ES2315487T3 - Utilizacion de un compuesto inactivante de la proteina quinasa a en una composocion que contiene un medio cosmeticamente aceptable, para aclarar la piel. - Google Patents
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Abstract
Utilización no terapéutica para aclarar la piel de N-(omega-undecilenoil) fenilalanina de fórmula (Ia) la cual inactiva la proteína Quinasa A en una composición cosmética que contiene un medio cosméticamente aceptable. ** ver fórmula**
Description
Utilización de un compuesto inactivante de la
proteína Quinasa A en una composición que contiene un medio
cosméticamente aceptable, para aclarar la piel.
La presente invención tiene por objeto una nueva
utilización de activos cosméticos para aclarar la piel.
La mayoría de las formulaciones cosméticas
despigmentantes comercializadas, son a base de ácido kójico, de
arbutina o de ascorbil fosfato de magnesio.
El documento JP06157284A describe una
composición cosmética para aclarar la piel que contiene por ejemplo
el compuesto (Z, Z,
Z)-N-(1-oxo-9,
12,15-octadecatrienil)-L-fenilalanina
y el compuesto (Z, Z,
Z)-N-(1-oxo-9,
12,15-octadecatrienil)-L-valina.
El documento JP08053332A describe una
composición cosmética para aclarar la piel, que contiene por
ejemplo la sal monosódica de
N-(2-etil-1-oxohexil)-L-triptófano.
El documento JP49093521 describe una composición
destinada a un uso cosmético que contiene por ejemplo como agente
activo el compuesto
1-(1-oxo-10-undecenil)-L-prolina.
El artículo de J. Leydet y otros (J. Med.
Chem., vol. 39, nº 8, 1996, páginas 1626-1634)
describe la N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina
así como su actividad terapéutica y sus composiciones de uso
farmacéutico que la contienen.
Los inventores se han interesado en el
desarrollo de nuevos activos despigmentantes que tengan una mejor
compatibilidad con la piel que aquellos del estado de la técnica.
Ellos han puesto en evidencia que las moléculas que inactivan la
proteína Quinasa A, ocasionan una despigmentación de la piel que se
atribuye hasta la actualidad, a la sola inhibición de la enzima
Tirosinasa fosforilada.
Es por esto que, según un primer aspecto, la
invención tiene por objeto, la utilización de la
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina que inactiva
la proteína Quinasa A en una composición que contiene un medio
cosméticamente aceptable, para aclarar la piel.
La relación entre la actividad aclaradora de la
piel y la inactivación de la proteína Quinasa A (PKA), puede
explicarse por el siguiente mecanismo bioquímico:
La inhibición de la proteína Quinasa A induce
una menor activación de la tirosinasa, debido al hecho de una menor
transformación de esta última en tirosinasa fosforilada; esta menor
activación de la tirosinasa causa disminución de la síntesis de
melanina de donde deriva la despigmentación de la piel.
Por compuesto que inactiva la proteína Quinasa
A, se designa particularmente, todo compuesto que, por incubación
de la proteína Quinasa A en presencia de adenosina trifosfato y de
una proteína que puede estar fosforilada, tal como por ejemplo la
Histona H1, inhibe su fosforilación, con un porcentaje de inhibición
superior o igual al 10%, más particularmente con un porcentaje de
inhibición superior o igual al 25% y de preferencia superior o
igual al 50%.
El compuesto (Ia) forma parte de la categoría de
compuestos de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales, en las cuales R_{1}
representa la cadena caracterizante de un ácido graso, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, compuesta de 3 a 30 átomos de
carbono, R_{2} representa la cadena caracterizante de un ácido
aminado y m comprende entre 1 y 50, o de una mezcla de dichos
compuestos de fórmula (I) o de sus sales, en una composición que
contiene un medio cosméticamente aceptable, para aclarar la
piel.
El compuesto de fórmula (I) tal como el definido
anteriormente, puede estar en forma de ácido libre o en forma
parcial o totalmente salinizada. Cuando el compuesto de fórmula (I)
está en su forma salinizada, se trata particularmente de sales
alcalinas tales como las sales de sodio, de potasio o de litio, de
sales alcalino-térreas tales como las sales de
calcio, de magnesio o de estroncio; de sal de amonio o de sal de un
aminoalcohol como la sal de (2-hidroxi etil) amonio.
También puede tratarse de sales metálicas tales como las sales
divalentes de zinc o de manganeso, las sales trivalentes de hierro,
de lantano, de cerio o de aluminio.
En la exposición siguiente, por compuesto de
fórmula (I), se entiende compuesto de fórmula (I) en forma libre o
en forma parcial o totalmente salinizado.
La expresión "cadena caracterizante"
utilizada para definir los radicales R_{1} y R_{2}, designa la
cadena principal no funcional del ácido graso o del ácido aminado
considerado.
Por lo tanto, para un ácido graso que responde a
la fórmula general R_{1}-C(=O)-OH,
la cadena caracterizante será la cadena representada por
R_{1}.
R_{1}-C(=O)- representa el
radical, undecilenoilo.
Para un aminoácido representado por la fórmula
general (IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como para un ácido aminado cíclico
representado por la fórmula
(IIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la cadena caracterizante será la
cadena representada por
R_{2}.
R_{2} representa particularmente la cadena
caracterizante del ácido aminado.
Según otra variante particular de la presente
invención, se utiliza un solo compuesto de fórmula (I), tal como el
definido anteriormente, en la composición que contiene el medio
cosméticamente aceptable.
Según otra variante particular de la presente
invención, se utiliza una mezcla de compuestos de fórmula (I) tal
como el definido anteriormente y, más particularmente,
o bien una mezcla de compuestos de
fórmula (I) que incluyen todos el mismo fragmento
R_{1}-C(=O)
o bien una mezcla de compuestos de
fórmula (I) en los cuales m es igual a 1 e incluyen todos el mismo
fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) son obtenidos
generalmente por N-acilación de compuestos de
fórmula (IIIa) ó (IIIb), tales como los definidos anteriormente o
de sus sales.
Cuando se trata de una mezcla de compuestos de
fórmula (I), es por ejemplo obtenida por N-acilación
de una mezcla de ácidos aminados resultantes de la hidrólisis total
o parcial de proteínas de todos los orígenes.
