WO2003061768A2 - Utilisation d'un compose inactivant la proteine kinase a dans une composition contenant un milieu cosmetiquement acceptable, pour eclaircir la peau - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a new use of cosmetic active ingredients for lightening the skin.
  • depigmenting cosmetic formulations sold are based on kojic acid, arbutin or magnesium ascorbyl phosphate.
  • the inventors are interested in the development of new depigmenting active agents which have better compatibility with the skin than those of the state of the art. They highlighted that the molecules inactivating the protein Kinase A, caused a depigmentation of the skin which one allotted until today, to the only inhibition of the enzyme Tyrosinase phosphorylated.
  • the subject of the invention is the use of a compound inactivating the protein Kinase A in a composition containing a cosmetically acceptable medium, for lightening the skin.
  • PKA protein Kinase A
  • the inhibition of the protein Kinase A induces a lesser activation of the tyrosinase, due to the lesser transformation of the latter into phosphorylated tyrosinase; this lesser activation of tyrosinase leads to a decrease in the synthesis of melanin from which the depigmentation of the skin results.
  • compound inactivating the protein Kinase A is meant in particular any compound which, by incubation of the protein Kinase A in the presence of adenosine triphosphate and a protein which can be phosphorylated, such as for example Histone H1, inhibits its phosphorylation , with a percentage inhibition greater than or equal to 10%, more particularly with a percentage inhibition greater than or equal to 25% and preferably greater than or equal to 50%.
  • R x represents the characterizing chain of a fatty acid, saturated or unsaturated, linear or branched, comprising from 3 to 30 carbon atoms
  • R 2 represents the characterizing chain of an amino acid and m is between 1 50, or of a mixture of said compounds of formula (I) or their salts, in a composition containing a cosmetically acceptable medium, for lightening the skin.
  • the compound of formula (I) as defined above may be in the form of free acid or in the form of partially or fully salified.
  • the compound of formula (I) is especially alkaline salts such as sodium, potassium or lithium salts, alkaline earth salts such as calcium, magnesium or strontium; ammonium salt or salt of an amino alcohol such as the (2-hydroxyethyl) ammonium salt.
  • alkaline salts such as sodium, potassium or lithium salts, alkaline earth salts such as calcium, magnesium or strontium; ammonium salt or salt of an amino alcohol such as the (2-hydroxyethyl) ammonium salt.
  • metallic salts such as divalent zinc or manganese salts, trivalent salts of iron, lanthanum, cerium or aluminum.
  • R 2 denotes the non-functional main chain of the fatty acid or of the amino acid under consideration.
  • the characterizing chain will be the chain represented by R
  • R 2 represents in particular the characterizing chain of an amino acid chosen from glycine, alanine, serine, aspartic acid, glutamic acid, valine, threonine, arginine, lysine, praline, leucine, phenylalanine, isoleucine, histidine, tyrosine, tryptophan, asparagine, glutamine, cysteine, cystine, methionine, hydroxy praline, hydroxy lysine, sarcosine or l 'ornithine.
  • the main object of the invention is the use of a compound of formula (I) as defined above, in which, in at least one of the residues
  • R 2 represents the characterizing chain of phenylalanine, tyrosine, histidine, methionine of cysteine or tryptophan.
  • a more particular subject of the invention is the use of a compound of formula (I), as defined above in which m is a decimal number between 1 and 10 and is preferably less than 5.
  • m less than or equal to 2 and is more particularly less than or equal to 1, 4, According to another very particular aspect of the present invention, in formula (I) as defined above, m equal to 1.
  • a single compound of formula (I), as defined above, is used in the composition containing the cosmetically acceptable medium.
  • proteins can be of animal origin, such as, for example, collagen, elastin, fish flesh protein, fish gelatin, keratin or casein, of vegetable origin, such as cereal proteins.
  • flowers or fruits such as for example, proteins from soybeans, sunflowers, oats, wheat, corn, barley, potatoes, lupine, faba beans, sweet almond, kiwi, mango or apple; it can also be proteins obtained from chorelles (unicelluttle algae), pink algae, yeasts or silk.
  • This hydrolysis is carried out, for example, by heating at temperatures between 60 and 130 ° C a protein placed in an acidic or alkaline medium.
  • This hydrolysis can also be carried out enzymatically with a protease, optionally coupled to an alkaline or acid post-hydrolysis.
  • R 2 represents a single chain or else several chains characterizing different amino acids, depending on the protein hydrolyzed and the degree of hydrolysis.
  • the acylation reaction is known to those skilled in the art. It is described for example in the international application published under the number WO 98/09611. It is used either on an amino acid or on a mixture of amino acids.
  • the subject of the invention is also a method of non-therapeutic treatment of the skin intended to lighten it, characterized in that a composition containing a cosmetically acceptable medium and an effective amount of at least one inactivating compound are applied thereto.
  • protein Kinase A protein Kinase A.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition for the implementation of a therapeutic treatment of the skin intended for its lightening, characterized in that it contains a pharmaceutically acceptable medium and an effective amount of at least one compound which inactivates the protein.
  • the compound inactivating the protein Kinase A is generally used in an amount between 0.01% and 10% of their weight, more particularly between 0.1% to 5% of their weight, and especially between 1% and 5% of their weight.
  • the invention relates to the use as defined above, characterized in that the compound inactivating the protein Kinase A, also inactivates adenylate cyclase.
  • the relationship between skin lightening activity and inactivation of adenylate cyclase can be explained by the following biochemical mechanism:
  • Inactivation of adenylate cyclase results in less transformation of ATP into intracellular cyclic AMP; the decrease in the level of cyclic AMP results in an inhibition of the protein Kinase A (PKA); inhibition of the protein Kinase A induces a lesser activation of tyrosinase due to the lesser transformation of the latter into phosphorylated tyrosinase; this lesser activation of tyrosinase leads to a decrease in the synthesis of melanin from which the depigmentation of the skin results.
  • PKA protein Kinase A
  • compound inactivating adenylate cyclase is meant in particular, within the framework of the present invention, any compound which, by incubation of this enzyme in the presence of adenosine triphosphate, inhibits its transformation into cyclic adenosine monophosphate, with a percentage of inhibition greater than or equal to 10%, more particularly with a percentage inhibition greater than or equal to 25
  • R 2 represents the characterizing chain of phenylalanine.
  • the subject of the invention is also a process as defined above, characterized in that a composition containing a cosmetically acceptable medium and an effective amount of at least one compound inactivating the protein Kinase A and l is applied to the skin.
  • adenylate cyclase. as well as a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains an effective amount of at least one compound inactivating the protein Kinase A and the adenylate cyclase.
  • the subject of the invention is the use as defined above, characterized in that the compound .inactivating the protein Kinase A and the adenylate cyclase, is a compound having an affinity towards the receptor of the Hormone Specific Melanocyte ( ⁇ -MSH).
  • the ⁇ -MSH By compound having an affinity with respect to the receptor of the Hormone Specific Melanocyte, the ⁇ -MSH, one indicates within the framework of the present invention, any compound which displaces the specific binding of a radioactive ligand like the Nucleoside diphosphate- ⁇ -Hormone Specific Melanocyte ([ 125 l] NDP- ⁇ -MSH) on the type 1 receptor for the Hormone Specific Melanocyte ( ⁇ -MSH), called MC1 R receptor, with a percentage inhibition greater than or equal to 10%, more particularly with a percentage of inhibition greater than or equal to 25% and preferably greater than or equal to 50%.
  • a radioactive ligand like the Nucleoside diphosphate- ⁇ -Hormone Specific Melanocyte ([ 125 l] NDP- ⁇ -MSH) on the type 1 receptor for the Hormone Specific Melanocyte ( ⁇ -MSH), called MC1 R receptor
  • the Hormone Specific Melanocyte antagonists contained in said composition are more particularly chosen from the compounds of formula (I) as defined above or their salts.
  • the subject of the invention is also a process as defined above, characterized in that a composition containing a cosmetically acceptable medium and an effective amount of at least one compound inactivating the protein Kinase A and l is applied to the skin.
  • cyclase which is an antagonist of the Hormone Specific Melanocyte, as well as a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains an effective amount of at least one compound inactivating the protein Kinase A and the adenylate cyclase , which is a Hormone Specific Melanocyte antagonist.
  • the compounds used in the cosmetic or therapeutic treatments defined above are unexpectedly characterized by a skin lightening activity superior to the compositions of the prior art. They are therefore generally suitable for treatments intended to lighten the skin, in particular by "Depigmentation and more particularly to make disappear or to attenuate the colored spots appearing on the old skins.
  • compositions used in said treatments are generally in the form of dilute aqueous or hydroalcoholic solutions, in the form of single or multiple emulsions, such as water in oil (W / O), oil in water (O / W) emulsions ) or water in oil in water (W / O / W), in which the oil is vegetable or mineral in nature, or in powder form. They can also be dispersed or impregnated on textiles or on non-woven materials, whether wipes, paper towels or clothing.
  • compositions used in said treatments are administered to the subject in the conventional forms used in cosmetics and in pharmacy; these are more particularly topical, oral or parenteral administrations.
  • the compounds of formula (I) inactivating the protein are administered to the subject in the conventional forms used in cosmetics and in pharmacy; these are more particularly topical, oral or parenteral administrations.
  • the compounds of formula (I) inactivating the protein are administered to the subject in the conventional forms used in cosmetics and in pharmacy; these are more particularly topical, oral or parenteral administrations.
  • the compounds of formula (I) inactivating the protein are administered to the subject in the conventional forms used in cosmetics and in pharmacy; these are more particularly topical, oral or parenteral administrations.
  • adenylate cyclase and possibly antagonists of the Hormone Specific Melanocyte are associated with numerous types of adjuvants or active ingredients used in cosmetic formulations, whether they are fatty substances, organic solvents, thickeners, gelling agents, softeners, antioxidants, opacifiers, stabilizers, foaming agents, perfumes , emulsifiers, ionic or not, fillers, sequestrants, chelators, preservatives, chemical filters or mineral filters, essential oils, coloring matters, pigments, hydrophilic or lipophilic active ingredients, humectants, such as, for example, glycerin, preservatives, dyes, perfumes, cosmetic active agents, mineral or organic sunscreens, mineral fillers such as iron oxides, titanium oxides and t alc, synthetic fillers such as nylons and poly (methyl methacrylate) crosslinked or not, silicone elastomers
  • oils which can be combined with the compound of formula (I)
  • oils of vegetable origin such as sweet almond oil, coconut oil, castor oil, jojoba oil, olive oil, rapeseed oil, l peanut oil, sunflower oil, wheat germ oil, corn germ oil, soybean oil, cottonseed oil, alfalfa oil, poppy, pumpkin oil, evening primrose oil, millet oil, barley oil, rye oil, safflower oil, sayoulier oil, passionflower, hazelnut oil, palm oil, shea butter, apricot kernel oil, calophyllum oil, sysymbrium oil, avocado oil, oil calendula;
  • oils of animal origin such as squalene, squalane
  • - mineral oils such as paraffin oil, petrolatum oil and isoparaffins
  • - synthetic oils in particular esters of fatty acids such as butyl myristate, propyl myristate, cetyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, hexadecyl stearate, stearate isopropyl, octyl stearate, isocetyl stearate, dodecyl oleate, hexyl laurate, propylene glycol dicaprylate, esters derived from lanolic acid, such as isopropyl lanolate, lanolate isocetyl, monoglycerides, diglycerides and triglycerides of fatty acids such as glycerol triheptanoate, alkylbenzoates, polyalphaolefins, polyolefins like polyisobutene, synthetic isoalkanes
  • dimethylpolysiloxanes methylphenylpolysiloxanes
  • silicones modified by amines silicones modified by fatty acids
  • silicones modified by alcohols silicones modified by alcohols and fatty acids
  • modified silicones by polyether groups modified epoxy silicones
  • silicones modified by fluorinated groups silicones modified by fluorinated groups
  • cyclic silicones and silicones modified by alkyl groups silicones modified by alkyl groups.
  • fatty alcohols or fatty acids As another fatty material which can be combined with this active agent, mention may be made of fatty alcohols or fatty acids.
  • thickening and / or emulsifying polymers used in the present invention there are, for example, homopolymers or copolymers of acrylic acid or of acrylic acid derivatives, homopolymers or copolymers of acrylamide, homopolymers or copolymers of acrylamide derivatives, homopolymers or copolymers of acrylamidomethyl propanesulfonic acid, of vinyl monomer, of trimethylaminoethylacrylate chloride sold under the names CARBOPOL TM Ultrez TM 10, PEMULEN TM TR1, PEMULEN TM TR2, SIMULGEL TM A, SIMULGEL TM NS, SIMULGEL TM EPG, SIMULGEL TM EG, LUVIGEL TM EM, SALCARE TM SC91, SALCARE TM SC92, SALCARE TM SC95,
  • waxes which can be used in the context of the present invention, there may be mentioned, for example, beeswax; camauba wax; candelilla wax; ouricoury wax; Japanese wax; cork fiber or sugar cane wax; paraffin waxes; lignite waxes; microcrystalline waxes; lanolin wax; ozokerite; polyethylene wax; hydrogenated oils; silicone waxes; vegetable waxes; fatty alcohols and fatty acids solid at room temperature; solid glycerides at room temperature.
