67-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 39 6-acetil-4-fenil-5 , 6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] piridazin-l(2H)-ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 11(1) (150 mg) en tetrahidrofurano (2.9 mL) se adicionaron una solución acuosa (1.1 mL) carbonato de potasio (157 mg) y luego a esto se adicionó cloruro de acetilo (0.05 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . La mezcla de reacción se diluyó con agua y se adicionó a esto ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con éter para dar el compuesto de la presente invención (131 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.36 (cloroformo :metanol = 8:1); RM (D SO-d6) : d 13.08 (s, 1H) , 7.60-7.40 (m, 5H) , 4.28 (s, 2H) , 3.66 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) .
Ejemplo 39(1) Clorhidrato de 6- (2- (?,?-dimetilamino) acetil) -4-fenil-5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] piridazin-1 (2H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 39 y luego al convertir a una sal correspondiente por método convencional, usando cloruro de 2-dimetilaminoacetilo en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0.57 (cloroformo :metano1 = 4:1); RMN (DMSO-de) : d 13.17 (s, 1H) , 9.75 (brs, 1H) , 7.64-7.36 (m, 5H) , 4.48-4.30 (m, 3H) , 4.21 (m, 1H) , 3.96-3.52 (m, 8H) , 2.86-2.64 (m, 2H) .
Ejemplo 40 4- (N- (2-carboxietil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidro-f alazin-1 (2H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 11 de referencia usando el compuesto preparado en el 23(36) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 15, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.26 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.57 (s, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.23 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.58-2.35 (m, 2H) , 2.42-2.32 (m, 4H) , 1.66-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 41 4- (N- (2- (4-hidroxifenil) etil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 20 usando el compuesto preparado en el 24(41) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(4), se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: f 0.35 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = '8.4 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.36 (s, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.33 (m, 4H) , 1.61 (brs, 4H) .
Ejemplo de referencia 18 3-hidroxi-4 ,5,6, 7-tetrahidro-2 -benzofuran-1 (3H) -ona A una solución de anhídrido de ácido 3,4,5,6-tetrahidroftálico (10.0 g) en tetrahidrofurano (50.0 mL) se adicionó boro hidruro de sodio (600 mg) en baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se sometió a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó ácido clorhídrico 1N (10.0 mL) a la mezcla de reacción, que se concentró. Se adicionó agua al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se levó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano = 1:4) para dar el compuesto del título (5.40 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.64 (acetato de etilo:hexano = 1:1); RMN (CDC13) : d 5.98 (brs, 1H) , 4.90-4.50 (m, 1H) , 2.52-2.40 (m, 1H) , 2.32-2.16 (m, 3H) , 1.86-1.60 (m, 4H) Ejemplo de referencia 19 Bromuro de tributil (3 -oxo-1 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7-hexahidro-2- · benzofuran-l-il) fosfonio Una solución mezclada del compuesto preparado en el Ejemplo 18 de referencia (1.54 g) , tri-n-butilfosfina (2.02 g) y solución de ácido acético con bromuro de hidrógeno (47%, 1.20 mL) en ácido acético (0.700 mL) se sometió a reflujo durante 21 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 20:1) para dar el compuesto del (3.56 g) que' tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.51 (metanol : cloruro de metileno = 1:10).
Ejemplo de referencia 20 3-Bencilideno-4, 5,6, 7-tetrahidro-2-benzofuran-l (3H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 19 de referencia (419 mg) y benzaldehído (106 mg) en cloruro de metileno (4.00 mL) se adicionó trietilamina (0.130 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera secuencialmente, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo :hexano = 1:8) para dar el compuesto del título (206 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.83 (hexano : acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo 42 4-bencil-5 , 6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una solución del compuesto preparada en el Ejemplo 20 de referencia (206 mg) y monohidrato de hidrazina (49.0 µ??) en etanol (4.00 mL) se sometió a reflujo durante 1 hora. Se adicionó monohidrato de hidrazina (49.0 µ? a la mezcla de reacción, que se sometió a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el cristal depositado se recolectó por filtración. Se lavó con etanol y hexano, y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (152 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.63 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RM (DMSO-dg) : d 12.61 (s, 1H) , 7.32-7.24 (m, 2H) , 7.23-7.13 (m, 3H) , 3.88 (s, 2H) , 2.44-2.25 (m, 4H) , 1.65-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 43 a Ejemplo 43(6) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 20 de referencia-»Ej emplo 42 usando un derivado, correspondiente en lugar de benzaldehído, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 43 4- (2-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.51 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.54 (s, 1H) , 7.35-7.15 (m, 5H) , 2.90-2.82 (m, 2H) , 2.81-2.72 (m, 2H) , 2.52-2.42 (m, 2H) , 2.41-2.32 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 4H) .
Ejemplo 43 (1) 4- (piridin-3-ilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.42 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMS0-d6) : d 12.59 (s, 1H) , 8.45-8.39 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.72-1.56 (m, 4H) .
Ejemplo 43 (2) 4- (piridin-2-ilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.59 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-ds) : d 12.58 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.28-7.18 (m, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 2.44-2.32 (m, 4H) , 1.68-1.56 (m, 4H) .
Ejemplo 43 (3) 4- (5-metilfuran-2-ilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.68 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-de) : d 12.60 (s, 1H) , 5.95 (m, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 2.50-2.35 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 1.70-1.58 (m, 4H) .
E emplo 43 (4) 4- (2-nitrobencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.59 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.40 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.68 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 2.56-2.46 (m, 2H) , 2.44-2.35 (m, 2H) , 1.78-1.62 (m, 4H) .
Ejemplo 43 (5) 4- (3-nitrobencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona RMN (DMSO-d6) : d 12.61 (s, 1H) , 8.15-8.06 (m, 2H) , 7.68-7.57 (m, 2H) , 4.06 (s, 2H) , 2.47-2.34 (m, 4H) , 1.70-1.56 (m, 4H) .
Ejemplo 43 (6) 4- (4-nitrobencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.60 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.65 (s, 1H) , 8.16 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H) , 7.46 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 2.42-2.33 (m, 4H) , 1.70-1.55 (m, 4H) .
Ejemplo 44 4- (2-aminobencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Bajo una atmósfera de hidrógeno, una solución mezclada del compuesto preparado en el Ejemplo 43(4) (145 mg) y paladio al 10% en carbón (30.0 mg) en metanol (15.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita.
El filtrado se concentró para dar el compuesto de la presente invención (129 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.42 (cloruro de metileno:metanol = 10:1); RMN (DMSO-d6) : d 12,57 (s, 1H) , 6.91 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J =-7.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.46 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 2.50-2.30 (m, 4H) , 1.70-1.57 (m, 4H) .
Ejemplo 44(1) a Ejemplo 44(2) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 44 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 43(5) o 43(6) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 43(4), se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ej emplo 44 (1) 4- (3-aminobencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona Forma libre: TLC: Rf 0.38 (cloruro de metlleno :metanol = 10:1); R (DMSO-de) : d 12.60 (s, 1H) , 6.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2.45-2.30 (m, 4H) , 1.70-1.50 (m, 4H) . Metanosulfonato : TLC: Rf 0.53 (cloruro de metileno:metanol = 10:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.67 (s, 1H) , 9.60 (br, 3H) , 7.41 (t, J = 7.8 ??,'??), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 2.43-2.28 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.67-1.54 (m, 4H) .