Estas proteínas pueden ser de origen animal,
tales como, por ejemplo, el colágeno, la elastina, la proteína de
carne de pescado, la gelatina de pescado, la queratina o la caseína,
de origen vegetal, como las proteínas de cereales, de flores o de
frutas, tales como, por ejemplo, las proteínas procedentes de soya,
de girasol, de avena, de trigo, de maíz, de cebada, de papa, de
altramuz, de haba, de almendra dulce, de kiwi, del mango o de la
manzana; también puede tratarse de proteínas obtenidas a partir de
chlorellas (algas unicelulares), de algas rosadas, de levaduras o
de la seda.
Esta hidrólisis se realiza por ejemplo, por
calentamiento a temperaturas comprendidas entre 60 y 130ºC de una
proteína puesta en un medio ácido o alcalino.
Esta hidrólisis puede ser realizada igualmente
por vía enzimática con una proteasa, acoplada eventualmente a una
post-hidrólisis alcalina o ácida. Cuando m es
superior a 1, R_{2} representa una sola misma cadena o bien
varias cadenas caracterizantes de diferentes ácidos aminados, según
la proteína hidrolizada y el grado de hidrólisis.
\newpage
Los aminogramas de algunas proteínas de origen
vegetal son consignados en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de acilación es conocida por el
hombre del arte. La misma se describe por ejemplo en la solicitud
internacional publicada bajo el número WO 98/09611. La misma se
aplica indiferentemente sobre un ácido aminado o sobre una mezcla
de ácidos aminados. El agente de acilación consiste generalmente en
un derivado activo de un ácido carboxílico de fórmula
R_{1}C(=O)-OH, tal como un anhidro simétrico de
este ácido o un halogenuro de ácido como el cloruro de ácido o el
bromuro de ácido. También puede consistir en una mezcla de
derivados activos de ácidos carboxílicos procedentes de aceites o
grasas naturales de origen animal o vegetal tales como los aceites
de copra, de areca, de palma, de soya, de colza, de maíz, sebo de
vaca, esperma de ballena o aceite de arenque.
La invención también tiene por objeto, un
procedimiento de tratamiento no terapéutico de la piel destinado a
aclararla, caracterizado porque se aplica ahí una composición que
contiene un medio cosméticamente aceptable y una cantidad eficaz de
por lo menos el compuesto N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina que inactiva la proteína Quinasa A.
En las composiciones definidas anteriormente, el
compuesto que inactiva la proteína Quinasa A es generalmente
aplicado en una cantidad comprendida entre 0,01% y 10% de su peso,
más particularmente entre 0,1% a 5% de su peso, y especialmente
entre 1% y 5% de su peso.
Según otro aspecto particular, la invención
tiene por objeto, la utilización tal como la definida anteriormente,
caracterizada porque el compuesto que inactiva la proteína Quinasa
A, inactiva también la adenilato ciclasa.
La relación entre la actividad aclaradora de la
piel y la inactivación de la adenilato ciclasa, puede explicarse
por el siguiente mecanismo bioquímico:
La inactivación de la adenilato ciclasa causa
una menor transformación del ATP en AMP cíclico intracelular; la
disminución de la tasa de AMP cíclico causa una inhibición de la
proteína Quinasa A (PKA); la inhibición de la proteína Quinasa A
induce una menor activación de la tirosinasa debido al hecho de una
menor transformación de esta última en tirosinasa fosforilada; esta
menor activación de la tirosinasa causa la disminución de la
síntesis de melanina de donde se deriva la despigmentación de la
piel.
Por compuesto que inactiva la adenilato ciclasa,
se designa particularmente, en el ámbito de la presente invención,
todo compuesto que, por incubación de esta enzima en presencia de
adenosina trifosfato, inhibe su transformación en adenosina
monofosfato cíclico, con un porcentaje de inhibición superior o
igual al 10%, más particularmente con un porcentaje de inhibición
superior o igual al 25% y de preferencia superior o igual al
50%.
Los compuestos que inactivan la adenilato
ciclasa contenidos en dicha composición, son escogidos más
particularmente entre los compuestos de fórmula (I), tales como los
definidos anteriormente o sus sales, y especialmente entre los
compuestos de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente, en
la cual R_{1}-C(=O) es escogida entre los
radicales octanillo o \omega-undecilenoilo y en la
cual por lo menos uno de los restos
o
R_{2} representa la cadena caracterizante de
la fenilalanina.
La invención también tiene por objeto un
procedimiento tal como el definido anteriormente, caracterizado
porque se aplica sobre la piel, una composición que contiene un
medio cosméticamente aceptable y una cantidad eficaz de por lo
menos el compuesto N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina que inactiva la proteína Quinasa A y la adenilato
ciclasa. así como una composición farmacéutica tal como la definida
anteriormente, caracterizada porque contiene una cantidad eficaz de
por lo menos el compuesto N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina que inactiva la proteína Quinasa A y la adenilato
ciclasa.
Según otro aspecto particular, la invención
tiene por objeto, la utilización tal como la definida anteriormente,
caracterizada porque el compuesto que inactiva la proteína Quinasa
A y la adenilato ciclasa, es un compuesto que presenta afinidad
frente al receptor de la Hormona Específica de Melanocito
(\alpha-MSH).
La relación entre la actividad aclaradora de la
piel y la afinidad hacia el receptor de la
\alpha-MSH, puede explicarse por el siguiente
mecanismo bioquímico:
La competencia entre la hormona
\alpha-MSH y la molécula que presenta un afinidad
frente al receptor \alpha-MSH, causa una menor
tasa de fijación de dicha hormona sobre los receptores celulares;
esta competencia tiene por consecuencia una inhibición de la
actividad de la adenilato ciclasa que causa una menor transformación
del ATP en AMP cíclico intracelular; la disminución de la tasa de
AMP cíclico causa una inhibición de la enzima Proteína Quinasa A
(PKA); la inhibición de la Proteína Quinasa A induce una menor
activación de la tirosinasa debido al hecho de una menor
transformación de esta última en tirosinasa fosforilada; esta menor
activación de la tirosinasa causa la disminución de la síntesis de
melanina de donde se deriva la despigmentación de la piel. Es el
conjunto de estas inhibiciones sucesivas lo que atestigua el
carácter antagonista de la \alpha-MSH, de los
compuestos de la
invención.
invención.
