FR2992555A1 - Combinaison dermocosmetique depigmentante et eclaircissante - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant une combinaison consistant en (a) de la N-undécylénoyl phénylalanine, (b) un agoniste du TGF-beta1 et (c) de la 2,9-diacétyloxy-1,10 -diméthoxy-6-méthyl-noraporphine, l'utilisation d'une telle combinaison en tant que médicament ou comme actif cosmétique éclaircissant/dépigmentant de la peau et enfin un procédé non thérapeutique d'éclaircissement/dépigmentation de la peau humaine comprenant au moins une étape d'application sur ladite peau humaine d'une quantité efficace d'une telle composition.

Description

COMBINAISON DERMOCOSMETIQUE DEPIGMENTANTE ET ECLAIRCISSANTE Domaine de l'invention La présente invention se rapporte au domaine des principes actifs cosmétiques aptes à éclaircir/dépigmenter la peau ainsi qu'aux compositions topiques en comportant.

Etat de l'art La pigmentation naturelle de la peau relève d'un mécanisme aujourd'hui bien décrit dans lequel les mélanocytes présents dans la couche basale de l'épiderme produisent des pigments de mélanine ; cette synthèse s'effectuant au sein des mélanosomes. Cette synthèse ou mélanogénèse constitue un processus très régulé notamment sous l'action des UV qui l'augmente fortement.

L'augmentation de la synthèse de mélanine permet alors à celle-ci de protéger la peau contre les UV. Maintenant, ce mécanisme de production de la mélanine est susceptible de subir divers dysfonctionnements, notamment en raison d'un excès d'agressions extérieures, de perturbations hormonales ou encore du fait du vieillissement. De ces dysfonctionnements, on observe le plus souvent l'apparition de taches brunes (mélasma, masque de grossesse, ...), notamment sous formes d'éphélides (taches de rousseur), de taches solaires ou encore de taches de sénescence (lentigo). Cette apparition de taches est le plus souvent mal vécue par les hommes ou les femmes et modifier sa pigmentation naturelle est alors un souhait largement partagé, que ce soit en Asie, en Afrique, en Europe ou en Amérique. Ce souhait de modifier la pigmentation naturelle s'appuie toutefois sur des justifications qui s'avèrent très diverses: recherche d'une blancheur de teint, car associé à un trait de beauté pour les uns, ou recherche d'une atténuation des taches pigmentaires de sénescence révélatrices de l'âge pour les autres. Quoi qu'il en soit, en Asie cet en Afrique comme en Europe ou en Amérique, la maîtrise de la pigmentation s'apparente à un sujet sensible qui fait l'objet d'une forte demande.

Concernant le mécanisme de mélanogénèse à proprement parler, trois enzymes clés sont impliquées dans ce dernier la tyrosinase et les « tyrosine-related proteins » que sont TRP-1 et TRP-2. Ces trois enzymes, qui sont des glycoprotéines, sont localisées dans la membrane des mélanosomes des mélanocytes. L'importance de ces trois enzymes n'est maintenant pas strictement équivalente dans la mesure où la tyrosinase constitue le « maillon » limitant car catalysant les deux premières étapes de la formation du pigment : ortho-hydroxylation de la tyrosine en L-DOPA puis oxydation de cette dernière en dopaquinone. Les TRP-1 et TRP-2 interviendraient elles en partie dans le processus en jouant sur la stabilisation de la tyrosine hydroxylase. Pour agir sur la pigmentation de la peau, il est donc possible d'envisager de dégrader la mélanine, de proposer des inhibiteurs de la mélanogénèse qui interagissent sur les diverses cibles décrites plus haut, voire d'inhiber la distribution de mélanine dans les couches de cellules épidermiques.