Ejemplo 44 (2) 4- (4-aminobencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.44 (cloruro de metileno:metanol = 10:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.55 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 2.42-2.25 (m, 4H) , 1.70-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 45 4-fenil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-??-ciclopenta [d] piridazin-l-ona Una solución de (4aS, 7aR) -4-fenil-2 , a, 5 , 6 , 7, 7a-hexahxdro-IH-ciclopenta [d] piridazin-1-ona (210 mg; se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 1 usando ácido (lR,2S)-2-benzoilciclopentanecarboxílico en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 1 de referencia 1 y cloruro de tionilo (0.500 mL) en benceno (3.00 mL) Se sometió a reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto de la presente invención (154 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.21 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); RMN (DMSO-de) : d 13.02 (s, 1H) , 7.62-7.58 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 3H) , 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.06-1.96 (m, 2H) .
Ejemplo de referencia 21 6-fenil-5H-pirrolo [3 , -b] piridina-5 , 7 (6H) -diona A una solución de anhídrido de ácido 2,3-piridinadicarboxílico (19.4 g) en tetrahidrofurano (260 mL) se adicionó anilina (11.8 mL) y la mezcla se sometió a reflujo 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se adicionó anhídrido acético (65 mL) al a mezcla de reacción, que se sometió a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento en baño de hielo, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (200 mL) y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recolectó por filtración. Se lavó con agua y entonces se levó con etanol en calentamiento para dar el compuesto del titulo (20.9 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (CDC13) : d 7.48 (m, 5 H) 7.70 (dd, J = 7.69, 4.94 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J = 7.69, 1.65 Hz, 1 H) 9.06 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1 H) .
Ejemplo de referencia 22 7- (3-aminofenil) -7-hidroxi-6-fenil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-b] piridin-5-ona Una solución de cloruro de 3- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio tetrahidrofurano (5.50 mL, 1.0M) se adicionó gota a gota a una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 21 de referencia (1.12 g) en tetrahidrofurano (20 mL) en baño de hielo. Y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se adicionó gota a gota ácido clorhídrico 1N (10 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) se adicionó a la mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo en calentamiento para dar el compuesto del título (1.35 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.52 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 5.02 (s, 2 H) 6.36 (m, 1 H) 6.47 (m, 1 H) 6.62 (t, J = 1.92 Hz, 1 H) 6.86 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.28 (ra, 2 H) 7.54 (m, 4 H) 8.20 (dd, J = 7.69, 1.65 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1 H) .
Ejemplo de referencia 23 Acido 2- (3 -aminobenzoil) nicotínico Al compuesto preparado en el Ejemplo 22 de referencia (3.17 g) se adicionó ácido clorhídrico 6N (20 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrío en baño de hielo, se ajustó a pH 5 con solución de hidróxido de sodio 5N (24 mL) y se concentró. El residuo se volvió azeótropo con etanol y se dispersó en etanol (50 mL) con reflujo. Se separó el cloruro de sodio innecesario por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se levó con isopropanol (15 mL) en calentamiento para dar el compuesto del título (2.13 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.49 (cloruro de metileno :metanol : cido acético = 8:1:1) ; RMN (DMSO-d6) : d 6.74 (m, 2 H) 6.85 (t, J = 2.00 Hz, 1 H) 7.09 (t, J = 7.87 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J = 7.97, 4.76 Hz, 1 H) 8.33 .(dd, J = 7.97, 1.55 Hz, 1 H) 8.77 (dd, J = 4.76, 1.55 Hz, 1 H) .
Ejemplo de referencia 24 8- (3-aminofenll) irido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 23 de referencia (1.94 g) en etanol (40 mL) se adicionó monohidrato de hidrazina (400 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se recolectó por filtración. Se lavó con etanol para dar el compuesto del título (1.70 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.54 (cloruro de metileno -.metano1 = 9:1); RM (DMS0-d6) : d 5.14 (s, 2 H) 6.64 (m, 1 H) 6.94 (m, 1 H) 6.99 (m, 1 H) 7.09 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J = 8.06, 4.39 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J = 8.06, 1.83 Hz, 1 H) 9.12 (dd, J = 4.39, 1.83 Hz, 1 H) 13.00 (s, 1 H) .
Ejemplo 46 8- (3-aminofenil) -2 , 3 , 4m, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 24 de referencia (1.67 g) y óxido de platino (83 mg) en dimetilformamida (35 mL) se adicionó ácido clorhídrico 6N (2.5 mL) y la mezcla se agitó 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. Se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al residuo, que se extrajo con tetrahidrofurano 3 veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (35 mL) en calentamiento. Se adicionó carbón activado (340 mg) a la mezcla, que se agitó durante 15 minutos. Se filtró carbón activado a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se lavó con isopropanol en el calentamiento para dar el compuesto de la presente invención (1.25 g; forma libre) que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido (242 mg) se dispersó en metanol (4 mL) . Se adicionó una solución de ácido metanosulfónico (96 mg) en metanol (1 mL) a la mezcla que se agitó. El cristal depositado se recolectó por filtración. Se lavó con metanol para dar el compuesto de la presente invención (258 mg; metanosulfonato) que tiene los siguientes datos físicos. Forma libre: TLC: Rf 0.40 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RM (DMSO-de) : d 12.00 (s, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.64-6.60 (m, 2H) , 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.71 (m, 2H) .
Metanosulfonato : TLC: f 0.40 (cloruro de metileno ¡metanol = 9:1); RMN (DMS0-d6) : d 12.28 (s, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.40-7.30 (m, 3 H) 3.13 (m, 2 H) , 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 2.35 (s, 3 H) , 1.73 (m, 2 H) .
Ejemplo 47 a Ejemplo 47(13) Por el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 21 de referencia —^Ejemplo 22 de referencia->Ej emplo 23 de referencia—»Ej emplo 24 de referencia—>Ej emplo - 46, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando furo [3 , 4-b] piridina-5 , 7-diona o un derivado correspondiente, y un derivado correspondiente en lugar de cloruro de 3- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio, Se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 47 Metanosulfonato de 8- (3- (N, N-dimetilamino) fenil) -2 , 3 , , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.56 (cloruro de metileno -.metanol = 9:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.29 (s, 1H) , 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.22-6.78 (m, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (1) Metanosulfonato de 8-bencil-2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.51 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RM (DMSO-dg) : d 12.13 (s, 1H) , 7.31-7.16 (m, 5H) , 6.22 (brs, 2H) , 3.83 (S, 2H) , 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.73-1.65 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (2) Metanosulfonato de 8 - (3 -metoxifenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.50 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.27 (s, 1H) , 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.03-6.96 (m, 3H) , 6.21 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.16-3.13 (m, 2H) , 2.41 (t,' J = 6.0 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.76-1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (3) Metanosulfonato de 8- (4-aminofenil) -2 , 3 , , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] iridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.25 (cloruro de metileno :metanol = 19:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.2 (brs, 1H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (4) Metanosulfonato de 8- (3- (morfolin-4-ilmetil) fenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.49 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); MN (D SO-d6) : d 12.21 (s, 1H) , 9.79 (br-s, 1H) , 7.80-7.37 (m, 4H) , 5.83 (s, 1H) , 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 3.62 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.30 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 3.20-3.06 (m, 4H) , 2.40 ( t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (5) Metanosulfonato de 8- (4- (?,?-dimetilamino) fenil) -2 , 3 , 4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.50 (cloruro de metileno :metanol = 9:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.38 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.95 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.42 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (6) Dimetanosulfonato de 8- (4- (morfolin-4-ilmetil) fenil) - 2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.51 (cloruro de metileno :metano! = 10:1); RMN (CD30D) : d 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.11-4.02 (m, 2H) , 3.80 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.42 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.40-3.18 (m, 4H) , 2.69 (s, 6H) , 2.72-2.64 (m, 2?) , 2.00-1.89 (m, 2 ?) .
