WO2003059882A1 - Phenoxy-piperidine zur behandlung von erkrankungen wie schizophenie und depression - Google Patents

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WO2003059882A1
WO2003059882A1 PCT/EP2002/014389 EP0214389W WO03059882A1 WO 2003059882 A1 WO2003059882 A1 WO 2003059882A1 EP 0214389 W EP0214389 W EP 0214389W WO 03059882 A1 WO03059882 A1 WO 03059882A1
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stereoisomers
phenyl
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Günter Hölzemann
Helmut Prücher
Kai Schiemann
Joachim Leibrock
Hartmut Greiner
Christa Burger
Laurie Von Melchner
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to phenoxy-piperidines of the formula where R 1 is H or A,
  • R 2 ', R 2 ", R 2 '" each independently of one another H, A, OH, OCH 3 , OCF 3 , Hai, CN, COOR 1 , CONR 1 or NO 2 ,
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by shark, A, OR 4 , N (R 4 ) 2 , N0 2 , CN, COOR 4 , CON (R 4 ) 2 , NR 4 COA, NR 4 CON (R 4 ) 2 , NR 4 SO 2 A, COR 4 , S0 2 N (R 4 ) 2 , S0 2 A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, A-Ar arylalkyl, where A and Ar have one of the meanings mentioned above, Hai F, CI , Br or I and n denotes 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers have valuable pharmacological properties with good tolerability, since they have effects on the central nervous system.
  • the compounds are in particular effectors of the nicotinic and / or muscarinic acetylcholine receptor, whereby they show agonistic or antagonistic effects.
  • acetylcholre receptors Some members of the well-characterized class of acetylcholre receptors are held responsible for certain clinical pictures of the central nervous system.
  • active ingredients that can interact with the class of acetylcholine receptors are, for example, pilocarpine, nicotine, lobeline and epibatidine.
  • Phenoxypiperidine derivatives with an antagonistic effect on the muscarinic acetylcholine receptor are, for example, from the
  • WO 98/06697 known; further muscarinic antagonists are disclosed in US 6,037,352. Substances that bind to the nicotinic acetylcholine receptor are e.g. described in WO 00/42044 and EP 0 955 301 A2.
  • the nicotinic acetylcholine receptors can be broken down into two principal
  • neuromuscular receptors there are the neuromuscular receptors. These are further divided into ( ⁇ i ⁇ iß ⁇ ) and (oti ⁇ -iß ⁇ ) receptors.
  • neuronal nicotinic acetylcholine receptors that exist in the Ganglia can be found.
  • ( ⁇ 2 - ⁇ ⁇ ) receptors and the ( ⁇ 2 - ⁇ g) receptors, see also “Basic Neurochemistry”, Ed. Siegel et. Al., Raven Press, New York 1993.
  • Receptor class to interact.
  • the substances of formula I interact particularly well with the nicotinic ⁇ 7 receptor.
  • receptor can be analogous to J.M. Ward et al, FEBS 1990, 270, 45-48 or D.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363. Further in vitro tests for nicotinic receptors can be found in F.E. D'Amour et al, Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3rd Ed., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al, Neuroscience 1998, 85, 1121-1133 or B. Latli et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-22234.
  • the subtypes m1, m2, m3 and m4 are known from the muscarinic acetylcholine receptors.
  • Interactions of substances with the muscarinic receptors m1 and m2 can be determined, for example, using the 3 H-QNB (quinuclidinyl benzilate) inhibition test.
  • the test is carried out according to Yamamura and Snyder (Yamamura, Hl and Snyder SH, Proc Nat Acad Sei USA 1974; 71: 1725-9): rat brain is homogenized in 400 vol (w / v) 0.32 M sucrose and then at Centrifuged 1000 xg for 10 min at 2 ° C. 100 ⁇ l of the supernatant are incubated with 0.4 nM 3 H-QNB in a total volume of 500 ⁇ l (50 mM phosphate buffer, pH 7.4) at 25 ° C.
  • 3 H-QNB quinuclidinyl benzilate
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the prophylaxis or treatment of diseases of the central nervous system in which binding to the nicotinic and / or muscarinic acetylcholine receptor results in
  • These diseases include schizophrenia, depression, anxiety, dementia, in particular Alzheimer's disease and Lewy bodies dementia, neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory impairments, age-related memory impairment, relief of withdrawal symptoms from nicotine addiction. Due to the neuroprotective effect, compounds of the formula I are used for strokes and damage to the brain by toxic compounds.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other pharmacologically active compounds, such as e.g. with the substances disclosed in WO 98/06697.
