WO2003055894A1 - Verfahren zur herstellung von grignard-verbindungen - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
Definitions
- the present invention relates to a process for the preparation of Grignard compounds, according to which magnesium is reacted in a suitable liquid reaction medium under a protective gas atmosphere with halogen-substituted organic compounds with exposure to microwaves.
- organometallic compounds have proven to be an indispensable component of the reaction in the synthesis of organic compounds, both in the laboratory and in large-scale production, despite their high sensitivity to atmospheric oxygen and moisture.
- the organomagnesium compounds which also include the so-called Grignard compounds, have become particularly important.
- These Grignard compounds can be obtained by reacting magnesium with halogen-substituted organic compounds under a protective gas atmosphere in a suitable reaction medium and have a strongly polarized magnesium-carbon bond in which the carbon atom bears the negative charge density, see e.g. "Grignard Reagents: New Developments", Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, pages 185 to 275, "Organomagnesium Methods in Organic Synthesis", Basil J. Wakefield, Academic Press, London, 1995, pages 21 to 71 and "Handbook of Grignard Reagents", Gary S. Silverman, Philip E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996, pages 53 to 77.
- the Grignard compounds therefore react easily as nucleophilic reagents with electrophilic compounds to form a new carbon-carbon bond and are therefore suitable for the synthesis of larger organic compounds from corresponding fragments.
- a disadvantage of these methods for activating the magnesium is that, due to the long reaction times and, if appropriate, the increased reaction temperatures, in addition to the desired Grignard compound, undesirable by-products are often formed, such as Hydrocarbon compounds through the reaction of two halogen-substituted organic compounds in the sense of a Wurtz coupling.
- Grignard compounds It was therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of Grignard compounds by means of which these compounds can be obtained in short reaction times and in high yields.
- the Grignard compounds obtained should preferably also be distinguished by good to very good purity.
- this object is achieved by a process for the preparation of at least one Grignard compound by adding magnesium in a suitable liquid reaction medium under a protective gas atmosphere with at least one organic compound substituted with halogen, preferably one with Halogen substituted organic hydrocarbon compound is reacted under the radiation of microwaves.
- the magnesium is preferably used in the process according to the invention in the form of a tape or in multiparticulate form, particularly preferably in the form of chips or powder.
- Magnesium is very particularly preferably used in the form of customary, commercially available chips.
- Suitable reaction media can be any reaction media known per se to the person skilled in the art for the production of Grignard compounds, as described, for example, in “Grignard Reagents: New Developments”, Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, pages 185 to 275, "Organomagnesium Methods in Organic Synthesis", Basil J. Wakefield, Academic Press, London, 1995, pages 21 to 71 and "Handbook of Grignard Reagents", Gary S. Silverman, Philip E. Rakita, Marcel Dekker, Inc. , New York, 1996, pages 53 to 77.
- the corresponding literature descriptions are hereby introduced as a reference and are considered part of the disclosure.
- the reaction medium is preferably an ether compound or a mixture comprising at least one ether compound.
- the ether compound is preferably selected from the group comprising aliphatic ethers, cyclic ethers and aliphatic polyethers. Mixtures of two or more representatives of one or more of the abovementioned classes of ethers can also be used.
- Preferred aliphatic ethers are dialkyl ethers, such as, for example, diethyl ether, dibutyl ether or mixtures thereof.
- Preferred cyclic ethers are tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane or mixtures thereof.
- Preferred aliphatic polyethers are based on alkylene glycols, such as ethylene glycol, and are particularly preferably selected from the group comprising ethylene glycol dimethyl ether (monoglyme), diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), triethylene glycol dimethyl ether (triglyme) and mixtures containing at least two of the aforementioned polyethers.
- the quantitative ratio of halogen-substituted organic compound to the reaction medium can vary over a wide range. If necessary, the optimum quantity ratio can be determined by a person skilled in the art using simple preliminary tests.
- the reaction medium used has no or at least the smallest possible amounts of oxygen, carbon dioxide and moisture.
- the respective reaction medium is therefore preferably freed from these gases and / or dried by conventional methods known to those skilled in the art before the reaction.
- halogen-substituted organic compounds can also be reacted simultaneously with the magnesium by the process according to the invention. Only one halogen-substituted organic compound is preferably reacted in each case by the process according to the invention.
- the process according to the invention can of course not only use organic compounds which have a halogen atom as a substituent, but also those which are substituted by two or more, optionally different halogen atoms.
- the halogen-substituted organic compounds used for the reaction according to the invention are preferably aliphatic halogen compounds, optionally cycloaliphatic halogen compounds having at least one heteroatom in the ring system or aromatic halogen compounds having at least one heteroatom in the ring system.
- Suitable saturated or unsaturated, aliphatic halogen compounds are preferably those compounds which have 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms and very particularly preferably 1 to 3 carbon atoms.