A titre d'agents éclaircissants ou dépigmentants, on peut citer par exemple l'hydroquinone, l'acide kojique, l'arbutine, l'acide ascorbique et ses dérivés, des dérivés rétinoïdes, des AHA, l'acide ellagique, les extraits de polyphénol, les acides aminés, peptides et polypeptides N-acylés (Nlauroyl proline, N-linoléyl lysine, N-linoléyl leucine, N-octanoyl glycine, N-undécylénoyl phénylalanine, ou encore N-palmitoyl proline), les polyols (glycérine ou butylène glycol), l'urée, l'acide pyrrolidonecarboxylique, ou encore les hydroxyacides comme l'acide lactique. Maintenant, l'essentiel de ces produits s'avèrent être très puissants tels que l'hydroquinone ou l'acide kojique, mais non dénués d'effets irréversibles d'hypopigmentation et d'irritation sur la peau. Tous ces produits sont donc souvent à utiliser dans un contexte efficacité / tolérance non ou difficilement adapté à la cosmétique.

Il y a donc besoin aujourd'hui d'agent éclaircissants ou dépigmentants bénéficiant tout à la fois d'une bonne efficacité et d'une bonne tolérabilité.

Résumé de l'invention Les inventeurs ont maintenant mis en évidence qu'un agent éclaircissant/dépigmentant correspondant à une combinaison de (a) N-undécylénoyl phénylalanine, (b) d'un agoniste peptidique du TGF-P1 et de (c) 2,9-diacétyloxy-1,10-diméthoxy-6-méthyl-noraporphine permettait d'obtenir tout à la fois une bonne efficacité d'éclaircissement/dépigmentation de la peau en présentant simultanément une très bonne tolérabilité à l'égard de celle-ci. L'action éclaircissante/dépigmentante du N-undécylénoyl phénylalanine commercialisé sous le nom SEPIWHITETM et d'autres dérivés N-acylés d'acides alpha-aminés sont décrit dans le brevet FR 2,936,152. Ces composés, qui présentent une affinité vis à vis du récepteur de la Mélanocyte Spécifique Hormone (a-MSH), entrent en compétition avec l'hormone a-MSH pour la fixation à ce récepteur. De cette compétition, une cascade de phénomènes conduit à une moindre pigmentation de la peau. Plus spécifiquement, cette compétition conduit à l'inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase entraînant une moindre transformation de l'ATP en AMP cyclique intracellulaire. Cette diminution du taux d'AMP cyclique intracellulaire entraîne alors une inhibition de PKA (Protéine Kinase A). Cette inhibition de la PKA aboutit à une moindre activation de la tyrosinase du fait de la moindre transformation de cette dernière en tyrosinase phosphorylée. Enfin, cette moindre activation de la tyrosinase entraîne la diminution de la synthèse de mélanine d'où découle une moindre pigmentation de la peau. Le pouvoir inhibiteur de la mélanogénèse de la 2,9-diacétyloxy-1,10-diméthoxy-6-méthyl- noraporphine (diacétyl-boldine ; commercialisée sous le nom LUMISKIN®) et de différents composés dérivés de la noraporphine présentant un noyau 1,2,9,10-tétrahydroxy-noraporphine est décrit dans le brevet français FR 2,843,963. Ces différents composés possèdent un fort pouvoir d'inhibition de la mélanogénèse en inhibant également l'activité de la tyrosinase via la modification de la concentration intracellulaire en AMP cyclique.

Les agonistes de TGF-01, lequel est impliqué dans la régulation de l'expression du facteur de transcription MITF (marqueur du mélanome), permettent tout à la fois de diminuer l'expression de la tyrosinase et de TRP-1 et -2. Parmi les nombreux agonistes de TGF-P1 connus, on peut citer celui commercialisé sous la dénomination commerciale p-WHITETm par la société UNIPEX.

En conséquence, un premier objet de l'invention porte sur une composition comprenant une combinaison consistant en (a) de la N-undécylénoyl phénylalanine, (b) un agoniste du TGF-131 et (c) de la 2,9-diacétyloxy-1,10-diméthoxy-6-méthyl-noraporphine. Un second objet de l'invention porte sur une composition telle que décrite précédemment en vue d'une utilisation comme médicament, notamment en dermatologie, de préférence en vue de traiter les taches brunes, les taches solaires et/ou les taches de senescence. Un troisième objet de l'invention porte sur l'utilisation d'une combinaison consistant en (a) de la N-undécylénoyl phénylalanine, (b) un agoniste du TGF-(31 et (c) de la 2,9-diacétyloxy-1,10- diméthoxy-6-méthyl-noraporphine comme actif cosmétique éclaircissant/dépigmenta nt de la peau. Un quatrième et dernier objet de l'invention porte sur un procédé non thérapeutique d'éclaircissement/dépigmentation de la peau humaine comprenant au moins une étape d'application sur ladite peau humaine d'une quantité efficace d'une composition telle que définie précédemment.