Ej emplo 47(7) Metanosulfonato de 8- (2- (morfolin-4-ilmetil) fenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] iridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.54 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.32 (s, 1H) , 9.45 (br, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.64-7.53 (m, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 5.64 (br, 1H) , 4.25 (s, 2H) , 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.16-3.00 (m, 4H) , 2 .42 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.79-1.66 (m, 2H) .
Ejemplo 47(8) Triclorhidrato de 8- (3- (4-etilpiperazin-l-ilmetil) fenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] iridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.42 (cloruro de metileno : metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.40 (br, 1H) , 11.99 (br, 1H) , 7.77-7.69 (m, 2H) , 7.62-7.48 (m, 2H) , 6.30-5.30 (br, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 3.80-3.50 (m, 4H) , 3.70-3.40 (m, 4H) , 3.30-3.00 (m, 4H) , 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1 .24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 47(9) Metanosulfonato de 8- (3- (?,?-dimetilaminometil) fenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (IB) -ona TLC: Rf 0.27 (cloruro de metileno :metanol :agua = 8:2:0.2); RM (DMSO-d6) : 5 12.21 (s, 1H) , 9.59 (br, 1H) , 7.62-7.52 (m, 4H) , 5.82 (s, 1H) , 4.35-4.31 (m, 2H) , 3.20-3.12 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 2.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.81-1.68 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (10) Metanosulfonato de 8- (4- (?,?-dimetilaminometil) fenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.82 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 12.19 (a , 1H) , 9.68 (br, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.76 (s, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 3.18-3.10 (m, 2H) , 2.76 (s, 6H) , 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.31(s, 3H) , 1.80-1.68 (m, 2H) .
E emplo 47 (11) Metanosulfonato de 8- (4- (?,?-dietilaminometil) fenil) - 2,3,4', 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.38 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 12.20 (s, 1H) , 9.34 (br, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.77 (s, 1H) , 4.36 (d, J =-4.8 Hz, 2H) , 3.12-3.02 (m, 6H) , 2.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Ejemplo 47 (12)' Metanosulfonato de 4- (4- (?,?-dimetilaminometil) fenil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.49 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.95 (s, 1H) , 9.64 (br, 1H) , 7.60-7.52 (m, 4H) , 4.33 (s, 2H) , 2.76 (s, 6H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.40-2.32 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.76-1.66 (m, 2H) , 1.66-1.55 (m, 2H) .
Ejemplo 47 (13) Metanosulfonato de 8- (4- (2- (N, N-dimetilamino) etil) fenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.50 (cloruro de metileno : metanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 12.12 (s, 1H) , 9.41 (br, 1H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.70 (s, 1H) , 3.35-3.25 (m, 2H) , 3.18-3.09 (m, 2H) , 3.05-2.96 (m, 2H) , 2.83 (s, 6H) , 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.80-1.68 (m, 2H) .
Ejemplo 25 de referencia Ester metílico del ácido 2- (3-aminobenzoil) nicotínico Después del enfriamiento de metanol (5 mL) a se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (1.3 mL) a esto y la solución se agitó durante 15 minutos . A la solución se adicionó el compuesto preparado en el Ejemplo 23 de referencia (1.21 g) . La solución se dejó regresar a temperatura ambiente, luego se sometió a reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción. Al residuo se adicionó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol (5 mL) para dar el compuesto del titulo (815 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.37 (hexano : acetato de etilo = 1:3); RMN (DMS0-d6) : d 3.69 (s, 3 H) 5.36 (s, 2 H) 6.79 (m, 2 H) 6.89 (m, 1 H) 7.12 (t, J = 7.83 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.04, 4.81 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.04, 1.65 Hz, 1 H) 8.83 (dd, J = 4.74, 1.65 Hz, 1 H) .
Ejemplo 26 de referencia éster metílico del ácido 2- (3- (trifluoroacetil) -aminobenzoil) nicotínico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 25 de referencia (800 mg) en cloruro de metileno (15 mL) se adicionaron piridina (505 µL) y anhídrido de ácido trifluoroacético (529 L) secuencialmente en baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con ácido clorhídrico 1N y agua secuencialmente . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (1.10 g) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.48 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (CDC13) : d 3.79 (s, 3 H) 7.49 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J = 8.11, 4.81 Hz, 1 H) 7.63 (m, 1 H) 7.99 (m, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.11, 1.65 Hz, 1 H) 8.82 (dd, J = 4.81, 1.65 Hz, 1 H) .
Ejemplo 27 de referencia éster metílico del ácido 2- (3- (N-metil-N- (trifluoroacetil) amino) benzoil) icotínico A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 26 de referencia (1.06 g) en dimetilformamida (12 mL) se adicionó hidruro de sodio (127 mg) en baño de hielo y la mezcal se agitó durante 30 minutos. Se adicionó yoduro de metilo (224 µL) a la mezcla de reacción, que se agitó a 0°C durante 1 hora y subsiguientemente a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con un solvente mezclado (acetato de etilo : hexano = 1:1) dos veces. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de un solvente mezclado (isopropanol :hexano = 1:1) para dar el compuesto del título (892 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.31 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (CDCI3) : d 3.37 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 7.55 (m, 3 H) 7.71 (s, 1 H) 7.87 (d, J = 7.69 Hz, 1 H) 8.40 (dd, J = 7.97, 1.65 Hz, 1 H) 8.83 (dd, J = 4.94, 1.65 Hz, 1 H) .
Ejemplo 28 de referencia 8- (3- (N-metilamino) fenil)pirido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 27 de referencia (880 mg) en etanol (12 mL) se adicionó una solución de monohidrato de hidrazina (240 mg) en etanol (3 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Se adicionó solución de hidróxido de sodio 1N (5 mL) a la mezcla de reacción, que se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo y ácido clorhídrico 1N (5 mL) se adicionó a esto. El precipitado se recolectó por filtración. Se lavó con agua y luego se lavó con etanol en calentamiento para dar el compuesto del título (581 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.39 (cloruro de metileno ¡metanol = 19:1); RMN (DMSO-d6) : d 2.69 (d, J = 5.13 Hz, 3 H) 5.73 (q, J = 5.13 Hz, 1 H) 6.62 (m, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.18 (t, J = 7.69 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J = 8.06, 4.39 Hz , 1 H) 8.64 (dd, J = 8.06, 1.83 Hz, 1 H) 9.13 (dd, J = 4.39, 1.83 Hz, 1 H) 13.02 (s, 1 H) .