- Preferred cycloaliphatic halogen compounds, which optionally have at least one heteroatom in the ring system are those having 3 to 8 carbon atoms.
- halogen compounds can be substituted with fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably with chlorine, bromine or iodine, particularly preferably with bromine or iodine.
- X in each case represents F, Cl, Br or I, preferably Cl, Br or I, particularly preferably Br or I, and the substituent R is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, an optionally at least monosubstituted with fluorine C «
- a and B identical or different, represent O, S or NH, preferably both represent O, the rest Radical, particularly preferably a methyl or ethyl radical
- radicals R ⁇ R 3 , Rr, R ⁇ R ⁇ uhd R ' each independently of one another, for H, a C-
- Methyl or ethyl radical or for an optionally substituted and / or optionally at least one heteroatom-containing aryl radical, preferably for an optionally substituted phenyl radical, particularly preferably for an unsubstituted phenyl radical, and
- R ' is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, a C-
- one of the aforementioned cycloaliphatic or aromatic halogen compounds has at least one heteroatom in the ring system, this can preferably be selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
- o-bromanisole, m-bromanisole, p-bromanisole, o-bromobenzotrifluoride, m-bromobenzotrifluoride or p-bromobenzotrifluoride is preferably suitable for the reaction according to the invention .
- the molar ratio of magnesium to halogen-substituted organic compound can vary.
- the magnesium and the halogen-substituted organic compound are preferably used in equimolar amounts. because it usually gives the best yield of the desired Grignard compound.
- the process according to the invention can be carried out under the protective gas conditions known to the person skilled in the art for the production of Grignard compounds.
- the protective gas atmosphere is preferably an atmosphere of argon and / or nitrogen, as described, for example, in “Grignard Reagents: New Developments”, Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, pages 185 to 275.
- the corresponding literature description is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure.
- the power with which the microwaves are radiated and the frequency of the radiated microwaves can also vary over a wide range according to the invention.
- Microwaves are preferably irradiated with an output of 100 to 1200 watts, particularly preferably 100 to 250 watts.
- the frequency of the irradiated microwaves is preferably in the range from 850 to 22250 MHz, particularly preferably in the range 915 ⁇ 25 MHz, 2450 ⁇ 13MHz, 5800 + 75 MHz or 22125 ⁇ 125 MHz.
- reaction time for carrying out the process according to the invention can vary depending on a large number of parameters, for example the type of organic compound substituted with halogen, the type of reaction medium and / or the reaction temperature.
- the optimum reaction time in each case can be determined by a person skilled in the art by simple preliminary tests.
- the reaction time in the process according to the invention is preferably not more than 60 minutes, particularly preferably not more than 45 minutes and very particularly preferably not more than 30 minutes.
- the reaction takes place at a temperature up to at most the boiling temperature of the liquid reaction medium.
- the reaction is preferably carried out under reflux of the liquid reaction medium.
- the time at which the radiation of the microwaves for the reaction is started and the duration of the microwave radiation can also vary.
- the microwaves it is possible to start irradiating the microwaves only after all the reaction components have been added to the reaction medium.
- the magnesium is placed in the reaction medium, part of the halogen-substituted organic compound is added, then the microwave radiation is started and then the rest of the halogen-substituted organic compound is added.
- Irradiation with microwaves can take place, for example, only until the start of the reaction of the magnesium with the halogen-substituted organic compound, the so-called start of the reaction, or during the entire reaction.
- the process of the invention enables Grignard compounds to be prepared in very good yield and within short reaction times.
- the Grignard compounds obtained by the process according to the invention are furthermore distinguished by a high purity, so that they are excellently suitable for the production of chemical compounds which, after their production, should normally not be subjected to any further purification step, such as e.g. substance libraries made using combinatorial chemistry.
- the gas chromatographic analyzes were carried out with the HP 6890 gas chromatograph with PTV (Programmed Temperature Vaporization (lnlet)) injector and a mass detector 5973 (Hewlett-Packard, now Agilent Technologies GmbH, Hewlett-Packard-Strasse) coupled to it 8, 76337 Waldbronn) or with the gas chromatograph GC 17 A (Shimadzu GmbH, Albert-Hahn-Strasse 6 to 10, 47269 Duisburg).
- PTV Programmed Temperature Vaporization (lnlet) injector and a mass detector 5973 (Hewlett-Packard, now Agilent Technologies GmbH, Hewlett-Packard-Strasse) coupled to it 8, 76337 Waldbronn) or with the gas chromatograph GC 17 A (Shimadzu Deutschland GmbH, Albert-Hahn-Strasse 6 to 10, 47269 Duisburg).
- Example 1a The construction, implementation and analysis were carried out in accordance with the instructions for Example 1a. In deviation from this regulation, the irradiation of microwaves took place only after the entire amount of the m-bromoisol had been added. The duration of the microwave irradiation was 30 minutes with an output of 100 watts.
