ES2245420T3 - Metodo para la preparacion de compuestos de grignard. - Google Patents
Metodo para la preparacion de compuestos de grignard.Info
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Abstract
Proceso para la preparación de al menos un compuesto de Grignard, caracterizado porque el magnesio se hace reaccionar con al menos un compuesto orgánico sustituido con halógeno en un medio de reacción líquido adecuado, bajo atmósfera de gas protector y con irradiación de microondas.
Description
Método para la preparación de compuestos de
Grignard.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de compuestos de Grignard por el cual se hace
reaccionar magnesio con compuestos orgánicos sustituidos con
halógenos, en un medio de reacción líquido adecuado, en atmósfera de
gas protector y con radiación de microondas.
Los compuestos organometálicos han sido de gran
importancia durante años, a pesar de su, en parte, elevada
sensibilidad al hidrógeno y a la humedad, formando parte
imprescindible en la síntesis de compuestos orgánicos, tanto en el
laboratorio como en la producción a gran escala.
Especial significancia han adquirido los
compuestos orgánicos de magnesio, entre los que se encuentran
también los llamados compuestos de Grignard. Estos compuestos de
Grignard pueden obtenerse por reacción de magnesio con compuestos
orgánicos sustituidos con halógenos, bajo atmósfera de gas
protector, en un medio de reacción adecuado, y presentan un enlace
magnesio-carbono fuertemente polarizado, donde el
átomo de carbono porta la densidad de carga negativa, véase por
ejemplo "Grignard Reagents: New Developments", Herman G. Richey
Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, páginas 185 a 275,
"Organomagnesium Methods in Organic Synthesis", Basil J.
Wakefield, Academic Press, London, 1995, páginas 21 a 71 y
"Handbook of Grignard Reagents", Gary S. Silverman, Philip E.
Rakita, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996, páginas 53 a 77.
Los compuestos de Grignard, como reactivos
nucleófilos, reaccionan fácilmente con compuestos electrófilos
formándose un nuevo enlace carbono-carbono y son
adecuados, por tanto, para la síntesis de compuestos orgánicos más
grandes a partir de los fragmentos correspondientes.
En la práctica con frecuencia resulta difícil la
formación de compuestos de Grignard debido a que la superficie de
magnesio generalmente se vuelve no activa por la formación de una
capa de óxido de magnesio, lo que dificulta o incluso impide
claramente la reacción del magnesio con el compuesto orgánico
sustituido con halógeno.
Por eso se desarrollaron diferentes procesos para
activar la superficie de magnesio. A modo de ejemplo se cita la
activación química mediante ácidos inorgánicos, yodo elemental o
mediante sales de litio, así como la activación física mediante
calentamiento o mediante tratamiento con ultrasonidos.
En EP-0755715 se describe un
proceso para la preparación de compuestos de Grignard bajo la acción
de ultrasonidos.
En US-4958033 se describe la
preparación de compuestos de Grignard activándose el magnesio
mediante cloruro de zinc.
En US-3892782 se describe la
preparación de compuestos de Grignard activándose el magnesio
mediante cloruro de mercurio.
El documento DE-19960865 se
refiere a un proceso para la preparación de compuestos de Grignard
con activación mecánica de magnesio mediante máquinas de dispersión
o aparatos de molido.
En J. Organometallic Chem. 1974,
71(3), 309-313 se describe la preparación de
compuestos de Grignard activándose el magnesio mediante evaporación
y condensación con un disolvente.
En el caso del citado proceso para la activación
del magnesio, éste tiene el inconveniente de que debido a los
prolongados tiempos de reacción, y opcionalmente a las elevadas
temperaturas de reacción, además del compuesto de Grignard deseado,
con frecuencia se forman productos secundarios no deseados, por
ejemplo compuestos hidrocarburos, por reacción de dos compuestos
orgánicos sustituidos con halógenos en el sentido de una reacción de
acoplamiento tipo Wurtz.