Por compuesto que presenta afinidad frente al
receptor de la Hormona Específica de Melanocito, la
\alpha-MSH, se designa en el ámbito de la
presente invención todo compuesto que desplaza la unión específica
de un ligando radioactivo como la Nucleósido
difosfato-\alpha-Hormona
Específica de Melanocito ([I^{125}]
NDP-\alpha-MSH) sobre el receptor
de tipo 1 de la \alpha-Hormona Específica de
Melanocito (\alpha-MSH), denominado receptor
MC1R, con un porcentaje de inhibición superior o igual al 10%, más
particularmente con un porcentaje de inhibición superior o igual al
25% y de preferencia superior o igual al 50%.
Los antagonistas de la Hormona Específica de
Melanocito, contenidos en dicha composición, son escogidos más
particularmente entre los compuestos de fórmula (I), tales como los
definidos anteriormente o sus sales.
La invención también tiene por objeto un
procedimiento tal como el definido anteriormente, caracterizado
porque se aplica sobre la piel, una composición que contiene un
medio cosméticamente aceptable y una cantidad eficaz de por lo
menos el compuesto N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina que inactiva la proteína Quinasa A y la adenilato
ciclasa, que es antagonista de la Hormona Específica de Melanocito,
por lo tanto una composición farmacéutica tal como la definida
anteriormente, caracterizada porque contiene una cantidad eficaz de
por lo menos el compuesto N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina que inactiva la proteína Quinasa A y la adenilato
ciclasa, que es antagonista de la Hormona Específica de
Melanocito.
Como lo muestran los ejemplos siguientes, los
compuestos aplicados en los tratamientos cosméticos o terapéuticos
definidos anteriormente, se caracterizan de forma inesperada, por
una actividad aclaradora de la piel superior a los compuestos del
estado de la técnica. Estos son por lo tanto apropiados de forma
general para los tratamientos destinados a aclarar la piel
particularmente por despigmentación y más particularmente para
desaparecer o atenuar las manchas coloreadas que aparecen sobre las
pieles viejas.
Las composiciones aplicadas en dichos
tratamientos, se presentan generalmente en forma de soluciones
acuosas o hidroalcohólicas diluidas, en forma de emulsiones simples
o múltiples, tales como las emulsiones agua en aceite (E/H), aceite
en agua (H/E) o agua en aceite en agua (E/H/E), en las cuales el
aceite es de naturaleza vegetal o mineral, o en forma de polvo.
Estas pueden también estar dispersas o impregnadas sobre textiles o
sobre materiales no tejidos que se tratan de toallitas refrescantes,
de toallas de papel o de ropas.
Las composiciones aplicadas en dichos
tratamientos son administradas al sujeto en las formas clásicas
utilizadas en cosmética y en farmacia; se trata más particularmente
de administraciones tópicas, orales o parenterales.
De forma general, los compuestos de fórmula (I)
que inactivan la proteína Quinasa A, eventualmente, la adenilato
ciclasa y eventualmente antagonistas de la Hormona Específica de
Melanocito, que son aplicados en la invención objeto de la presente
solicitud de patente, tal como la definida anteriormente, son
asociados a numerosos tipos de adyuvantes o principios activos
utilizados en las formulaciones cosméticas, que se trata, de
cuerpos grasos, de solventes orgánicos, de espesantes, de
gelificantes, de suavizantes, de antioxidantes, de opacificantes,
de estabilizadores, de espumantes, de perfumes, de emulsionantes,
iónicos o no, de cargas, de secuestrantes, de queladores, de
conservadores, de filtros químicos o filtros minerales, de aceites
esenciales, de materias colorantes, de pigmentos, de activos
hidrófilos o lipófilos, de humectantes, como por ejemplo la
glicerina, de conservadores, de colorantes, de perfumes, de activos
cosméticos, de filtros solares minerales u orgánicos, de cargas
minerales, los óxidos de hierro, óxidos de titanio y el talco, de
cargas sintéticas como los nylons y los poli(metacrilato de
metilo) reticulados o no, de elastómeros de silicona, de sericitas
o de extractos de plantas o aún de vesículas lipídicas o todos los
otros ingredientes habitualmente utilizados en cosmética.
Como ejemplo de aceites que pueden asociarse a
compuestos de fórmula (I) se pueden citar, las parafinas, las
isoparafinas, los aceites minerales blancos, los aceites vegetales,
los aceites animales, los aceites de síntesis, los aceites
siliconados y los aceites fluorados; y más particularmente:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Como otra grasa que puede asociarse a este
activo, pueden citarse los alcoholes grasos o los ácidos grasos.
Entre los polímeros espesantes y/o emulsionantes
utilizados en la presente invención, están por ejemplo, los
homopolímeros o copolímeros del ácido acrílico o derivados del ácido
acrílico, los homopolímeros o copolímeros de la acrilamida, los
homopolímeros o copolímeros derivados de la acrilamida, los
homopolímeros o copolímeros del ácido acrilamidometil
propanosulfónico, de monómero vinílico, de cloruro de
trimetilaminoetilacrilato comercializados bajo las denominaciones
CARBOPOL ^{TM},Ultrez 10,PEMULEN TR1, PEMULEN TR2, SIMULGEL A,
SIMULGEL NS, SIMULGEL EPG, SIMULGEL EG, LUVIGEL EM, SALCARE SC91,
SALCARE SC92, SALCARE SC95, SALCARE SC96, FLOCARE ET100, HISPAGEL,
SEPIGEL 305, SEPIGEL 501, SEPIGEL 502, FLOCARE ET58, STABILEZE 06;
los hidroxicoloides de origen vegetal o biosintéticos como por
ejemplo la goma de xantano, la goma de karaya, los carragenatos, los
alginatos; los silicatos; la celulosa y sus derivados; el almidón y
sus derivados hidrófilos; los poliuretanos.
Entre las ceras utilizables en el ámbito de la
presente invención, se pueden citar por ejemplo la cera de abeja;
la cera de carnauba; la cera de candelilla; la cera de ouricuri; la
cera de Japón; la cera de fibra de corcho o de caña de azúcar; las
ceras de parafinas; las ceras de lignito; las ceras
microcristalinas; la cera de lanolina; la ozocerita; la cera de
polietileno; los aceites hidrogenados; las ceras de silicona; las
ceras vegetales; los alcoholes grasos y los ácidos grasos sólidos a
temperatura ambiente; los glicéridos sólidos a temperatura
ambiente.