Ejemplo 48 Metanosulfonato de 8- (3 - (N-metilamino) fenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] iridazin-5 (1H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 46 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 28 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 24, Se obtiene los compuestos de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.49 (cloruro de metileno rmetanol = 9:1) ; RM (DMS0-ds) : d 12.31 (s, 1H) , 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.18-6.85 (m, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) , 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.73 (m, 2H) .
Ejemplo 49 Met nosulfonato de 8- (4- (N-metilamino) fenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de referencia 25-Ejemplo de referencia 26-Ejemplo de referencia 27—Ej emplo de referencia 28-»Ejemplo 46 usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 23, se obtuvieron los compuestos de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.39 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RM (D SO-d6) : d 12.26 (brs, 1H) , 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.96 (brs, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.41 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H) .
Ejemplo 50 a Ejemplo 50(4) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de referencia 20?Ejemplo 42 usando un derivado correspondiente en lugar de benzaldehído, se obtuvieron los compuestos de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos.
Ejemplo 50 4- (2-fenoxietil) -5,6,7, 8-tetrahidro talazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.41 (cloruro de metileno :metanol = 19:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.6 (s, 1H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 6.95-6.90 (m, 3H) , 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.60-2.35 (m, 4H) , 1.66 (m, 4H) .
Ejemplo 50 (1) 4- (3-fenoxipropil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloruro de metileno : metanol = 19:1); M (DMSO-ds) : d 12.52 (s, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 6.90 (ra, 3H) , 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.55-2.30 (m, 4H) , 2.01 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) .
E emplo 50 (2) clorhidrato de 4- (4- (3 - (N, -dimetilamino) propoxi) bencil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (cloruro de metileno :metanol : amoniaco-agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.60 (s, 1H) , 9.32 (brs, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.24-3.16 (m, 2H) , 2.79 (s, 6H) , 2.40-2.28 (ra, 4H) , 2.14-2.02 (m, 2H) , 1.64-1.54 (ra, 4H) .
Ejemplo 50 (3) 4- (2-benciloxietil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.54 (cloruro de metileno :metanol = 19:1); RMN (DMSO-d6) : d 12.5 (s, 1H) , 7.35-7.22 (m, 5H) , 4.47 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.50-2.36 (m, 4H) , 1.63 (ra, 4H) .
Ejemplo 50 (4) 4- (Quinolin-3-iimetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC- Rf 0.53 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); R N (DMSO-d6) : d 12.60 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.70 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.57 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 2.54-2.40 (m, 2H) , 2.46-2.30 (m, 2H) , 1.70-1.55 (m, 4H) .
Ejemplo 51 a Ejemplo 51(3) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 27, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 13 de referencia y un derivado correspondiente en lugar de bencilamina, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 51 Clorhidrato de 4 - (5- (piperidin-l-il) pentil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.83 (cloruro de metileno ¡metanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2) ; RMN (DMSO-ds) : d 12.51· (a, 1H) , 9.96 (br, 1H) , 3.46-3.28 (m, 2H) , 3.02-2.84 (m, 2H) , 2.95-2.65 (m, 2H) , 2.54-2.44 (m, 2H) , 2.42-2.32 (m, 2H) , 1.84-1.54 (m, 14H) , 1.44-1.26 (m, 4H) .
Ejemplo 51(1) 8- (2- (4- (2- (morfolin-4-il) etil)piperazin-l-il) etil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2,3, -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.15 (cloruro de me ileño ¡metano1 : amoníaco acuoso saturado = 4:1:0.5%); RM (CD3OD) : d 3.69 (m, 4H) , 3.33 (m, 2H) , 2.78-2.42 (m, 22H) , 1.85 (m, 2H) .
Ejemplo 51 (2) Metanosulfonato de 8- (2- (4-benciloxicarbonil-l , 4-diazepan-l-il) etil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3, -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.19 (cloruro de metileno : metanol = 19:1); RMN (DMSO-dg) : d 11.97 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 7.41-7.30 (m, 5H) , 6.38 (brs, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.32 (brs, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 3.70-3.40 (m, 7H) , 3.30-3.15 (m, 2H) , 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H) ,- 1.72 (m, 2H) .
Ejemplo 51 (3) 4- (4- (morfolin-4-il)butil) -5, 6, 7, 8-tetrahidrof alazin-1 (2H) -ona Clorhidrato : TLC: Rf 0.29 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (300 MHz, CD3OD) 3.10-3.00 (m, 4H) , 2.37-2.26 (m, 4H) , 2.25-2.16 (m, 2H) , 1.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.83-1.75 (m, 2H) , 1.75-1.67 (m, 2?) , 1.08-0.88 (m, 8?) . Metanos lfonato : TLC: Rf 0.25 (cloruro de metileno cmetanol = 10:1); R N (DMSO-d6) : d 12.55 (s, 1H) , 9.52 (br, 1H) , 4.01-3.92 (m, 2H) , 3.64 (t, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.45-3.36 (m, 2H) , 3.17-2.95 (m, 4H) , 2.58-2.43 (m, 4H) , 2.43-2.34 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.77-1.54 (ra, 8H) .
Ejemplo 52 a Ejemplo 52(3) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 24, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando un derivado de éter correspondiente en lugar' del compuesto preparado en el Ejemplo 15 y un derivado correspondiente en lugar de 2-aminoetanol, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 52 8- (N- (4-hidroxibutil) carbamoilmetil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2,3, -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.54 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-d6) : d 11.84 (s, 1H) , 8.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.35 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H) , 3.03 (td, J = 6.6, 5.7 Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.69 (m, 2E) , 1.41 (m, 4H) .
Ejemplo 52 (1) 8- (N- (4- (morfolin-4-il) util) carbamoilme il) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2,3, -d] iridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.22 (metanol : cloruro de metileno = 1:4); RMN (DMSO-d6) : d 11.84 (s, 1H) , 8.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 3.55-3.52 (m, 4H) , 3.32-3.31 (m, 2H) , 3.18 (brs, 2H) , 3.04 (m, 2H) , 2.34-2.19 (m, 8H) , 1.71-1.68 (m, 2H) , 1.40-1.36 (m, 4H) .
Ejemplo 52 (2) metanosulfonato de 8- (N- (2- (azepan-1-il) etil) carbamoilmetil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3,-d] iridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.39 (metanol : cloruro de metileno : amoníaco acuoso saturado = 2:8:0.1); RMN (DMSO-d6) : d 11.90 (s, 1H) , 9.13 (brs, 1H) , 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.30 (brs, 1H) , 3.45-3.35 (m, 6H) , 3.19-3.08 (m, 6H) , 2.40-2.29 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 10H) .