  • emulsifiers which can be used in the context of the present invention, there may be mentioned, for example, fatty acids; ethoxylated fatty acids; fatty acid and sorbitol esters; esters of ethoxylated fatty acids; polysorbates; polyglycerol esters; ethoxylated fatty alcohols; sucrose esters; alkylpolyglycosides; sulfated and phosphated fatty alcohols or mixtures of alkylpolyglycosides and fatty alcohols described in French patent applications 2 668 080, 2 734 496, 2 756 195, 2 762 317, 2 784 680, 2 784 904, 2 791 565, 2,790,977, 2,807,435 and 2,804,432.
  • active principle which can be combined with the compound of formula (I), in order to potentiate its properties by synergy, mention may be made of compounds having a lightening or depigmenting action such as for example arbutin, kojic acid, hydroquinone, ellagic acid, vitamin C, magnesium ascorbyl phosphate polyphenol extracts, grape extracts, pine extracts, wine extracts, olive extracts, pond extracts, N-acylated proteins, N-acylated peptides, N amino acids -acylated, partial hydrolysates of N-acylated proteins, amino acids, peptides, total protein hydrolysates, partial protein hydrolysates, polyols (such as, for example, glycerin, butylene glycol ...), l urea, pyrrolidonecarboxylic acid or derivatives of this acid, glycyrrhetinic acid, alpha-bisabolol, sugars or sugar derivatives, polysaccharide
  • sunscreen which can be incorporated into the composition according to the invention, mention may be made of all those appearing in cosmetic directive 76/768 / EEC as amended in annex VII.
  • compositions containing it and the emulsions characterized in that they contain between 0.01% and 10% of their weight, more particularly between 0.1% to 5% of their weight, and very particularly between 1% and 5% of their weight.
  • the objective of this study was to highlight the depigmenting activity of N-undecylenoyl phenylalanine, according to a mechanism involving the antagonistic effect of the molecule on the type 1 receptor for the specific Hormone ⁇ -Melanocyte ( ⁇ - MSH), called MC1 R receptor.
  • ⁇ - MSH specific Hormone ⁇ -Melanocyte
  • the control of melanogenesis from this receptor is shown in Figure 1. It involves in particular adenylate cyclase, cAMP, protein kinase A and tyrosinase.
  • ⁇ -MSH stimulates the ⁇ subunit of the stimulating G protein (Prot G ⁇ S).
  • the latter activates the enzyme adenylate cyclase which converts adenosine triphosphate (ATP) into cyclic adenosine monophosphate (cAMP).
  • CAMP activates protein kinase A (PK A), which transform tyrosinase into phosphorylated tyrosinase which stimulates melanogenesis.
  • PK A protein kinase A
  • the study therefore consisted of evaluating the binding capacities of N-undecylenoyl phenylalanine on the MC1 R receptors, which are found in melanocytes.
  • the effect of N-undecylenoyl phenylalanine was evaluated on the activities of adenylate cyclase, protein kinase A and tyrosinase.
  • the depigmenting activity of N-undecylenoyl phenylalanine was determined in vitro on melanocyte cultures of the B16 / F1 line by measuring the intra- and extracellular melanin contents and by measuring the tyrosinase activity.
  • a fourth step the depigmenting activity of N-undecylenoyl phenylalanine was evaluated in a model of pigmented reconstructed human epidermis (phototype IV) in order to test the efficacy of the product under real conditions of application (topical application of the formulated product ).
  • the MC1 R receptors are isolated from the cell membranes of murine melanocytes of the B16 / F1 line by the method described in: Siegrist W., Oestreicher M., Stutz M., Girard J. and Eberle A.E.; J. Recep. Res., 8, 1988, 323-343 ".
  • N-undecylenoyl phenylalanine, arbutin and kojic acid are diluted to a concentration of 10 mg / ml in an aqueous solution of decinormal soda. They are each tested separately at concentrations of 0.1 mg / ml and 1 mg / ml. Soda has no effect on the parameter studied.
  • the MC1 R receptors are incubated, in the presence or absence of these products, with a radioactive ligand labeled with iodine 125, the Hormone Specific Nucleoside diphosphate- ⁇ -Melanocyte [ 125 l] NDP- ⁇ -MSH at the concentration of 0 , 05 nM, for 90 minutes at 22 ° C.
  • Control cultures are incubated, in the absence of product, and in the presence of the radioactive ligand. Each test is carried out three times.
  • Radioactive hgand attached to MC1 R receivers is measured with a scintillation counter (Topcount, PACKARD).
  • results recorded in the following table are the means of the three tests carried out for each of the products; They are expressed as a percentage of specific binding relative to the control group and as a percentage of inhibition of this binding.
  • Adenylate cyclase which converts ATP to cAMP, is extracted from rat brains, by the method described in "Salamon Y., Londos C. and Rodbell M.; Anal. Biochem., 58, 1974, 541-548" ; it is then activated by 10 ⁇ M of forskolin.
  • N-undecylenoyl phenylalanine, arbutin and kojic acid are diluted to a concentration of 10 mg / ml in an aqueous solution of decinormal soda. They are each tested separately at a concentration of 1 mg / ml. Soda has no effect on the parameter studied.
  • the activated enzyme is incubated, in the presence or absence of these products, and in the presence of ATP at 0.5 mM, for 30 minutes at 30 ° C.
  • Control cultures are incubated, in the absence of product, and in the presence of ATP. Each test is carried out three times.
  • the quantity of cAMP produced is evaluated by a radioimmunological assay carried out using a commercial kit; radioactivity is measured with a scintillation counter (Topcount, PACKARD), less radioactivity reflecting less activation of adenylate cyclase.
  • results recorded in the following table are the means of the three tests carried out for each of the products; They are expressed as a percentage of enzymatic activity relative to the control group and as a percentage of inhibition.
  • Protein kinase A is extracted from beef brains by the method described in: "Chijiwa T., Mishima A., Hagiwara M., Sano M., Hayashi K., Inoue T., Naito K., Shioka T., Hidaka H .; J.Biol.Chem., 265, 1990,5267-5272 ". Then it is activated by 3 ⁇ M of cAMP.
  • N-undecylenoyl phenylalanine, arbutin and kojic acid are diluted to a concentration of 10 mg / ml in an aqueous sodium hydroxide solution decinormal. They are each tested separately at a concentration of 1 mg / ml. Soda has no effect on the parameter studied.
  • the activated enzyme is incubated, in the presence or absence of these products, and in the presence of radioactive ATP labeled with 33 P ([ ⁇ - 33 P] ATP) and 200 ⁇ g / ml of histone H. During 20 minutes at 30 ° C.
  • Control cultures are incubated, in the absence of product, and in the presence of radioactive ATP and histone H. Each test is carried out three times.
  • results recorded in the following table are the means of the three tests carried out for each of the products; They are expressed as a percentage of enzymatic activity relative to the control group and as a percentage of inhibition.
  • DOPAquinone which is a colored product quantifiable by spectrophotometry (at 490 nm).
  • the tyrosinase used is a commercial product extracted from fungi. " N-undecylenoyl phenylalanine, hydroquinone, arbutin and kojic acid are diluted to a concentration of 10 mg / ml in an aqueous solution of decinormal soda. They are each tested separately at concentrations of 0.1 mg / ml and 1 mg / ml. Soda has no effect on the parameter studied.
  • the 66.66 IU / ml tyrosinase is incubated, in the presence or absence of these products, and in the presence of 0.2 mM tyrosine, for 10 minutes at 37 ° C.
  • Control cultures are incubated, in the absence of product, and in the presence of tyrosinase and L-tyrosine. Each test is carried out three times.
  • results recorded in the following table are the means of the three tests carried out for each of the products; They are expressed in U / l of tyrosinase activity and as a percentage of inhibition of the enzymatic activity relative to the control.
  • the murine melanocytes of the B16 / F1 line are seeded in 96-well culture plates at the density of 1500 cells / well.
  • the cells are cultured in a culture medium (MCM medium) at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • MCM medium culture medium
  • the cells are used at 60% confluence, that is to say 4 days after seeding.
  • the MCM medium has the following composition: DMEM medium (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) containing 4.5 g / l of glucose supplemented with L-Glutamine (2 mM), penicillin (50 IU / ml), streptomycin (50 ⁇ g / ml) and fetal calf serum (10% v / v).
  • DMEM medium Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • penicillin 50 IU / ml
  • streptomycin 50 ⁇ g / ml
  • fetal calf serum 10% v / v.
  • N-undecylenoyl phenylalanine is diluted to 4 mg / ml in an aqueous solution of decinormal soda. It is tested at 40 ⁇ g / ml in MCM medium. Soda has no effect on the parameters analyzed. Hydroquinone is tested at 5 ⁇ g / ml in MCM medium. Given its toxicity, it is not tested at 40 ⁇ g / ml.
  • Arbutin and kojic acid are tested at 40 ⁇ g / ml in MCM medium.
  • the melanocyte cultures are incubated in the presence of the test product or of the reference products for 72 hours at 37 ° C., in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • Control cultures are incubated, in the absence of product, in the MCM medium. These control cultures are carried out on each culture plate.
  • Extracellular melanin is quantified by spectrophotometry at 450 nm. A melanin calibration range is carried out in parallel. The results are expressed in ⁇ g / ml of extracellular melanin and in percentage of inhibition compared to the control group.
  • PBS phosphate buffered saline
  • Intracellular melanin is quantified by spectrophotometry at 450 nm. A melanin calibration range is carried out in parallel.
  • the results are expressed in ⁇ g / ml of intracellular melanin and in percentage of inhibition compared to the control group.
  • the cells are lysed with Triton TM X100 at a concentration of 0.1% (w / v) for 30 minutes at room temperature.
  • the activity of endogenous tyrosinase is evaluated by adding 0.1% (w / v) of L-DOPA, then incubation for 3 hours at 37 ° C. protected from air and light.
  • DOPAquinone formed by the reaction between tyrosinase and L-DOPA, is measured by spectrophotometry at 450 nm. A calibration range of purified tyrosinase is carried out in parallel.
  • results are expressed in IU / ml of tyrosinase activity and as a percentage of inhibition relative to the control group.
  • the protein assay is carried out according to the Coomassie blue method described by: "Bradford M.; Anal. Biochem., 72, 1976, 248-254". The measurement is made by spectrophotometry at 640 nm. A range of bovine serum albumin (BSA) calibration is performed in parallel. The results are expressed in mg / ml of protein and in percentage inhibition compared to the control group.
  • BSA bovine serum albumin
  • hydroquinone tested at 5 ⁇ g / ml, inhibits the extracellular melanin content by 85%, the intracellular melanin content by 100% and the tyrosinase activity by 69% .
  • the depigmenting effect of hydroquinone comes in part from its cytotoxic effect because a 38% decrease in the total amount of protein is observed.
  • Arbutin tested at 40 ⁇ g / ml, respectively inhibits the extracellular melanin content by 47%, the intracellular melanin content by 19% and the tyrosinase activity by 23%. At this concentration, arbutin has no effect on the total protein content.
  • Kojic acid tested at 40 ⁇ g / ml, respectively inhibits the extracellular melanin content by 70%, the intracellular melanin content by 17% and the tyrosinase activity by 31%. At this concentration, kojic acid has no significant effect on the total protein content.
  • N-undecylenoyl phenylalanine tested at 40 ⁇ g / ml, inhibits the extracellular melanin content by 72%, the intracellular melanin content by 66% and the tyrosinase activity by 67%. At this concentration, N- undecylenoyl phenylalanine decreases the total protein content by 17%.
  • N-undecylenoyl phenylalanine therefore has a depigmenting activity demonstrated by a concomitant decrease in the intra- and extracellular melanin content and tyrosinase activity. Its depigmenting activity is not linked, unlike that of hydroquinone, to a cytotoxic effect. It has a depigmenting activity superior to those of arbutin and kojic acid. 6 - Study of depigmenting activity in reconstructed human epidermis
  • Pigmented human epidermis (phototype IV) provided by SKINETHIC of 0.63 cm 2 , are reconstructed from a co-culture of normal human keratinocytes (skin of the forearm, 3-year donor, 2 d passage) and of normal human melanocytes (skin of the forearm, donor 4 years phototype IV, 3 -th pass).
  • the keratinocyte / melanocyte ratio is 10: 1.
  • the cocultures are sown on inert polycarbonate filters. They are cultivated for 10 days in the medium supplied by SKINETHIC consisting of MCDB 153 medium, supplemented with 5 ⁇ g / ml of insulin, 1.5 mM of calcium and growth factors.
  • N-undecylenoyl phenylalanine, arbutin and kojic acid are incorporated therein hot (75 ° C) in a proportion of 1% or 3% by weight by volume (w / v).