Estas reacciones secundarias provocan, por una
parte, que se reduzca el rendimiento del compuesto de Grignard
deseado y con ello también el rendimiento del producto resultante
así preparado. Por otra parte, con frecuencia las reacciones
secundarias dificultan o impiden también el empleo de compuestos de
Grignard en una síntesis, puesto que los pasos de limpieza
necesarios posteriores hacen que el proceso no sea rentable
económicamente o no son realizables en absoluto a causa de la escasa
cantidad de sustancia, como ocurre, por ejemplo, en el ámbito de la
química combinatoria.
Un objetivo de la presente invención es, por
tanto, poner a disposición un proceso para la preparación de
compuestos de Grignard, con el cual se obtienen estos compuestos en
tiempos de reacción cortos y con rendimientos elevados. Además, los
compuestos de Grignard obtenidos deben caracterizarse
preferentemente también por una alta a muy alta pureza.
Según la invención este objetivo se alcanza
mediante un proceso para la preparación de al menos un compuesto de
Grignard, proceso en el cual se hace reaccionar magnesio con al
menos un compuesto orgánico sustituido con halógeno, preferentemente
con un hidrocarburo orgánico sustituido con halógeno, en un medio de
reacción líquido adecuado, bajo atmósfera de gas protector y con
radiación de microondas.
Preferentemente, en el proceso según la invención
el magnesio se utiliza en forma de lámina o en forma
multiparticulada, en especial en forma de limaduras o de polvo. Muy
en especial, el magnesio se utiliza en forma de limaduras
convencionales comercialmente disponibles.
Como medios de reacción adecuados pueden
utilizarse todos los medios de reacción conocidos en sí por el
experto para la preparación de compuestos de Grignard, como por
ejemplo los descritos en "Grignard Reagents: New Developments",
Herman G. Richey Jr., John Wiley and Sons Ltd, 2000, páginas 185 a
275, "Organomagnesium Methods in Organic Synthesis", Basil J.
Wakefield, Academic Press, London, 1995, páginas 21 a 71 y
"Handbook of Grignard Reagents", Gary S. Silverman, Philip E.
Rakita, Marcel Dekker, Inc., New York, 1996, páginas 53 a 77.
Preferentemente, el medio de reacción es un
compuesto éter o una mezcla que contiene al menos un compuesto éter.
El compuesto éter se selecciona, preferentemente, de entre el grupo
que comprende éteres alifáticos, éteres cíclicos y poliéteres
alifáticos. También pueden utilizarse mezclas de dos o más
representantes de una o más de las clases de éteres citadas
anteriormente.
Como éteres alifáticos entran en consideración,
preferentemente, dialquil éteres, por ejemplo dietil éter, dibutil
éter o sus mezclas.
Éteres cíclicos preferentes son tetrahidrofurano,
1,4-dioxano o sus mezclas.
Los poliéteres alifáticos preferentes se basan en
alquilenglicoles, por ejemplo etilenglicol, y se seleccionan, en
particular, de entre el grupo que comprende etilenglicol dimetil
éter (Monoglyme), dietilenglicol dimetil éter (Diglyme),
trietilenglicol trimetil éter (Triglyme) y mezclas que contienen al
menos dos de estos poliéteres citados.
La relación entre la cantidad de compuesto
orgánico sustituido con halógeno con respecto al medio de reacción
puede variar en un amplio rango. La relación óptima cantidades, en
cada caso, y si fuese necesario, puede ser determinada por el
experto con ayuda de sencillos análisis preliminares.
Para obtener un compuesto de Grignard según el
procedimiento de la invención con un alto rendimiento es ventajoso
que el medio de reacción a utilizar no tenga, o al menos tenga
cantidades lo más pequeñas posibles, de oxígeno, dióxido de carbono
y humedad. Por tanto, el medio de reacción respectivo se seca y/o se
libera de dichos gases, preferentemente, antes de la reacción según
métodos convencionales y conocidos para el experto.
