WO2003033464A1 - Procede de preparation d'indoles 5-halogenes - Google Patents

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WO2003033464A1
WO2003033464A1 PCT/JP2002/010788 JP0210788W WO03033464A1 WO 2003033464 A1 WO2003033464 A1 WO 2003033464A1 JP 0210788 W JP0210788 W JP 0210788W WO 03033464 A1 WO03033464 A1 WO 03033464A1
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WO
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producing
halogenoindole
acid
halogeno
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PCT/JP2002/010788
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Inventor
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Shuji Yokoyama
Takeshi Takahashi
Hiroyuki Oda
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing 5-halogenoindole.
  • 5-halogenoindole is a compound that is useful as an intermediate material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like.
  • 5-fluoroindole is a compound that can be a synthetic intermediate for pharmaceuticals such as antibiotics. Background art
  • m-fluorotoluene is reacted with N-promosuccinimide in tetrachloromethane solvent to form m-fluorobenzyl bromide.
  • m-fluorobenzyl cyanide is produced by reacting cyanide with a cyanide hydride, and then this is converted to a di-tolamine with nitric acid or the like. It discloses a method for producing 5-halogenindole by reducing and cyclizing fluorobenzylcyanide with palladium / carbon under a hydrogen atmosphere. However, this method has a problem that the yield of the target compound from m-fluorotoluene is as low as 21%.
  • Each of the production methods has various problems such as a complicated reaction system and a low yield, and is disadvantageous as an industrial production method.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to obtain 5- (3-halogeno-2-nitrophenyl) -2-cyanoacetic acid ester from a 2- (5-halogeno-2-nitrophenyl) -2-cyanoacetate which is easily available by a simple method.
  • the present invention provides an industrially suitable method for producing 5-halogenoindole, which can obtain indole in a high yield. Disclosure of the invention
  • the present invention is a.
  • R represents a hydrocarbon group, represents a halogen atom, and decarboxylated 2- (5-halogeno-2-nitrophenyl) -2-cyanoacetate represented by the general formula ( 2):
  • X is as defined above,
  • the present invention is a.
  • 5-octogenoindole is obtained as a reaction product by two steps consisting of:
  • R is a hydrocarbon group, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group
  • An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a cycloalkyl group, a nonyl group, a decyl group; a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group; Alkyl group; aralkyl group having 7 to 10 carbon
  • X is a halogen atom, and specific examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom is preferred.
  • the first step of the present invention is not particularly limited as long as it is a generally performed decarboxylation method, but is preferably performed in the presence of an acid.
  • the acid examples include an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and an organic acid such as methanesulfonic acid and acetic acid.
  • an inorganic acid is more preferable, and hydrochloric acid is more preferable.
  • These acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the acid to be used is preferably 1 to 20 mol, more preferably 5 to 10 mol, per 1 mol of 2- (5-octalogeno-2-ditrophenyl) -2-cyanoacetate.
  • the first step of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • water Alcohols such as ethanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol and t-butyl alcohol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, but preferably water and alcohol. And more preferably water, methanol, ethanol and isopropyl alcohol.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring property of the solution, but is preferably 2 to 100 g, more preferably 2 to 100 g, based on 2- (5-halogeno-2-nitrophenyl) -2-cyanoacetate lg. Is 4-50g.
  • the first step of the present invention is performed, for example, by a method of mixing 2- (5-halogeno-2-nitrophenyl) -2-cyanoacetic acid ester, an acid and a solvent and stirring the mixture.
  • the reaction temperature at that time is preferably 5 to 110 ° C, more preferably 20 to 100 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the reaction time is generally 0.5 to 30 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • 5-halogeno-2-nitrobenzyl cyanide is obtained, for example, after the completion of the reaction, a general method such as recrystallization, distillation, column chromatography, etc. May be used once for isolation and purification in the second step, but may be used for the second step without isolation and purification.
  • the second step of the present invention is a step of cyclizing the 5-halogeno-2-nitrobenzylcyanide obtained in the first step under reducing conditions to obtain 5-halogenoindole.
  • the second step of the present invention is not particularly limited as long as it is a generally performed reduction method, but is preferably performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst includes at least one metal atom selected from the group consisting of palladium, platinum, and nickel.
  • palladium Z-carbon, palladium / barium sulfate, palladium hydroxide / carbon , Platinum carbon, Palladium-platinum / carbon, platinum oxide, Raney nickel and the like can be mentioned, and preferably, palladium / carbon and Raney nickel are used.
  • These catalysts may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the catalyst to be used is preferably 0.01 to 10% by mass, more preferably 0.05 to 1% by mass, in terms of metal atom, based on 5-octanogeno-2-nitrobenzyl cyanide. is there.
  • the second step of the present invention is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • water methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol Alcohols such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, but preferably alcohols and carboxylic esters. More preferably, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and ethyl acetate are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the solution and the stirring property, but is preferably 1 to 50 g, more preferably 3 to 30 g, based on 5-halogeno-2-nitrobenzyl cyanide lg. It is.