  • hydroquinone is incorporated into it at a concentration of 0.1% by weight by volume (w / v).
  • the epidermis are cultured in 6-well plates containing 1 ml of the medium described above. They are incubated at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the formulations containing the various active ingredients are applied to the surface of the epidermis, at a rate of 2 ⁇ l / epidermis, using a sterile bacteriological inoculator.
  • the application is carried out every day for 4 days consecutive.
  • the incubation medium for reconstructed epidermis is renewed every day, for 4 consecutive days.
  • Control epidermis is treated with a formulation without active principle. Each test is carried out twice.
  • L * is the luminosity index.
  • a depigmenting product must increase this parameter; a * represents the color spectrum from blue to green. A depigmenting product must reduce this parameter; b *: represents the color spectrum from red to yellow. A depigmenting product must reduce this parameter.
  • the results are expressed in arbitrary units (AU) of each parameter and as a percentage of the control group.
  • the intracellular melanin is extracted from the epidermis by an incubation of 45 minutes at 100 ° C. in Soluene TM 350 (200 ⁇ l / epidermis), as described in: "Ozeki H. , Ito, S., Wakamatsu K., Hirobe T.; J. Invest. Dermatol., 105, 1995, 361-366 The samples are centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm.
  • the intracellular melanin extracted is measured by spectrophotometry at 500 nm. A melanin calibration range is carried out in parallel.
  • the results are expressed in mg / ml of intracellular melanin and in percentage inhibition compared to the control group.
  • Hydroquinone tested in topical application at a concentration of 0.1% (w / v) in an emulsion, has no significant effect neither on the chromametric parameters L *, a * and b * nor on the content in melanin from reconstructed human epidermis.
  • the lack of depigmenting effect of hydroquinone is due either to the low concentration tested deliberately chosen as non-cytotoxic, or to the short duration of the treatment.
  • Arbutin tested in topical application at 1 and 3% (w / v) in an emulsion, has no significant effect on the chromametric parameters L *, a * and b * . On the other hand, it inhibits the melanin content of reconstructed human epidermis by 28 and 24% respectively.
  • Kojic acid tested in topical application at 1 and 3% (w / v) in an emulsion, has no significant effect on the chromametric parameters L *, a * and b * On the other hand, it inhibits, respectively 21 and 33% the melanin content of reconstructed human epidermis.
  • N-undecylenoyl phenylalanine tested at topical application at 1% (w / v) in an emulsion, inhibits the color parameter b * by 15% and the melanin content of reconstructed human epidermis by 24%.
  • N-undecylenoyl phenylalanine increases the L * parameter by 9%, and concomitantly decreases by 14% a * color parameter, 29% b * color parameter and 24% the melanin content of reconstructed epidermis.
  • N-undecylenoyl phenylalanine has an improved depigmenting activity compared to that of the reference products, in that it influences both the chromametric parameters and the level of intracellular melanin.
  • N-undecylenoyl phenylalanine is quantified both in melanocyte cultures and in a 3D model composed of reconstructed human epidermis.
  • the depigmenting activity of N-undecylenoyl phenylalanine involves the MC1 R receptors.
  • N-undecylenoyl phenylalanine is an MC1 R receptor antagonist and it inhibits all stages of the ⁇ -MSH cycle involved in melanogenesis. Examples of cosmetic formulation
  • Example 2 Lightening Emulsion-Care for Mature Skin MONTANOV TM 202 02, 00%
  • Example 5 Emulsion - Lightening treatment
  • This lotion can be sold in bottles or impregnated on wipes.
  • SEPILIFT TM DHP (INCI name: Dipalmitoyl hydroxyproline), sold by the company SEPPIC.
  • SEPICIDE TM HB is a preservative mixture comprising Phenoxyethanol, methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butyl paraben, sold by the company SEPPIC.
  • SEPICIDE TM Cl is imidazolidinyl urea, sold by the company SEPPIC.
  • SEPICALM TM VG (INCI name: sodium palmitoyl proline and water lily flower extract), sold by the company SEPPIC.
  • KATHON TM CG (INCI name: methyl isothiazolinone / Methyl chloroisothiazolinone).
  • SIMULGEL TM EG is a reverse copolymer latex (INCI designation:
  • Polysorbate 80 sold by the company SEPPIC.
  • SIMULGEL TM NS is a reverse copolymer latex (INCI name: hydroxyethylacrylate / Sodium acryloyldimethyl taurate copolymer and squalane and Polysorbate 60) sold by the company SEPPIC.
  • LANOL TM 1688 is cetearyl ethylhexanoatel marketed by the company
  • SEPIGEL TM 305 is a reverse polymer latex (INCI name: polyacrylamide and isoparaffin in C13-C14 and laureth 7)
  • MONTANOV TM L is an emulsifying agent based on C14-C22 alcohol and C12-C20 alkyl * polyglucoside.
  • MONTANOV TM 68 is an emulsifying agent based on cetearyl alcohol and cetearyl polyglucoside
  • MONTANOV TM 202 is an emulsifying agent based on arachidyl alcohol and behenyl alcohol and arachidyl polyglucoside.

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Abstract

Utilisation d'un composé inactivant la protéine Kinase A dans une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable, pour éclaircir la peau et plus particulièrement d'un composé de formule (I) : ou ses sels, dans laquelle R1 représente la chaîne caractérisante d'un acide gras, comportant de 3 à 30 atomes de carbone, R2 représente la chaîne caractérisante d'un acide aminé et m est compris entre 1 50, ou d'un mélange desdits composés ou de leurs sels. Procédé de traitement non thérapeutique de la peau destiné à l'éclaircir, par administration d'une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A. Composition pharmaceutique pour la mise en oeuvre d'un traitement thérapeutique de la peau destiné son éclaircissement, contenant un milieu pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A. Composé de formule :

Description

Utilisation d'un composé inactivant la protéine Kinase A dans une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable, pour éclaircir la peau
La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation d'actifs cosmétiques pour éclaircir la peau.
La plupart des formulations cosmétiques dépigmentantes commercialisées, sont à base d'acide kojique, d'arbutine ou de magnésium ascorbyl phosphate.
Les inventeurs se sont intéressés au développement de nouveaux actifs dépigmentants qui aient une meilleure compatibilité avec la peau que ceux de l'état de la technique. Ils ont mis en évidence que les molécules inactivant la protéine Kinase A, engendrait une dépigmentation de la peau que l'on attribuait jusqu'à aujourd'hui, à la seule inhibition de l'enzyme Tyrosinase phosphorylée.
C'est pourquoi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet, l'utilisation d'un composé inactivant la protéine Kinase A dans une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable, pour éclaircir la peau.
La relation entre l'activité éclaircissante de la peau et l'inactivation de la protéine Kinase A (PKA), peut s'expliquer par le mécanisme biochimique suivant :
L'inhibition de la protéine Kinase A induit une moindre activation de la tyrosinase, du fait de la moindre transformation de cette dernière en tyrosinase phosphorylée ; cette moindre activation de la tyrosinase entraîne la diminution de la synthèse de mélanine d'où découle la dépigmentation de la peau.
Par composé inactivant la protéine Kinase A, on désigne notamment, tout composé qui, par incubation de la protéine Kinase A en présence d'adénosine triphosphate et d'une protéine pouvant être phosphorylée, telle que par exemple l'Histone H1 , inhibe sa phosphorylation, avec un pourcentage d'inhibition supérieur ou égal à 10 %, plus particulièrement avec un pourcentage d'inhibition supérieur ou égal à 25 % et de préférence supérieur ou égal à 50 %.
L'invention a plus particulièrement pour objet, l'utilisation d'un composé de formule (I) : RrC(=O)-[NH-CH(R2)-C(=O)]m-OH (I)
L J ou ses sels, dans laquelle Rx représente la chaîne caractérisante d'un acide gras, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de 3 à 30 atomes de carbone, R2 représente la chaîne caractérisante d'un acide aminé et m est compris entre 1 50, ou d'un mélange desdits composés de formule (I) ou de leurs sels, dans une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable, pour éclaircir la peau.
Le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, peut être sous forme d'acide libre ou sous forme partiellement ou totalement salifiée. Lorsque le composé de formule (I) est sous forme salifiée, Il s'agit notamment de sels alcalins tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, de sels alcalino- terreux tels que les sels de calcium, de magnésium ou de strontium ; de sel d'ammonium ou de sel d'un aminoalcool comme le sel de (2-hydroxy éthyl) ammonium. Il peut aussi s'agir de sels métalliques tels que les sels divalents de zinc ou de manganèse, les sels trivalents de fer, de lanthane, de cérium ou d'aluminium.
Dans l'exposé suivant, par composé de formule (I), on entend composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme partiellement ou totalement salifiée. L'expression "chaîne caractérisante" utilisée pour définir les radicaux Rx et
R2, désigne la chaîne principale non fonctionnelle de l'acide gras ou de l'acide aminé considéré.
Ainsi, pour un acide gras répondant à la formule générale R C(=O)-OH, la chaîne caractérisante sera la chaîne représentée par R L'invention a principalement pour objet, l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle le groupe R C(=O)- comporte de 7 à 22 atomes de carbone.
R C(=O)- représente notamment l'un des radicaux octanoyle, décanoyle, undécylènoyle, dodécanoyle, tétradécanoyle, hexadécanoyie, octadécanoyle, eicosanoyle, docosanoyle, 8-octadécènoyle, éicosènoyle, 13-docosènoyle, 9,1 -octadécadiènoyle ou 9,12,15-octadécatriénoyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet, l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle le fragment R1-C(=O) est choisi parmi les radicaux octanoyle, ω-undécylènoyle, dodécanoyle, hexadécanoyie, 8-octadécènoyle, 13-docosènoyle, 9,12-octadécadiènoyle ou
9,12,15-octadécatriénoyle.
Pour un acide aminé représenté par la formule générale (llla) : H2N-CH(R2)-C(=O)-OH (llla), comme pour un acide aminé cyclique représenté par la formule (lllb) : HN-CH[C(=O)-OH]-R2 (lllb)
I I la chaîne caractérisante sera la chaîne représentée par R2.
R2 représente notamment la chaîne caractérisante d'un acide aminé choisi parmi la glycine, l'alanine, la serine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, la valine, la thréonine, l'arginine, la lysine, la praline, la leucine, la phénylalanine, l'isoleucine, l'histidine, la tyrosine, le tryptophane, l'asparagine, la glutamine, la cystéine, la cystine, la méthionine, l'hydroxy praline, l'hydroxy lysine, la sarcosine ou l'omithine. L'invention a principalement pour objet, l'utilisation d'un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle, dans au moins un des restes
-HN-CH(R2)-C(=O)- (llla), ou -N-CH[C(=O)-]-R2 (lllb),
I I
R2 représente la chaîne caractérisante de la phénylalanine, de la tyrosine, de l'histidine, de la méthionine de la cystéine ou du tryptophane.
L'invention a plus particulièrement pour objet, l'utilisation d'un composé de formule (I), telle que définie précédemment dans laquelle m est un nombre décimal compris entre 1 et 10 et est de préférence inférieur à 5.
Selon un aspect tout particulier de la présente invention, dans la formule (I) telle que définie précédemment, m inférieur ou égal à 2 et est plus particulièrement inférieur ou égal à 1 ,4, Selon un autre aspect tout particulier de la présente invention, dans la formule (I) telle que définie précédemment, m égal à 1.
Selon une autre variante particulière de la présente invention, on utilise un seul composé de formule (I), telle que définie précédemment, dans la composition contenant le milieu cosmétiquement acceptable.. Selon une autre variante particulière de la présente invention, on utilise un mélange de composés de formule (I) telle que définie précédemment et, plus particulièrement, ou bien un mélange de composés de formules (I) comportant toutes le même fragment R C(=O), ou bien un mélange de composés de formules (I) dans lesquelles m est égal à 1 et comportant toutes le même fragment
-NH-CH(R2)-C(=O)-OH L I Les composés de formules (I) sont généralement obtenus par N-acylation de composés de formules (llla) ou (lllb), telles que définies précédemment ou de leurs sels.
Lorsqu'il s'agit d'un mélange de composés de formules (I), il est par exemple obtenu par N-acylation du mélange d'acides aminés résultant de l'hydrolyse totale ou partielle de protéines de toutes origines.
Ces protéines peuvent être d'origine animale, telles que, par exemple, le collagène, l'élastine, la protéine de chair de poisson, la gélatine de poissons, la kératine ou la caséine, d'origine végétale, comme les protéines de céréales, de fleurs ou de fruits, telles que par exemple, les protéines issues du soja, du tournesol, de l'avoine, du blé, du maïs, de l'orge, de la pomme de terre, du lupin, de la féverole, de l'amande douce, du kiwi, de la mangue ou de la pomme ; il peut s'agir aussi de protéines obtenues à partir de chorelles (algues unicellufaires), d'algues roses, de levures ou de la soie.
Cette hydrolyse est réalisée par exemple, par chauffage à des températures comprises entre 60 et 130°C d'une protéine placée dans un milieu acide ou alcalin.