Description détaillée de l'invention Par N-undécylénoyl phénylalanine, on entend le dérivé N-acylés d'acide alpha-aminé décrit dans le brevet FR 2,936,152 et de formule (I). OH O (I) Un tel composé peut être obtenu simplement par N-acylation de phénylalanine selon des méthodes bien connues de l'homme du métier. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes décrites dans la demande internationale publiée sous le numéro WO 98/09611. Une telle acylation peut être mise en oeuvre indifféremment sur la phénylalanine ou sur un mélange d'acides aminés comprenant de la phénylalanine. L'agent d'acylation consiste généralement en un dérivé activé d'un acide carboxylique, tel qu'un anhydride symétrique de cet acide ou un halogénure d'acide comme le chlorure d'acide ou le bromure d'acide. Il peut aussi consister en un mélange de dérivés activés d'acides carboxyliques issus d'huiles ou graisses naturelles d'origine animales ou végétales telles que les huiles de coprah, de palmiste, de palme, de soja, de colza, de maïs, le suif de boeuf, l'huile spermaceti ou l'huile de hareng. Plus simplement, un tel composé peut être obtenu dans le commerce auprès de la société SEPPIC, sous la dénomination commerciale SEPIWHITETM MSH.

Avantageusement, la composition selon l'invention présente une teneur en N-undécylénoyl phénylalanine allant de 0,1 et 10%, de préférence allant de 0,5 à 7,5%, et de manière particulièrement préférée allant de 1 à 5%. Par 2,9-diacétyloxy-1,10-diméthoxy-6-méthyl-noraporphine on entend la diacétyl boldine qui est un composé dérivé de la noraporphine décrit dans le brevet français FR 2,843,963 et de formule (II). H,C 0 Un tel composé peut être obtenu simplement par voie de synthèse chimique, par extraction végétale ou par tout autre moyen utilisable permettant leur obtention à des coûts raisonnables dans le produit fini pour pouvoir être utilisés industriellement. Un tel composé peut ainsi être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet FR 2,843,963 à partir d'un plant de Busserole (Arctostaphylos uva-ursi L.) qui correspond à un arbuste de la famille des Éricacées répandue en région circumpolaire. Souvent en forme de coussins, cet arbuste a des feuilles persistantes, des petites fleurs en grelot blanches ou roses et des baies rouges à maturité. Plus simplement, un tel composé peut être obtenu dans le commerce et en solution dans des triglycérides C8Cio auprès de la société SEDERMA et sous la dénomination commerciale LUMISKIN®. Avantageusement, la composition selon l'invention présente une teneur en diacétyl boldine allant de 0,1 et 10%, de préférence allant de 0,5 à 7,5%, et de manière particulièrement préférée allant de 1 à 5%. Par agoniste de TGF-131, on entend des agonistes peptidiques de TGF-f31 tels que ceux décrits dans les brevets US 5,719,120, US 5,830,847, US 6,015,693, US 5,780,436 ou dans la demande de brevet US 2002/0010134. A titre d'exemples de tels agonistes peptidiques de TGF-131, on peut ainsi citer les peptides ANVAENA (SEQ id n°1), LIANAK (SEQ id n°2), LIAEAA (SEQ id n°3) et LIAGGE (SEQ id n°4). De tels agonistes peptidiques peuvent être obtenus simplement par synthèse chimique ou également obtenus dans le commerce, comme le produit P-WHITETm commercialisé par la société UNIPEX. Avantageusement, la composition selon l'invention présente une teneur en agoniste de TGF-131 allant de 0,1 et 10%, de préférence allant de 0,5 à 7,5%, et de manière particulièrement préférée allant de 1 à 5%.

Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend en outre de l'acide ascorbique (vitamine C) ou l'un de ses sels, esters (e.g. les esters ascorbiques des acides gras comme l'ascorbyl tetra-isopalmytate) et/ou dérivés (e.g. ascorbyl acide 2 glucoside, magnésium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate ou ascorbyl sorbate). La composition selon l'invention se présente généralement sous la forme d'une solution aqueuse ou hydro-alcoolique diluée, sous forme d'une émulsion simple ou multiple, telle qu'une émulsion eau dans huile (E/H), huile dans eau (H/E), huile dans eau dans huile (H/E/H) ou eau dans huile dans eau (E/H/E), dans laquelle l'huile est de nature végétale et/ou animale et/ou minérale, ou sous forme de poudre. Elle peut aussi être dispersée ou imprégnée sur du textile ou sur des matériaux non tissés, qu'il s'agisse de lingettes, de serviettes en papier ou de vêtements. De façon générale, la composition selon l'invention pourra comprendre en outre de nombreux types d'adjuvants ou de principes actifs utilisés dans les formulations cosmétiques ou dermatologiques, qu'il s'agisse de corps gras, de solvants organiques, d'épaississants, de gélifiants, d'adoucissants, d'antioxydants, d'opacifiants, de stabilisants, de tensioactifs moussants et/ou détergents, d'émollients, de surgraissants, de parfums, d'émulsionnants ioniques ou non, de charges, de séquestrants, de chélateurs, de conservateurs, d'huiles essentielles, de matières colorantes, de pigments, d'actifs hydrophiles ou lipophiles, d'humectants, comme par exemple la glycérine ou les glycols, de conservateurs, de colorants, d'actifs cosmétiques, de filtres solaires minéraux et/ou organiques, de charges minérales comme les oxydes de fer, les oxydes de titane et le talc, de charges synthétiques comme les nylons et les polyméthacrylate de méthyle) réticulés ou non, d'élastomères siliconés, de séricites ou d'extraits de plantes ou encore de vésicules lipidiques, d'autobronzant comme la DHA et/ou l'érythrulose, les oxydants tels que l'eau oxygénée, ou bien tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique ou en dermatologie. Comme exemples d'huiles, on peut citer les paraffines, les isoparaffines, les huiles blanches minérales, les huiles végétales (provenant de fleurs, de fruits, de légumes, d'arbres, de céréales, d'oléagineux ...), les huiles animales, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées ; et plus particulièrement : les huiles d'origine végétale, telles que l'huile d'amandes douces, l'huile de coprah, l'huile de ricin, l'huile de jojoba, l'huile d'olive, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de tournesol, l'huile de germes de blé, l'huile de germes de maïs, l'huile de soja, l'huile de coton, l'huile de luzerne, l'huile de pavot, l'huile de potiron, l'huile d'onagre, l'huile de millet, l'huile d'orge, l'huile de seigle, l'huile de carthame, l'huile de bancoulier, l'huile de passiflore, l'huile de noisette, l'huile de palme, le beurre de karité, l'huile de noyau d'abricot, l'huile de calophyllum, l'huile de sysymbrium, l'huile d'avocat, l'huile de calendula, les huiles issues de fleurs ou de légumes; les huiles végétales éthoxylées ; les huiles d'origine animale, telles que le squalène, le squalane ; les huiles minérales, telles que l'huile de paraffine, l'huile de vaseline et les isoparaffines ; les huiles synthétiques, notamment les esters d'acides gras tels que le myristate de butyle, le myristate de propyle, le myristate de cétyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le stéarate d'hexadécyle, le stéarate d'isopropyle, le stéarate d'octyle, le stéarate d'isocétyle, l'oléate dodécyle, le laurate d'hexyle, le dicaprylate de propylèneglycol ; les esters dérivés d'acide lanolique, tels que le lanolate d'isopropyle, le lanolate d'isocétyle, les monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras comme le triheptanoate de glycérol, les alkylbenzoates, les polyalphaoléfmes, les polyoléfines comme le polyisobutène, les isoalcanes de synthèse comme l'isohexadécane, l'isododécane, les huiles perfluorées et les huiles de silicone. Parmi ces dernières, on peut plus particulièrement citer les diméthylpolysiloxanes, méthylphénylpolysiloxanes, les silicones modifiés par des aminés, les silicones modifiés par des acides gras, les silicones modifiés par des alcools, les silicones modifiés par des alcools et des acides gras, des silicones modifiés par des groupements polyéther, des silicones époxy modifiés, des silicones modifiés par des groupements fluorés, des silicones cycliques et des silicones modifiés par des groupements alkyles. Comme autre matière grasse, on peut citer les alcools gras, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, les