Según el proceso de la invención, con el magnesio
pueden reaccionar también, al mismo tiempo, diferentes compuestos
orgánicos sustituidos con halógenos. De acuerdo con el proceso según
la invención, preferentemente se hace reaccionar solamente un
compuesto orgánico sustituido con halógeno cada vez.
Además en el caso del proceso según la invención
pueden utilizarse no solo compuestos orgánicos que tienen un átomo
de halógeno como sustituyente, sino también aquellos que están
sustituidos con dos o más átomos de halógenos, opcionalmente
distintos.
Como compuestos orgánicos sustituidos con
halógenos para la reacción según la invención se utilizan
preferentemente compuestos halogenados alifáticos, opcionalmente
compuestos halogenados cicloalifáticos, que tienen al menos un
heteroátomo en el sistema de anillo u, opcionalmente, compuestos
halogenados aromáticos, que tienen al menos un heteroátomo en el
sistema de anillo. Como compuestos halogenados alifáticos, saturados
o insaturados, entran en consideración, preferentemente, aquellos
que tienen 1 a 10 átomos de carbono, en especial de 1 a 5 átomos de
carbono y, en particular, de 1 a 3 átomos de carbono. Compuestos
halogenados cicloalifáticos preferentes que tienen opcionalmente al
menos un heteroátomo en el sistema de anillo son aquellos de 3 a 8
átomos de
carbono.
carbono.
Tales compuestos halogenados pueden estar
sustituidos con flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente con
cloro, bromo o yodo, en particular con bromo o yodo.
Como compuestos halogenados aromáticos
preferentes son adecuados aquellos de fórmula general I o II
con n = 1, 2 ó
3
donde X representa, en cada caso,
F, Cl, Br o I, preferentemente Cl, Br o I, en particular Br o I, y
el sustituyente R se selecciona de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, I, un grupo alquilo de 1 a 5 carbonos, opcionalmente al
menos monosustituido con flúor, un grupo alcoxi de 1 a 5 carbonos,
un grupo NO_{2}, un grupo N(R^{1})_{2},
CON(R^{1})_{2}, SR^{1}, SOR^{1},
SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{1})_{2}, un grupo de
las fórmulas generales III a
VI
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- A y B, iguales o diferentes, representan O, S o N, preferentemente ambos son O,
- R^{1} representa, en cada caso, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, preferentemente un alquilo de 1 a 3 carbonos, en particular un grupo metilo o etilo; o, en el caso de la fórmula general III, ambos grupos R^{1} son miembros de un anillo, representando el grupo CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente entre sí, H, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, preferentemente un alquilo de 1 a 3 carbonos, en particular un grupo metilo o etilo; o un grupo arilo opcionalmente sustituido y/o que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo, preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en particular un fenilo no sustituido, y
- R' se selecciona de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, un grupo alquilo de 1 a 5 carbonos opcionalmente al menos monosustituido con flúor, un grupo alcoxi de 1 a 5 carbonos, NO_{2}, N(R^{1})_{2}, CON(R^{1})_{2}, SR^{1}, SOR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{1})_{2} y un grupo de las fórmulas generales III a VI indicadas anteriormente.
Siempre y cuando uno de los compuestos
halogenados cicloalifáticos o aromáticos citados anteriormente tenga
al menos un heteroátomo en el sistema de anillo, éste se selecciona,
preferentemente, de entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y
nitrógeno.
Siempre y cuando como compuesto halogenado
aromático se utilice un compuesto de fórmula general II, para la
reacción según la invención se empleará, preferentemente,
o-bromoanisol, m-bromoanisol, p-bromoanisol,
o-bromobenzotrifluoruro, m-bromobenzotrifluoruro o
p-bromobenzotrifluoruro, en particular
m-bromoanisol.
La relación molar entre el magnesio y el
compuesto orgánico sustituido con halógeno puede variar.