Cette hydrolyse peut également être réalisée par voie enzymatique avec une protéase, couplée éventuellement à une post-hydrolyse alcaline ou acide.
Quand m est supérieur à 1 , R2 représente une seule même chaîne ou bien plusieurs chaînes caractérisant différents acides aminés, selon la protéine hydrolysée et le degré d'hydrolyse.
Les aminogrammes de quelques protéines d'origine végétales sont consignés dans le tableau suivant :
Tableau A
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Tableau A (suite)
Figure imgf000008_0001
La réaction d'acylation est connue de l'homme du métier. Elle est décrite par exemple dans la demande internationale publiée sous le numéro WO 98/09611. Elle est mise en œuvre indifféremment sur un acide aminé ou sur un mélange d'acides aminés. L'agent d'acylation consiste généralement en un dérivé activé d'un acide carboxylique de formule R1C(=O)-OH, tel qu'un un anhydride symétrique de cet acide ou un halogénure d'acide comme le chlorure d'acide ou le bromure d'acide. Il peut aussi consister en un mélange de dérivés activés d'acides carboxyliques issus d'huiles ou graisses naturelles d'origine animales ou végétales telles que les huiles de coprah, de palmiste, de palme, de soja, de colza, de maïs, le suif de bœuf, l'huile spermaceti ou l'huile de hareng.
L'invention a aussi pour objet, un procédé de traitement non thérapeutique de la peau destiné à l'éclaircir, caractérisé en ce que l'on y applique une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique pour la mise en œuvre d'un traitement thérapeutique de la peau destiné son éclaircissement caractérisée en ce qu'elle contient un milieu pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine
Kinase A.
Dans les compositions définies ci-dessus, le composé inactivant la protéine Kinase A est généralement mis en œuvre en une quantité comprise entre 0,01 % et 10 % de leur poids, plus particulièrement entre 0,1 % à 5 % de leurs poids, et tout particulièrement entre 1 % et 5 % de leurs poids.
Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet, l'utilisation telle que définie précédemment, caractérisé en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A, inactive aussi l'adénylate cyclase. La relation entre l'activité éclaircissante de la peau et l'inactivation l'adénylate cyclase, peut s'expliquer par le mécanisme biochimique suivant :
L'inactivation de l'adénylate cyclase entraîne une moindre transformation de l'ATP en AMP cyclique intracellulaire ; la diminution du taux d'AMP cyclique entraîne une inhibition de la protéine Kinase A (PKA) ; l'inhibition de la protéine Kinase A induit une moindre activation de la tyrosinase du fait de la moindre transformation de cette dernière en tyrosinase phosphorylée ; cette moindre activation de la tyrosinase entraîne la diminution de la synthèse de mélanine d'où découle la dépigmentation de la peau. Par composé inactivant l'adénylate cyclase, on désigne notamment, dans le cadre de la présente invention, tout composé qui, par incubation de cet enzyme en présence d'adénosine triphosphate, inhibe sa transformation en adénosine monophosphate cyclique, avec un pourcentage d'inhibition supérieur ou égal à 10 %, plus particulièrement avec un pourcentage d'inhibition supérieur ou égal à 25
% et de préférence supérieur ou égal à 50 %.
Les composé inactivant l'adénylate cyclase contenus dans ladite composition, sont plus particulièrement choisis parmi les composés de formule (I) telle que définie précédemment ou leurs sels, et tout particulièrement parmi les composés de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle R C(=O) est choisi parmi les radicaux octanoyle ou ω-undécylènoyle et dans laquelle dans au moins un des restes
-HN-CH(R2)-C(=O)- (llla), ou -N-CH[C(=O)-]-R2 (lllb)
I I
R2 représente la chaîne caractérisante de la phénylalanine.
L'invention a aussi pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau, une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase. ainsi qu'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase. Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet, l'utilisation telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le composé .inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase, est un composé présentant une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone (α-MSH).
La relation entre l'activité éclaircissante de la peau et l'affinité vis à vis du récepteur de l'α-MSH, peut s'expliquer par le mécanisme biochimique suivant :
La compétition entre l'hormone α-MSH et la molécule présentant une affinité vis à vis du récepteur α-MSH, entraîne un moindre taux de fixation de ladite hormone sur les récepteurs cellulaires ; cette compétition a pour conséquence une inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase qui entraîne une moindre transformation de l'ATP en AMP cyclique intracellulaire ; la diminution du taux d'AMP cyclique entraîne une inhibition de l'enzyme Protéine Kinase A (PKA) ; l'inhibition de la Protéine Kinase A induit une moindre activation de la tyrosinase du fait de la moindre transformation de cette dernière en tyrosinase phosphorylée ; cette moindre activation de la tyrosinase entraîne la diminution de la synthèse de mélanine d'où découle la dépigmentation de la peau. C'est l'ensemble de ces inhibitions successives qui témoignent du caractère antagoniste de l'α-MSH. des composés de l'invention.
Par composé présentant une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone, l'α-MSH, on désigne dans le cadre de la présente invention, tout composé qui déplace la liaison spécifique d'un ligand radioactif comme le Nucléoside diphosphate-α-Mélanocyte Spécifique Hormone ([125l]NDP-α-MSH) sur le récepteur de type 1 de l'α-Mélanocyte Spécifique Hormone (α-MSH), dénommé récepteur MC1 R, avec un pourcentage d'inhibition supérieur ou égal à 10 %, plus particulièrement avec un pourcentage d'inhibition supérieur ou égal à 25 % et de préférence supérieur ou égal à 50 %.
Les antagonistes de la Mélanocyte Spécifique Hormone, contenus dans ladite composition, sont plus particulièrement choisis parmi les composés de formule (I) tel que définie précédemment ou leurs sels. L'invention a aussi pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau, une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase, qui est antagoniste de la Mélanocyte Spécifique Hormone, ainsi qu'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase, qui est antagoniste de la Mélanocyte Spécifique Hormone.
Comme le montrent les exemples suivants, les composés mis en œuvre dans les traitements cosmétiques ou thérapeutiques définis précédemment, se caractérisent de façon inattendue, par une activité éclaircissante de la peau supérieure aux compositions de l'état de la technique. Ils sont donc de façon générale appropriés aux traitements destinés à éclaircir la peau notamment par « dépigmentation et plus particulièrement pour faire disparaître ou pour atténuer les taches colorées apparaissant sur les peaux âgées.
Les compositions mises en œuvre dans lesdits traitements, se présentent généralement sous forme de solutions aqueuses ou hydroalcooliques diluées, sous forme d'émulsions simples ou multiples, telles que les émulsions eau dans huile (E/H), huile dans eau (H/E) ou eau dans huile dans eau (E/H/E), dans lesquelles l'huile est de nature végétale ou minérale, ou sous forme de poudre. Elles peuvent aussi être dispersées ou imprégnées sur du textile ou sur des matériaux non tissés qu'il s'agisse de lingettes, de serviettes en papier ou de vêtements.
Les compositions mises en œuvre dans lesdits traitements, sont administrées au sujet sous les formes classiques utilisées en cosmétique et en pharmacie ; il s'agit plus particulièrement des administrations topique, orale ou parentérale. De façon générale, les composés de formule (I) inactivant la protéine
Kinase A, éventuellement, l'adénylate cyclase et éventuellement antagonistes de la Mélanocyte Spécifique Hormone, qui sont mis œuvre dans l'invention objet de la présente demande de brevet, telle que définie précédemment, sont associés à de nombreux types d'adjuvants ou de principes actifs utilisés dans les formulations cosmétiques, qu'il s'agisse, de corps gras, de solvants organiques, d'épaississants, de gélifiants, d'adoucissants, d'antioxydants, d'opacifiants, de stabilisants, de moussants, de parfums, d'émulsionnants, ioniques ou non, de charges, de séquestrants, de chélateurs, de conservateurs, de filtres chimiques ou de filtres minéraux, d'huiles essentielles, de matières colorantes, de pigments, d'actifs hydrophiles ou lipophiles, d'humectants, comme par exemple la glycérine, de conservateurs, de colorants, de parfums, d'actifs cosmétiques, de filtres solaires minéraux ou organiques, de charges minérales comme les oxydes de fer, oxydes de titane et le talc, de charges synthétiques comme les nylons et les poly(méthacrylate de méthyle) réticulés ou non, d'élastomères silicone, de séricites ou d'extraits de plantes ou encore de vésicules lipidiques ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique.
Comme exemples d'huiles que l'on peut associer au composé de formule (I), on peut citer, les paraffines, les isoparaffines, les huiles blanches minérales, les huiles végétales, les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées ; et plus particulièrement :
- les huiles d'origine végétale, telles que l'huile d'amandes douces, l'huile de coprah, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, l'huile d'olive, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de tournesol, l'huile de germes de blé, l'huile de germes de maïs, l'huile de soja, l'huile de coton, l'huile de luzerne, l'huile de pavot, l'huile de potiron, l'huile d'onagre, l'huile de millet, l'huile d'orge, l'huile de seigle, l'huile de carthame, l'huile de bancoulier, l'huile de passiflore, l'huile de noisette, l'huile de palme, le beurre de karité, l'huile de noyau d'abricot, l'huile de calophyllum, l'huile de sysymbrium, l'huile d'avocat, l'huile de calendula ;
- les huiles végétales éthoxylées ;
- les huiles d'origine animale, telles que le squalène, le squalane ;
- les huiles minérales, telles que l'huile de paraffine, l'huile de vaseline et les isoparaffines ; - les huiles synthétiques, notamment les esters d'acides gras tels que le myristate de butyle, le myristate de propyle, le myristate de cétyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le stéarate d'hexadécyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate d'octyle, le stéarate d'isocétyle, l'oléate dodécyle, le laurate d'hexyle, le dicaprylate de propylèneglycol, les esters dérivés d'acide lanolique, tels que le lanolate d'isopropyle, le lanolate d'isocétyle, les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras comme le triheptanoate de glycérol, les alkylbenzoates, les polyalphaoléfines, les polyoléfmes comme le polyisobutène, les isoalcanes de synthèse comme l'isohexadecane, l'isododécane, les huiles perfluorées et les huiles de silicone. Parmi ces dernières, on peut plus particulièrement citer les diméthylpolysiloxanes, méthylphénylpolysiloxanes, les silicones modifiés par des aminés, les silicones modifiés par des acides gras, les silicones modifiés par des alcools, les silicones modifiés par des alcools et des acides gras, des silicones modifiés par des groupements polyéther, des silicones époxy modifiés, des silicones modifiés par des groupements fluorés, des silicones cycliques et des silicones modifiés par des groupements alkyles.
Comme autre matière grasse que l'on peut associer à cet actif, on peut citer les alcools gras ou les acides gras. Parmi les » polymères épaississants et/ou émulsionnant utilisés dans la présente invention, il y a par exemple, les homopolymeres ou copolymeres de l'acide acrylique ou de dérivés de l'acide acrylique, les homopolymeres ou copolymeres de l'acrylamide, les homopolymeres ou copolymeres de dérivés de l'acrylamide, les homopolymeres ou copolymeres de l'acide acrylamidomethyl propanesulfonique, de monomère vinylique, de chlorure de triméthylaminoéthylacrylate commercialisés sous les dénominations CARBOPOL™ Ultrez™ 10, PEMULEN™ TR1 , PEMULEN™ TR2, SIMULGEL™ A, SIMULGEL™ NS, SIMULGEL™ EPG, SIMULGEL™ EG, LUVIGEL™ EM, SALCARE™ SC91 , SALCARE™ SC92, SALCARE™ SC95, SALCARE™ SC96, FLOCARE™ ET100, HISPAGEL™, SEPIGEL™ 305, SEPIGEL™ 501 , SEPIGEL™ 502, FLOCARE™ ET58, STABILEZE™ 06 ; les hydrocolloïdes d'origine végétale ou biosynthétique comme par exemple la gomme de xanthane, la gomme de karaya, les carraghénates, les alginates ; les silicates ; la cellulose et ses dérivés ; l'amidon et ses dérivés hydrophiles ; les polyuréthanes.
Parmi les cires utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer par exemple la cire d'abeille ; la cire de camauba ; la cire de candelilla ; la cire d'ouricoury ; la cire du Japon ; la cire de fibre de liège ou de canne à sucre ; les cires de paraffines ; les cires de lignite ; les cires microcristallines ; la cire de lanoline ; l'ozokérite ; la cire de polyethylene ; les huiles hydrogénées ; les cires de silicone ; les cires végétales ; les alcools gras et les acides gras solides à température ambiante ; les glycérides solides à température ambiante.
Parmi les émulsionnants utilisables dans le cadre de la présente invention, on peut citer par exemple les acides gras ; les acides gras éthoxylés ; les esters d'acide gras et de sorbitol ; les esters d'acides gras éthoxylés ; les polysorbates ; les esters de polyglycérol ; les alcools gras éthoxylés ; les esters de sucrose ; les alkylpolyglycosides ; les alcools gras sulfatés et phosphatés ou les mélanges d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras décrits dans les demandes de brevet français 2 668 080, 2 734 496, 2 756 195, 2 762 317, 2 784 680, 2 784 904, 2 791 565, 2 790 977, 2 807 435 et 2 804 432.