  • the compounds according to the invention are administered with the other substances mentioned either simultaneously or before or after.
  • the invention also relates to the stereoisomers (enantiomers and their racemates and diastereomers), hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are train because of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention as well as so-called
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • the invention also relates to mixtures of the invention
  • Compounds of formula I e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable acid addition salts.
  • the invention also relates to the solvates, e.g. Hydrates or alcoholates, of these compounds.
  • the invention also relates to a method for producing
  • the sulfonation after step (c) can also take place before the alkylation after step (b).
  • a base of formula I obtained is converted into one of its salts by treatment with an acid.
  • the invention also relates to the hydroxypiperidines of the formula VI and the phenoxypiperidines of the formula IV as intermediates for the preparation of the compounds of the formula I.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates as medicaments.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates as effectors of the nicotinic acetylcholine receptor.
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates as effectors of the muscarinic acetylcholine receptor.
  • the invention further relates to the active pharmaceutical ingredients according to the invention as nicotinic acetylcholine receptor effectors and / or muscarinic acetylcholine receptor effectors for the prophylaxis or treatment of schizophrenia, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory restrictions, age-related
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I for the production of medicaments, in particular medicaments which are used for the treatment of diseases which are based on a dysfunction of nicotinic and / or muscarinic acetylcholine receptors.
  • the invention also relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable
  • Salts or solvates for the manufacture of a medicament in particular for
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or of their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of schizophrenia, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, Lewy bodies dementia, neurodegenerative Diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, learning and memory impairments, age-related memory loss, relief from withdrawal symptoms with nicotine addiction, stroke or brain damage due to toxic compounds.
  • the invention relates to pharmaceutical preparations containing the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives, salts or solvates, and to a process for the preparation of the pharmaceutical preparations.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl,
  • A furthermore denotes cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Ar means unsubstituted or singly or multiply by shark, A, OR 5 , N (R 5 ) 2, NO 2 , CN, COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , NR 5 COR 5 , NR 5 CON (R 5 ) 2 , NR 5 S0 2 A,
  • Ar is preferably unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p- isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- Hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p- (TMfluoromethoxy) phenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p-
  • A-Ar means arylalkyl, where A and Ar have one of the meanings given above.
  • A-Ar is preferably benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl or naphthylbutyl.
  • A-Ar is particularly preferred benzyl or phenylethyl.
  • Shark means fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • R 1 represents hydrogen or A, where A has one of the meanings mentioned above.
  • R 1 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • R 1 is particularly preferably hydrogen.
  • R 2 , R 2 , R 2 each independently represent H, A, OH, OCH 3 , OCF 3 , shark, CN, COOR 1 , CONR 1 or NO 2 , where A, Hai and R 1 are one of the have the aforementioned meanings.
  • R 2 , R 2 , R 2 are in particular hydrogen, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyan, nitro, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, methylaminocarbonyl,
  • R 2 , R 2 , R 2 are particularly preferably hydrogen.
  • R 3 represents A, Ar, A-Ar, where A, Ar and A-Ar are one of the aforementioned
  • R 3 is in particular methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 2 , 2,2-trifluoroethyl, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethyl
  • Phenylpentyl phenylhexyl, phenylheptyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl or naphthylbutyl.
  • R 3 is particularly preferably 2,2,2-trifluoro-ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, phenyl, benzyl or 2-nitro-phenylmethyl.
  • the invention relates to those compounds of
  • R 3 is i-propyl
  • Ig n is 0 or 1 and R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 ', R 2 ", R 2 '” each independently represent hydrogen, shark, methyl or methoxy
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 ', R 2 ", R 2 "' each independently of one another hydrogen, shark,
  • R 3 is n-propyl, i-propyl, n-butyl, 2,2,2-trifluoro-ethyl, phenyl, benzyl or 2-nitrophenyl-methyl;
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 ', R 2 ", R 2 '" each independently of one another are hydrogen, shark,
  • R 3 is i-propyl or benzyl.
  • the invention relates in particular to the following compounds of the formula I:
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), under reaction conditions as are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials for the claimed process can also be formed in situ in such a way that they are not removed from the reaction mixture isolated, but immediately further converted to the compounds of formula I. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.
  • the phenoxy-piperidines of the formula I can preferably be obtained by nitrohalobenzenes of the formula V with piperidines
  • Formula VI is converted to phenoxy-piperidines of the formula IV which, after hydrogenation and optionally alkylation, are reacted with suitable sulfonyl compounds of the formula III, such as the corresponding sulfonic acid chlorides.