Preferentemente el magnesio y el compuesto orgánico sustituido con
halógeno se utilizan en cantidades equimolares, ya que generalmente
con ello se alcanza un mejor rendimiento del compuesto de Grignard
deseado.
El proceso según la invención puede realizarse
bajo las condiciones de gas protector convencionales aplicadas en la
preparación de compuestos de Grignard y conocidas por el experto. La
atmósfera de gas protector es, preferentemente, una atmósfera de
argón y/o nitrógeno, como se describe por ejemplo en "Grignard
Reagents: New Developments", Herman G. Richey Jr., John Wiley and
Sons Ltd, 2000, páginas 185 a 275.
La potencia con la que se irradian las
microondas, así como la frecuencia de las microondas irradiadas,
pueden, según la invención, variar igualmente en un intervalo muy
amplio.
La irradiación con microondas se realiza,
preferentemente, con una potencia de 100 a 1.200 watios, en
particular de 100 a 250 watios.
La frecuencia de las microodas irradiadas se
encuentra, preferentemente, en el intervalo de 850 a 22.250 MHz, en
particular en el intervalo de 915 \pm 25 MHz, 2.450 \pm 13 MHz,
5.800 \pm 75 MHz o 22.125 \pm 125 MHz.
La duración de la reacción para llevar a cabo el
proceso según la invención puede variar dependiendo de un gran
número de parámetros, por ejemplo del tipo de compuesto orgánico
sustituido con halógeno, el tipo de medio de reacción y/o la
temperatura de reacción. La duración de reacción óptima puede ser
determinada, en cada caso, por el experto, mediante sencillos
ensayos preliminares.
En el proceso según la invención, preferentemente
la duración de la reacción es de no más de 60 minutos, en especial
no más de 45 minutos y en particular no más de 30 minutos.
En una forma de realización preferente del
proceso según la invención, la reacción se realiza a una temperatura
máxima de hasta la temperatura de ebullición del medio de reacción
líquido. Preferentemente se hace reaccionar a reflujo del medio de
reacción.
El momento en el que comienza la irradiación con
microondas para la reacción, así como la duración de dicha
irradiación pueden también ser variables.
Así, por ejemplo, es posible no empezar a
irradiar con microondas hasta después de la adición de todos los
componentes al medio de reacción. Como alternativa, se puede por
ejemplo poner el magnesio en el medio de reacción, añadir una parte
del compuesto orgánico sustituido con halógeno, empezar en ese
momento la irradiación con microondas y entonces añadir el resto del
compuesto orgánico sustituido con halógeno.
La irradiación con microondas puede realizarse,
por ejemplo, solo hasta que comienza la reacción del magnesio con el
compuesto orgánico sustituido con halógeno, hasta el llamado
arranque de la reacción, o durante la toda reacción.
De acuerdo con el proceso según la invención, se
pueden preparar compuestos de Grignard con muy altos rendimientos y
en tiempos de reacción más cortos. Los compuestos de Grignard
obtenidos de acuerdo con el proceso según la invención se
caracterizan, además, por su elevada pureza, de manera que son
especialmente adecuados para la preparación de compuestos químicos,
los cuales, generalmente, no han de someterse a ningún otro paso de
purificación tras su preparación, como por ejemplo librerías de
sustancias preparadas con ayuda de la química de combinación.
A continuación se ilustra la invención por medio
de ejemplos.
Las sustancias químicas y los medios de reacción
utilizados se obtuvieron comercialmente de empresas conocidas
(Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Merck).
Los análisis de cromatografía gaseosa se
realizaron con un cromatógrafo de gases HP 6890 con inyector PTV
(Programmed Temperature Vaporization (Inlet)) y un detector de masas
acoplado al mismo (Mass selective Detector) 5973
(Hewlett-Packard, ahora Agilent Technologies
Deutschland GmbH,
Hewlett-Packard-StraBe 8, 76337
Waldbronn) o con el cromatógrafo de gases GC 17 A (Shimadzu
Deutschland GmbH, Albert-Hahn-StraBe
6 bis 10, 47269 Duisburg).