Comme exemples de principe actif que l'on peut associer au composé de formule (I), afin d'en potentialiser par synergie ses propriétés, on peut citer les composés ayant une action éclaircissante ou dépigmentante tels que par exemple l'arbutine, l'acide kojique, l'hydroquinone, l'acide ellagique, la vitamine C, le magnésium ascorbyl phosphate les extraits de polyphénols, les extraits de raisin, les extraits de pin, les extraits de vin, les extraits d'olives, les extraits de mare, les protéines N-acylées, les peptides N-acylés, les acides aminés N-acylés, les hydrolysâts partiels de protéines N-acylés, les acides aminés, les peptides, les hydrolysâts totaux de protéines, les hydrolysâts partiels de protéines, les polyols (comme par exemple, la glycérine, le butylène glycol ...), l'urée, l'acide pyrrolidonecarboxylique ou les dérivés de cet acide, l'acide glycyrrhétinique, l'alpha-bisabolol, les sucres ou les dérivés des sucres, les polysaccharides ou leurs dérivés, les hydroxyacides comme par exemple l'acide lactique, les vitamines, les dérivés de vitamines comme le Rétinol, la vitamine E et ses dérivés, les minéraux, les enzymes, les co-enzymes, comme, le Coenzyme Q10, les hormones ou "hormone like", les extraits de soja comme par exemple, la Raffermine™, les extraits de blé comme par exemple la Tensine™ ou la Gliadine™, les extraits végétaux, tels que les extraits riches en tanins, les extraits riches en isoflavones ou les extraits riches en terpènes, les extraits d'algues d'eau douce ou marines, les cires essentielles, les extraits bactériens, les minéraux, les lipides en général , les lipides tels que les céramides ou les phospholipides, les actifs ayant une action amincissante comme par exemple, la caféine ou ses dérivés, les actifs ayant une activité anti-microbienne ou une action purifiante vis à vis des peaux grasses tels que le Lipacide™ PVB, les actifs ayant une propriété énergisante ou stimulante comme le Sepitonic™ M3 ou le Physiogényl™ le panthénol et ses dérivés comme le Sepicap™ MP, les actifs anti-age comme que Sepilift™ DPHP, le Lipacide™ PVB, le Sepivinol™, le Sepivital™, les actifs hydratants comme le SEPICALM™ S, le SEPICALM™ VG et le lipacide™ DPHP, les actifs anti-age " anti-photo vieillissement ", les actifs protecteurs de l'intégrité de la jonction dermo-épidermique, les actifs augmentant la synthèse des composants de la matrice extracellulaire.
Comme filtre solaire que l'on peut incorporer dans la composition selon l'invention, on peut citer tous ceux figurant dans la directive cosmétique 76/768/CEE modifiée annexe VII.
Selon un dernier aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet le N- (ω-undécylènoyl) phénylalanine de formule :
Figure imgf000016_0001
son utilisation en cosmétique, les compositions pharmaceutiques en contenant et les émulsions caractérisées en ce qu'elles en contiennent entre 0,01 % et 10 % de leurs poids, plus particulièrement entre 0,1 % à 5 % de leurs poids, et tout particulièrement entre 1 % et 5 % de leurs poids.
L'étude expérimentale suivante illustre l'invention sans toutefois la limiter.
Evaluation in vitro de l'activité dépigmentante de l'undécylènoyl phénylalanine
L'objectif de cette étude a été de mettre en évidence l'activité dépigmentante du N-undécylènoyl phénylalanine, selon un mécanisme impliquant l'effet antagoniste de la molécule sur le récepteur de type 1 de l'α-Mélanocyte Spécifique Hormone (α-MSH), dénommé récepteur MC1 R. Ce type de récepteur pharmacologique est principalement rencontré dans les mélanocytes.
Le contrôle de la mélanogénèse à partir de ce récepteur, est représenté sur la figure 1. Il implique notamment l'adénylate cyclase, l'AMPc, la protéine kinase A et la tyrosinase. En se fixant sur le récepteur MC1 R, l'α-MSH stimule la sous-unité α de la protéine G Stimulatrice (Prot GαS). Cette dernière active l'enzyme adenylate cyclase qui convertit l'adenosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L'AMPc active les protéines kinase A (PK A), qui transforment la tyrosinase en tyrosinase phosphorylée qui stimule la mélanogénèse.
Dans une première étape, l'étude à donc consisté à évaluer les capacités de fixation du N-undécylènoyl phénylalanine sur les récepteurs MC1 R, que l'on rencontre dans les mélanocytes. < Dans une seconde étape, l'effet du N-undécylènoyl phénylalanine a été évalué sur les activités de l'adénylate cyclase, de la protéine kinase A et de la tyrosinase.
Dans une troisième étape, l'activité dépigmentante du N-undécylènoyl phénylalanine a été déterminée in vitro sur des cultures de mélanocytes de la lignée B16/F1 par mesure des contenus intra- et extracellulaires en mélanine et par mesure de l'activité tyrosinase.
Dans une quatrième étape, l'activité dépigmentante du N-undécylènoyl phénylalanine a été évaluée dans un modèle d'épidermes humains reconstruits pigmentés (phototype IV) afin de tester l'efficacité du produit en conditions réelles d'application (application topique du produit formulé).
Les effets du produit ont été comparés à ceux observés à ceux de différents produits dépigmentants de référence, l'hydroquinone, l'acide kojique et l'arbutine.
1 - Etude d'affinité sur les récepteurs MC1R
On a comparé l'affinité du N-undécylènoyl phénylalanine, de l'acide kojique et de l'arbutine.
Les récepteurs MC1 R sont isolés à partir des membranes cellulaires de mélanocytes murins de la lignée B16/F1 par la méthode décrite dans : Siegrist W., Oestreicher M., Stutz M., Girard J. and Eberle A.E. ; J. Recep. Res., 8, 1988, 323- 343".
Le N-undécylènoyl phénylalanine, l'arbutine et l'acide kojique sont dilués à une concentration de 10 mg / ml dans une solution aqueuse de soude decinormale. Ils sont testés chacun séparément aux concentrations de 0,1 mg / ml et 1 mg / ml. La soude n'a pas d'effet sur le paramètre étudié.
Les récepteurs MC1 R sont incubés, en présence ou en absence de ces produits, avec un ligand radioactif marqué à l'iode 125, le Nucléoside diphosphate-α-Mélanocyte Spécifique Hormone [125l]NDP-α-MSH à la concentration de 0,05 nM, pendant 90 minutes à 22°C.
Des cultures témoins sont incubées, en absence de produit, et en présence du ligand radioactif. Chaque essai est réalisé trois fois.
Après 90 minutes d'incubation, les membranes cellulaires sont rapidement filtrées et les filtres sont lavés plusieurs fois par du tampon froid. La quantité de Hgand radioactif fixé aux récepteurs MC1 R est mesurée avec un compteur à scintillation (Topcount, PACKARD).
Les résultats consignés dans le tableau suivant, sont les moyennes des trois essais réalisées pour chacun des produits; Ils sont exprimés en pourcentage de liaison spécifique par rapport au groupe témoin et en pourcentage d'inhibition de cette liaison.
Figure imgf000018_0001
Les résultats mettent en évidence qu'aux concentrations testées, ni l'arbutine, ni l'acide kojique, qui sont les composés dépigmentants de référence, ne déplace la liaison spécifique du ligand, le [125IJNDP-α-MSH ; au contraire le N- undécylènoyl phénylalanine déplace respectivement de 42 % et 96 % la liaison du [125l]NDP-α-MSH au récepteurs MC1 R.
2 - Etude de l'activation de l'adénylate cyclase On a comparé l'influence du N-undécylènoyl phénylalanine, de l'acide kojique et de l'arbutine sur la conversion de l'ATP en AMPc par un dosage radioimmunologique
L'adénylate cyclase qui convertit l'ATP en AMPc, est extraite de cerveaux de rats, par la méthode décrite dans "Salamon Y., Londos C. and Rodbell M. ; Anal. Biochem., 58, 1974, 541-548" ; elle est ensuite activée par 10 μM de forskoline.
Le N-undécylènoyl phénylalanine, l'arbutine et l'acide kojique sont dilués à une concentration de 10 mg / ml dans une solution aqueuse de soude decinormale. Ils sont testés chacun séparément à la concentration de 1 mg / ml. La soude n'a pas d'effet sur le paramètre étudié. L'enzyme activée est incubée, en présence ou en absence de ces produits, et en présence d'ATP à 0,5 mM, pendant 30 minutes à 30°C.
Des cultures témoins sont incubées, en absence de produit, et en présence d'ATP. Chaque essai est réalisé trois fois.
Après 30 minutes d'incubation, la quantité d'AMPc produit est évaluée par un dosage radioimmunologique réalisé à l'aide d'un kit commercial ; la radioactivité est mesurée avec un compteur à scintillation (Topcount, PACKARD), une moindre radioactivité traduisant une moindre activation de l'adénylate cyclase.
Les résultats consignés dans le tableau suivant, sont les moyennes des trois essais réalisées pour chacun des produits; Ils sont exprimés en pourcentage d'activité enzymatique par rapport au groupe témoin et en pourcentage d'inhibition.
Figure imgf000019_0001
Les résultats mettent en évidence qu'à 1 mg / ml, alors que l'arbutine n'induit aucun effet sur cet enzyme, l'acide kojique induit un effet moyen et le N- undécylènoyl phénylalanine une inactivation complète.
3 - Etude de l'activité de la protéine kinase A On a comparé l'influence du N-undécylènoyl phénylalanine, de l'acide kojique et de l'arbutine sur la phosphorylation de la tyrosinase par la protéine kinase A (PK A).
La protéine kinase A est extraite de cerveaux de bœuf par la méthode décrite dans : "Chijiwa T., Mishima A., Hagiwara M., Sano M., Hayashi K., Inoue T., Naito K., Shioka T., Hidaka H.; J.Biol.Chem., 265, 1990,5267-5272" . Puis elle est activée par 3 μM de d'AMPc.
Le N-undécylènoyl phénylalanine, l'arbutine et l'acide kojique sont dilués à une concentration de 10 mg / ml dans une solution aqueuse de soude decinormale. Il sont testés chacun séparément à la concentration de 1 mg / ml. La soude n'a pas d'effet sur le paramètre étudié.
L'enzyme activée est incubée, en présence ou en absence de ces produits, et en présence d'ATP radioactif marqué au 33P ([γ-33P]ATP) et de 200 μg / ml d'histone H.,, pendant 20 minutes à 30°C.
Des cultures témoins sont incubées, en absence de produit, et en présence d'ATP radioactif et d'histone H Chaque essai est réalisé trois fois.
Après 20 minutes d'incubation, la quantité d'histone H, phosphorylée marquée au 33P est mesurée avec un compteur à scintillation (Topcount, PACKARD), une moindre radioactivité traduisant une moindre activation de la protéine kinase A.
Les résultats consignés dans le tableau suivant, sont les moyennes des trois essais réalisées pour chacun des produits; Ils sont exprimés en pourcentage d'activité enzymatique par rapport au groupe témoin et en pourcentage d'inhibition.
Figure imgf000020_0001
Les résultats mettent en évidence qu'à 1 mg / ml le N-undécylènoyl phénylalanine inhibe complètement l'activité de la protéine kinase A contrairement à l'acide kojique ou à l'arbutine.
4 - Etude de l'activité de la tyrosinase phosphorylée
On a comparé l'influence du N-undécylènoyl phénylalanine, de l'hydroquinone, de l'acide kojique et de l'arbutine sur l'activité de la tyrosinase phosphorylée en mesurant la transformation de L-Tyrosine en L-DOPA et
DOPAquinone qui est un produit coloré quantifiable par spectrophotométrie (à 490 nm).
La tyrosinase utilisée est un produit commercial extrait de champignons. Le « N-undécylènoyl phénylalanine, l'hydroquinone, l'arbutine et l'acide kojique sont dilués à une concentration de 10 mg / ml dans une solution aqueuse de soude decinormale. Il sont testés chacun séparément aux concentrations de 0,1 mg / ml et 1 mg / ml. La soude n'a pas d'effet sur le paramètre étudié.
La tyrosinase à 66,66 Ul / ml est incubée, en présence ou en absence de ces produits, et en présence de tyrosine à 0,2 mM, pendant 10 minutes à 37°C.
Des cultures témoins sont incubées, en absence de produit, et en présence de tyrosinase et de L-tyrosine. Chaque essai est réalisé trois fois.
Après 10 minutes d'incubation, la quantité d'histone de DOPAquinone formée est mesurée avec un spectrophotomètre à 490nm.
Les résultats consignés dans le tableau suivant, sont les moyennes des trois essais réalisées pour chacun des produits; Ils sont exprimés en U/l d'activité tyrosinase et en pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique par rapport au témoin.