  • nitrobenzene derivatives of the formula V are generally known and are commercially available; the unknown compounds of formula V can easily be prepared analogously to the known compounds.
  • reaction of compounds of the formula V with compounds of the formula VI is preferably carried out as follows: a hydroxypiperidine of the formula VI is dissolved in DMF and 1.5 equivalents of a strong base such as sodium hydride, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide (preferably potassium tert-butoxide Butylate) added. The mixture is stirred for about one hour at room temperature and then a nitro compound of the formula V dissolved in DMF is added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for another hour and then water is added. The crystals are filtered off, washed and optionally recrystallized.
  • a strong base such as sodium hydride, sodium ethoxide or potassium tert-butoxide (preferably potassium tert-butoxide Butylate)
  • the hydrogenation of the nitro compounds of the formula IV to the corresponding amine is usually carried out in accordance with standard organic chemistry regulations using a suitable hydrogenation catalyst, preferably Ra-Ni, in a polar, protic solvent such as, for example, methanol normal or elevated pressure and temperatures of 20 to 200 ° C, preferably at room temperature.
  • a suitable hydrogenation catalyst preferably Ra-Ni
  • a polar, protic solvent such as, for example, methanol normal or elevated pressure and temperatures of 20 to 200 ° C, preferably at room temperature.
  • an alkylation is then carried out, which can be carried out, for example, according to the Leuckart-Wallach reaction, a standard method for the alkylation of amines. Those obtained after hydrogenation and optionally alkylation
  • alkylation can just as well only take place after the sulfonation with deprotonation of the sulfonamide using suitable alkylenes, for example alkyl iodide.
  • the reactions described above are usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline, an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak Acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline, an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak Acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • Suitable inert solvents for the reactions described above are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane,
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
  • the reaction temperature for the reactions described above is between approximately -10 ° and 150 °, normally between 0 ° and 130 °, preferably between 0 ° and 50 °, particularly preferably at room temperature.
  • the reaction time is between a few minutes and several days depending on the conditions used.
  • a base of the formula I obtained can be converted into the associated base with an acid
  • Acid addition salt are transferred.
  • Acids which provide physiologically acceptable salts are suitable for this reaction.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, nitric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, such as formic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, acetic acid, Propionic acid, pivalic acid, diethy
  • Pimelic acid fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid; Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and
  • the free bases of the formula I can be liberated from their salts by treatment with strong bases such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, provided that no further acidic groups are present in the molecule.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group, and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions, but which are easily removable, after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids and, in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxyl protecting groups include benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p- Toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the aforementioned also come
  • TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are specified above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Esters can e.g. are saponified with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Molecular structure can be chiral and can accordingly occur in different enantiomeric forms. They can therefore be in racemic or optically active form. Since the pharmaceutical activity of the racemates or the stereo isomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these cases, the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active separating agent is also advantageous.
  • Suitable solvents are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a ratio of 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, and solutions, preferably oily or aqueous solutions, for parenteral use Suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powders.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives,
  • the substances according to the invention are generally administered in analogy to known, commercially available preparations, preferably in doses between about 5 mg and 100 mg, in particular between 10 and 40 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.5 and 1 mg / kg
  • the specific dose for each individual patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and the severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral use is preferred.
  • the invention thus also relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient is dissolved or in lyophilized form.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of schizophrenia, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease , Lewy bodies dementia, neurodegenerative diseases, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Tourette's syndrome, learning and memory impairments, age-related memory impairment, Relief of withdrawal symptoms from nicotine addiction, stroke or brain damage through toxic compounds, in combination with at least one other drug ingredient.
  • Example 1 (Synthesis of the precursor) 1 g of 1-benzyl-4- (4-nitro-phenoxy) piperidine is dissolved in 30 ml of methanol and hydrogenated with 1 g of RaNi / H 2 according to standard instructions. The mixture is filtered off and dried on a rotary evaporator: 4- (1-benzyl-piperidin-4-yloxy) phenylamine.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g is prepared of a compound of formula I, 9:38 g of NaH 2 P0 4 x 2 H 2 0, 28.48 g NaH 2 PO 4 x 12 H 2 0 and 0.1 g
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. One poses to pH 6.8, make up to 1 I and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F Coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is filled into ampoules, lyophilized under aseptic conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (1) worin R1, R2', R2'', R2''', R3 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sind Effektoren des nikotinischen und/oder muskarinischen Acetylcholinrezeprots und eignen sich zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.