mélanges d'alcools gras, linéaires et/ou ramifiés, saturés et/ou insaturés, ou les acides gras, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, des mélanges d'acides gras linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés. Parmi les polymères épaississants et/ou émulsionnant utilisables, il y a par exemple, les homopolymères ou copolymères de l'acide acrylique ou de dérivés de l'acide acrylique, les homopolymères ou copolymères de l'acide méthacrylique ou dérivés de l'acide méthacrylique, les homopolymères ou copolymères de l'acrylamide, les homopolymères ou copolymères de dérivés de l'acrylamide, les homopolymères ou copolymères de l'acide acrylamidométhyl propanesulfonique, les homopolymères ou copolymères de monomères vinyliques, les homopolymères ou copolymères de chlorure de triméthylaminoéthylacrylate, les hydrocolloïdes d'origine végétale ou bio synthétique comme par exemple la gomme de xanthane, la gomme de karaya, les carraghénates, les alginates ; les silicates ; la cellulose et ses dérivés ; l'amidon et ses dérivés hydrophiles ; les polyuréthanes. Parmi les polymères de type polyélectrolytes pouvant être mis en jeu dans la production d'une phase aqueuse gélifiée apte à être utilisée dans la préparation d'émulsions E/H, H/E, E/H/E ou H/E/H, ou d'un gel aqueux comprenant le SEPIBIOTM POTENTILLA 217, il y a par exemple, les copolymères de l'acide acrylique et de l'acide-2-méthyl[(I-oxo-2-propényparnino] 1-propane sulfonique (AMPS), les copolymères de l'acrylamide et de l'acide-2-méthyl-[(I-oxo-2- propényl)amino] 1-propane sulfonique, les copolymères de l'acide-2-méthyl-[(I-oxo-2propényl)amino] 1-propane sulfonique et de l'acrylate de (2-hydroxyéthyle), l'homopolymère de l'acide-2-méthyl-[(l-oxo-2-propénypamino] 1-propane sulfonique, l'homopolymère de l'acide acrylique, les copolymères du chlorure d'acryloyl éthyl triméthyl ammonium et de l'acrylamide, les copolymères de l'AMPS et de la vinylpyrolidone, les copolymères de l'AMPS et du N5N Diméthyl acrylamide, les terpolymères de l'AMPS, de l'acide acrylique et du N5N Diméthyl acrylamide, les copolymères de l'acide acrylique et d'acrylates d'alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone, les copolymères de l'AMPS et d'acrylates d'alkyle dont la chaîne carbonée comprend entre dix et trente atomes de carbone. Parmi les cires utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut citer par exemple la cire d'abeille, la cire de carnauba, la cire de candelilla, la cire d'ouricoury, la cire du Japon, la cire de fibre de liège ou de canne à sucre, les cires de paraffines, les cires de lignite, les cires microcristallines, la cire de lanoline, l'ozokérite, la cire de polyéthylène, les huiles hydrogénées, les cires de silicone, les cires végétales, les alcools gras et les acides gras solides à température ambiante, les glycérides solides à température ambiante. Parmi les émulsionnants utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut citer : - les esters gras d'alkylpolyglycosides éventuellement alcoxylés; - les esters gras alcoxylés ; - les carba mates de polyalkylène glycols à chaînes grasses ; - les acides gras, les acides gras éthoxylés, les esters d'acide gras et de sorbitol, les esters d'acides gras éthoxylés, les polysorbates, les esters de polyglycérol, les alcools gras éthoxylés, les esters de sucrose, les alkylpolyglycosides, les alcools gras sulfatés et phosphatés ou les mélanges d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras; - les associations de tensioactifs émulsionnants choisis parmi les alkylpolyglycosides ; - les associations d'alkylpolyglycosides et d'alcools gras, les esters de polyglycérols ou de polyglycols ou de polyols. Parmi les tensioactifs moussants et/ou détergents utilisables dans les compositions selon l'invention, on peut citer : les tensioactifs anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques topiquement acceptables habituellement utilisés dans ce domaine d'activité. Parmi les tensioactifs anioniques utilisables dans les compositions selon l'invention, on citera particulièrement les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels d'ammonium, les sels d'aminés, les sels d'aminoalcools des composés suivants : les alkyléthers sulfates, les alkylsulfates, les alkylamidoéthersulfates, les alkylarylpolyéthersulfates, les monoglycérides sulfates, les alpha-oléfînesulfonates, les paraffines sulfonates, les alkylphosphates, les al kylétherphosphates, les alkylsulfonates, les alkylamidesulfonates, les alkylarylsulfonates, les alkylcarboxylates, les alkylsulfosuccinates, les alkyléthersulfosuccinates, les alkylamidesulfosuccinates, les alkylsulfoacétates, les alkylsarcosinates, les acyliséthionates, les Nacyltaurates, les acyllactylates.