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Les résultats mettent en évidence qu'aux concentrations de 0,1 mg / ml et de 1 mg / ml, l'ensemble des produits testés inhibe de façon significative, l'activité de la tyrosinase. Cependant l'activité inhibitrice de l'undecylenoyl phénylalanine est supérieure à celle des autres produits testés.
5 - Etude de l'activité dépigmentante dans des cultures de mélanocytes B16/F1
On a comparé l'influence du N-undécylènoyl phénylalanine, de l'hydroquinone, de l'acide kojique et de l'arbutine sur la production de mélanine intracellulaire et de mélanine extracellulaire, dans des cultures de mélanocytes B16/F1 et sur l'activité de la tyrosinase phosphorylée.
Les mélanocytes murins de la lignée B16/F1 sont ensemencés dans des plaques de culture de 96 puits à la densité de 1500 cellules/puits. Les cellules sont cultivées dans un milieu de culture (milieu MCM) à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5 % de CO2. Les cellules sont utilisées à 60% de confluence, soit 4 jours après l'ensemencement.
Le milieu MCM a la composition suivante : Milieu DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Médium) contenant 4,5 g/l de glucose additionné de L-Glutamine (2 mM), de pénicilline (50 Ul / ml), de streptomycine (50 μg / ml) et de sérum de veau fœtal (10 % v/v).
Le N-undécylènoyl phénylalanine est dilué à 4 mg/ml dans une solution aqueuse de soude decinormale. Il est testé à 40 μg / ml dans le milieu MCM. La soude n'a pas d'effet sur les paramètres analysés. L'hydroquinone est testée à 5 μg / ml dans le milieu MCM. Compte tenu de sa toxicité, elle n'est pas testée à 40 μg / ml.
L'arbutine et l'acide kojique sont testés à 40 μg / ml dans le milieu MCM.
Les cultures de mélanocytes sont incubées en présence du produit à l'essai ou des produits de référence pendant 72 heures à 37°C, dans une atmosphère humide contenant 5 % de CO2.
Des cultures témoins sont incubées, en absence de produit, dans le milieu MCM. Ces cultures témoins sont réalisées sur chaque plaque de culture.
Chaque essai est réalisé six fois.
5.1 - Mesure du contenu extracellulaire en mélanine
Après 72 heures d'incubation, les milieux d'incubation des cellules (n=6) sont prélevés et stockés à -80°C jusqu'au moment de l'évaluation des effets. La mélanine extracellulaire est quantifiée par spectrophotométrie à 450 nm. Une gamme d'étalonnage de mélanine est réalisée en parallèle. Les résultats sont exprimés en μg / ml de mélanine extracellulaire et en pourcentage d'inhibition par rapport au groupe témoin.
Figure imgf000022_0001
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5.2 - Mesure du contenu intracellulaire en mélanine
Après 72 heures d'incubation, une partie des tapis cellulaires (n = 3) est rincée avec du tampon phosphate salin (PBS ; pH = 7,4) dont la composition est la suivante : NaCI : 8 g/ 1 ; Na2HPO4 : 1 ,15 g / 1 ; KH2PO4 : 0,2g/l ; KCI : 0,2 g / 1 ; CaCI2 : 0,1g / I ; MgCI2 : 0,1 g / I . La mélanine intracellulaire est solubilisée par une incubation, sous agitation, pendant 30 minutes à température ambiante en présence de soude décanormale.
La mélanine intracellulaire est quantifiée par spectrophotométrie à 450 nm. Une gamme d'étalonnage de mélanine est réalisée en parallèle.
Les résultats sont exprimés en μg / ml de mélanine intracellulaire et en pourcentage d'inhibition par rapport au groupe témoin.
Figure imgf000023_0002
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5.3 - Mesure de l'activité de la tyrosinase phosphorylée
Après 72 heures d'incubation, la seconde partie des tapis cellulaires (n=3) est rincée avec du PBS. Les cellules sont lysées par du Triton™ X100 à une concentration de 0,1 % (p / v) pendant 30 minutes à température ambiante. L'activité de la tyrosinase endogène est évaluée par addition de 0,1 % (p / v) de L- DOPA, puis incubation de 3 heures à 37°C à l'abri de l'air et de la lumière. La DOPAquinone, formée par la réaction entre la tyrosinase et la L-DOPA, est mesurée par spectrophotométrie à 450 nm. Une gamme d'étalonnage de tyrosinase purifiée est réalisée en parallèle.
Les résultats sont exprimés en Ul / ml d'activité tyrosinase et en pourcentage d'inhibition par rapport au groupe témoin.
Figure imgf000024_0002
5.4 - Mesure du contenu intracellulaire en protéines Ce dosage permet d'évaluer la cytotoxicité des produits testés. Il est réalisé dans les lysats cellulaires préparés comme décrit au paragraphe précédent.
Le dosage des protéines est réalisé selon la méthode au bleu de Coomassie décrite par : "Bradford M. ; Anal. Biochem., 72, 1976, 248-254". La mesure se fait par spectrophotométrie à 640 nm. Une gamme d'étalonnage d'albumine sérique bovine (BSA) est réalisée en parallèle. Les résultats sont exprimés en mg / ml de protéines et en pourcentage d'inhibition par rapport au groupe témoin.
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5.5 - Analyse des résultats Après 72 heures d'incubation, l'hydroquinone, testée à 5 μg / ml, inhibe respectivement de 85% le contenu extracellulaire en mélanine, de 100% le contenu intracellulaire en mélanine et de 69% l'activité tyrosinase. Cependant l'effet dépigmentant de l'hydroquinone provient en partie de son effet cytotoxique car une diminution de 38% de la quantité totale de protéines est observée. L'arbutine, testée à 40 μg / ml, inhibe respectivement de 47% le contenu extracellulaire en mélanine, de 19% le contenu intracellulaire en mélanine et de 23% l'activité tyrosinase. A cette concentration, l'arbutine n'a pas d'effet sur le contenu total en protéines.
L'acide kojique, testé à 40 μg / ml, inhibe respectivement de 70% le contenu extracellulaire en mélanine, de 17% le contenu intracellulaire en mélanine et de 31 % l'activité tyrosinase. A cette concentration, l'acide kojique n'a pas d'effet significatif sur le contenu total en protéines.
Le N-undécylènoyl phénylalanine, testé à 40 μg / ml, inhibe respectivement de 72% le contenu extracellulaire en mélanine, de 66% le contenu intracellulaire en mélanine et de 67% l'activité tyrosinase. A cette concentration, le N- undécylènoyl phénylalanine diminue de 17% le contenu total en protéines.
Le N-undécylènoyl phénylalanine présente donc une activité dépigmentante mise en évidence par une diminution concomitante des contenus intra- et extracellulaire en mélanine et de l'activité tyrosinase. Son activité dépigmentante n'est pas liée, contrairement à celle de l'hydroquinone, à un effet cytotoxique. Il présente une activité dépigmentante supérieure à celles de l'arbutine et de l'acide kojique. 6 - Etude de l'activité dépigmentante dans des épidermes humains reconstruits
On a comparé l'influence du N-undécylènoyl phénylalanine, de l'hydroquinone, de l'acide kojique et de l'arbutine sur la production de mélanine intracellulaire et de mélanine extracellulaire, dans des cultures de mélanocytes B16/F1 et sur la coloration des épidermes.
Des épidermes humains pigmentés (phototype IV) fournis par SKINETHIC de 0,63 cm2, sont reconstruits à partir d'une co-culture de kératinocytes humains normaux (peau de l'avant bras, donneur de 3 ans, 2d passage) et de mélanocytes humains normaux (peau de l'avant bras, donneur de 4 ans de phototype IV, 3lème passage). Le rapport kératinocytes /mélanocytes est de 10:1. Les cocultures sont ensemencées sur des filtres inertes de polycarbonate. Elles sont cultivées pendant 10 jours dans le milieu fourni par SKINETHIC constitué du milieu MCDB 153, additionné de 5 μg / ml d'insuline, de 1 ,5 mM de calcium et de facteurs de croissance.
Pour ces essais, les produits sont testés après avoir été incorporés dans une formulation cosmétique consistant en émulsion comprenant une phase aqueuse, 10 % en poids d'une phase grasse (Lanol™1688), 2% en poids d'un emulsionnant (SIMUGEL™ EG), 0,5% en poids de conservateurs (0,3% de SEPICIDE™HB + 0,2% de SEPICIDE™ Cl), après incorporation du principe actif, la formulation est ajusté à pH = 5,5.
Le N-undécylènoyl phénylalanine, l'arbutine et l'acide kojique y sont incorporés à chaud (75°C) dans une proportion de 1 % ou 3 % en poids par volume (p / v).
A cause de sa toxicité, l'hydroquinone y est incorporée à une concentration de 0,1 % en poids par volume (p / v).
Les épidermes sont mis en culture dans des plaques de 6 puits contenant 1 ml du milieu décrit ci-dessus. Ils sont incubés à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Les formulations contenant les différents principes actifs, sont appliqués à la surface des épidermes, à raison de 2 μl / épiderme, à l'aide d'un inoculateur bactériologique stérile. L'application est réalisée tous les jours pendant 4 jours consécutifs. Le milieu d'incubation des épidermes reconstruits est renouvelé tous les jours, pendant 4 jours consécutifs.
Des épidermes témoins, sont traités, avec une formulation sans principe actif. Chaque essai est réalisé deux fois.
6.1 - Mesure chromamétrique de la pigmentation des épidermes.
Trois jours après la dernière application topique, la couleur des épidermes est évaluée par un chromametre (MINOLTA) en mesurant les paramètres L*, a* et b* suivants : L* est l'indice de luminosité. Un produit dépigmentant doit augmenter ce paramètre ; a* représente le spectre de couleur du bleu au vert. Un produit dépigmentant doit diminuer ce paramètre ; b* : représente le spectre de couleur du rouge au jaune. Un produit dépigmentant doit diminuer ce paramètre.
Les résultats sont exprimés en unité arbitraire (UA) de chaque paramètre et en pourcentage du groupe témoin.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
6.2 - Mesure du contenu intracellulaire en mélanine
Trois jours après la dernière application topique et après la mesure chromamétrique, la mélanine intracellulaire est extraite des épidermes par une incubation de 45 minutes à 100°C dans du Soluène™ 350 (200 μl/épiderme), comme décrit dans : "Ozeki H., Ito, S., Wakamatsu K., Hirobe T. ; J. Invest. Dermatol. ,105, 1995, 361-366. Les échantillons sont centrifugés pendant 10 minutes à 10 000 rpm.
La mélanine intracellulaire extraite est mesurée par spectrophotométrie à 500 nm. Une gamme d'étalonnage de mélanine est réalisée en parallèle.
Les résultats sont exprimés en mg / ml de mélanine intracellulaire et en pourcentage d'inhibition par rapport au groupe témoin.
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
6.3 - Analyse des résultats
L'hydroquinone, testée en application topique à une concentration de 0,1 % (p / v) dans une emulsion, n'a d'effet significatif ni sur les paramètres chromamétriques L*, a* et b* ni sur le contenu en mélanine des épidermes humains reconstruits. L'absence d'effet dépigmentant de l'hydroquinone est due soit à la faible concentration testée délibérément choisie comme non cytotoxique, soit à la durée courte du traitement.
L'arbutine, testée en application topique à 1 et 3% (p / v) dans une emulsion, n'a pas d'effet significatif sur les paramètres chromamétriques L*, a* et b*. Par contre il inhibe respectivement de 28 et 24% le contenu en mélanine des épidermes humains reconstruits.
L'acide kojique, testé en application topique à 1 et 3 % (p / v) dans une emulsion, n'a pas d'effet significatif sur les paramètres chromamétriques L*, a* et b* Par contre, elle inhibe respectivement de 21 et 33% le contenu en mélanine des épidermes humains reconstruits.
Le N-undécylènoyl phénylalanine, testé à en application topique à 1 % (p / v) dans une emulsion, inhibe de 15% le paramètre de couleur b* et de 24% le contenu en mélanine des épidermes humains reconstruits. A une concentration de 3 % (p / v), le N-undécylènoyl phénylalanine augmente de 9% le paramètre L*, et diminue de façon concomitante de 14% le paramètre de couleur a*, de 29% le paramètre de couleur b* et de 24% le contenu en mélanine des épidermes reconstruits.
Ces essais sur épidermes reconstruits, font apparaître que le N- undécylènoyl phénylalanine présente une activité dépigmentante améliorée par rapport à celle des produits de référence, en ce qu'elle influe tant sur les paramètres chromamétriques que sur le taux de mélanine intracellulaire.