- Example 1a The construction, implementation and analysis were carried out in accordance with the instructions for Example 1a. In deviation from this regulation, microwaves with an output of 100 watts were only irradiated until the reaction started. The mixture was then stirred for a further 30 minutes at room temperature.
- the Grignard compound of m-bromanisole can be prepared in a very short reaction time with a very good yield and a very good purity by the process according to the invention, the preparation by the conventional process for the preparation of Grignard compounds does not lead to any reaction between the reaction components ,
- Example 1b The procedure was as in Example 1b. In a departure from this, m-bromobenzotrifluoride was used as the halogen-substituted organic compound. The duration of the microwave irradiation was 55 minutes with a power of 100 to 150 watts.
- Example 1b The procedure was as in Example 1b. In deviation from this, p-chlorobenzyl chloride was used as the organic compound substituted with halogen and dried diethyl ether as the reaction medium. The duration of the microwave irradiation was 15 minutes with a power of 100 to 150 watts. The determined amount of the benzyl chloride formed by hydrolysis of the Grignard compound, unreacted p-chlorobenzyl chloride and the amount of the undesirable by-products are shown in Table 4 below.
- the desired Grignard compound can be obtained in excellent yield within a considerably shorter reaction time.
Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Grignard-Verbindungen, gemäss dem Magnesium in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium unter Schutzgas-Atmosphäre mit Halogen-substituierten organischen Verbindungen unter Einstrahlung von Mikrowellen umgesetzt wird.
Description
Verfahren zur Herstellung von Grignard-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Grignard- Verbindungen, gemäß dem Magnesium in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium unter Schutzgas-Atmosphäre mit Halogen-substituierten organischen Verbindungen unter Einstrahlung von Mikrowellen umgesetzt wird.
Metallorganische Verbindungen haben sich in den vergangenen Jahrzehnten trotz ihrer teilweise hohen Empfindlichkeit gegenüber Luftsauerstoff und Feuchtigkeit als eine unverzichtbare Reaktionskomponente bei der Synthese organischer Verbindungen sowohl im Labor als auch in der groß-technischen Produktion herausgestellt.
Besondere Bedeutung haben die magnesiumorganischen Verbindungen erlangt, zu denen auch die sogenannten Grignard-Verbindungen zählen. Diese Grignard- Verbindungen können durch Umsetzung von Magnesium mit Halogen-substituierten organischen Verbindungen unter Schutzgas-Atmosphäre in einem geeigneten Reaktionsmedium gewonnen werden und weisen eine stark polarisierte Magnesium- Kohlenstoff-Bindung auf, in der das Kohlenstoffatom die negative Ladungsdichte trägt, siehe z.B. „Grignard Reagents: New Developments", Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, Seiten 185 bis 275, „Organomagnesium Methods in Organic Synthesis", Basil J. Wakefield, Academic Press, London, 1995, Seiten 21 bis 71 und „Handbook of Grignard Reagents", Gary S. Silverman, Philip E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996, Seiten 53 bis 77.
Die Grignard-Verbindungen reagieren daher als nukleophile Reagenzien leicht mit elektrophilen Verbindungen unter Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und eignen sich somit zur Synthese größerer organischer Verbindungen aus entsprechenden Fragmenten.
In der Praxis erweist sich die Herstellung von Grignard-Verbindungen häufig als schwierig, da die Oberfläche des Magnesiums üblicherweise durch eine Magnesiumoxidschicht passiviert ist, welche die Reaktion des Magnesiums mit der
Halogen-substituierten organischen Verbindung deutlich erschwert oder gar . verhindert.
Es wurden daher verschiedene Verfahren entwickelt, um die Oberfläche des Magnesiums zu aktivieren. Beispielhaft seien die chemische Aktivierung durch Mineralsäuren, elementares Jod oder durch Lithiumsalze sowie die physikalische Aktivierung durch Erwärmen oder durch Ultraschall-Behandlung genannt.
Nachteilig ist bei diesen Verfahren zur Aktivierung des Magnesiums jedoch, daß aufgrund der langen Reaktionszeiten und gegebenenfalls der erhöhten Reaktionstemperaturen außer der gewünschten Grignard-Verbindung häufig auch unerwünschte Nebenprodukte gebildet werden, wie z.B. Kohlenwasserstoffverbindungen durch die Reaktion zweier mit Halogen substituierten organischen Verbindungen im Sinne einer Wurtz-Kopplung.