Description

PHENOXY-PIPERIDINE ZUR BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN WIE SCHIZOPHRENIE UND DEPRESSION
Die Erfindung betrifft Phenoxy-Piperidine der Formel
Figure imgf000003_0001
worin R1 H oder A,
R2', R2", R2'" jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OCH3, OCF3, Hai, CN, COOR1, CONR1 oder NO2,
RJ A, Ar, A-Ar,
R4 H, A, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, N02, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, S02N(R4)2, S02A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, A-Ar Arylalkyl, wobei A und Ar eine der vorgenannten Bedeutungen haben, Hai F, CI, Br oder I und n 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, da sie Wirkungen auf das Zentralnervensystem besitzen. Die Verbindungen sind insbesondere Effektoren des nikotinischen und/oder muskarinischen Acetylcholinrezeptors, wobei sie agonistische bzw. antagonistische Wirkung zeigen.
Von der gut charakterisierten Klasse der Acetylcholmrezepetoren werden einige Mitglieder für bestimmte Krankheitsbilder des zentralen Nervensystems verantwortlich gemacht. Bekannte Wirkstoffe, die mit der Klasse der Acetylcholinrezeptoren wechselwirken können, sind beispielsweise Pilocarpin, Nicotin, Lobelin und Epibatidin.
Phenoxypiperidin-Derivate mit antagonistischer Wirkung auf den muskarinischen Acetylcholinrezeptor sind beispielsweise aus der
WO 98/06697 bekannt; weitere muskarinische Antagonisten sind in der US 6,037,352 offenbart. Substanzen, die an den nikotinischen Acetylcholinrezeptor binden, sind z.B. in der WO 00/42044 und der EP 0 955 301 A2 beschrieben.
Die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren lassen sich in zwei prinzipielle
Hauptklassen unterteilen, in Abhängigkeit von den Orten, an denen sie vorkommen.
Zum einen sind dies die neuromuskulären Rezeptoren. Diese werden weiter unterteilt in (αiαißεδ) - und (otiα-ißγδ) - Rezeptoren. Zum anderen existieren die neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, die in den Ganglien gefunden werden. Bei diesen unterscheidet man zwischen den (ß2-ßδ) - Rezeptoren und den (α2-αg) - Rezeptoren, siehe hierzu auch „Basic Neurochemistry", Ed. Siegel et. al., Raven Press, New York 1993.
Die Substanzen der Formel I sind in der Lage mit allen Rezeptoren dieser
Rezeptorklasse eine Wechselwirkung einzugehen. Besonders gut wechselwirken die Substanzen der Formel I mit dem nikotinischen α7- Rezeptor.
Ein in-vitro Nachweis der Wechselwirkung mit dem nikotinischen α7-
Rezeptor kann beispielsweise analog zu J.M. Ward et al, FEBS 1990, 270, 45-48 oder D.R.E. Macallan, FEB 1998, 226, 357-363 erfolgen. Weitere in-vitro Tests für nikotinische Rezeptoren sind in F.E. D'Amour et al, Manual for Laboratory Work in Mammalian Physiology, 3rd Ed., The University of Chicago Press (1965), W. Sihver et al, Neuroscience 1998, 85, 1121-1133 oder B. Latli et al, J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-22234 beschrieben.
Von den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren sind die Subtypen m1 , m2, m3 und m4 bekannt.