7 - Conclusion
L'ensemble des résultats obtenus dans cette étude met en évidence une forte activité dépigmentante du N-undécylènoyl phénylalanine. Cette dernière est quantifiée aussi bien dans des cultures de mélanocytes que dans un modèle 3D composé d'épidermes humains reconstruits. Contrairement aux produits de référence, l'activité dépigmentante du N-undécylènoyl phénylalanine met en jeu les récepteurs MC1 R. Le N-undécylènoyl phénylalanine est un antagoniste du récepteur à MC1 R et il inhibe toutes le étapes du cycle de l'α-MSH impliquée dans la mélanogénèse. Exemples de formulation cosmétiques
Exemple 2 : Emulsion-Soin éclaircissant pour peau mature MONTANOV™ 202 02, 00 %
MONTANOV™ 68 02,00 %
Caprylic capric triglycérides 10,00 %
Squalane 10,00 %
Eau QSP 100 % N-undécylènoyl phénylalanine 01 ,00 %
SEPIGEL™ 305 00,70 %
Magnésium ascorbyl phosphate 02,00 %
SEPICIDE™ HB 00,30 %
SEPICIDE™ Cl 00,20 % Parfum 00,50 %
Exemple 3 : Emulsion-Soin raffermissant éclaircissant
MONTANOV™ 202 03, 00 %
Soude à 24 % 00,06 % Ethyl hexyl méthoxycinnamate 06,00 %
LANOL™1688 08,00 %
Benzophénone-3 04,00 % Eau QSP 100 % N-undécylènoyl phénylalanine 02,00 %
SIMULGEL™ NS 00,50 %
Sepilift™ DPHP 00,50 %
Diméthicone 02,00 %
Cyclométhicone 02,00 % Arbutine 0.3 %
SEPICIDE™ HB 00,30 %
SEPICIDE™ Cl 00,20 %
Parfum 00,10 %
Exemple 4 : Gel-crème éclaircissant aux alphahydroxyacides
Hydroxyéthylcellulose 00,80 %
Ethylhexyl octanoate 05,00 %
Sodium lactate à 60 % 14,00 % Eau QSP 100 % N-undécylènoyl phénylalanine 03,00 %
SEPIGEL™ 305 04,20 %
SEPICIDE™ HB 02,00 %
SEPICIDE™ Cl 03,00 %
Parfum 00,10 %
Exemple 5 : Emulsion- Soin éclaircissant
MONTANOV™ L 01 , 00 % Cetyl alcool 02,00 %
Isodecyl neopentanoate 12,00 % Cetearyl octanoate 10,00 %
Glycérine 03,00 % Eau QSP 100 %
N-undécylènoyl phénylalanine 01 ,00 %
SIMULGEL™ EG 02,00 % Acide kojique 01 ,00 %
SEPICIDE™ HB 00,30 %
SEPICIDE™ Cl 00,20 %
Parfum 00,10 %
Exemple 6 : Lotion éclaircissante
ORAMIX™ CG110 05,00 %
KATHON™ CG 00,08 %
Eau QSP 100 % N-undécylènoyl phénylalanine 01 ,00 %
Parfum 00,10 %
Cette lotion peut être vendue en flacons ou imprégnée sur des lingettes.
Les définitions des produits commerciaux utilisés dans les exemples sont les suivantes : SEPILIFT™ DHP (Dénomination INCI : Dipalmitoyl hydroxyproline), commercialisé par la société SEPPIC.
SEPICIDE™ HB est un mélange conservateur comprenant du Phenoxyethanol, du méthylparaben, de l'éthylparaben, du propylparaben et du butyl paraben, commercialisé par la société SEPPIC. SEPICIDE™ Cl est de l'imidazolidinyl urée, commercialisé par la société SEPPIC.
SEPICALM™ VG (Dénomination INCI : sodium palmitoyl proline et extrait de fleur de nénuphar), commercialisé par la société SEPPIC.
KATHON™ CG (Dénommination INCI : méthyl isothiazolinone / Méthyl chloroisothiazolinone). SIMULGEL™ EG est un latex inverse de copolymere (dénomination INCI :
Sodium acrylate/Sodium acryloyldimethyl taurate copolymer et Isohexadecane et
Polysorbate 80 ) commercialisé par la société SEPPIC.
SIMULGEL™ NS est un latex inverse de copolymere (dénomination INCI : hydroxyethylacrylate/Sodium acryloyldimethyl taurate copolymer et squalane et Polysorbate 60 ) commercialisé par la société SEPPIC.
LANOL™ 1688 est du cétéaryl ethylhexanoatel commercialisé par la société
SEPPIC.
SEPIGEL™ 305 est un latex inverse de polymère (dénomination INCI : polyacrylamide et isoparaffine en C13-C14 et laureth 7) MONTANOV™ L est un agent emulsionnant à base d'alcool en C14-C22 et d'alkyl * polyglucoside en C12-C20.
MONTANOV™ 68 est un agent emulsionnant à base d'alcool cetearylique et cétéaryl polyglucoside MONTANOV™ 202 est un agent emulsionnant à base d'alcool arachidylique d'alcool béhènylique et d'arachidyl polyglucoside.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé inactivant la protéine Kinase A dans une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable, pour éclaircir la peau.
2. Utilisation telle que définie à la revendication 1 , d'un composé de formule
(I) :
R1-C(=O)-[NH-CH(R2)-C(=O)]m-OH (I)
I I ou ses sels, dans laquelle Rx représente la chaîne caractérisante d'un acide gras, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comportant de 3 à 30 atomes de carbone, R2 représente la chaîne caractérisante d'un acide aminé et m est compris entre 1 50, ou d'un mélange desdits composés de formule (I) ou de leurs sels, dans une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable.
3. Utilisation telle que définie à la revendication 2, d'un composé de formule
(I) dans laquelle le groupe R C(=O)- comporte de 7 à 22 atomes de carbone.
4. Utilisation telle que définie à la revendication 3, d'un composé de formule (I) dans laquelle le groupe R C(=O)- représente l'un des radicaux octanoyle, décanoyle, undécylènoyle, dodécanoyle, tétradécanoyle, hexadécanoyie, octadecanoyie, eicosanoyie, docosanoyie, 8-octadécènoyle, éicosènoyle, 13- docosènoyle, 9,12-octadécadiènoyle ou 9,12,15-octadécatriénoyle.
5. Utilisation telle que définie à la revendication 4, d'un composé de formule (I) dans laquelle le groupe R C(=O) est choisi parmi les radicaux octanoyle, ω- undécylènoyle, dodécanoyle, hexadécanoyie, 8-octadécènoyle, 13-docosènoyle, 9,12-octadécadiènoyle ou 9,12,15-octadécatriénoyle.
6. Utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 à 5, d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente la chaîne caractérisante d'un acide aminé choisi parmi la glycine, l'alanine, la serine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, la valine, la thréonine, l'arginine, la lysine, la proline, la leucine, la phénylalanine, l'isoleucine, l'histidine, la tyrosine, le tryptophane, l'asparagine, la glutamine, la cystéine, la cystine, la méthionine, l'hydroxy proline, l'hydroxy lysine, la sarcosine ou l'omithine.
7. Utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 à 6, d'un composé de formule (I) dans laquelle, dans au moins un des restes ' -HN-CH(R2)-C(=O)- (llla), ou
-N-CH[C(=O)-]-R2 (lllb),
I I R2 représente la chaîne caractérisante de la phénylalanine, de la tyrosine, de l'histidine, de la méthionine de la cystéine ou du tryptophane.
8. Utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 à 7, d'un composé de formule (I) dans laquelle m est un nombre décimal compris entre 1 et 10 et est de préférence inférieur à 5.
9. Utilisation telle que définie à la revendication 8, d'un composé de formule
(I) dans laquelle m est inférieur ou égal à 2 et est plus particulièrement inférieur ou égal a 1 ,4,
10. Utilisation telle que définie à la revendication 9, d'un composé de formule (I) dans laquelle m égal à 1.
11. Procédé de traitement non thérapeutique de la peau destiné à l'éclaircir, caractérisé en ce que l'on administre au sujet, une composition contenant un milieu cosmétiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A.
12. Procédé tel que défini à la revendication 11 , dans lequel ladite composition contient entre 0,01 % et 10 % de son poids total, plus particulièrement entre 0,1 % à 5 % de son poids total et tout particulièrement, entre 1 % et 5 % de son poids total de composé inactivant la protéine Kinase A.
13. Composition pharmaceutique pour la mise en œuvre d'un traitement thérapeutique de la peau destiné son éclaircissement, caractérisée en ce qu'elle contient un milieu pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé inactivant la protéine Kinase A.
14. Composition telle que définie à la revendication 13, contenant entre 0,01 % et 10 % de son poids total, plus particulièrement entre entre 0,1 % à 5 % de son poids total et tout particulièrement, entre 1 % et 5 % de son poids total de composé inactivant la protéine Kinase A.
15. Utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A, inactive aussi l'adénylate cyclase.
16. Utilisation telle que définie à la revendication 15, caractérisée en ce que le composé inactivant l'adénylate cyclase, est un composé de formule (I) ou ses sels.
17. Utilisation telle que définie à l'une des revendications 7 ou 16, d'un composé de formule (I), dans laquelle R C(=O) est choisi parmi les radicaux octanoyle ou ω-undécylènoyle et dans laquelle, dans au moins un des restes
-HN-CH(R2)-C(=O)- (llla), ou
-N-CH[C(=O)-]-R2 (lllb), I 1
R2 représente la chaîne caractérisante de la phénylalanine.
18. Procédé tel que défini à l'une des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A, inactive aussi l'adénylate cyclase.
19. Composition pharmaceutique telle que définie à l'une des revendications 13 ou 14, caractérisée en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A, inactive aussi l'adénylate cyclase.
20. Utilisation telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase, est un composé présentant une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone (α-MSH).
21. Procédé tel que défini à la revendication 18, caractérisé en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase, présente une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone.
22. Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 19, caractérisée en ce que le composé inactivant la protéine Kinase A et l'adénylate cyclase, présente une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone.
23. Le N-(ω-undécylènoyl) phénylalanine de formule (la) :
Figure imgf000037_0001
24 Utilisation du composé tel que défini à la revendication 23, en cosmétique.
25. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un milieu pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace du composé tel que défini à la revendication 23.
26. Emulsion caractérisée en ce qu'elle contient entre 0,01 % et 10 % de son poids total, plus particulièrement entre 0,1 % à 5 % de son poids total, et tout particulièrement entre 1 % et 5 % de son poids total du composé tel que défini à la revendication 23.
PCT/FR2003/000210 2002-01-25 2003-01-22 Utilisation d'un compose inactivant la proteine kinase a dans une composition contenant un milieu cosmetiquement acceptable, pour eclaircir la peau WO2003061768A2 (fr)

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DE60324094T DE60324094D1 (de) 2002-01-25 2003-01-22 Verwendung einer proteinkinase a-inaktivierenden verbindung in einer kosmetisch verträglichen zusammensetzung zur aufhellung der haut
EP03715039A EP1471881B1 (fr) 2002-01-25 2003-01-22 Utilisation d'un compose inactivant la proteine kinase a dans une composition contenant un milieu cosmetiquement acceptable, pour eclaircir la peau
US10/502,627 US20050118119A1 (en) 2002-01-25 2003-01-22 Use of a compound inactivating the kinase a protein in a composition containg a cosmetically acceptable medium in order to lighten the skin
JP2003561705A JP4074254B2 (ja) 2002-01-25 2003-01-22 皮膚を美白化するための化粧料的に許容され得る成分を含む組成物におけるプロテインキナーゼａを不活性化する化合物の使用
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1566168A1 (fr) * 2004-02-23 2005-08-24 Laboratoires S.V.R. Compositions dermo-cosmétiques dépigmentantes et leur utilisation
FR2878439A1 (fr) * 2004-11-26 2006-06-02 Seppic Sa Nouveaux derives n-acyles d'aminoacides et leur utilisation en cosmetique et en pharmacie
WO2007060182A1 (fr) * 2005-11-25 2007-05-31 Galderma Research & Development Utilisation de n-[2-[[3-(4-bromophenyl)-2-propenyl]amino] ethyl]-5- isoquinolinesulfonamide (h89) dans une composition pharmaceutique depigmentante
EP1871334A2 (fr) * 2005-03-23 2008-01-02 Mary Kay, Inc. Lotions de blanchiment de la peau
JP2009512667A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 ソシエテ・デクスプロワタシオン・デ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・セピック ラウロイルプロリン、およびアンヒドロヘキシトールと脂肪族カルボン酸とのエステルを含む美容用および薬学的組成物。
FR2921830A1 (fr) * 2007-10-03 2009-04-10 Seppic Sa Utilisation d'une combinaison du n-palmitoyl proline et d'un extrait de plante comme actif eclaircissant
FR2936152A1 (fr) * 2008-09-24 2010-03-26 Seppic Sa Monoglyceride de n-undecylenoyl phenylalanine, procede pour sa preparation et utilisation d'esters glyceriques de n-undecylenoyl phenylalanine comme agent eclaircissant la peau.