Ejemplo
1a)
En un aparato de microondas del tipo MLS ETHOS
600 (MLS-GmbH, Auenweg 37, 88299 Leutkirch,
Alemania) se montó un dispositivo consistente en un matraz de
reacción de dos bocas con una bureta de goteo de presión compensada
y un sistema de refrigeración de reflujo recubierto, así como una
entrada para el gas pro-
tector.
tector.
A continuación, en el matraz de reacción de dos
bocas se colocaron 50 mmol de limaduras de magnesio en 20 ml de
tetrahidrofurano seco gaseado con nitrógeno y el aparato se puso en
atmósfera de nitrógeno. Durante la irradiación con microondas a una
potencia de 250 watios, se añadió por goteo 1 g de
m-bromoanisol (correspondiente al 10% en peso de la cantidad
total de m-bromoanisol). La mezcla así obtenida se continuó
irradiando a continuación con microondas a una potencia de 100
watios. Tras el arranque de la reacción -el medio de reacción se
volvió turbio- se añadió por goteo la cantidad restante de
m-bromoanisol y se continuó radiando con microondas a una
potencia de 100 watios.
En intervalos de tiempo de 5 minutos cada vez,
empezando tras la adición total de todo el m-bromoanisol, se
tomaron muestras con una jeringa, las cuales se añadieron a una
solución saturada de cloruro de amonio para hidrolizar el compuesto
de Grignard formado. La solución acuosa así obtenida se extrajo
entonces con dietil éter y se analizó mediante cromatografía de
gases, opcionalmente en combinación con cromatografía de masas. Este
análisis da información sobre la cantidad de compuesto de Grignard
formado, de compuesto halogenado que no ha reaccionado, así como de
la presencia de productos secundarios no deseados.
Las cantidades determinadas de anisol formado por
hidrólisis del compuesto de Grignard, de m-bromoanisol no
reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no
deseados se reproducen en la Tabla 1a siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de reacción (minutos) | Anisol (%) | m-bromoanisol (%) | Prod. Secundarios (%) |
| 5 | 66 | 23 | 11 |
| 10 | 78 | 12 | 10 |
| 15 | 99 | 7 | 4 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b)
El montaje, la realización y el análisis se
realizaron según las indicaciones para el Ejemplo 1a. A diferencia
de dichas indicaciones no se irradió con microondas hasta después de
la adición total de toda la cantidad de m-bromoanisol. La
duración de la irradiación con microondas fue de 30 minutos a una
potencia de 100 watios.
Las cantidades determinadas de anisol formado por
hidrólisis del compuesto de Grignard, de m-bromoanisol no
reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no
deseados se reproducen en Tabla 1b siguiente:
| Tiempo de reacción (minutos) | Anisol (%) | m-bromoanisol (%) | Prod. Secundarios (%) |
| 5 | 80 | 15 | 5 |
| 10 | 93 | 6 | 1 |
| 15 | 96 | 4 | - - - |
| 20 | 96 | 4 | - - - |
| 25 | 99 | 1 | - - - |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1c)
El montaje, la realización y el análisis se
realizaron según las indicaciones para el Ejemplo 1a. A diferencia
de dichas indicaciones, la irradiación con microondas se realizó con
una potencia de 100 watios sólo hasta el arranque de la reacción. A
continuación se agitó otros 30 minutos a temperatura ambiente.
Las cantidades determinadas de anisol formado por
hidrólisis del compuesto de Grignard, de m-bromoanisol no
reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no
deseados se reproducen en la Tabla 1c siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de reacción (minutos) | Anisol (%) | m-bromoanisol (%) | Prod. Secundarios (%) |
| 28 | 88 | 12 | - - - |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2)
El montaje, la realización y el análisis se
realizaron según las indicaciones para el Ejemplo 1a. A diferencia
de dichas indicaciones, como medio de reacción se utilizaron 20 ml
de dioxano seco. Las cantidades determinadas de anisol formado por
hidrólisis del compuesto de Grignard, de m-bromoanisol no
reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no
deseados se reproducen en la Tabla 2 presentada posteriormente.