Ejemplo 52 (3) 4- (N- (6-hidroxihexil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.23 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.56 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.38 (s, 2H) , 3.37-3.33 (m, 2H) , 3.05-2.99 (m, 2H) , 2.41-2.36 (m, 4H) , 1.63 (m, 4H) , 1.40-1.23 (m, 8H) .
Ejemplo 53 a Ejemplo 53 (1) Por le mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 34 usando un derivado correspondiente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 33, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 53 4- (N- (5-bromopentil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (cloruro de metileno :metanol = 10:1) ; R N (DMSO-de) : d 12.57 (s, 1H) , 8.02 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.39 (s, 2H) , 3.04 (q, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 1.78 (quin, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.70-1.58 (m, 4H) , 1.48-1.30 (m, 4H) .
Ejemplo 53 (1) 4- (N- ( 6-bromohexil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.06-3.00 (m, 2H) , 41-2.36 (m, 4H) , 1.82-1.75 (m, 2H) , 1.64 (m, 4H) , 1.41 16 (m, 6H) .
Ejemplo 54 a Ejemplo 54(2) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 28, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional , usando el compuesto preparado en el Ejemplo 53, 23(23) o 53(1) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 25(1), se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 54 4- (N- (5- (morfolin-4-il) pentil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.57 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RM (DMSO-de) : d 12.57 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.38 (s, 2H) , 3.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.46-2.33 (m, 4H) , 2.33-2.25 (m, 4H) , 2.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.68-1.58 (m, 4H) , 1.39(quin, J = 6.9 Hz, 4H) , 1.31-1.19 (m, 2H) .
Ejemplo 54 (1) metanosulfonato de 4- (N- (2- (azocan-l-il) etil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.67 (metanol : cloruro de metileno : amoniaco-agua al 28 %= 2:8:0.1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.63 (s, 1H) , 9.37 (brs, 1H) , 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.43-3.34 (m, 4H) , 3.16-3.12 (m, 4H) , 2.42-2.37 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.84-1.49 (m, 14H) .
Ejemplo 54 (2) metanosulfonato de 4- (N- (6- (morfolin-4-il) hexil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.22 (metanol -.cloruro de metileno = 1:9); RMN (DMSO-de) : d 12.58 (s, 1H) , 9.48 (brs, 1H) , 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.98-3.94 (m, 2H) , 3.67-3.39 (m, 6H) , 3.07-3.01 (m, 6H) , 2.48-2.36 (m, 7H) , 1.63-1.27 (m, 12H) .
Ejemplo 55 a Ejemplo 55(2) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de referencia 22—^Ejemplo de referencia 24?Ejemplo 20—^Ejemplo 46, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando un derivado correspondiente en lugar de bromuro de 4- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 55' 8- (3 , 4-dihidroxifenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: f 0.59 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 11.94 (s, 1H) , 9.14 (br, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 3.16-3.08 (m, 2H) , 2.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.77-1.65 (m, 2H) .
Ejemplo 55 (1) metanosulfonato de 8- (4-hidroxifenil) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidro-pirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.29 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 12.40 (brs, 1?)·, 9.20 (brs, 1H) , 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 55 (2) 8- (2-hidroxifenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.4 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-ds): d 12.58 (br, 1H) , 9.58 (br, 1H) , 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.96 (br, 1H) , 3.23-3.12 (m, 2H) , 2.54-2.4- (m, 2H) , 1.82-1.64 (m, 2H) .
Ejemplo 56 a Ejemplo 56(6) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 46, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional , usando el compuesto preparado en el Ejemplo 43(1), Ejemplo 43(2), 23(17), 23(22), 24(11) o 24(16), o 4- (piridin-4-ilmetil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 24 y se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
E emplo 56 Acetato de 4- (piperidin-3-ilmetil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.21 (cloruro de metileno :metanol : moníaco-agua = 8:2:0.2) ; R (DMSO-d6) : d 12.49 (br, 1H) , 2.97-2.84 (m, 2H) , 2.53-2.42 (m, 5H) , 2.41-2.31 (m, 4H) , 2.26 (m, 1H) , 1.84 (m, 1H) , 1.82 (s, 3H) , 1.77-1.53 (m, 6H) , 1.40 (m, 1H) , 1.09 (m, 1H) .
Ejemplo 56 (1) Acetato de 4- (piperidin-4-ilmetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.16 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.51 (br, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.58-2.40 (m, 7H) , 2.40-2.32 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.74-1.45 (tn, 7H) , 1.38-1.20 (m, 2H) , 1.10 (m, 1H) .
Ejemplo 56 (2) Acetato de 4- (piperidin-2-ilmetil) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-l (2?) -ona TLC: Rf 0.58 (cloruro de metileno: metanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2) ; RM (DMSO-d6) : d 12.47 (br, 1H) , 3.01-2.91 (m, 2H) , 2.56-2.42 (m, GE), 2.41-2.32 (m, 4H) , 1.81 (s, 3H) , 1.80 (m, 1H) , 1.70-1.55 (m, 6H) , 1.22-1.07 (m, 2H) .
Ejemplo 56(3) Metanosulfonato de 4- (N- (piperidin-2-il) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.27 (cloruro de metileno :metanol: agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-d6) : d 12.64 (s, 1H) , 9.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.77 (br, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 3.10 (ra, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 2.55-2.35 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.94-1.50 (m, 10H) .
Ejemplo 56(4) Metanosulfonato de 4- (N- (piperidin-2 -ilmetil) -carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.55 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco-agua al 28% = 15:5:1) ; RMN (DMSO-dg) : d 12.62 (s, 1H) , 8.50 (m, 1H) , 8.30-8.10 (m, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.40-3.00 (ra, 4H) , 2.84 (m, 1H) , 2.46-2.34 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.82-1.20 (ra, 10H) ..
Ej eraplo 56(5) Metanosulfonato de 4- (N- (2- (piperidin-2-il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.40 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco-agua al 28% = 15 :5 :1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.61 (s, 1H) , 8.41 (ra, 1H) , 8.30-8.16 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.30-2.70 (m, 5H) , 2.46-2.32 (ra, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.92-1.20 (m, 12H) .
Ejemplo 56(6) Metanosulfonato de 4- (N- (2- (piperidin- -il) etil) carbamoilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin-l (2H) -ona TLC: Rf 0.28 (cloruro de metileno :metanol : amoníaco-agua al 28% = 15 :5 :1) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.57 (brs, 1H) , 8.26 (brs, 2H) , 8.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.39 (s, 2H) , 3.24-3.02 (m, 4H) , 2.73 (m, 1H) , 2.46-2.32 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.80-1.04 (ra, 12H) .
Ejemplo 57 8- (3-hidroxifenil) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d]piridazin-5 (1H) -ona Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 20, si es necesario, al convertir' a las sales correspondientes por método convencional, usando el compuesto preparado en el Ejemplo 47(2) en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 4(4), se obtuvieron los compuestos de la presente invención que tiene los siguientes datos . Forma libre: TLC: Rf 0.33 (metanol : cloruro de metileno = 1:20); R (DMS0-d6) : d 12.06 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.81 (m, 3H) , 5.71 (s, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) . Sal de sodio: TLC: Rf 0.43 (metanol : cloruro de metileno = 1:9); RMN (D SO-dg) : d 11.85 (brs, 1H) , 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.36 (brs, 2H) , 6.17 (brs, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) .