Diese Nebenreaktionen führen einerseits dazu, daß die Ausbeute an der gewünschten Grignard-Verbindung und somit auch die Ausbeute des daraus hergestellten Folgeproduktes verringert wird. Andererseits erschweren oder verhindern diese Nebenreaktionen häufig auch den Einsatz von Grignard- Verbindungen in einer Synthese, da die nachfolgend erforderlichen Reinigungsschritte das Verfahren unwirtschaftlich machen oder aufgrund geringer Substanzmengen, wie z.B. im Bereich der kombinatorischen Chemie, überhaupt nicht durchführbar sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Grignard-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit dem diese Verbindungen innerhalb kurzer Reaktionszeiten und in hohen Ausbeuten erhalten werden. Darüber hinaus sollen sich die erhaltenen Grignard-Verbindungen vorzugsweise auch durch eine gute bis sehr gute Reinheit auszeichnen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von wenigstens einer Grignard-Verbindung gelöst, indem Magnesium in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium unter Schutzgasatmosphäre mit wenigstens einer mit Halogen substituierten organischen Verbindung, vorzugsweise einer mit
Halogen substituierten organischen Kohlenwasserstoff-Verbindung unter Einstrahlung von Mikrowellen umgesetzt wird.
Das Magnesium wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt in Form eines Bands oder in multipartikulärer Form, besonders bevorzugt in Form von Spänen oder Pulver, eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird das Magnesium in Form von üblichen im Handel erhältlichen Spänen eingesetzt.
Als geeignete Reaktionsmedien können sämtliche, dem Fachmann zur Herstellung von Grignard-Verbindungen an sich bekannte Reaktionsmedien zum Einsatz kommen, wie beispielsweise in „Grignard Reagents: New Developments", Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, Seiten 185 bis 275, „Organomagnesium Methods in Organic Synthesis", Basil J. Wakefield, Academic Press, London, 1995, Seiten 21 bis 71 und „Handbook of Grignard Reagents", Gary S. Silverman, Philip E. Rakita, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996, Seiten 53 bis 77 beschrieben. Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Vorzugsweise ist das Reaktionsmedium eine Ether-Verbindung oder ein Gemisch enthaltend zumindest eine Ether-Verbindung. Die Ether-Verbindung ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend aliphatische Ether, zyklische Ether und aliphatische Polyether. Es können auch Mischungen aus zwei oder mehreren Vertretern einer oder mehrerer der vorstehend genannten Klassen von Ethern zum Einsatz kommen.
Als aliphatische Ether kommen bevorzugt Dialkylether, wie beispielsweise Diethylether, Dibutylether oder deren Mischungen in Betracht.
Bevorzugte zyklische Ether sind tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan oder deren Mischungen.
Bevorzugte aliphatische Polyether basieren auf Alkylenglykolen, wie beispielsweise Ethylenglykol und sind besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ethylenglykoldimethylether (Monoglyme), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme), Triethylenglykoldimethylether (Triglyme) und Mischungen enthaltend wenigstens zwei dieser vorstehend genannten Polyether.
Das Mengenverhältnis von Halogen-substituierter organischer Verbindung zu dem Reaktionsmedium kann über einen weiten Bereich variieren. Das jeweils optimale Mengenverhältnis kann, sofern erforderlich, vom Fachmann mit Hilfe von einfachen Vorversuchen ermittelt werden.
Für eine gute Ausbeute einer erfindungsgemäß hergestellten Grignard-Verbindung ist es vorteilhaft, daß das zum Einsatz kommende Reaktionsmedium keine oder zumindest möglichst geringe Mengen an Sauerstoff, Kohlendioxid und Feuchtigkeit aufweist. Das jeweilige Reaktionsmedium wird daher vorzugsweise vor der Umsetzung nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden von diesen Gasen befreit und/oder getrocknet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch verschiedene Halogensubstituierte organische Verbindungen gleichzeitig mit dem Magnesium umgesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur eine Halogen-substituierte organische Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt.
Ferner können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren selbstverständlich nicht nur organische Verbindungen zum Einsatz kommen, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, sondern auch solche, die mit zwei oder mehr, gegebenenfalls unterschiedlichen Halogenatomen substituiert sind.
Als mit Halogen substituierte organische Verbindungen werden für die erfindungsgemäße Umsetzung bevorzugt aliphatische Halogenverbindungen, gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom im Ringsystem aufweisende cycloaliphatische Halogenverbindungen oder gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom im Ringsystem aufweisende aromatische Halogenverbindungen eingesetzt.
Als gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Halogenverbindungen kommenbevorzugt solche Verbindungen in Betracht, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome und ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugte cycloaliphatische Halogenverbindungen, die gegebenenfalls wenigstens ein Heteroatom im Ringsystem aufweisen, sind solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Diese Halogeverbindungen können mit Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt mit Chlor, Brom oder Jod, besonders bevorzugt mit Brom oder Jod substituiert sein.