Wechselwirkungen von Substanzen mit den muskarinischen Rezeptoren m1 und m2 können beispielsweise mittels des 3H-QNB (Chinuclidinylbenzilat) Inhibitionstests bestimmt werden. Der Test wird gemäß Yamamura and Snyder (Yamamura, H.l. und Snyder S.H., Proc Nat Acad Sei USA 1974; 71 : 1725-9) ausgeführt: Dabei wird Rattenhirn in 400 vol (w/v) 0,32 M Sucrose homogenisiert und anschließend bei 1000 x g für 10 min bei 2 °C zentrifugiert. 100 μl des Überstands werden mit 0,4 nM 3H-QNB in einem Gesamtvolumen von 500 μl (50 mM Phosphatpuffer, pH 7.4) bei 25 °C für 1 h inkubiert. Unspezifische Bindung wird mit 1 μM QNB bestimmt. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können für die Prophylaxe oder Behandlung solcher Erkrankungen des Zentralnervensystems verwendet werden, bei denen eine Bindung an den nikotinischen und/oder muskarinischen Acetylcholinrezeptor zu einer
Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Diese Krankheiten umfassen Schizophrenie, Depression, Angstzustände, Demenz, dabei insbesondere Morbus Alzheimer und Lewy bodies Dementia, neurodegenerative Erkrankungen, Parkinson'sche Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit. Verbindungen der Formel I finden durch die neuroprotektive Wirkung Anwendung bei Schlaganfall und Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen können die er indungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden, wie z.B. mit den in der WO 98/06697 offenbarten Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Verbindungen der Formel I sowie deren Salze und Solvate eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittelwirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (Enantiomeren und deren Racemate sowie Diastereomeren), Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind auch die Solvate, z.B. Hydrate oder Alkoholate, dieser Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Reaktionsschritte ausführt:
a) Eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000008_0001
worin R eine bei nukleophilen Substitutionen an Aromaten üblicherweise eingesetzte nukleophile Abgangsgruppe wie beispielsweise F, CI, Br oder I ist, wird mit einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000008_0002
worin R2, R2 , R2 und n eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht, wobei eine Verbindung der Formel IV erhalten wird
Figure imgf000008_0003
b) Anschließend wird das erhaltene Phenoxy-Piperidin der Formel IV durch Hydrieren und gegebenenfalls Alkylieren zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt
Figure imgf000008_0004
worin R1 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die dann c) weiter mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0001
worin R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L eine an sich bekannte nukleophile Abgangsgruppe, vorzugsweise Hai und besonders bevorzugt CI ist, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Als eine Verfahrensvariante kann die Sulfonierung nach Schritt (c) auch vor der Alkylierung nach Schritt (b) erfolgen.
Eine erhaltene Base der Formel I wird durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umgewandelt.
Gegenstand der Erfindung sind zudem die Hydroxypiperidine der Formel VI und die Phenoxypiperidine der Formel IV als Zwischenverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate als Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate als Effektoren des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate als Effektoren des muskarinischen Acetylcholinrezeptors.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die erfindungsgemäßen Arznei- mittelwirkstoffe als nikotinische Acetylcholinrezeptor Effektoren und/oder muskarinische Acetylcholinrezeptor Effektoren zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte
Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere Arzneimittel, die zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer Dysfunktion nikotinischer und/oder muskarinischer Acetylcholinrezeptoren beruhen.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, bei denen bei denen die Bindung eines oder mehrerer in dem besagten Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe an nikotinische und/oder muskarinische Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des
Krankheitsbildes führt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Solvaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Zubereitungen enthaltend die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, Salze oder Solvate, und ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten können, wie etwa A, R2 oder R4, gilt, dass deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome.
A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-,
3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl.
Ferner bedeutet A Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder 2,6,6-Trimethyl- bicyclo[3.1.1]heptyl, jedoch ebenfalls mono- oder bicyclische Terpene, vorzugsweise p-Menthan, Menthol, Pinan, Bornan oder Campher, wobei jede bekannte stereoisomere Form eingeschlossen ist oder Adamantyl. Für Campher bedeutet dies sowohl L-Campher als auch D-Campher.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COR5, NR5CON(R5)2, NR5S02A,
COR5, S02NR5, SO2NR5 oder S02A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat und R5 und m eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben. Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor- methylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(TMfluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p- (Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl- , 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom- 5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2- Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4- Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Thchlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4- (trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)- phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(t fluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor- 5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-phenyl, p-lodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3- Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6-
Triisopropylphenyl, 2-, 3 oder 4-Methoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4- Ethoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Propoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4- Butoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Pentoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4- Hexoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Methylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Ethylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Propylaminocarbonyl- phenyl, 2-, 3 oder 4-Butylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4- Pentylaminocarbonyl-phenyl, 2-, 3 oder 4-Hexylaminocarbonyl-phenyl, 2,3- 2,4- oder 2,5-Di-methylaminocarbonyl-phenyl oder 2,3-, 2,4- oder 2,5-Di- ethylaminocarbonyl-phenyl. Besonders bevorzugt ist Ar Phenyl oder o-Methoxyphenyl.
A-Ar bedeutet Arylalkyl, wobei A und Ar eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. A-Ar ist vorzugsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl, Phenylheptyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl.
Besonders bevorzugt ist A-Ar Benzyl oder Phenylethyl.
Hai bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, besonders bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
R1 bedeutet Wasserstoff oder A, wobei A eine der zuvor genannten Bedeutungen hat. R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl. R1 ist besonders bevorzugt Wasserstoff.