Entre los emulsionates utilizables en el ámbito
de la presente invención, se pueden citar por ejemplo los ácidos
grasos; los ácidos grasos etoxilados; los ésteres de ácido graso y
de sorbitol; los ésteres de ácidos grasos etoxilados; los
poliabsorbatos; los ésteres de poliglicerol; los alcoholes grasos
etoxilados; los ésteres de sacarosa; los alquilpoliglicósidos; los
alcoholes grasos sulfatados y fosfatados o las mezclas de
alquilpoliglicósidos y de alcoholes grasos descritos en las
solicitudes de patentes francesas 2 668 080, 2 734 496, 2 756 195, 2
762 317, 2 784 680, 2 784 904, 2 791 565, 2 790 977, 2 807 435 y 2
804 432.
Como ejemplos de principios activos que se
pueden asociar a compuestos de fórmula (I), con el fin de que
potenciar por sinergia sus propiedades, se pueden citar los
compuestos que tengan una acción aclaradora o despigmentante tales
como por ejemplo la arbutina, el ácido kójico, la hidroquinona, el
ácido elágico, la vitamina C, el ascorbil fosfato de magnesio, los
extractos de polifenoles, los extractos de uva, los extractos de
pino, los extractos de vino, los extractos de aceitunas, los
extractos de jagüey, las proteínas N-aciladas, los
péptidos N-acilados, los ácidos aminados
N-acilados, los hidrolizados parciales de proteínas
N-aciladas, los ácidos aminados, los péptidos, los
hidrolizados totales de proteínas, los hidrolizados parciales de
proteínas, los polioles (como por ejemplo, la glicerina, el butilen
glicol...), la urea, el ácido pirrolidonecarboxílico o los
derivados de este ácido, el ácido glicirretínico, el
alfa-bisabolol, los azúcares o los derivados de
azúcares, los polisacáridos o sus derivados, los hidroxiácidos como
por ejemplo el ácido láctico, las vitaminas, los derivados de
vitaminas como el Retinol, la vitamina E y sus derivados, los
minerales, las enzimas, las co-enzimas, como la
Coenzima Q10, las hormonas o "tipo hormona", los extractos de
soya como por ejemplo, la Raffermina^{TM}, los extractos de trigo
como por ejemplo la Tensina^{TM} o la Gliadina^{TM}, los
extractos vegetales, tales como los extractos ricos en taninos, los
extractos ricos en isoflavonas o los extractos ricos en terpenos,
los extractos de algas de agua dulce o marinas, las ceras
esenciales, los extractos bacterianos, lo minerales, los lípidos en
general, los lípidos tales como las ceramidas o los fosfolípidos,
los activos que tengan una acción adelgazante como por ejemplo, la
cafeína o sus derivados, los activos que tengan una actividad
antimicrobiana o una acción purificadora frente a las pieles grasas
tales como el Lipacide^{TM} PVB, los activos que tengan una
propiedad energizante o estimulante como el Sepitonic^{TM} M3 o el
Physiogényl^{TM} el pantenol y sus derivados como el
Sepicap^{TM} MP, los activos anti-edad como el
Sepilift^{TM} DPHP, el Lipacide^{TM} PVB, el Sepivinol^{TM},
el Sepivital^{TM}, los activos hidrantes como el SEPICALM^{TM}
S, el SEPICALM^{TM} VG y el Lipacide^{TM} DPHP, los activos
anti-envejecimiento "anti-foto
envejecimiento", los activos protectores de la integridad de la
unión dermo-epidérmica, los activos que aumentan la
síntesis de los compuestos de la matriz extracelular.
Como filtro solar que se puede incorporar en la
composición según la invención, se pueden citar todos aquellos que
figuran en la directiva cosmética 76/768/CEE modificada anexo
VII.
Según un último aspecto de la presente
invención, ésta tiene por objeto una emulsión cosmética que
contiene la N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizada porque ella contiene
entre un 0,01% y un 10% de su peso, más particularmente entre 0,1% y
5% de su peso, y especialmente entre 1% y 5% de su
peso.
El siguiente estudio experimental ilustra la
invención sin imitarla sin embargo.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este estudio fue evidenciar la
actividad despigmentante de la
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina según un
mecanismo que implica el efecto antagonista de la molécula sobre el
receptor de tipo 1 la \alpha-Hormona Específica
de Melanocito (\alpha-MSH), denominado receptor
MC1R. Este tipo de receptor farmacológico se encuentra
principalmente en los melanocitos.
El control de la melanogénesis a partir de este
receptor, se representa en la figura 1. Implica particularmente la
adenilato ciclasa, el AMPc, la proteína quinasa A y la tirosinasa.
Al fijarse sobre el receptor MC1R, la \alpha-MSH
estimula la sub-unidad \alpha de la proteína G
Estimuladora (ProtG\alphaS). Esta última activa la enzima
adenilato ciclasa que convierte la adenosina trifosfato (ATP) en
adenosina monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc activa las proteínas
quinasas A (PKA), que transforman la tirosinasa en tirosinasa
fosforilada que estimula la melanogénesis.
En una primera etapa, el estudio consistió
entonces en evaluar la capacidad de fijación de la N- undecilenoil
fenilalanina sobre los receptores MC1R, que se encuentran en los
melanocitos.
En una segunda etapa, el efecto de la
N-undecilenoil fenilalanina se evaluó sobre las
actividades de la adenilato ciclasa, de la proteína quinasa A y de
la tirosinasa.
En una tercera etapa, la actividad
despigmentante de la N-undecilenoil fenilalanina fue
determinada in vitro sobre cultivos de melanocitos de la
línea B16/F1 por medición de los contenidos en melanina intra y
extracelulares y por medición de la actividad tirosinasa.
En una cuarta etapa, la actividad despigmentante
de la N- undecilenoil fenilalanina fue evaluada en un modelo de
epidermis humanas reconstruidas pigmentadas (Fototipo IV) con el fin
de probar la eficacia del producto en condiciones reales de
aplicación (aplicación tópica del producto formulado).
Los efectos del producto fueron comparados a
aquellos observados de diferentes productos despigmentantes de
referencia, la hidroquinona, el ácido kójico y la arbutina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó la afinidad de la
N-undecilenoil fenilalanina, del ácido kójico y de
la arbutina.