Ejemplo comparativo
1)
En un matraz de reacción de tres bocas de 250 ml
con un sistema de refrigeración intensiva, una bureta de goteo de
presión compensada y entrada y salida para el gas protector, se
colocaron, bajo atmósfera de nitrógeno, 50 mmol de limaduras de
magnesio en dioxano seco, se añadieron por goteo 9,56 g (50 mmol) de
m-bromoanisol y, tras la adición total del
m-bromoanisol, se calentaron durante tres horas a
reflujo.
El análisis de la mezcla de reacción se realizó
según el Ejemplo 1a.
Las cantidades determinadas de anisol formado por
hidrólisis del compuesto de Grignard, de m-bromoanisol no
reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no
deseados se reproducen en la Tabla 2 siguiente:
| Tiempo de reacción | Anisol (%) | m-bromoanisol (%) | Prod. Sec. (%) |
| Ejemplo 2 | |||
| 25 minutos | 96 | 2 | 2 |
| Ejp. Comp. 1 | |||
| 180 minutos | no reacción |
Mientras la preparación del compuesto de Grignard
de m-bromoanisol de acuerdo con el proceso según la invención
se consigue en un tiempo de reacción muy corto con un muy buen
rendimiento y una pureza muy alta, la preparación de acuerdo con el
proceso convencional de preparación de compuestos de Grignard no da
lugar a reacción entre los componentes de reacción.
Ejemplo
3)
La realización se llevó a cabo de acuerdo con el
Ejemplo 1b. Con la diferencia de que se utilizó
m-bromobenzotri-
fluoruro como compuesto orgánico sustituido con halógeno. La duración de la irradiación con microondas fue de 55 minutos a una potencia de 100 a 150 watios.
fluoruro como compuesto orgánico sustituido con halógeno. La duración de la irradiación con microondas fue de 55 minutos a una potencia de 100 a 150 watios.
Las cantidades determinadas de benzotrifluoruro
formado por hidrólisis del compuesto de Grignard, de
m-bromo-
benzotrifluoruro no reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no deseados se reproducen en la Tabla 3 representada más abajo.
benzotrifluoruro no reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no deseados se reproducen en la Tabla 3 representada más abajo.
Ejemplo comparativo
2)
La realización se llevó a cabo de acuerdo con el
Ejemplo comparativo 1. Con la diferencia de que se utilizó
m-bromobenzotrifluoruro como compuesto orgánico sustituido
con halógeno.
Las cantidades determinadas de benzotrifluoruro
formado por hidrólisis del compuesto de Grignard, de
m-bromo-
benzotrifluoruro no reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no deseados se reproducen en la Tabla 3 representada a continuación:
benzotrifluoruro no reaccionado, así como la cantidad de productos secundarios no deseados se reproducen en la Tabla 3 representada a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo de reacción (minutos) | Benzotrifluoruro (%) | m-bromobenzotrifluoruro (%) | Prod. Sec. (%) |
| Ejemplo 3 | |||
| 5 | 74 | 26 | - - - |
| 10 | 69 | 31 | - - - |
| 15 | 71 | 29 | - - - |
| 30 | 50 | 42 | 8 |
| 40 | 34 | 52 | 14 |
| 55 | 34 | 52 | 14 |
| Ejp. comparativo 2 | |||
| 180 minutos | 31 | 33 | 36 |
En el caso de la preparación de acuerdo con el
proceso según la invención, además de una mejora en el rendimiento
del compuesto de Grignard deseado, se forma una menor cantidad de
productos secundarios no deseados.