Als aromatische Halogenverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II
(i)
mit n = 1 , 2 oder 3
(II),
in denen X jeweils für F, Cl, Br oder I, bevorzugt für Cl, Br oder I, besonders bevorzugt für Br oder I steht,
und der Substituent R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, einem gegebenenfalls zumindest einfach mit Fluor substituiertem C«|_5-Alkyl-Rest,
einem C-j_5-Alkoxy-Rest, einem Nθ2-Rest, einem N(R^ )2-Rest, einem CONtR^-
Rest, einem SR1-Rest, einem SOR1-Rest, einem SO2R1-Rest, einem SO2N(R1 )2- Rest, einem Rest der allgemeinen Formeln III bis VI
(IV),
-Rc
(V),
(VI)
und einem Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der gegebenenfalls mit R' wenigstens einfach substituiert sein kann,
wobei
A und B, gleich oder verschieden, für O, S oder NH, vorzugsweise beide für O stehen,
der Rest
Rest, besonders bevorzugt für einen Methyl- oder Ethyl-Rest steht
oder - im Fall der allgemeinen Formel III - die beiden Reste R1 als Ringglieder die Gruppe CH2-CH2 oder CH -CH2-CH2 bedeuten,
die Reste R^ R3, Rr, R^ R^ uhd R' , jeweils unabhängig voneinander, für H, einen C-|_6-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen Cι_3-A!kyl-Rest, besonders bevorzugt einen
Methyl- oder Ethyl-Rest, oder für einen gegebenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom aufweisenden Aryl-Rest, vorzugsweise für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-Rest, besonders bevorzugt für einen unsubstituierten Phenyl-Rest stehen, und
R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, einem gegebenenfalls zumindest einfach mit Fluor substituiertem C-|_5-Alkyl-Rest, einem C-|_5-Alkoxy-Rest,
einem NO2-Rest, einem N(R^ )2-Rest, einem CON(R'' )2-Rest, einem SR1-Rest,
einem SOR^-Rest, einem SO2R''-Rest, einem SO2N(Rl)2-Rest und einem Rest der vorstehend genannten allgemeinen Formeln III bis VI.
Sofern eine der vorstehend genannten cycloaliphatischen oder aromatischen Halogenverbindungen wenigstens ein Heteroatom im Ringsystem aufweist, kann dies bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff.
Sofern als aromatische Halogenverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel II zum Einsatz kommt, ist bevorzugt o-Bromanisol, m-Bromanisol, p-Bromanisol, o- Brombenzotrifluorid, m-Brombenzotrifluorid oder p-Brombenzotrifluorid , besonders bevorzugt m-Bromanisol für die erfindungsgemäße Umsetzung geeignet.
Das molare Verhältnis von Magnesium zu Halogen-substituierter organischer Verbindung kann variieren. Vorzugsweise werden das Magnesium und die mit Halogen substituierte organische Verbindung in äquimolaren Mengen eingesetzt,
weil dadurch üblicherweise die beste Ausbeute an gewünschter Grignard-Verbindung erzielt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter den für die Herstellung von Grignard- Verbindungen üblichen, dem Fachmann bekannten Schutzgas-Bedingungen erfolgen. Vorzugsweise ist die Schutzgas-Atmosphäre eine Atmosphäre aus Argon und/oder Stickstoff, wie beispielsweise in „Grignard Reagents: New Developments", Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, Seiten 185 bis 275 beschrieben. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die Leistung, mit der die Mikrowellen eingestrahlt werden, sowie die Frequenz der eingestrahlten Mikrowellen können erfindungsgemäß ebenfalls über einen breiten Bereich variieren.
Vorzugsweise erfolgt die Einstrahlung von Mikrowellen mit einer Leistung von 100 bis 1200 Watt, besonders bevorzugt 100 bis 250 Watt.
Die Frequenz der eingestrahlten Mikrowellen liegt bevorzugt im Bereich von 850 bis 22250 MHz, besonders bevorzugt im Bereich 915 ± 25 MHz, 2450 ± 13MHz, 5800 + 75 MHz oder 22125 ± 125 MHz.
Die Reaktionsdauer zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Parametern variieren, beispielsweise der Art der mit Halogen substituierten organischen Verbindung, der Art des Reaktionsmediums und/oder der Reaktionstemperatur. Die jeweils optimale Reaktionsdauer kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
Vorzugsweise beträgt die Reaktionsdauer in dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht mehr als 60 Minuten, besonders bevorzugt nicht mehr als 45 Minuten und ganz besonders bevorzugt nicht mehr als 30 Minuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur bis höchstens zur Siedetemperatur des flüssigen Reaktionsmediums. Vorzugsweise wird unter Rückfluß des flüssigen Reaktionsmediums umgesetzt.
Der Zeitpunkt, zu dem mit der Einstrahlung der Mikrowellen für die Umsetzung begonnen wird sowie die Dauer der Mikrowelleneinstrahlung können ebenfalls variieren.