R2 , R2 , R2 jeweils unabhängig voneinander bedeutet H, A, OH, OCH3, OCF3, Hai, CN, COOR1, CONR1 oder NO2, wobei A, Hai und R1 eine der vorgenannten Bedeutungen haben. R2 , R2 , R2 sind insbesondere Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyan, Nitro, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl,
Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, Butylaminocarbonyl, Pentylaminocarbonyl oder Hexylaminocarbonyl. R2 , R2 , R2 sind besonders bevorzugt Wasserstoff.
R3 bedeutet A, Ar, A-Ar, wobei A, Ar und A-Ar eine der vorgenannten
Bedeutungen haben. R3 ist insbesondere Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl, Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor- methylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-(Thfluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Difluormethoxy)-phenyl, o-, m- oder p- (Fluormethoxy)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl- , 2-Chlor-5-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4-chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom- 5-methyl-, 2-Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2- Methyl-5-brom-, 2-Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4-bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4- Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-tri-tert.-Butylphenyl, ferner bevorzugt 2-Nitro-4- (trifluormethyl)phenyl, 3,5-Di-(trifluormethyl)-phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, 2-Fluor-5- oder 4-Fluor-3-(trifluormethyl)- phenyl, 4-Chlor-2- oder 4-Chlor-3-(trifluormethyl)-, 2-Chlor-4- oder 2-Chlor- 5-(trifluormethyl)-phenyl, 4-Brom-2- oder 4-Brom-3-(trifluormethyl)-phenyl, p-lodphenyl, 2-Nitro-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethoxy-4-nitrophenyl, 2-Methyl-5-nitrophenyl, 2,4-Dimethyl-3-nitrophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-Bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 2,4-Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3- Chlor-6-methoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl oder 2,4,6- Triisopropylphenyl, Benzyl, ,2-, 3- oder 4-Nitro-phenylmethyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di-nitro-phenylmethyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri-nitro-phenylmethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl,
Phenylpentyl, Phenylhexyl, Phenylheptyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Naphthylpropyl oder Naphthylbutyl.
R3 ist besonders bevorzugt 2,2,2-Trifluor-ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Nitro-phenylmethyl.
n ist 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10. n ist vorzugsweise 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5. Besonders bevorzugt ist n = 1.
Insbesondere sind Gegenstand der Erfindung diejenigen Verbindungen der
Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Dabei gilt für eine gegebene Verbindung der Formel I folgender Grundsatz: Je mehr der darin enthaltenen Reste eine bevorzugte Bedeutung haben, desto stärker ist die Verbindung insgesamt bevorzugt. Einige bevorzugte Gruppen von
Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ij ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 Wasserstoff bedeutet;
in Ib R2', R2" und R2'" Wasserstoff bedeuten;
in Ic R3 n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2,2,2-Trifluor-ethyl,
Phenyl, Benzyl oder 2-Nitrophenyl-methyl bedeutet;
in ld R3 i-Propyl bedeutet;
in le R3 Benzyl bedeutet;
in lf n 1 bedeutet;
in Ig n 0 oder 1 und R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
In Ih n 0 oder 1 ,
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und
R2', R2", R2'" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hai, Methyl oder Methoxy bedeuten;
In li n 0 oder 1 ,
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R2', R2", R2"' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hai,
Methyl oder Methoxy bedeuten und R3 n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2,2,2-Trifluor-ethyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Nitrophenyl-methyl bedeutet;
In Ij n 0 oder 1 , R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R2', R2", R2'" jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hai,
Methyl oder Methoxy bedeuten und R3 i-Propyl oder Benzyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere folgende Verbindungen der Formel I:
a) N-[4-(1 -Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-C-phenyl-methansulfonamid, b) N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-C-[2-nitro-phenyl]- methansulfonamid, c) N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-benzolsulfonamid, d) Propan-2-sulfonsäure[4-(1-benzyl-pipehdin-4-yloxy)-phenyl]-amid, e) Butan-1 -sulfonsäure[4-(1 -benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-amid, f) Propan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-amid, g) 2,2,2-Trifluoro-ethan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-amid sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das beanspruchte Verfahren können auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Phenoxy-Piperidine der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Nitrohalogenbenzole der Formel V mit Piperidinen der
Formel VI zu Phenoxy-Piperidinen der Formel IV umsetzt, die nach Hydrieren und gegebenenfalls Alkylieren mit geeigneten Sulfonylverbindungen der Formel III, wie beipielsweise den entsprechenden Sulfonsäurechloriden, umgesetzt werden.