WO2011138533A1 (fr) 2010-05-06 2011-11-10 Societe Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimique Seppic Nouveau latex inverse auto-inversible, son utilisation comme agent épaississant dans une composition cosmétique
US20120093750A1 (en) * 2009-06-24 2012-04-19 Yves Duccini Cosmetic composition made from ion-exchange resins filled with lipoaminoacids
WO2014001668A1 (fr) 2012-06-25 2014-01-03 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Nouveau latex inverse auto-inversible exempt de tensioactif, son utilisation comme agent epaississant dans une composition cosmetique
FR2992555A1 (fr) * 2012-06-28 2014-01-03 Svr Rech Combinaison dermocosmetique depigmentante et eclaircissante
FR3027515A1 (fr) * 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'esters de la phenylalanine et de polyols comme agent eclaircissant de la peau du corps humain
FR3027517A1 (fr) * 2014-10-24 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Composition de mono-ester et de diester de la n-alkyl phenylalanine et de l'isosorbide, procede pour sa preparation et son utilisation comme agent eclaircissant de la peau
US9326930B2 (en) 2009-01-16 2016-05-03 Neocutis S.A. Calcium sequestration compositions and methods of treating skin pigmentation disorders and conditions
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050019356A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian keratinous tissue using N-acyl amino acid compositions
GB0428274D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Boots Co Plc Cosmetic compositions
US8758838B2 (en) * 2005-08-31 2014-06-24 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Anti-inflammatory compositions and methods of use
US8697152B2 (en) * 2005-08-31 2014-04-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Anti-inflammatory compositions and personal care compositions comprising olive leaf (Olea europea) extract
WO2008087591A1 (fr) * 2007-01-16 2008-07-24 The Procter & Gamble Company Compositions cosmétiques
CN101938974A (zh) * 2007-11-14 2011-01-05 Omp有限公司 皮肤处理组合物
KR20130090415A (ko) 2010-11-18 2013-08-13 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 N-아실 아미노산 화합물 및 헥실데칸올을 기재로 하는 화장 조성물
US8524204B2 (en) 2010-11-19 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions and methods for inhibiting or reducing trypsin activity
JP5932279B2 (ja) * 2011-10-07 2016-06-08 ポーラ化成工業株式会社 スクリーニング方法
US9526690B2 (en) * 2012-04-02 2016-12-27 Hypermarcas SA Depigmenting cosmetic composition and its preparation process
CN103445998B (zh) * 2012-05-29 2014-12-31 齐鲁工业大学 一种皮肤美白组合物
EP2712629A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG Composés médicinaux liés à la colloïde
EP3191074B1 (fr) * 2014-09-12 2020-02-12 The Procter and Gamble Company Compositions cosmétiques et procédés d'inhibition de la synthèse de mélanine
FR3027518B1 (fr) 2014-10-24 2018-01-19 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation d'ester d'isosorbide et de derives n-acyles d'acides amines comme agent antivieillissement de la peau humaine
FR3027599A1 (fr) 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'ester de derives n-acyles d'acide amines et de polyols comme agent antivieillissement de la peau humaine
US10195132B2 (en) 2016-04-25 2019-02-05 L'oréal Cosmetic composition containing combination of dispersion of acrylic and semi-crystalline polymers
US9901528B2 (en) 2016-04-25 2018-02-27 L'oréal Cosmetic composition containing combination of dispersion of acrylic polymer particles, thermoplastic elastomer and semi-crystalline polymers
CN108403545A (zh) * 2018-03-28 2018-08-17 广西秀美壮乡能源环保有限公司 一种富硒桃金娘祛斑美白液及其制备方法
FR3080031B1 (fr) 2018-04-11 2020-03-13 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation de sorbityl polyrhamnosides comme agents eclaircissants de la peau humaine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004757A1 (fr) * 1997-07-24 1999-02-04 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation de lipoaminoacide dans une formulation cosmetique

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5233168B2 (fr) * 1973-01-08 1977-08-26
FR2668080B1 (fr) 1990-10-17 1993-08-13 Seppic Sa Compositions auto-emulsionnables a base d'alcools gras, leur procede de preparation et leur utilisation pour la realisation d'emulsions.
EP0541486A1 (fr) * 1991-11-07 1993-05-12 Ciba-Geigy Ag Conjugates polycycliques
JP3124136B2 (ja) * 1992-11-20 2001-01-15 株式会社アドバンストスキンリサーチ研究所 メラニン生成抑制剤
JPH0853332A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kao Corp 美白化粧料
US5795910A (en) * 1994-10-28 1998-08-18 Cor Therapeutics, Inc. Method and compositions for inhibiting protein kinases
FR2734496B1 (fr) 1995-05-24 1997-07-04 Seppic Sa Composition emulsionnante a base d'alkylpolyglycosides, et ses utilisations
JP2000517335A (ja) 1996-09-09 2000-12-26 ソシエテ・デクスプロワタシオン・ド・プロデュイ・プール・レ・ザンデュストリ・シミーク―セピック リポアミノ酸構造を持つ化合物の化粧用使用、及び、この化合物のいくつかを配合した緩和活性を有する化粧用組成物
FR2756195B1 (fr) 1996-11-22 1999-02-12 Seppic Sa Nouvelles compositions a base d'alkylglycosides et d'alcools gras
FR2762317B1 (fr) 1997-04-21 1999-07-09 Seppic Sa Composition a base d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, et ses utilisations
FR2765109B1 (fr) * 1997-06-25 2001-02-09 Seppic Sa Composition comprenant un lipoaminoacide et les constituants d'un extrait de plantes riches en tanins et utilisation en cosmetique
FR2784680B1 (fr) 1998-09-17 2002-09-27 Seppic Sa Compositions a base d'alkylpolyglycosides et leurs utilisations et preparation d'emulsion stable a blancheur amelioree
FR2784904B1 (fr) 1998-10-22 2001-01-19 Seppic Sa Nouvelles compositions a base d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, notamment utiles pour la preparation d'emulsions fluides stables
FR2790977B1 (fr) 1999-03-19 2003-09-12 Seppic Sa Nouvelles emulsions eau-dans-huile stables contenant un emulsionnant a base d'oleyl- et/ou d'isostearyl-glycoside
FR2804432B1 (fr) 2000-02-01 2002-03-29 Seppic Sa Composes derives de polyglyceryl glycosides, procede pour leur preparation, composition les contenant et utilisations comme agents tensioactifs
FR2807435B1 (fr) 2000-04-06 2004-02-06 Seppic Sa Nouveaux derives de polyxylosides, procede pour leur preparation, composition en comportant et utilisation comme agents tensioactifs
JP4841075B2 (ja) * 2000-09-22 2011-12-21 旭化成ケミカルズ株式会社 美白化粧料

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999004757A1 (fr) * 1997-07-24 1999-02-04 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Utilisation de lipoaminoacide dans une formulation cosmetique

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. LEYDET ET AL: J. MED. CHEM., vol. 39, no. 8, 1996, pages 1626-1634, XP002221801 *
DATABASE CAPLUS [en ligne] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN Database accession no. 1975:103149 XP002221806 & JP 49 093521 A (MORINAGA MILK INDUSTRY CO LTD) 5 septembre 1974 (1974-09-05) *
DATABASE CAPLUS [en ligne] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN Database accession no. 1994:563706 XP002221803 & JP 06 157284 A (ADOBANSUTO SUKIN RISAACHI KENK) 3 juin 1994 (1994-06-03) *
DATABASE CAPLUS [en ligne] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN Database accession no. 1996:271458 XP002221804 -& CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 124, no. 24, 10 juin 1996 (1996-06-10) Columbus, Ohio, US; abstract no. 325007, XP002221802 & JP 08 053332 A (KAO CORP) *
DATABASE CAPLUS [en ligne] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN Database accession no. 2002:441174 XP002221805 & JP 2002 167319 A (ASAHI KASEI CORP) 11 juin 2002 (2002-06-11) *
M.E. HADLEY ET AL: ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, vol. 680, 1993, pages 424-439, XP001040669 *
R. BUSCÀ ET AL: PIGMENT CELL RES, vol. 13, no. 2, 2000, pages 60-69, XP002221800 *

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1566168A1 (fr) * 2004-02-23 2005-08-24 Laboratoires S.V.R. Compositions dermo-cosmétiques dépigmentantes et leur utilisation
FR2878439A1 (fr) * 2004-11-26 2006-06-02 Seppic Sa Nouveaux derives n-acyles d'aminoacides et leur utilisation en cosmetique et en pharmacie
EP1871334A2 (fr) * 2005-03-23 2008-01-02 Mary Kay, Inc. Lotions de blanchiment de la peau
EP1871334A4 (fr) * 2005-03-23 2009-11-11 Mary Kay Inc Lotions de blanchiment de la peau
US8093221B2 (en) * 2005-10-19 2012-01-10 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising lauroyl proline and an ester of anhydrohexitol and of an aliphatic carboxylic acid
JP2009512667A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 ソシエテ・デクスプロワタシオン・デ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・セピック ラウロイルプロリン、およびアンヒドロヘキシトールと脂肪族カルボン酸とのエステルを含む美容用および薬学的組成物。
WO2007060182A1 (fr) * 2005-11-25 2007-05-31 Galderma Research & Development Utilisation de n-[2-[[3-(4-bromophenyl)-2-propenyl]amino] ethyl]-5- isoquinolinesulfonamide (h89) dans une composition pharmaceutique depigmentante
FR2893841A1 (fr) * 2005-11-25 2007-06-01 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique depigmentante comprenant du n-(2-((3-(4-bromophenyl)-2- propenyl)amino)ethyl)-5-isoquinolinesulfonamide(h89)
FR2921830A1 (fr) * 2007-10-03 2009-04-10 Seppic Sa Utilisation d'une combinaison du n-palmitoyl proline et d'un extrait de plante comme actif eclaircissant
KR101627384B1 (ko) 2008-09-24 2016-06-03 소시에떼 덱스플로와따시옹 더 쁘로뒤 뿌르 레 엥뒤스트리 쉬미끄, 에스. 에. 페. 페. 이. 세. Ｎ-운데실레노일 페닐알라닌과 폴리올의 모노에스테르, 그의 제조 방법 및 피부 미백제로서 상기 에스테르의 용도
WO2010034917A3 (fr) * 2008-09-24 2011-11-17 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Mono ester de n-undecylenoyl phenylalanine et de polyol, procede pour sa preparation et utilisation desdits esters comme agent eclaircissant la peau
FR2936152A1 (fr) * 2008-09-24 2010-03-26 Seppic Sa Monoglyceride de n-undecylenoyl phenylalanine, procede pour sa preparation et utilisation d'esters glyceriques de n-undecylenoyl phenylalanine comme agent eclaircissant la peau.
KR20110063481A (ko) * 2008-09-24 2011-06-10 소시에떼 덱스플로와따시옹 더 쁘로뒤 뿌르 레 엥뒤스트리 쉬미끄, 에스. 에. 페. 페. 이. 세. Ｎ-운데실레노일 페닐알라닌과 폴리올의 모노에스테르, 그의 제조 방법 및 피부 미백제로서 상기 에스테르의 용도
US8323627B2 (en) 2008-09-24 2012-12-04 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Monoester of N-undecylenoyl phenylalanine and polyol, method for preparing same, and use of said esters as a skin lightening agent
US9326930B2 (en) 2009-01-16 2016-05-03 Neocutis S.A. Calcium sequestration compositions and methods of treating skin pigmentation disorders and conditions
US20120093750A1 (en) * 2009-06-24 2012-04-19 Yves Duccini Cosmetic composition made from ion-exchange resins filled with lipoaminoacids
US9005589B2 (en) * 2009-06-24 2015-04-14 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Cosmetic composition made from ion-exchange resins filled with lipoaminoacids
US9101552B2 (en) 2010-05-06 2015-08-11 Societe Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Self-reversible reverse latex, and use thereof as a thickening agent in a cosmetic composition
WO2011138533A1 (fr) 2010-05-06 2011-11-10 Societe Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimique Seppic Nouveau latex inverse auto-inversible, son utilisation comme agent épaississant dans une composition cosmétique
WO2014001668A1 (fr) 2012-06-25 2014-01-03 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Nouveau latex inverse auto-inversible exempt de tensioactif, son utilisation comme agent epaississant dans une composition cosmetique
US10052275B2 (en) 2012-06-25 2018-08-21 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Surfactant-free self-reversible reverse latex, and use of same as a thickening agent in a cosmetic composition
FR2992555A1 (fr) * 2012-06-28 2014-01-03 Svr Rech Combinaison dermocosmetique depigmentante et eclaircissante
US9511144B2 (en) 2013-03-14 2016-12-06 The Proctor & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
FR3027517A1 (fr) * 2014-10-24 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Composition de mono-ester et de diester de la n-alkyl phenylalanine et de l'isosorbide, procede pour sa preparation et son utilisation comme agent eclaircissant de la peau
FR3027515A1 (fr) * 2014-10-27 2016-04-29 Soc D'exploitation De Produits Pour Les Ind Chimiques Seppic Utilisation d'esters de la phenylalanine et de polyols comme agent eclaircissant de la peau du corps humain

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