Ejemplo 58 8- (N- (2- (piperidin-4-il) etil) carbamoilmetil) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona Una solución mezclada del compuesto preparado en el Ejemplo 24(44) (307 mg) , paladio al 10% en carbón (307 mg) y formiato de amonio (236 mg) en metanol (3.00 mL) se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se lavó con una solución mezclada de metanol y acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto de la presente invención (187 mg) que tiene los siguientes datos físicos . TLC: Rf 0.13 (metanol : cloruro de metileno : ácido acético = 1:4:1) ; RMN (DMSO-dg) : d 11.83 (brs, 1H) , 8.06 (t, J = 5.1 Hz,- 1H) , 6.44 (s, 1H) , 3.18-2.09 (m, 13H) , 1.69 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.29 (m, 3H) , 0.94 (m, 2H) .
Ejemplo 59 8- (piridin-2-il) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin- 5 (1H) -ona (compuesto A) y 8- (piperidin-2-il) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] iridazin-5 (1H) -ona (compuesto B) Bajo una atmósfera de argón, a 8- (piridin-2-il) pirido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona (118 mg; se preparó por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de referencia 22—»Ejemplo de referencia 23—»Ejemplo de referencia 24 usando bromuro de piridin-2-ilmagnesio en lugar de cloruro de 3- (bis (trimetilsilil) amino) fenilmagnesio) se adicionaron metanol (6 mL) , metanosulfonato (51 mg) y óxido de platino (12 mg) . Bajo una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 20 : 1—cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2) para dar la Forma libre del compuesto A (14 mg) y metanosulfonato del compuesto B (77 mg) que tiene los siguientes datos físicos . Los compuesto A y B obtenidos se convirtieron a las sales correspondientes o Forma libre por método convencional para dar el compuesto ' de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. Forma libre del compuesto A: TLC: Rf 0.51 (cloruro de metileno:metano! = 10:1). RMN (DMSO-dg) : d 12.39 (br, 1H) , 8.88 (br, 1H) , 8.59 (m, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 3.40-3.25 (m, 2H) , 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.85-1.74 (m, 2H) . Metanosulfonato del compuesto B: TLC: Rf 0.15 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg): d 12.36 (s, 1H) , 8.76 (br, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 3.28-3.16 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.84-1.60 (m, 6H) , 1.43 (m, 1H) . Forma libre del compuesto B: TLC: Rf 0.14 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); M (D SO-d6) : d 11.74 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 3.54 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H) , 3.26-3.16 (m, 2H) , 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.65-2.50 (m, 1H) , 2.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 1.76-1.26 (m, 7H) . Metanosulfonato del compuesto A: TLC: Rf 0.50 (cloruro de metileno rmetanol = 10:1); RMN (D SO-de) : d 12.63 (br, 1H) , 9.45 (br, 2H) , 8.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 3.40-3.33 (m, 2H) , 2.52-2.42 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.84-1.73 (m, 2H) . Dimetanosulfonato del compuesto B: TLC: Rf 0.66 (cloruro de metileno imetanol : amoníaco-agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-dg) : d 1.45 (m, 1 H) 1.72 (m, 6 H) 2.04 (d, J = 12.82 Hz, 1 H) 2.37 (m, 8 H) 2.94 (s, 1 H) 3.25 (m, 3 H) 4.26 (t, J = 10.44 Hz, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 8.71 (m, 1 H) 8.89 (m, 1 H) 12.48 ( s, 1 H) .
Ejemplo 59(1) a Ejemplo 59(3) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 59, si es necesario, al convertir a las sales correspondientes por método convencional, usando 8- (piridin-3-il) pirido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona, 8- (piridin-4-il) irido [2 , 3~d] piridazin-5 (6H) -ona o 8- (l-bencilpiridin-4-il) pirido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona en lugar de 8- (piridin-2-il) irido [2 , 3-d] piridazin-5 (6H) -ona, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 59(1) metanosulfonato de 8- (piridin-3 -il) -2 , 3 , , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona (compuesto A) y acetato de 8- (piperidin-3 -il) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona (compuesto B) Compuesto A: TLC: Rf 0.66 (cloruro de metileno :metanol = 4:1); RMN (DMS0-d6) : 5 12.46 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.91 (dd , J = 7.5, 5.1 Hz, 1H) , 6.20 (brs, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.41 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) . Compuesto B: TLC: Rf 0.12 (cloruro de metileno :metanol : cido acético = 4:1:2%); RMN (DMSO-d6) : d 11.75 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 3.18 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.71 (m, 1H) , 2.44 (m, 2H) , 2.32 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.83 (m, 1H) , 1.74-1.43 (m, 5H) .
Ejemplo 59 (2) metanosulfonato de 8- (piridin-4-il) -2 , 3 , 4 , 6-tetrahidropirido [2 , 3-d] piridazin-5 (1H) -ona (compuesto A) y 8- (piperidin-4-il) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2,3 -d]piridazin-5 (1H) -ona (compuesto B) Compuesto A: TLC: Rf 0.28(cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-dg) : d 12.63 (br, 1H) , 8.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.23 (br, 1H) , 3.18-3.10 (m, 2H) 2.42 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.31 (s, 3H) , 1.82-1.70 (m, 2H) . Forma libre de compuesto B: TLC: Rf 0.053 (cloruro de metileno :metanol : cido acético 4:1:2%); RMN (D SO-d6) : d 11.71 (s, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 3.16 (m, 2H) 2.94 (m, 2H) , 2.74-2.38 (m, 3H) , 2.32 (m, 2H) , 1.75-1.32 (m 6H) . Dimetanosulfonato de compuesto B: TLC: Rf 0.86 (cloruro de metileno :metanol : agua = 8:2:0.2); RMN (DMSO-ds) : d 11.79 (br, 1H) , 8.13 (br, 3H) , 6.40 (s, 1H) 3.23-3.15 (m, 2H) , 3.15-3.04 (m, 2H) , 2.81-2.64 (m, 3H) 2.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.82 (s, 6H) , 1.80-1.65 (m, 4H) 1.64-1.46 (m, 2H) .
Ejemplo 59 (3) 8- (l-ciclohexilmetilpiperidin-4-il) -2,3,4,6-tetrahidropirido [2 , 3 -d] piridazin-5 (1H) -ona TLC: Rf 0.41 (cloruro de metileno :metanol : ácido acético 4:1:2%).