Die Nitrobenzolde vate der Formel V sind in der Regel bekannt und kommerziell erhältlich; die nicht bekannten Verbindungen der Formel V können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden. Entsprechendes gilt für die Phenoxy-Piperidine der Formel VI: Diese Verbindungen sind bekannt oder vorzugsweise durch Umsetzung von Hydroxypiperidinen mit Benzylhalogeniden herstellbar.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI wird bevorzugt folgendermaßen ausgeführt: Ein Hydroxypiperidin der Formel VI wird in DMF gelöst und 1.5 Äquivalente einer starken Base wie Natriumhydrid, Natriumehtylat oder Kalium-tert.-Butylat (vorzugsweise Kalium-tert.-Butylat) zugegeben. Es wird circa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Nitroverbindung der Formel V in DMF gelöst zugetropft. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die Kristalle werden abgeaugt, gewaschen und gegebenenfalls umkristallisiert.
Die Hydrierung der Nitroverbindungen der Formel IV zum entsprechenden Amin erfolgt üblicherweise nach Standardvorschriften der organischen Chemie mit einem geeigneten Hydrierkatalysator, vorzugsweise Ra-Ni, in einem polaren, protischen Lösemittel wie beispielsweise Methanol bei normalem oder erhöhtem Druck und Temperaturen von 20 bis 200 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand weiter umgesetzt.
Zur Herstellung derjenigen Varianten der Verbindungen der Formel I, bei denen der Rest R2 nicht Wasserstoff ist, schließt sich nun eine Alkylierung an , die beispielsweise gemäß der Leuckart-Wallach-Reaktion erfolgen kann, einer Standardmethode zur Alkylierung von Aminen. Die nach Hydrieren und gegebenenfalls Alkylieren erhaltenen
Verbindungen der Formel II werden schließlich mit den Sulfonverbindungen der Formel IM zu den Phenoxy-Piperidin-Sulfonamiden der Formel I umgesetzt.
Ebensogut kann die Alkylierung erst im Anschluß an die Sulfonierung unter Deprotonierung des Sulfonamids mit geeigneten Alkylentien wie beispielsweise Alkyliodid erfolgen.
Die zuvor beschriebenen Umsetzungen erfolgen in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, - carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums.
Als inerte Lösungsmittel für die zuvor beschriebenen Umsetzungen eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder
Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan;
Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl- pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur für die zuvor beschriebenen Umsetzungen liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen etwa -10° und 150°, normalerweise zwischen 0° und 130°, bevorzugt zwischen 0° und 50°, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasser- stoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronen- säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methanoder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und
-disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden, sofern keine weiteren aciden Gruppen im Molekül vorliegen.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man
Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch
Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.- Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten
Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 5 mg und 100 mg, insbesondere zwischen 10 und 40 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 1 mg/kg
Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt von verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Anwendung ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man entfernt, falls erforderlich, das Lösungsmittel, gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, wäscht die organische Phase mit NaCI-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt ein und reinigt durch Chromatographie mittels präparativer HPLC:
Säule: RP 18 (15 μm) Lichrosorb 250x50
Fließmittel: A: 98H20; 2CH3CN; 0,1 % TFA
B: 10H20; 90CH3CN; 0,1 % TFA
UV-Detektion: 250 nm
Fluß: 10 ml/min
Massenspektromethe (MS): ESI (Elektrospray-Ionisation) (M+H)+
El (Elektronenstoß-Ionisation) (M+)
Beispiel 1 : (Synthese der Vorstufe) 1 g 1-Benzyl-4-(4-nitro-phenoxy)-piperidin werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 1 g RaNi/H2 nach Standardvorschriften hydriert. Das Gemisch wird abfiltriert und am Rotationsverdampfer getrocknet: 4-(1-Benzyl-piperidin-4- yloxy)-phenylamin.
DC in Methanol, Rf = 0,73; EI-MS (M+) 282.
Beispiel 2:
200 mg 4-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenylamin und 162 mg Phenylmethylsulfonylchlorid werden in 10 ml DMF gelöst und 0,25 ml Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Es erfolgt die übliche Aufarbeitung: N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4- yloxy)-phenyl]-C-phenyl-methansulfonamid. DC in Methanol, Rf = 0,40; HPLC-ESI-MS (M+H)+ 437.