So ist es beispielsweise möglich, erst nach Zugabe aller Reaktionskomponenten zu dem Reaktionsmedium mit der Einstrahlung der Mikrowellen zu beginnen. Alternativ dazu kann z.B. das Magnesium in dem Reaktionsmedium vorgelegt, ein Teil der mit Halogen substituierten organischen Verbindung zugeben, dann mit der Einstrahlung der Mikrowellen begonnen und dann der Rest der mit Halogen substituierten organischen Verbindung weiter zugegeben werden.
Die Einstrahlung mit Mikrowellen kann beispielsweise nur bis zum Beginn der Reaktion des Magnesiums mit der Halogen-substituierten organischen Verbindung, dem sogenannten Anspringen der Reaktion, oder während der gesamten Umsetzung erfolgen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Grignard-Verbindungen in sehr guter Ausbeute und innerhalb kurzer Reaktionszeiten herstellen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Grignard-Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine hohe Reinheit aus, so daß sie sich ausgezeichnet zur Herstellung von chemischen Verbindungen eignen, die nach ihrer Herstellung üblicherweise keinem weiteren Reinigungsschritt unterworfen werden sollen, wie z.B. mit Hilfe von kombinatorischer Chemie hergestellte Substanzbibliotheken.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Die eingesetzten Chemikalien und Reaktionsmedien wurden bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Merck) käuflich erworben.
Die gaschromatographischen Analysen wurden mit dem Gaschromatographen HP 6890 mit PTV (Programmed Temperature Vaporization (lnlet))-lnjektor und einem daran gekoppelten Massen-Detektor (Mass selective Detector) 5973 (Hewlett- Packard, jetzt Agilent Technologies Deutschland GmbH, Hewlett-Packard-Straße 8, 76337 Waldbronn) oder mit dem Gaschromatographen GC 17 A (Shimadzu Deutschland GmbH, Albert-Hahn-Straße 6 bis 10, 47269 Duisburg) durchgeführt.
Beispiel 1a):
Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Bromanisol:
In einem Mikrowellengerät des Typs MLS ETHOS 600 (MLS-GmbH, Auenweg 37, 88299 Leutkirch, Deutschland) wurde eine Apparatur bestehend aus einem 250 ml Zweihalskolben mit einem Temperaturfühler und einem 40 cm langen Steigrohr, auf das ein Zweihals-Aufsatz mit einem Tropftrichter mit Druckausgleich und ein ummantelter Rückflußkühler sowie einem Einlaß für Schutzgas gesetzt wurden, aufgebaut.
Anschließend wurden in dem Zweihalskolben 50 mmol Magnesiumspäne in 20 ml getrocknetem, mit Stickstoff begastem Tetrahydrofuran vorgelegt und die Apparatur unter Stickstoffatmospäre gesetzt. Unter Einstrahlung von Mikrowellen mit einer Leistung von 250 Watt wurden 1 g m-Bromanisol (entsprechend 10 Gew.-% der Gesamtmenge an m-Bromanisol) zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde anschließend weiter mit Mikrowellen unter einer Leistung von 100 Watt bestrahlt. Nach dem Anspringen der Reaktion - das Reaktionsmedium wurde trübe - wurde die restliche Menge des m-Bromanisols zugetropft und die Bestrahlung mit Mikrowellen bei einer Leistung von 100 Watt fortgesetzt.
In Zeitabständen von jeweils fünf Minuten, beginnend nach vollständiger Zugabe des gesamten m-Bromanisols, wurden mit einer Spritze Proben entnommen, die dann zur Hydrolyse der entstandenen Grignard-Verbindung in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben wurden. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde dann mit Hilfe von Diethylether extrahiert und durch Gaschromatograhie, ggf. in Kombination mit Massenspektrometrie analysiert. Diese Analyse gibt Aufschluß über den Gehalt an entstandener Grignard-Verbindung, nicht umgesetzter Halogenverbindung sowie unerwünschter Nebenprodukte.
Die ermittelten Mengen des durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenen Anisols, nicht umgesetzten m-Bromanisol sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der nachstehenden Tabelle 1 a wiedergegeben:
Tabelle 1a):
Beispiel 1b)
Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Bromanisol:
Der Aufbau, die Durchführung und die Analyse erfolgten gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1a. Abweichend von dieser Vorschrift erfolgte die Einstrahlung von Mikrowellen erst nach vollständiger Zugabe der gesamten Menge des m- Bromanisols. Die Dauer der Mikrowellenbestrahlung betrug 30 Minuten bei einer Leistung von 100 Watt.
Die ermittelten Mengen an durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenem Anisol, nicht umgesetzten m-Bromanisol sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der nachstehenden Tabelle 1 b wiedergegeben:
Tabelle 1b):
Beispiel 1c)
Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Bromanisol:
Der Aufbau, die Durchführung und die Analyse erfolgten gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1a. Abweichend von dieser Vorschrift erfolgte die Einstrahlung von Mikrowellen mit einer Leistung von 100 Watt nur bis zum Anspringen der Reaktion. Anschließend wurde noch 30 bei Raumtemperatur Minuten nachgerührt.