Parmi les tensioactifs amphotères utilisables dans les compositions selon l'invention, on pourra citer les alkylbétaines, les alkylamidobétaines, les sultaines, les alkylamidoalkylsulfobétaines, les dérivés d'imidazolines, les phosphobétaînes, les amphopolyacétates et les amphopropionates. Afin de potentialiser encore l'activité obtenue par la combinaison selon l'invention, celle-ci pourra être associé avec d'autres actifs notamment ceux connus pour leur action de filtration solaire, antioxydante, antiradicalaire, anti-âge, raffermissante, restructurante, stimulante, énergisante, oxygénante, anti ride, décontractante, hydratante, émolliente , antipelliculaire, antimicrobienne, séborrégulatrice, purifiante, apaisante, relaxante, décontractante, anti stress, amincissante, drainante, neuromodulatrice, immunomodulatrice, tenseur, de comblement, exfoliante, stimulatrice du renouvellement cellulaire, liftante, repulpante, amélioratrice de l'éclat du teint, etc.... Plus généralement, le CTFA Cosmetic Ingrédient Handbook, Ninth Edition (2002) liste beaucoup des ingrédients cosmétiques habituellement utilisés dans l'industrie cosmétique, qui conviennent pour être utilisés dans les compositions selon la présente invention.

A titre d'exemple de filtre solaire que l'on peut incorporer dans la composition selon l'invention, on peut citer tous ceux figurant dans la directive cosmétique 76/768/CEE modifiée annexe VII. La combinaison selon l'invention pourra en outre être également associés à des composés présentant une propriété sensorielle, comme par exemple un effet rafraîchissant (exemple des extraits de menthe, l'alcool ...) ou des effets chauffants visant à optimiser le confort cutané. Lorsque les compositions selon l'invention sont des dispersions, il peut s'agir de dispersions de lécithine dans l'eau en présence de tensioactif ou encore de dispersions aqueuses de sphérules lipidiques, celles-ci sont alors constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse encapsulée comprenant un ou plusieurs des composés appartenant à la combinaison décrite précédemment. En vue d'une telle encapsulation, on peut citer, comme composés utilisables, les alcools et diols à longue chaîne, les stérols tels que le cholestérol, les phospholipides, les cholestéryl sulfate et phosphate, les aminés à longue chaîne et leurs dérivés d'ammonium quaternaire, les dihydroxyalkylamines, les aminés grasses polyoxyéthylénées, les esters d'aminoalcools à longue chaîne, leurs sels et dérivés d'ammonium quaternaire, les esters phosphoriques d'alcools gras tels que le dicétylphosphate acide ou son sel de sodium, les alkylsulfates tels que le cétylsulfate de sodium, les acides gras sous forme de sels ou encore les lipides du type de ceux décrits dans les brevets français n° 2 315 991, 1 477 048 et 2 091 516 ou dans les demandes de brevet international WO 83/01 571 et WO 92/08685. On peut par exemple utiliser comme autres lipides, des lipides comportant une chaîne lipophile longue contenant 12 à 30 atomes de carbone, saturée ou insaturée, ramifiée ou linéaire, par exemple une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphénylique. Le groupement hydrophile de ces lipides peut être un groupement ionique ou non-ionique. A titre de groupements non-ioniques, on peut citer des groupements dérivés de polyéthylèneglycol. On peut aussi utiliser avantageusement comme lipides formant la phase lamellaire, des éthers de polyglycérol tel que ceux décrits dans les brevets français n° 1 477 048 , 2 091 516, 2465 780 et 2482 128.