Ejemplo 60 a Ejemplo 60(7) Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo de referencia 2—^Ejemplo de referencia 3—^Ejemplo 3 usando éster etílico del ácido tiomorfolin-3 -ilcarboxílico o un derivado correspondiente, y un derivado correspondiente en lugar de cloruro de 3-nitrobenzoilo, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 60 4 -ciclohexenil-6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.18 (hexano : acetato de etilo = 2:1); RM (DMSO-dg) : d 10.27 (s, 1H) , 5.79 (m, 1H) , 4.03 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H) , 3.82 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J = 13.8, 11.7, 2.1 Hz, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.74-2.58 (m, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, 4H) , 1.68-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 60(1) - (furan-2-il) -6 , 7 , 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMSO-ds) : d 10.66 (s, 1H) 7.80 (m, 1H) , 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 4.22 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H) , 3.73 (dt, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 2.94-2.72 (m, 3H) , 2.49 (m, 1H) .
Ejemplo 60(2) 4- (tiofen-2-il) -6,7, 9 , 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.37 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (DMSO-d6) : d 10.62 (s, 1H) , 7.65 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H) , 4.24 (dd, J = 8.1, 3.3 Hz, 1H) , 3.96 (dt, J = 13.8, 3.3 z, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 2.92-2.7 6 (m, 3H) , 2.49 (m, 1H) .
Ejemplo 60 (3) 4- (tiazol-2-il) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.53 (hexano : acetato de etilo = 1:1); RMN (CDC13) : d 8.24 (br-, 1H) , 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 4.20 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H) , 3.36-3.20 (m, 2H) , 3.03-2.83 (m, 2H) , 2.41 (m, 1H) .
Ejemplo 60(4) 4- (piridin-3-il) -6,7,9, 9a-tetrahidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.32 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (CDCI3) : 8 8.70 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.13 (br, 1H) , 7.71 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H) , 4.38 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.75 (dt, J = 14.1, 2.7 Hz, 1H) , 3.21 (ddd, J = 14.1, 12.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.98 (dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H) , 2.76 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H) .
Ejemplo 60(5) 4- (1, 3-dioxaindan-5-il) -6,7,9, 9a- etrahidro [1,4] tiazino [4, 3-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: f 0.30 (cloroformo :metanol = 9:1); RMN (CD3OD) : d 8.10-8.00 (brs, 1H) , 6.85-6.83 (m, 2H) , 6.82- 6.80 (m, 1H) , 6.01 (s, 2H) , 4.33 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H) , 3.83 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H) , 3.20-3.02 (m, 2H) , 3.00-2.88 (m, 1H) , 2.80-2.68 (m, 1H) , 2.32-2.22 (m, 1H) .
Ejemplo 60 (6) 4- (piridin-3-il) -6 , -dihidro [1,4] tiazino [4,3-d] [1, 2 , 4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.36 (metanol : cloruro de metileno = 1:10); RMN (DMSO-ds) : d 10.99 (s, 1H) , 8.66 (m, 2H) , 7.90 (dt, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) .
Ejemplo 60(7) 4- (naftalen-2-il) -6 , 7-dihidro [1, ] tiazino [ , 3 -¦d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona TLC: Rf 0.54 (cloruro de metileno :metanol = 10:1); RMN (DMSO-ds): 8 10.96 (s, 1H) , 8.04-7.95 (m, 4H) , 7.62-7.53 (ra, 3H) , 6.28 (s, 1H) , 3.69-3.64 (m, 2H) , 3.24-3.16 (m, 2H) .
Ejemplo 61 Clorhidrato de 4- (piperazin-l-il) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona A una suspensión de 4-cloro-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona (150 mg; Registro CAS No. 89981-21-5; el compuesto descrito en Yakugaku Zassi., 82 , 302-303 (1962)) en etilenglicol (1.6 mL) se adicionó piperazina (420 mg) y la mezcla se agitó a 200°C durante 7 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloruro de metileno :metanol = 20:1—>10:1) para dar la Forma libre del compuesto del título (64 mg) . A una solución en la forma libre obtenida en metanol (2.0 mL) se adicionó solución 4N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ' ambiente y se concentró . El residuo se recristalizo a partir de una solución mezclada de metanol y acetato de etilo para dar el compuesto de la presente invención (21 mg) que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.46 (cloruro de metileno :metanol : cido acético = 20:5:2) ; RMN (DMSO-d6) : d 12.31 (s, 1H) , 8.98 (brs, 2H) , 3.24-3.02 (m, 8H) , 2.58-2.30 (m, 4H) , 1.78-1.50 (m, 4H) .
Ejemplo 62 8- (piperazin-l-il) -2,3,4, 6-tetrahidropirido [2, 3-d]piridazin-5 (1H) -ona Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 60—^Ejemplo 59 usando 8-cloropirido [2 , 3-d] pirídazin-5(6H)-ona (el compuesto descrito en Chem. Pharm. Bull . , 13(5), 586-593 (1965)) en lugar de 4-cloro-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, se obtuvo el compuesto de la presente invención que tiene los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0.18 (cloruro de metileno -.metanol : ácido acético = 20:5:2); RMN (DMS0-ds) : d 11.51 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 3.26-3.04 (m, 8H) , 3.02-2.88 (m, 3H) , 2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.71 (m, 2H) .
Ejemplo 1 de formulación Los siguientes compuestos se mezclaron en método convencional y se prensaron para obtener 100 tabletas que contiene cada una, 50 mg de ingrediente activo. 4- (N- (2 -aminoetil) carbamoilmetil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona 5.0 g carboximetilcelulosa cálcica (agente desintegrante) 0.2 g estearato de magnesio (agente lubricante) 0.1 g celulosa microcristalina 4.7 g Ejemplo 2 de formulación Después de mezclar los siguientes componentes por un método convencional, la solución resultante se esterilizó por un método convencional y se rellenaron porciones de 5 mi de los mismos en ampolletas, respectivamente y se liofilizaron por un método convencional para obtener una ampolleta de inyección que contiene cada una, 20 mg del ingrediente activo. 4- (N- (2-aminoetil) carbamoilmetil) -5,6,7,8 tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona 2.0 g mannitol 20 g agua destilada 1000 mL Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto derivado de piridazina fusionada, representado por la fórmula caracterizado porgue: R1 is (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) hidroxi, (5) átomo de halógeno, (6) nitro, (7) NR2R3, (8) C2-8acilo, (9) Cl-8alcoxi sustituido por fenilo o (10) C2-8acilo sustituido por NR2R3, R2 y R3 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, X e Y son cada uno independientemente (1) C, (2) CH o (3) N, es (1) un enlace individual o (2) un doble un enlace, es (1) arilo mono-carbociclico de 3 a 10 átomos de carbono, parcial o completamente saturado o (2) mono-heteroarilo de 3-10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre A es (1) A1, (2) A2, (3) A3, (4) A4 o (5) A5, D1 es (1) -NRsC(0)-, (2) -NR6C(S)-, (3) -NR6S02-, (4) -CH2-NR6-, (5) -CH2-O-, (6) -OC(O)-, (7) -CH2-NRSC (O) -, (8) -NR6C (O) NR7-, (9) -NR6C(0}0-, (10) -NR6C(S)NR7-, (11) -NR6- o (12) -NR6C (=NR7) - , R6 y R7 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) fenilo o (4) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, D2 es (1) Cl-8alquileno, (2) C2-8alquenileno, (3) Cyc2 , (4) - (Cl-4alquileno) -0- (Cl-4alquileno) -, (5) - (Cl-4alquileno) -S- (Cl-4alquileno) -, (6) - (Cl-4alquileno) -NR8- (Cl-4alquileno) - , (7) - (Cyc2) - (Cl-8alquileno) -, (8) - (Cl-8alquileno) - (Cyc2 ) - o (9) - (Cl-4al-quileno) - (Cyc2) - (Cl-4alquileno) - , R8 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) fenilo o (5) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, D3 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) -NR9R10, (3) Cyc3 , (4) -0R11, (5) COOR12, (6) CO R13R14, (7) ciano, (8) un átomo de halógeno, (9) -C (=CR15) NR15R17 o (10) -NR18C (= R19) NR20R21, R9 y R13 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) C2-8alquenilo, (4) C2-8alquinilo, (5) Cyc3 , (6) Cl-8alcoxi, (7) C2-8alqueniloxi, (8) C2-8alquiniloxi o (9) Cl-8alquilo sustituido por Cyc3 , Cl-8alcoxi, Cl-8alquiltio, ciano, hidroxi o 1 a 3 átomo (s) de halógeno, R10 y R14 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) C2-8alquenilo, (4) C2 -8alquinilo, (5) Cl-8alcoxicarbonilo, (6) C2-8acilo, (7) C3 -8cicloalquilo, (8) Cl-8alcoxicarbonilo sustituido por Cyc4 o 1 a 3 átomo (s) de halógeno, o (9) Cl-8alquilo sustituido por Cl-8alcoxi, R11 y R12 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, R15, R16, R17, R18, R19 , R20 y R21 son cada uno independíentemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) fenilo o (5) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, R4 es _ · (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) hidroxi, (5) átomo de halógeno, (6) nitro o (7) NR22R23, R22 y R23 son cada uno independientemente (1) "un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, E1 es Cl-4alquileno, E2 es (1) -C(0)NR24-, (2) -NR4C(0)-, (3) -NR24- , (4) -C(0)0- o (5) -S-, R24 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo o (3) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, E3 es (1) un enlace o (2) Cl-8alquileno, E4 es (1) Cl-8alquilo, (2) C2-8alquenilo, (3) C2-8alquinilo, (4) Cyc5, (5) NR25R26, (6) OR27, (7) SR27, (8) COOR27, (9) Cl-8alquilo sustituido por dos de OR25, (10) Cl-8alquilo sustituido por 1 a 3 átomo (s) de halógeno (s) , (11) ciano o (12) C2-8acilo, R25 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) C2-8alquenilo, (4) C2-8alquinilo, (5) Cyc5 o (6) Cl-8alquilo sustituido por Cyc5 o OR28, R2S es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl~8alcoxicarbonilo, (4) fenilo o (5) Cl-8alquilo sustituido por fenilo, R27 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cyc5 o (4) Cl-8alquilo sustituido por Cyc5, R28 es (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, G1 es Cl-8alquileno, Cycl es (1) arilo mono- o bi-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, . arcial o completamente saturado, (2) mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, G2 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl-8alquilo, (3) Cl-8alcoxicarbonilo, (4) C2-8acilo, (5) Cyc6, (6) Cl-8alquilo o C2 - 8alquenilo sustituido por 1 a 2 sustituyente (s) seleccionado (s) de Cyc6; hidroxi y Cl-8alcoxi, (7) Cl-8alcoxicarbonilo sustituido por Cyc6, (8) -C(0)-Cyc6, (9)· nitro, (10) NR1R42, (11) Cl-8alcoxi o (12) Cl-8alquilo sustituido por NR1R42, R41 y R42 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl-8alquilo, Rs es (1) un átomo de hidrógeno, (2) Cl- 8alquilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) hidroxi, (5) nitro, (6) NR29R30, (7) Cl-8alquilo sustituido por R29R30, (8) NHS020H, (9) amidino, (10) ciano, (11) un átomo de halógeno, (12) Cyc8 o (13) Cl-8alquilo sustituido por Cyc8, R29 y R30 son cada uno independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) Cl- 8alquilo, Cyc2 , Cyc3 , Cyc4, Cyc5, Cyc6 y Cyc8 son cada uno independientemente (1) arilo mono- o bi-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono parcial o completamente saturado, o (2) mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, Cyc7 es (1) arilo mono- o bi-carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono parcial o completamente saturado, o (2) mono- o bi-hetero-arilo de 3 a 10 miembros parcial o completamente saturados que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición que Cyc7 no es benceno . Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6 y Cyc8 están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1) Cl-8alquilo, (2) C2-8alquenilo, (3) Cl-8alcoxi, (4) átomo de halógeno, (5) trihalometilo, (6) trihalometoxi , (7) Cl-8alcoxicarbonilo, (8) oxo, (9) Cl-8alquilo sustituido por Cl-8 alcoxi o fenilo, (10) hidroxi y (11) N 29R30; m y n son cada uno independientemente 1 o 2 , en donde cuando A es A1 o A2, entonces (ii) cuando A es A y entonces R5 es no es hidroxi o Cl-8alcoxi (iii) cuando A es As, entonces no es (iv) se. exceptúan los siguientes compuestos de (1) a (13) ; (1) 4- (3-cloro-4-metoxifenil) -4a, 5, 8, 8a-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (2) 4- (3,4-dimetoxifenil) -5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (3) 4-fenil-6, 7,8, 8a-tetrahidropirrolo [1,2-d] [1, 2, 4] triazin-1 (2H) -ona, (4) 4-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, (5) 4- (4-metilfenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin- 1 (2H) -ona, (6) 4- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-l(2H)-ona, (7) 4- (4-clorofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin- 1 (2H) -ona, (8) 4- (4-bromofenil) -5,6,7, 8-tetrahidroftalazin- 1 (2H) -ona, (9) 7-hidroxi-4-fenil-6, 7, 8 , 8a-tetrahidropirrolo- [1,2-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona, (10) 4-fenil-8, 8a-dihidro [1, 3] tiazolo[3,4-d] [1,2,4] triazin-1 (2H) -ona, (11) 4- (piridin-4-ilmetil) -5,6,7, 8-tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, (12) 4-t-butoxicarbonilmetil-5 , 6, 7, 8 -tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, (13) 4-etoxicarbonilmetil-5 , 6,7, 8 -tetrahidro-ftalazin-1 (2H) -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
2. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado y A es A1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
3. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado y A es A2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado y A es A3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado y A es A4 o A5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre y A es A1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbociclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre y A es A2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue: arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre y A es A3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: arilo mono-carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono parcial o completamente saturado que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre y A es A4, A5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque :
11. Un inhibidor de poli (ADP-ribosa) olimerasa caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un agente de prevención y/o tratamiento para enfermedades isquémicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, glaucoma, diabetes, complicación diabética, choque, trauma de cabeza, lesión de médula espinal, falla renal o hiperalgesia, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
13. Un fármaco antirretroviral caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un sensibilizador de terapia anticáncer, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
15. Un inmunosupresor, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
16. Él agente de prevención y/o tratamiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad isquémica es infarto cerebral.
17. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es como se describe en cualquiera del Ej emplo 1 a 62.
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