Los receptores MC1R se aislaron a partir de
membranas celulares de melanocitos murinos de la línea B16/F1 por
el método descrito en: "Siegrist W., Oestreicher M., Stutz M.,
Girard J. y Eberie A. E.; J. Recep. Res., 8, 1988,
323-343".
La N-undecilenoil fenilalanina,
la arbutina y el ácido kójico se diluyeron a una concentración de 10
mg/ml en una solución acuosa de sosa decinormal. Son probados cada
uno por separado a concentraciones de 0.1 mg/ml y 1 mg/ml. La sosa
no tuvo efecto sobre el parámetro estudiado.
Los receptores MC1R son incubados, en presencia
o ausencia de estos productos, con un ligando radioactivo marcado
con yodo 125, el Nucleósido
difosfato-\alpha-Hormona
Específica de Melanocito [I^{125}]
NDP-\alpha-MSH a la concentración
de 0,05 nM, durante 90 minutos a 22ºC.
Los cultivos controles son incubados, en
ausencia del producto, y en presencia del ligando radioactivo. Cada
ensayo se realiza tres veces.
Después de 90 minutos de incubación, las
membranas celulares son rápidamente filtradas y los filtros son
lavados varias veces con un tampón frío. La cantidad de ligando
radioactivo fijado a los receptores MC1R es medida con un contador
de centelleo (Topcount, PACKARD).
Los resultados consignados en la siguiente
tabla, son las medias de tres ensayos realizados para cada uno de
los productos; son expresados en porcentajes de unión específica en
relación con el grupo control y en porcentaje de inhibición de esta
unión.
Los resultados evidencian que a las
concentraciones ensayadas, ni la arbutina ni el ácido kójico, que
son los compuestos despigmentantes de referencia, desplazan la unión
específica del ligando, el [I^{125}]
NDP-\alpha-MSH; al contrario de la
N-undecilenoil fenilalanina desplaza respectivamente
un 42% y un 96% de la unión del [I^{125}]
NDP-\alpha-MSH a los receptores
MC1R.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó la influencia de la
N-undecilenoil fenilalanina, del ácido kójico y de
la arbutina sobre la conversión del ATP en AMPc por una
dosificación radioinmunológica.
La adenilato ciclasa que convierte el ATP en
AMPc, se extrae de cerebro de ratas, por el método descrito en
"Salamon Y., Londos C. y Rodbell M.; Anal. Biochem., 58, 1974,
541-548"; luego la misma es activada por 10
\muM de forskolina.
La N-undecilenoil fenilalanina,
la arbutina y el ácido kójico se diluyeron a una concentración de 10
mg/ml en una solución acuosa de sosa decinormal. Son ensayados cada
uno por separado a la concentración de 1 mg/ml. La sosa no tuvo
efecto sobre el parámetro estudiado.
La enzima activada se incuba, en presencia o
ausencia de estos productos, y en presencia de ATP a 0,5 mM,
durante 30 minutos a 30ºC.
Los cultivos controles se incuban, en ausencia
de producto, y en presencia de ATP. Cada ensayo se realiza tres
veces.
Después de 30 minutos de incubación, la cantidad
de AMPc producido es evaluada por una dosificación
radioinmunológica realizada con la ayuda de un kit comercial; la
radioactividad es medida con un contador de centelleo (Topcount,
PACKARD), una menor radioactividad se traduce en una menor
activación de la adenilato ciclasa.
Los resultados consignados en la siguiente
tabla, son las medias de tres ensayos realizados para cada uno de
los productos; son expresados en porcentaje de actividad enzimática
en relación con el grupo control y en porcentaje de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados evidencian que a 1 mg/ml,
mientras que la arbutina no induce ningún efecto sobre esta enzima,
el ácido kójico induce un efecto medio y la
N-undecilenoil fenilalanina una inactivación
incompleta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó la influencia de la
N-undecilenoil fenilalanina, del ácido kójico y de
la arbutina sobre la fosforilación de la tirosinasa por la proteína
quinasa A (PKA).
La proteína quinasa A se extrae del cerebro de
la vaca por el método descrito en "Chijiwa T., Mishima A.,
Hagiwara M., Sano M., Hayashi K., Inoue T., Naito K., Shioka T.,
Hidaka H., J. Biol. Chem., 265, 1990,
5267-5272". Luego la misma es activada por 3
\muM de AMPc.
La N-undecilenoil fenilalanina,
la arbutina y el ácido kójico se diluyeron a una concentración de 10
mg/ml en una solución acuosa de sosa decinormal. Son ensayados cada
uno por separado a la concentración de 1 mg/ml. La sosa no tuvo
efecto sobre el parámetro estudiado.
La enzima activada se incuba, en presencia o en
ausencia de estos productos, y en presencia de ATP radioactivo
marcado con P^{33} ([\gamma^{33}P] ATP) y de 200 \mug/ml de
histona H_{1}, durante 20 minutos a 30ºC.
Los cultivos controles son incubados, en
ausencia de producto, y en presencia de ATP radioactivo y de
histona H_{1}. Cada ensayo se realiza tres veces.
Después de 20 minutos de incubación, la cantidad
de histona H_{1}, fosforilada marcada con P^{33} es medida con
un contador de centelleo (Topcount, PACKARD), una menor
radioactividad se traduce en una menor activación de la proteína
quinasa A.
Los resultados consignados en la siguiente
tabla, son las medias de tres ensayos realizados para cada uno de
los productos; son expresados en porcentaje de actividad enzimática
en relación con el grupo control y en porcentaje de inhibición.
Los resultados evidencian que a 1 mg/ml la
N-undecilenoil fenilalanina inhibe completamente la
actividad de la proteína quinasa A contrariamente al ácido kójico o
a la arbutina.
Se comparó la influencia de la
N-undecilenoil fenilalanina, de la hidroquinona, del
ácido kójico y de la arbutina sobre la actividad de la tirosinasa
fosforilada midiendo la transformación de L-Tirosina
en L-DOPA y DOPAquinona que es un producto
coloreado cuantificable por espectrometría (a 490 nm).
La tirosinasa utilizada es un producto comercial
extraído de champiñones.