A titre de groupement ionique, on peut avantageusement utiliser un groupement dérivé d'un composé amphotère, anionique ou cationique. D'autres lipides décrits dans la demande de brevet international WO 83/01 571 comme pouvant être utilisés pour la formation de vésicules sont les glycolipides comme le lactosylcéramide, le galactocérébroside, les gangliosides et le trihexosylcéramide, ainsi que les phospholipides tels que le phosphatidylglycérol et le phosphatidylinositol. Un second objet de l'invention porte sur une composition telle que décrite précédemment en vue d'une utilisation comme médicament, notamment en dermatologie, de préférence en vue de traiter les taches brunes, les taches solaires et/ou les taches de senescence.

Avantageusement, le médicament vise des peaux caucasiennes, ethniques et/ou asiatiques sur lesquelles la combinaison selon l'invention s'est révélée très efficace et présentant une très bonne tolérabilité. Un troisième objet de l'invention porte sur l'utilisation d'une combinaison telle que décrite précédemment comme actif cosmétique éclaircissa nt/dépigmenta nt de la peau.

Avantageusement, l'actif selon l'invention est actif cosmétique éclaircissant/dépigmentant d'une peau caucasienne, ethnique et/ou asiatique. L'invention a enfin pour objet un procédé non thérapeutique d'éclaircissement de la peau humaine comprenant au moins une étape d'application sur ladite peau humaine d'une quantité efficace d'une composition telle que définie précédemment.

Dans le procédé tel que décrit ci-dessus, la composition est étalée sur la surface de la peau à traiter, puis la peau est massée quelques instants. Avantageusement, le procédé selon l'invention vise une peau caucasienne, ethnique et/ou asiatique.

L'étude expérimentale suivante illustre l'invention sans toutefois la limiter. Elle met en évidence qu'une combinaison selon l'invention présente un excellent rapport tolérabilité/efficacité d'éclaircissement(dépigmentation) de la peau. EXEMPLES 1/ Evaluation de la combinaison d'actifs selon l'invention en terme d'efficacité et toxicité Des cellules mélanocytaires B16 sont mise en culture à raison de 300 x 106 cellules par puits. Après adhérence des cellules, le milieu de culture des cellules est additionné de (1) SEPPIWHITE-LUMISKIN-kojique dipalmitate, de (2) SEPPIWHITE-LUMISKIN-BETA WHITE, de (3) acide kojique 1 mM ou non (4). La cytotoxicité de chaque composé et/ou mélange est évaluée au préalable à l'aide d'un test XTT préalable (3 concentrations différentes) de sorte d'adapter les concentrations testées. Le principe de ce test repose sur la mesure de l'activité cytotoxique en se basant sur la réduction d'un sel de tétrazolium, le XTT (Sodium 3,3 [1(1 phényl amino carboxyl)-3-4- tétrazolium bis (4-méthoxy-6 nitro)] benzène sulfonic acid hydrate]) en un produit jaune orangé, appelé formazan. Cette réduction est réalisée par les déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes uniquement en présence du coenzyme Q pour donner le formazan, qui est dosable par spectrométrie à 450 nm. Après quelques jours de culture, la mélanine produite par les cellules en fonction des différents milieux de culture est quantifiée dans les surnageants cellulaires par dosage spectrophotométrique à 492 nM. 2/ Evaluation de l'effet synergique des actifs présent dans la combinaison selon l'invention sur la dépigmentation de la mélanine Des cellules mélanocytaires B16 sont mise en culture à raison de 300 x 106 cellules par puits. Après adhérence des cellules, le milieu de culture des cellules est additionné de (1) SEPPIWHITE, de (2) LUMISKIN, de (3) BETA WHITE, de (4) SEPPIWHITE-LUMISKIN-BETA WHITE (5) acide kojique 1 mM ou non (6). La cytotoxicité est évaluée au préalable comme précédemment (3 concentrations différentes) de sorte d'adapter les concentrations utilisées.