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 2 erhält man aus der Umsetzung von 4-(1-Benzyl- piperidin-4-yloxy)-phenylamin mit
a) Phenylsulfonylchlorid:
N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-benzolsulfonamid. DC in Methanol, Rf = 0,58; EI-MS (M)+ 422.
b) (2-Nitrophenyl)-methansulfonylchlorid: N-[4-(1-Benzyl-pipehdin-4-yloxy)-phenyl]-C-[2-nitro-phenyl]- methansulfonamid. DC in Methanol, Rf = 0,32; HPLC-ESI-MS (M+H)+482.
c) Propan-2-sulfonylchlorid: Propan-2-sulfonsäure[4-(1-benzyl-pipehdin-4-yloxy)-phenyl]-amid. DC in Methanol, Rf = 0,63; HPLC-ESI-MS (M+H)+425. d) Butan-1-sulfonylchlorid: Butan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-amid.
e) Propan-1-sulfonylchlorid: Propan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-amid.
DC in Methanol, Rf = 0,63; HPLC-ESI-MS (M+H)+425.
f) 2,2,2-Trifluoro-ethan-1-sulfonylchlohd: 2,2,2-Trifluoro-ethan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]- amid.
DC in Methanol, Rf = 0,66; HPLC-ESI-MS (M+H)+429.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsqläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat in 3 I zweifach destilliertem Wasser wird mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9.38 g NaH2P04 x 2 H20, 28.48 g NaH2PO4 x 12 H20 und 0.1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1.2 kg Kar- toffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird in Ampullen abgefüllt, unter aseptischen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000032_0001
worin R1 H oder A,
R2', R2", R2'" jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OCH3, OCF3, Hai,
CN, COOR1, CONR1 oder N02, R3 A, Ar oder A-Ar,
R4 H oder A,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, N02, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2,
NR4S02A, COR4, S02N(R4)2, S02A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, A-Ar Arylalkyl, wobei A und Ar eine der vorgenannten Bedeutungen haben, Hai F, CI, Br oder I und n 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 bedeutet, sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 Wasserstoff bedeutet, sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2', R2", R2'" Wasserstoff bedeuten, sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R3 n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2,2,2-Trifluor-ethyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Nitrophenyl-methyl bedeutet, sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin n 1 bedeutet, sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-C-phenyl-methansulfonamid, N-[4-(1-Benzyl-pipehdin-4-yloxy)-phenyl]-C-[2-nitro-phenyl]- methansulfonamid,
N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-benzolsulfonamid, Propan-2-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-amid, Butan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-amid, Propan-1-sulfonsäure[4-(1-benzyl-pipehdin-4-yloxy)-phenyl]-amid, 2,2,2-T fluoro-ethan-1 -sulfonsäure[4-(1 -benzyl-piperidin-4-yloxy)- phenyl]-amid, sowie ihre Solvate, Stereoisomere und pharmazeutisch verwendbaren Derivate, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-6 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000034_0001
worin R eine für nukleophile Substitutionen am Aromaten üblicherweise eingesetzte nukleophile Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000034_0002
worin R2 , R2", R2 " und n eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000034_0003
umsetzt, b) das dabei erhaltene Phenoxy-Piperidin der Formel IV durch Hydrieren und gegebenenfalls Alkylieren zu einer Verbindung der Formel II R
Figure imgf000035_0001
worin R1 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die man dann c) weiter mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000035_0002
worin R3 eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L eine an sich bekannte nukleophile Abgangsgruppe ist, zu einer
Verbindung der Formel I umsetzt und anschließend gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als Effektoren des nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als Effektoren des muskarinschen Acetylcholinrezeptors.
Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, bei denen die Bindung eines oder mehrerer in dem besagten Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe an nikotinische und/oder muskarinische
Acetylcholinrezeptoren zur Verbesserung des Krankheitsbildes führt.
Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom,
Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen.
15. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6. 0 16. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach
Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen gemäß einem oder 5 mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
17. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von Q (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 5 (b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere,Q einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Angstzuständen, Demenz, Morbus Alzheimer, Lewy bodies Dementia, neurodegenerativen Erkrankungen, Parkinson'scher Krankheit, Chorea Huntington, Tourette's Syndrom, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, altersbedingte Gedächtnisschwäche, Linderung von Entzugserscheinungen bei Nikotinabhängigkeit, Schlaganfall oder Schädigung des Gehirns durch toxische Verbindungen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
19. Zwischenverbindungen der Formel IV
Figure imgf000038_0001
worin R2 , R2 , R2 und n eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben sowie deren Salze.
20. Zwischenverbindungen der Formel VI
Figure imgf000038_0002
worin R2 , R2 , R2 und n eine in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben sowie deren Salze.
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