La N-undecilenoil fenilalanina,
la hidroquinona, la arbutina y el ácido kójico se diluyeron a una
concentración de 10 mg/ml en una solución acuosa de sosa
decinormal. Son ensayados cada uno por separado a las
concentraciones de 0,1 mg/ml y 1 mg/ml. La sosa no tuvo efecto
sobre el parámetro estudiado.
La tirosinasa a 66,66 UI/ml es incubada, en
presencia o en ausencia de estos productos, y en presencia de
tirosina a 0,2 mM, durante 10 minutos a 37ºC.
Los cultivos controles son incubados, en
ausencia de producto, y en presencia de tirosinasa y de
L-tirosina. Cada ensayo se realiza tres veces.
Después de 10 minutos de incubación, la cantidad
de histona de DOPAquinona formada se mide con un espectrofotómetro
a 490 nm.
Los resultados consignados en la siguiente
tabla, son las medias de tres ensayos realizados para cada uno de
los productos; son expresados en U/l de actividad tirosinasa y en
porcentaje de inhibición de la actividad enzimática en relación con
el control.
Los resultados ponen en evidencia que a
concentraciones de 0,1 mg/ml y de 1mg/ml, el conjunto de productos
ensayados inhibe de forma significativa, la actividad de la
tirosinasa. Sin embargo la actividad inhibidora de la undecilenoil
fenilalanina es superior a aquella de los otros productos
ensayados.
Se comparó la influencia de la
N-undecilenoil fenilalanina, de la hidroquinona, del
ácido kójico y de la arbutina sobre la producción de melanina
intracelular y de melanina extracelular, en cultivos de melanocitos
B16/F1 y sobre la actividad de la tirosinasa fosforilada.
Los melanocitos murinos de la línea B16/F1 se
siembran en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 1500
células/pocillo. Las células son cultivadas en un medio de cultivo
(medio MCM) a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de
CO_{2}. Las células son utilizadas a un 60% de confluencia, que
son 4 días después de la siembra.
El medio MCM tiene la siguiente composición:
Medio DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) que contiene 4,5
g/l de glucosa adición de L-Glutamina (2 mM), de
penicilina (50 UI/ml), de estreptomicina (50 \mug/ml) y de suero
fetal bovino (10% v/v).
La N-undecilenoil fenilalanina
se diluye a 4 mg/ml en una solución acuosa de sosa decinormal. Es
ensayada a 40 \mug/ml en el medio MCM. La sosa no tuvo efecto
sobre los parámetros analizados.
La hidroquinona es ensayada a 5 \mug/ml en el
medio MCM. Teniendo en cuenta su toxicidad, no se ensayó a 40
\mug/ml.
La arbutina y el ácido kójico son ensayados a 40
\mug/ml en el medio MCM.
Los cultivos de melanocitos son incubados en
presencia de los productos a ensayar o los productos de referencia
durante 72 horas a 37ºC, en una atmósfera húmeda que contiene 5% de
CO_{2}.
Los cultivos controles son incubados, en
ausencia de los productos, en el medio MCM. Estos cultivos
controles se realizan sobre cada placa de cultivo.
Cada ensayo se realiza seis veces.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de 72 horas de incubación, los medios de
incubación de células (n=6) son extraídos y almacenados a -80ºC
hasta el momento de la evaluación de los efectos. La melanina
extracelular se cuantifica por espectrometría a 450 nm. Una serie
de calibrado de melanina se realiza en paralelo.
Los resultados son expresados en \mug/ml de
melanina extracelular y en porcentaje de inhibición en relación con
el grupo control.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Después de 72 horas de incubación, una parte de
los tapices celulares (n=3) es aclarada con tampón fosfato salino
(PBS; pH=7,4) cuya composición es la siguiente: NaCl: 8g/l;
Na_{2}HPO_{4}: 1,15g/l; KH_{2}PO_{4}: 0,2g/l; KCl: 0,2 g/l;
CaCl_{2}: 0,1 g/l; MgCl_{2}: 0,1g/l. La melanina intracelular es
solubilizada por una incubación, bajo agitación; durante 30 minutos
a temperatura ambiente en presencia de sosa decanormal.
La melanina intracelular se cuantifica por
espectrometría a 450 nm. Una serie de calibrado de melanina se
realiza en paralelo.
Los resultados son expresados en \mug/ml de
melanina intracelular y en porcentaje de inhibición en relación con
el grupo control.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de 72 horas de incubación, la segunda
parte de los tapices celulares (n=3) es aclarada con PBS. Las
células son lisadas con Triton^{TM} X100 a una concentración de
0,1% (p/v) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La actividad
de la tirosinasa endógena se evalúa por adición de 0,1% (p/v) de
L-DOPA, después incubación de 3 horas a 37ºC
protegido del aire y de la luz. La DOPAquinona, formada por la
reacción entre la tirosinasa y la L-DOPA, es medida
por espectrometría a 450 nm. Una serie de calibrado de tirosinasa
purificada se realiza en paralelo.
Los resultados son expresados en UI/ml de
actividad tirosinasa y en porcentaje de inhibición en relación con
el grupo control.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta dosificación permite evaluar la
citotoxicidad de los productos ensayados. Se realiza en los lisados
celulares preparados como se describe en el párrafo precedente.
La dosificación de las proteínas se realiza
según el método de azul de Coomassie descrito por: "Bradford M.;
Anal. Biochem., 72, 1976, 248-254". La medición
se realiza por espectrometría a 640 nm. Una serie de calibración de
albúmina sérica bovina (BSA) se realiza en paralelo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados son expresados en mg/ml de
proteínas y en porcentaje de inhibición en relación con el grupo
control.
\newpage
Después de 72 de incubación, la hidroquinona,
ensayada a 5 \mug/ml, inhibe respectivamente de 85% el contenido
extracelular en melanina, 100% el contenido intracelular en melanina
y de 69% la actividad tirosinasa. Sin embargo el efecto
despigmentante de la hidroquinona proviene en parte de su efecto
citotóxico pues una disminución de 38% de la cantidad total de
proteínas es observada.
La arbutina, ensayada a 40 \mug/ml, inhibe
respectivamente de 47% el contenido extracelular en melanina, de
19% el contenido intracelular en melanina y de 23% la actividad
tirosinasa. A esta concentración, la arbutina no tuvo efecto sobre
el contenido total en proteínas.