Après quelques jours de culture, la mélanine produite par les cellules en fonction des différents milieux de culture est quantifiée dans les surnageants cellulaires par dosage spectrophotométrique à 492 nM. 3/ Formulation d'une crème éclaircissante Matière première Nom INCI % (massique) / Nom commercial MONTANOV 68 Cetearyl Alcohol & Cetearyl Glucoside 3 SIMULSOL 165 PEG-100 Stearate & Glyceryl Stearate 2 KSG-16 Dimethicone & Dimethicone/Vinyl Dimethicone Crosspolymer 1 Mirasil Dimethicone 1 DM350=Wacker Belsil DM 350 MYRITOL 312 Ca prylic/Ca pric Triglyceride 11 Eau purifiée chaude Eau Qsp 100 Triethanolamine Ca re Triethanolamine 0,5 HYDROLITE 6 1,2-Hexanediol 0,9 DEKABEN CP Chlorphenesin 0,27 SEPIWHITE MSH Undecylenoyl Phenylalanine & Aqua 1 à 5 Butylène Glycol 1.3 Butylene Glycol 3 MICROCARE® MT Eau & Methylisothiazolinone 0,09 BFPIGEC 305 Polyacrylamide & Aqua & C13-14 Isoparaffin & Laureth-7 2,2 BETA-WHITE Eau & Butylene Glycol & Oligopeptide68 & Hydrogenated Lecithin & Sodium Oleate & Disodium EDTA 1 à 5 LUMISKIN Caprylic/Capric Triglyceride & Diacetyl Boldine 1 à 5 PURAC HS 90 Acide Lactique & eau 0,15

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Une composition comprenant une combinaison consistant en (a) de la N- undécylénoyl phénylalanine, (b) un agoniste du TGF431 et (c) de la 2,9-diacétyloxy-1,10- diméthoxy-6-méthyl-noraporphine.
2. 2. La composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en N-undécylénoyl phénylalanine allant de 0,1 et 10%, de préférence allant de 0,5 à 7,5%.
3. 3. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en agoniste du TGF-131 allant de 0,1 et 10%, de préférence allant de 0,5 à 7,5%.
4. 4. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en 2,9-diacétyloxy-1,10-diméthoxy-6-méthyl-noraporphine allant de 0,1 et 10%, de préférence allant de 0,5 à 7,5%.
5. 5. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agoniste de TGF-81 est un agoniste peptidique de TGF-81.
6. 6. La composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agoniste peptidique TGF-81 est choisi dans le groupe comprenant ANVAENA (SEQ id n°1), LIANAK (SEQ id n°2), LIAEAA (SEQ id n°3) et LIAGGE (SEQ id n°4).
7. 7. La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre en outre de l'acide ascorbique (vitamine C) ou l'un de ses sels, et/ou dérivés.
8. 8. Une utilisation d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant que médicament, notamment en dermatologie, de préférence en vue de traiter les taches brunes, les taches solaires et/ou les taches de senescence.
9. 9. Une utilisation d'une combinaison telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme actif cosmétique éclaircissant/dépigmentant de la peau.
10. 10. Un procédé non thérapeutique d'éclaircissement/dépigmentation de la peau humaine comprenant au moins une étape d'application sur ladite peau humaine d'une quantité efficace d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7.EMU-B-0003 FR1 SEQ_ST25 SEQUENCE LISTING <110> SVR Recherche HARIVEL, Anne-Cécile <120> COMBINAISON COSMETIQUE ECLAIRCISSANTE <130> EMU-B-0003-FR1 <160> 4 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TGF-betal agonist <400> 1 Ala Asn val Ala Glu Asn Ala 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TGF-betal agonist <400> 2 Leu Ile Ala Asn Ala Lys 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TGF-betal agonist <400> 3 Leu 11e Ala Glu Ala Ala 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> TGF-betal agonist <400> 4 Leu Ile Ala Gly Gly Glu 1 5 Pge p