La realización se llevó a cabo según el Ejemplo
1b. Con la diferencia de que como compuesto orgánico sustituido con
halógeno se utilizó cloruro de p-clorobencilo y como medio de
reacción se utilizó dietil éter seco. La duración de la irradiación
con microondas fue de 15 minutos a una potencia de 100 a 150
watios.
Las cantidades determinadas de cloruro de bencilo
formado por hidrólisis del compuesto de Grignard, de cloruro de
p-clorobencilo no reaccionado, así como la cantidad de
productos secundarios no deseados se reproducen en la Tabla 4
representada más abajo.
Ejemplo comparativo
3
La realización se llevó a cabo según el Ejemplo
comparativo 1. Con la diferencia de que como compuesto orgánico
sustituido con halógeno se utilizó cloruro de p-clorobencilo
y como medio de reacción se utilizó dietil éter seco.
Las cantidades determinadas de cloruro de bencilo
formado por hidrólisis del compuesto de Grignard, de cloruro de
p-clorobencilo que no ha reaccionado así como la
cantidad de productos secundarios indeseados se hallan reproducidas
en la tabla 4 representada a continuación.
| Tiempo de reacción (minutos ) | cloruro de bencilo (%) | cloruro de p-clorobencilo | Prod. Sec. (%) |
| Ejemplo 4 | |||
| 5 | 59 | 20 | 21 |
| 10 | 62 | 9 | 29 |
| 15 | 72 | 3 | 25 |
| Ejemplo comparativo 3 | |||
| 180 minutos | 45 | 31 | 24 |
Habiendo el mismo contenido de productos
secundarios, el compuesto de Grignard deseado se puede obtener con
excelentes rendimientos en un tiempo de reacción sustancialmente más
corto.
Claims (26)
1. Proceso para la preparación de al menos un
compuesto de Grignard, caracterizado porque el magnesio se
hace reaccionar con al menos un compuesto orgánico sustituido con
halógeno en un medio de reacción líquido adecuado, bajo atmósfera de
gas protector y con irradiación de microondas.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el magnesio se encuentra en forma de
láminas de magnesio o en forma multiparticulada, preferentemente en
forma de limaduras o polvo, en especial en forma de limaduras.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en el medio de reacción hay presente al
menos un compuesto éter o una mezcla que contiene al menos un
compuesto éter.
4. Proceso según la reivindicación 3,
caracterizado porque el compuesto éter se selecciona de entre
el grupo que consiste en éteres alifáticos, éteres cíclicos y
poliéteres alifáticos.
5. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque como éter alifático se emplea al menos
un dialquil éter, preferentemente dietil éter, dibutil éter o una
mezcla de los mismos.
6. Proceso según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque como éter cíclico se emplea
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una mezcla de los
mismos.
7. Proceso según una de las reivindicaciones 4 a
6, caracterizado porque el poliéter alifático se basa en un
alquilenglicol, preferentemente en etilenglicol.
8. Proceso según la reivindicación 7,
caracterizado porque el poliéter se selecciona de entre el
grupo que consiste en etilenglicol dimetil éter (Monoglyme),
dietilenglicol dimetil éter (Diglyme) y trietilenglicol dimetil éter
(Triglyme) y mezclas de al menos dos de estos poliéteres.
9. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
8, caracterizado porque como compuesto orgánico sustituido
con halógeno se utiliza un compuesto halogenado alifático, un
compuesto halogenado cicloalifático que contiene, opcionalmente, al
menos un heteroátomo en el sistema de anillo, o un compuesto
halogenado aromático que contiene, opcionalmente, al menos un
heteroátomo en el sistema de anillo.
10. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque el compuesto halogenado alifático tiene
de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 5 átomos de
carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono.
11. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque el compuesto halogenado cicloalifático
tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
12. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
11, caracterizado porque el compuesto halogenado está
sustituido con flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente con
cloro, bromo o yodo, en particular con bromo o yodo.
13. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque como compuesto halogenado aromático se
utiliza un compuesto de fórmula general I o II
con n = 1, 2 ó
3
donde X representa, en cada caso,
F, Cl, Br o
I,
y el sustituyente R se selecciona
de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, un grupo alquilo de
1 a 5 carbonos opcionalmente al menos monosustituido con flúor, un
grupo alcoxi de 1 a 5 carbonos, un grupo NO_{2},
N(R^{1})_{2}, CON(R^{1})_{2},
SR^{1}, SOR^{1}, SO_{2}R^{1},
SO_{2}N(R^{1})_{2}, un grupo de las fórmulas
generales III a
VI
donde
- A y B, iguales o diferentes, representan O, S o NH,
- R^{1} representa, en cada caso, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, preferentemente un alquilo de 1 a 3 carbonos, en particular un grupo metilo o etilo; o, en el caso de la fórmula general III, ambos grupos R^{1} forman un el anillo y representan el grupo CH_{2}-CH_{2} o CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, en cada caso e independientemente uno de otro, representan H, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos o un grupo arilo opcionalmente sustituido y/o que opcionalmente tiene un heteroátomo, y
- R' se selecciona de entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, un grupo alquilo de 1 a 5 carbonos opcionalmente al menos monosustituido con flúor, un grupo alcoxi de 1 a 5 carbonos, un grupo NO_{2}, N(R^{1})_{2}, CON(R^{1})_{2}, SR^{1}, SOR^{1}, SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{1})_{2} y un grupo de las fórmulas generales III a VI anteriormente indicadas.
14. Proceso según la reivindicación 13,
caracterizado porque X representa Cl, Br o I, preferentemente
Br o I.
15. Proceso según la reivindicación 13 ó 14,
caracterizado porque el grupo R^{1} representa un grupo
alquilo de 1 a 3 carbonos, preferentemente un grupo metilo o
etilo.
16. Proceso según una de las reivindicaciones 13
a 15, caracterizado porque los grupos R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan, en cada caso e
independientemente uno de otro, un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos,
preferentemente un grupo metilo o etilo, o un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, preferentemente un grupo fenilo no
sustituido.
17. Proceso según una de las reivindicaciones 13
a 16, caracterizado porque A y B representan, en cada caso,
O.
18. Proceso según la reivindicación 13,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general II se
selecciona de entre el grupo que consiste en o-bromoanisol,
m-bromoanisol, p-bromoanisol,
o-bromobenzotrifluoruro, m-bromobenzotrifluoruro y
p-bromobenzotrifloruro, preferentemente
m-bromoanisol.
19. Proceso según la reivindicación 13,
caracterizado porque como compuesto de fórmula general I se
utiliza cloruro de p-clorobencilo.
20. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
19, caracterizado porque el magnesio y el/los
compuesto(s) orgánico(s) sustituido(s) con
halógeno se utilizan en cantidades equimolares.
21. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
20, caracterizado porque la atmósfera de gas protector es una
atmósfera de argón y/o nitrógeno.
22. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
21, caracterizado porque la irradiación con microondas se
realiza a una potencia de 100 a 1.200 watios, preferentemente 100 a
250 watios.
23. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
22, caracterizado porque la irradiación se realiza con
microondas a una frecuencia en el rango de 850 a 22.250 MHz,
preferentemente en el rango de 915 \pm 25 MHz, 2.450 \pm 13 MHz,
5.800 \pm 75 MHz o 22.125 \pm 125 MHz.
24. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
23, caracterizado porque la duración de la reacción es de no
más de 60 minutos, preferentemente no más de 45 minutos, en especial
no más de 30 minutos.
25. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a
24, caracterizado porque la reacción tiene lugar a una
temperatura máxima de hasta la temperatura de ebullición del medio
de reacción líquido.
26. Proceso según la reivindicación 25,
caracterizado porque la reacción tiene lugar a reflujo del
medio de reacción líquido.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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