El ácido kójico, ensayado a 40 \mug/ml, inhibe
respectivamente de 70% el contenido extracelular en melanina, de
17% el contenido intracelular en melanina y de 31% la actividad
tirosinasa. A esta concentración, el ácido kójico no tuvo efecto
sobre el contenido total en proteínas.
La N-undecilenoil fenilalanina,
ensayada a 40 \mug/ml, inhibe respectivamente de 72% el contenido
extracelular en melanina, de 66% el contenido intracelular en
melanina y de 67% la actividad tirosinasa. A esta concentración, la
N-undecilenoil fenilalanina disminuyó de 17% el
contenido total en proteínas.
La N-undecilenoil fenilalanina
presenta entonces una actividad despigmentante evidenciada por una
disminución concomitante de los contenidos intra y extracelulares
en melanina y de la actividad tirosinasa. Su actividad
despigmentante no está vinculada, contrariamente a la de la
hidroquinona, a un efecto citotóxico. Presenta una actividad
despigmentante superior a la de la arbutina y el ácido kójico.
Se comparó la influencia de la
N-undecilenoil fenilalanina, de la hidroquinona, del
ácido kójico y de la arbutina sobre la producción de melanina
intracelular y de melanina extracelular, en los cultivos de
melanocitos B16/F1 y sobre la coloración de las epidermis.
Las epidermis humanas pigmentadas (Fototipo IV)
suministradas por SKINETHIC de 0,63 cm^{2}, son reconstruidas a
partir de un co-cultivo de queratinocitos humanos
normales (piel del antebrazo, donante de 3 años, 2^{do} trozo) y
de melanocitos humanos normales (piel del antebrazo, donante de 4
años del Fototipo IV, 3^{er} trozo). La relación
queratinocitos/melanocitos es de 10:1. Los cocultivos son sembrados
sobre filtros inertes de policarbonato. Son cultivados durante 10
días en el medio suministrado por SKINTETHIC constituido de medio
MCDB 153, con adición de 5 \mug/ml de insulina, de 1,5 mM de
calcio y de factores de crecimiento.
Para estos ensayos, los productos son ensayados
después de haber sido incorporados en una formulación cosmética que
consiste en una emulsión que comprende una fase acuosa, 10% en peso
de una fase grasa (Lanol^{TM} 1688), 2% en peso de un
emulsionante (SIMUGEL^{TM} EG), 0,5% en peso de conservadores
(0,3% de SEPICIDE^{TM} HB+ 0,2% de SEPICIDE^{TM} CI). Después
de la incorporación del principio activo, la formulación se ajusta
a pH=5,5.
La N-undecilenoil fenilalanina,
la arbutina y el ácido kójico son incorporados calientes (75ºC) en
una proporción de 1% a 3% en peso por volumen (p/v).
A causa de su toxicidad, la hidroquinona es
incorporada a una concentración de 0,1% en peso sobre volumen
(p/v).
Las epidermis se cultivan en placas de 6
pocillos que contienen 1 ml de medio descrito anteriormente. Son
incubadas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de
CO_{2}.
Las formulaciones que contienen los diferentes
principios activos, son aplicadas en la superficie de las
epidermis, a razón de 2 \mul/epidermis, con ayuda de un inoculador
bacteriológico estéril. La aplicación se realiza todos los días,
durante, 4 días consecutivos.
Las epidermis controles, son tratadas, con una
formulación sin principio activo. Cada ensayo es realizado dos
veces.
Tres días después de la primera aplicación
tópica, el color de la epidermis es evaluado por un
cromatómero
(MINOLTA) midiendo los parámetros L*, a* y b* siguientes:
(MINOLTA) midiendo los parámetros L*, a* y b* siguientes:
- \quad
- L* es el índice de luminosidad. Un producto despigmentante debe aumentar este parámetro:
- \quad
- a* representa el espectro de color de azul a verde. Un producto despigmentante debe disminuir este parámetro:
- \quad
- b* representa el espectro de color de rojo a amarillo. Un producto despigmentante debe disminuir este parámetro.
Los resultados son expresados en unidad
arbitraria (UA) de cada parámetro y en porcentaje del grupo
control.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tres días después de la primera aplicación
tópica y después de la medición cromatométrica, la melanina
intracelular es extraída por una incubación de 45 minutos a 100ºC en
Soluène^{TM} 350 (200 \mul/epidermis), como se describe en:
"Ozeki H., Ito, S., Wakamatsu K., Hirobe T.; J. Invest. Dermatol.
105, 1995, 361-366". Las muestras son
centrifugadas durante 10 minutos a 10 000 rpm.
La melanina intracelular extraída es medida por
espectrofotometría a 500 nm. Una serie de calibración de melanina
se realiza en paralelo.
Los resultados son expresados en mg/ml de
melanina intracelular y en porcentaje de inhibición en relación con
el grupo control.
La hidroquinona, ensayada en aplicación tópica a
una concentración de 0,1% (p/v) en una emulsión, no tiene efecto
significativo ni sobre los parámetros cromatométricos L*, a*, y b*
ni sobre el contenido en melanina de las epidermis humanas
reconstruidas. La ausencia de efecto despigmentante de la
hidroquinona o sea es debido a la reducida concentración ensayada
escogida deliberadamente como no citotóxica, o sea a la corta
duración del tratamiento.
La arbutina, ensayada en aplicación tópica a 1 y
3% (p/v) en una emulsión, no tiene efecto significativo sobre los
parámetros cromatométricos L*, a*, y b*. En cambio inhibe
respectivamente de 28 y 24% el contenido en melanina de las
epidermis humanas reconstruidas.
El ácido kójico, ensayado en aplicación tópica a
1 y 3% (p/v) en una emulsión, no tiene efecto significativo sobre
los parámetros cromatométricos L*, a*, y b*. En cambio inhibe
respectivamente de 21 y 33% el contenido en melanina de las
epidermis humanas reconstruidas.
La N-undecilenoil fenilalanina,
ensayada en aplicación tópica a 1% (p/v) en una emulsión, inhibe de
15% el parámetro cromatométrico b* y de 24% el contenido en melanina
de las epidermis humanas reconstruidas.
A una concentración de 3% (p/v) la
N-undecilenoil fenilalanina aumenta de 9% el
parámetro L*, y disminuye de forma concomitante de 14% el parámetro
de color a*, de 29% el parámetro de color b* y de 24% el contenido
en melanina en las epidermis reconstruidas.