Die ermittelten Mengen an durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenem Anisol, nicht umgesetzten m-Bromanisol sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der nachstehenden Tabelle 1c wiedergegeben:
Tabelle 1c):
Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Bromanisol
Der Aufbau, die Durchführung und die Analyse erfolgten gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1a. Abweichend davon wurden als Reaktionsmedium 20 ml getrocknetes Dioxan eingesetzt. Die ermittelten Mengen des durch Hydrolyse der Grignard- Verbindung entstandenen Anisols, nicht umgesetztem m-Bromanisol sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der untenstehenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Vergleichsbeispiel 1):
Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Bromanisol ohne Einstrahlung von Mikrowellen:
In einem 250 ml Dreihalskolben mit Intensivkühler, Tropftrichter mit Druckausgleich und Schutzgaseinlaß und -auslaß wurden unter Stickstoffatmosphäre 50 mmol Magnesiumspäne in getrocknetem Dioxan vorgelegt, 9,56 g (50 mmol) m-Bromanisol zugetropft und nach vollständiger Zugabe des m-Bromanisols drei Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Analyse des Reaktionsgemisches erfolgte gemäß Beispiel 1 a.
Die ermittelten Mengen des durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenen Anisols, nicht umgesetzten m-Bromanisol sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der nachstehenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2):
Während die Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Bromanisol nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in sehr kurzer Reaktionszeit mit einer sehr guten Ausbeute und einer sehr guten Reinheit gelingt, führt die Herstellung nach dem herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Grignard-Verbindungen zu keiner Umsetzung zwischen den Reaktionskomponenten.
Beispiel 3):
Herstellung der Grignard-Verbindung von m-Brombenzotrifluorid
Die Durchführung erfolgte gemäß Beispiel 1b. Abweichend davon wurde als Halogen substituierte organische Verbindung m-Brombenzotrifluorid eingesetzt. Die Dauer der Mikrowellenbestrahlung betrug 55 Minuten bei einer Leistung von 100 bis 150 Watt.
Die ermittelten Menge des durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenen Benzotrifluorids, nicht umgesetzten m-Brombenzotrifluorid sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der untenstehenden Tabelle 3 wiedergegeben.
Vergleichsbeispiel 2):
Die Durchführung erfolgte gemäß Vergleichsbeispiel 1. Abweichend davon wurde als Halogen-substituierte organische Verbindung m-Brombenzotrifluorid eingesetzt.
Die ermittelten Menge des durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenen Benzotrifluorids, nicht umgesetzten m-Brombenzotrifluorid sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der nachstehenden Tabelle 3 wiedergegeben
Tabelle 3:
Neben einer Verbesserung der Ausbeute an der gewünschten Grignard-Verbindung entsteht bei der Herstellung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine geringere Menge an unerwünschten Nebenprodukten.
Beispiel 4:
Herstellung der Grignard-Verbindung von p-Chlorbenzylchlorid
Die Durchführung erfolgte gemäß Beispiel 1b. Abweichend davon wurde als mit Halogen substituierte organische Verbindung p-Chlorbenzylchlorid und als Reaktionsmedium getrockneter Diethylether eingesetzt. Die Dauer der Mikrowellenbestrahlung betrug 15 Minuten bei einer Leistung von 100 bis 150 Watt.
Die ermittelten Menge des durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenen Benzylchlorids, nicht umgesetzten p-Chlorbenzylchlorid sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der untenstehenden Tabelle 4 wiedergegeben.
Vergleichsbeispiel 3:
Die Durchführung erfolgte gemäß Vergleichsbeispiel 1. Abweichend davon wurde als mit Halogen substituierte organische Verbindung p-Chlorbenzylchlorid und als Reaktionsmedium getrockneter Diethylether eingesetzt.
Die ermittelten Menge des durch Hydrolyse der Grignard-Verbindung entstandenen Benzylchlorids, nicht umgesetzten p-Chlorbenzylchlorid sowie die Menge der unerwünschten Nebenprodukte sind in der nachstehenden Tabelle 4 wiedergegeben.