  • reaction temperature at this time is preferably from 0 to 120 ° C, more preferably from 20 to 60 ° C, and the reaction pressure is preferably from 0.1 to 5 MPa, more preferably from 0.1 to 2 MPa.
  • the reaction time is usually 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • an acid or activated carbon may be added to enhance the reactivity.
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid.
  • acetic acid is used. These acids may be used alone or as a mixture of two or more, and an acid and activated carbon may be used simultaneously.
  • the amount of the acid to be used is preferably 0.01 to 20 mol, more preferably 0.1 to 5.0 mol, per 1 mol of 5-halogeno-2-nitrobenzyl cyanide.
  • the amount of the activated carbon to be used is preferably 0.01 to 10 g, more preferably 0.1 to 5.0 g, based on 5-halogeno-2-nitrobenzyl cyanide lg.
  • the 5-halogenoindole is obtained by the second step of the present invention, and is isolated and purified by a general method such as recrystallization, distillation, and column chromatography after the completion of the reaction.
  • the obtained concentrate is purified by silica gel column chromatography (filler: Kogel C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), developing solvent: toluene) to give 99.4% pure white crystals (high-performance liquid chromatography). 7.98 g of methyl 2- (5-fluoro-2--2-nitrophenyl) -2-cyanoacetate (area percentage by chromatography) was obtained (2,4-difluoro). Isolation yield based on double-mouth benzene: 80.0%).
  • reaction was carried out at the same temperature for 10 hours while blowing at Oml / min. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 3.49 g of 5-fluoroindole was produced (5-fluoro-2-nitrobenzyl). Reaction yield based on cyanide: 95.0%).
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 3.42 g of 5-fluoroindole was produced (5-fluoro-2-nitrate). Reaction yield based on benzoyl cyanide: 92.0 Industrial availability

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

明 細 書
5—八ロゲノインドールの製法 技術分野
本発明は、 5-ハロゲノインドールの新規な製法に関する。 5-ハロゲノイン ドールは、 医薬、 農薬等の中間原料として有用な化合物であり、 特に、 5-フル ォロインドールは、 抗生物質等の医薬品の合成中間体となり得る化合物であ る。 背景技術
従来、 5-ハロゲノインドールの製法としては、 以下の文献が開示されてい る。
©Heterocycles, 22, pp. 195-2 1 (1984) ； N， N-ジメチルホルムアミド中、 5-八口 ゲノ- 2-ニトロトルエンに N， N-ジメチルホルムアミドジメチルァセタールを反 応させて 5 -ハロゲノ - j3 -ジメチルァミノ- 2-ニトロスチレンを生成させ、 次い で、 水素雰囲気下、 ラネーニッケルで還元 ·環化させて 5-ハロゲノインドール を製造する方法が開示されている。 しかしながら、 この方法では、 5-ハロゲ ノ- 2-ニトロトルエンからの目的物の収率が低い （5-フルォロインドールで 46. 9%、 5-クロ口インドールで 68. 6%) という問題があった。
② J. Chem. Soc.， TO. PP. 1913- 1914；カリゥムの存在下、 ジェチルエーテルと エタノールの混合溶媒中で、 5-フルォロ- 2-ニトロトルエンにシユウ酸ジェチ ルを反応させて 5-フルォロ- 2-二ト口フエニルピルビン酸力リゥムを生成さ せ、 次いで、 これに、 アンモニア水及び硫酸鉄を加えて反応させ、 得られた固 体を酸性条件下で加熱することによって、 5-フルォロインドールを製造する方 法が開示されている。 しかしながら、 この方法では、 5-フルォロ -2-ニトロ卜 ルェンからの目的物の収率が 15%と低いという問題があつた。 ®J. Heterocycl. C em. , 2, pp. 298-299 (1965) ；テトラクロロメ夕ン溶媒中で、 m -フルォロトルエンに N-プロモスクシンイミドを反応させて m-フルォロベンジ ルブロミドとし、 次いで、 これに、 水とエタノールの混合溶媒中で、 シアン化 力リゥムを反応させて m-フルォロベンジルシア二ドを生成させ、 その後、 これ を硝酸等で二ト口化して 2-二ト口- 5-フルォロベンジルシア二ドとなし、 更 に、 これを水素雰囲気下、 パラジウム/炭素で還元 ·環化させて 5-ハロゲノィ ンドールを製造する方法が開示されている。 しかしながら、 この方法では、 m - フルォロトルエンからの目的物の収率が 21 %と低いという問題があった。