Estos ensayos sobre epidermis reconstruidas,
hacen parecer que la N-undecilenoil fenilalanina
presenta una actividad despigmentante mejorada en relación con
aquellas de los productos de referencia, en que ella influye tanto
sobre los parámetros cromatométricos como sobre las tasas de
melanina intracelular.
\vskip1.000000\baselineskip
El conjunto de resultados obtenidos en este
estudio evidencian una fuerte actividad despigmentante de la
N-undecilenoil fenilalanina. Esta última es
cuantificada tanto en los cultivos de melanocitos como en el modelo
3D compuesto de epidermis humanas reconstruidas. Contrariamente a
los productos de referencia, la actividad despigmentante de la
N-undecilenoil fenilalanina pone en juego los
receptores MC1R. La N-undecilenoil fenilalanina es
un antagonista del receptor MC1R e inhibe todas las etapas del ciclo
de la \alpha-MSH implicadas en la
melanogénesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\newpage
Ejemplo
3
Ejemplo
4
\newpage
Ejemplo
5
Ejemplo
6
Esta loción puede venderse en frascos o
impregnada en toallitas refrescantes.
Las definiciones de los productos comerciales
utilizados en los ejemplos son los siguientes:
- \quad
- SEPILIFT^{TM} DHP (Denominación INCI: Dipalmitoil hidroxiprolina), comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- SEPICIDE^{TM} HB es una mezcla conservadora que comprende Fenoxietanol, metilparaben, etilparaben, propilparaben y butil paraben, comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- SEPICIDE^{TM} CI es el imidazolidinil urea, comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- SEPICALM^{TM} VG (Denominación INCI: sodio palmitoil prolina se extrae de la flor de nenúfar), comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- KATHON^{TM} CG (Denominación INCI: Metil isotiazolinona/Metil cloroisotiazolinona).
- \quad
- SIMULGEL^{TM} EG es un látex inverso de copolímero (denominación INCI: Acrilato de sodio/Copolímero de sodioacriloildimetil taurato e isohexadecano y Poliabsorbato 80) comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- SIMULGEL^{TM} NS es un látex inverso de copolímero (denominación INCI: hidroxietilacrilato/Copolímero de sodio acriloildimetil taurato y escualano y Poliabsorbato 60), comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- LANOL^{TM} 1688 es cetearil etilhexanoatel comercializado por la sociedad SEPPIC.
- \quad
- SEPIGEL^{TM} 305 es un látex inverso de polímero (denominación INCI: poliacrilamida e isoparafina en C13-C14 y lauret 7).
- \quad
- MONTANOV^{TM} L es un agente emulsionante a base de alcohol en C14-C22 y de alquil poliglucósido en C12-C20.
- \quad
- MONTANOV^{TM} 68 es un agente emulsionante a base de alcohol cetearílico y cetearil poliglucósido.
- \quad
- MONTANOV^{TM} 202 es un agente emulsionante a base de alcohol araquidílico de alcohol behenílico y de araquidil poliglucósido.
Claims (12)
1. Utilización no terapéutica para aclarar la
piel de N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de
fórmula (Ia) la cual inactiva la proteína Quinasa A en una
composición cosmética que contiene un medio cosméticamente
aceptable.
2. Utilización tal como se define en la
reivindicación 1 de la N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina de fórmula (Ia), caracterizada porque el
compuesto de fórmula (Ia), el cual inactiva la proteína quinasa A,
también inactiva la adenilato ciclasa.
3. Utilización tal como se define en la
reivindicación 1 de la N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina de fórmula (Ia), caracterizada porque el
compuesto de fórmula (Ia), el cual inactiva la proteína quinasa A y
la adenilato ciclasa, es un compuesto que presenta afinidad frente
al receptor de la Hormona Específica de Melanocito
(\alpha-MSH).
4. Procedimiento de tratamiento no terapéutico
de la piel destinado a aclararla, caracterizado porque es
administrado al sujeto, una composición cosmética que contiene un
medio cosméticamente aceptable y una cantidad efectiva de
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de fórmula
(Ia), la cual inactiva la proteína quinasa A.
5. Procedimiento tal como se define en la
reivindicación 4, en el cual dicha composición cosmética contiene
entre 0,01% y 10% de su peso total, más particularmente entre 0,1%
y 5% de su peso total y especialmente entre 1% y 5% de su peso
total de N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de
fórmula (Ia) la cual inactiva la proteína quinasa A.
6. Procedimiento tal como se define en las
reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque la
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de fórmula
(Ia), la cual inactiva la proteína quinasa A, también inactiva la
adenilato ciclasa.
7. Procedimiento tal como se define en la
Reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de
fórmula (Ia), el cual inactiva la proteína quinasa A y la adenilato
ciclasa, presenta afinidad frente al receptor de la Hormona
Específica de Melanocito.
8. Utilización de la
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de fórmula
(Ia) la cual inactiva la proteína Quinasa, para la preparación de
una composición farmacéutica destinada a aclarar la piel.
9. Utilización tal como se define en la
reivindicación 8 de la N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina de fórmula (Ia), caracterizada porque la
composición farmacéutica preparada contiene entre 0,01% y 10% de su
peso total, más particularmente entre 0,1% y 5% de su peso total y
especialmente entre 1% y 5% de su peso total de
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de fórmula
(Ia) la cual inactiva la proteína quinasa A.
10. Utilización tal como se define en cualquiera
de las Reivindicaciones 8 ó 9 de la
N-(\omega-undecilenoil) fenilalanina de fórmula
(Ia), caracterizada porque el compuesto de fórmula (Ia), el
cual inactiva la proteína quinasa A, también inactiva la adenilato
ciclasa.
11. Utilización tal como se define en la
Reivindicación 10 de la N-(\omega-undecilenoil)
fenilalanina de fórmula (Ia), caracterizada porque el
compuesto de fórmula (Ia), el cual inactiva la proteína quinasa A y
la adenilato ciclasa, presenta afinidad frente al receptor de la
Hormona Específica de Melanocito.
12. Emulsión cosmética, caracterizada
porque contiene entre 0,01% y 10% de su peso total, más
particularmente entre 0,1% a 5% de su peso total y especialmente
entre 1% y 5% de su peso total del compuesto de fórmula (Ia).
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