Tabelle 4:
Bei einem unveränderten Gehalt an Nebenprodukten kann die gewünschte Grignard- Verbindung innerhalb einer wesentlich kürzeren Reaktionszeit in hervorragender Ausbeute erhalten werden.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung wenigstens einer Grignard-Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß Magnesium in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium unter Schutzgas-Atmosphäre mit wenigstens einer Halogen-substituierten organischen Verbindung unter Einstrahlung von Mikrowellen umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Magnesium in Form von Magnesium-Band oder in multipartikulärer Form, vorzugsweise in Form von Spänen oder Pulver, besonders bevorzugt in Form von Spänen vorliegt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium wenigstens eine Ether-Verbindung oder ein Gemisch enthaltend wenigstens eine Ether-Verbindung vorliegt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ether- Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Ethern, zyklischen Ethern und aliphatischen Polyethern.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als aliphatischer Ether wenigstens ein Dialkylether, vorzugsweise Diethylether, Dibutylether oder deren Mischung vorliegt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß als zyklischer Ether Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan oder deren Mischung vorliegt.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der aliphatische Polyether auf einem Alkylenglykol, vorzugsweise auf Ethylenglykol basiert.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyether ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglykoldimethylether (Monoglyme), Diethylenglykol-dimethylether (Diglyme) und Triethylenglykol- dimethylether (Triglyme) und Mischungen aus wenigstens zwei dieser Polyether.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als eine mit Halogen substituierte organische Verbindung eine aliphatische Halogenverbindung, eine gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom im Ringsystem aufweisende cycloaliphatische Halogenverbindung oder eine gegebenenfalls zumindest ein Heteroatom im Ringsystem aufweisende aromatische Halogenverbindung eingesetzt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische Halogenverbindung 1 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatische Halogenverbindung 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenverbindung mit Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise mit Chlor, Brom oder Jod, besonders bevorzugt mit Brom oder Jod substituiert ist.
13. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als aromatische Halogenverbindung eine Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II
(0
mit n = 1 , 2 oder 3 
(II),
zum Einsatz kommt,
worin X jeweils für F, Cl, Br oder I steht,
und der Substituent R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, einem gegebenenfalls zumindest einfach mit Fluor substituiertem C-|_5-Alkyl-
Rest, einem C-|_5-Alkoxy-Rest, einem NO2-Rest, einem N(R'')2-Rest, einem
CON(R1 )2-Rest, einem SR1-Rest, einem SOR1-Rest, einem SO2R1-Rest,
einem SO N(R^)2-Rest, einem Rest der allgemeinen Formel III bis VI
(IV),
-Rc
(V), 
(VI)
und einem Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der gegebenfalls mit R' wenigstens einfach substituiert sein kann, wobei
A und B, gleich oder verschieden, für O, S oder NH stehen,
der Rest R^ jeweils für einen C-μg-Alkyl-Rest steht,
oder - im Fall der allgemeinen Formel III - die beiden Reste R1 als Ringglieder die Gruppe CH2-CH2 oder CH2-CH -CH2 bedeuten,
die Reste R^ R3 R4 R5 R6 uncj R7_ jewej|s unabhängig voneinander, für H, einen C- g-Alkyl-Rest oder für einen gegebenfalls substituierten und/oder gegebenenfalls ein Heteroatom aufweisenden Aryl-Rest stehen, und
der Rest R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, einem gegebenenfalls zumindest einfach mit Fluor substituiertem C^-Alkyl-Rest,
einem C<|_5-Alkoxy-Rest, einem NO2-Rest, einem N(R' )2-Rest, einem
CON(R1) -Rest, einem SR1-Rest, einem SOR1-Rest, einem SO2R1-Rest,
einem S0 N(R1)2-Rest und einem Rest der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel III bis VI.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß X für Cl, Br oder I, vorzugsweise für Br oder I steht.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R-! für einen C^^-Alkyl-Rest, vorzugsweise für einen Methyl- oder Ethyl-Rest steht.
16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R2, R3, R4, R5, R6 und R7, jeweils unabhängig voneinander, für einen C-^-Alkyl-Rest, vorzugsweise für einen Methyl- oder Ethyl-Rest, oder für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-Rest, vorzugsweise für einen unsubstituierten Phenyl-Rest stehen.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß A und B jeweils für O stehen.
18. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus o- Bromanisol, m-Bromanisol, p-Bromanisol, o-Brombenzotrifluorid, m- Brombenzotrifluorid und p-Brombenzotrifluorid, vorzugsweise m-Bromanisol.
19. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel I p-Chlorbenzylchlorid eingesetzt wird.
20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Magnesium und die mit Halogen substituierte(n) organische(n) Verbindung(en) in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgas-Atmosphäre eine Atmosphäre aus Argon und/oder Stickstoff ist.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, daß die Einstrahlung mit Mikrowellen bei einer Leistung von 100 bis 1200 Watt, vorzugsweise 100 bis 250 Watt erfolgt.
23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Einstrahlung mit Mikrowellen einer Frequenz im Bereich von 850 bis 2250 MHz, vorzugsweise im Bereich 915 + 25 MHz, 2450 + 13MHz, 5800 ± 75 MHz oder 22125 ± 125 MHz erfolgt.
24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsdauer nicht mehr als 60 Minuten, vorzugsweise nicht mehr als 45 Minuten, besonders bevorzugt nicht mehr als 30 Minuten beträgt.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur bis höchstens zur Siedetemperatur des flüssigen Reaktionsmediums erfolgt.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Rückfluß des flüssigen Reaktionsmediums erfolgt.
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