いずれの製法も反応系が複雑であったり、 収率が低い等の種々の問題点を含 んでおり、 工業的な製法としては不利であった。
本発明の課題は、 即ち、 上記問題点を解決し、 簡便な方法にて、 入手が容易 な 2- (5-ハロゲノ -2 -二トロフェニル) -2-シァノ酢酸エステルから 5-ハ口ゲノィ ンドールを高収率で得ることが可能で、 工業的に好適な 5-ハロゲノインドール の製法を提供するものである。 発明の開示
本発明は、
(A) 一般式 （1 ) ：
Figure imgf000004_0001
式中、 Rは、 炭化水素基を示し、 は、 ハロゲン原子を示す、 で示される 2- (5 -ハロゲノ- 2-ニトロフエ二ル) - 2-シァノ酢酸エステルを脱炭酸 させて、 一般式 （2 ) ：
Figure imgf000005_0001
式中、 Xは、 前記と同義である、
で示される 5-ハロゲノ- 2-二トロべンジルシア二ドとする第一工程、
( B ) 次いで、 5-ノヽロゲノ- 2-ニトロベンジルシアニドを還元条件下で環化さ せる第二工程、
を含んでなることを特徴とする、 一般式 （3 )
Figure imgf000005_0002
H 式中、 Xは、 前記と同義である、
で示される 5-ハロゲノインドールの製法に関する, 発明を実施するための最良の形態
本発明は、
(A) 一般式 （1 ) で示される 2- (5 -八口ゲノ- 2-ニトロフエニル) -2 -シァノ酢 酸エステルを脱炭酸させて、 一般式 （2 ) で示される 5-ハロゲノ- 2-ニトロべ ンジルシア二ドとする第一工程、
(B ) 次いで、 5-ハロゲノ- 2-ニトロベンジルシアニドを還元条件下で環化さ せる第二工程、
からなる二つの工程によつて 5 -八ロゲノインドールを反応生成物として得る製 法である。
以下に、 前記の二つの工程を順次説明する。
(A) 第一工程
本発明の第一工程は、 一般式 （1 ) で示される 2- (5-ハロゲノ -2-ニトロフエ 二ル) - 2-シァノ酢酸エステルを脱炭酸させて、 一般式 （2 ) で示される 5-ハロ ゲノ- 2 -二トロべンジルシア二ドを得る工程である。
本発明の第一工程で使用される 2 -（5-ハロゲノ- 2 -二ト口フエニル) - 2-シァノ 酢酸エステルは、 前記の一般式 （1 ) で示される。 その一般式 （1 ) におい て、 Rは、 炭化水素基であり、 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノ ニル基、 デシル基等の炭素原子数 1〜 1 0のアルキル基；シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等 の炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基；ベンジル基、 フエネチル基、 フエ二 ルプロピル基、 フエニルブチル基等の炭素原子数 7〜1 0のァラルキル基； フエニル基、 トリル基、 ナフチル基、 アントリル基等の炭素原子数 6〜1 4の ァリール基が挙げられる。 これらの中でも、 メチル基及びェチル基が好まし く、 特に好ましくはメチル基である。 なお、 これらの基は、 各種異性体も含 む。
また、 一般式 （1 ) において、 Xはハロゲン原子であり、 具体的には、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が挙げられるが、 フッ素原子が好 ましい。
本発明の第一工程は、 一般的に行われる脱炭酸方法であれば特に限定されな いが、 酸の存在下で行うのが好ましい。
前記酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸；メタンス ルホン酸、 酢酸等の有機酸が挙げられるが、 好ましくは無機酸、 更に好ましく は塩酸が使用される。 なお、 これらの酸は、 単独又は二種以上を混合して使用 しても良い。
前記酸の使用量は、 2- (5 -八ロゲノ - 2-二トロフエニル) -2 -シァノ酢酸エステ ル 1モルに対して、 好ましくは 1〜20モル、 更に好ましくは 5〜10モルである。 本発明の第一工程は、 溶媒の存在下で反応させるのが好ましい。 使用される 溶媒としては、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、 例えば、 水；メ 夕ノール、 エタノール、 n-プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n - ブチルアルコール、 イソブチルアルコール、 t-ブチルアルコール等のアルコ一 ル類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類が挙げられるが、 好ま しくは水、 アルコール類、 更に好ましくは水、 メタノール、 エタノール、 イソ プロピルアルコールが使用される。 なお、 これらの溶媒は、 単独又は二種以上 を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、 溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 2- (5 - ハロゲノ- 2-ニトロフエニル) - 2-シァノ酢酸エステル lgに対して、 好ましくは 2 〜100g、 更に好ましくは 4〜50gである。
本発明の第一工程は、 例えば、 2 -（5 -ハロゲノ- 2-ニトロフエ二ル) - 2-シァノ 酢酸エステル、 酸及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。 その際の反応温度は、 好ましくは 5〜110°C、 更に好ましくは 20〜100°Cであ り、 反応圧力は特に制限されない。 反応時間は、 通常、 0. 5〜30時間であり、 好ましくは 1〜12時間である。 また、 反応は、 窒素、 アルゴンなどの不活性ガ ス雰囲気下で行うことが好ましい。
本発明の第一工程によつて 5-ハロゲノ -2-二トロべンジルシア二ドが得られ るが、 これは、 例えば、 反応終了後、 再結晶、 蒸留、 カラムクロマトダラ フィ一等による一般的な方法によって一旦単離 ·精製して第二工程に使用して も良いが、 単離 ·精製を行わずに第二工程に使用しても構わない。
(B) 第二工程
本発明の第二工程は、 第一工程で得られた 5-ハロゲノ- 2 -二トロベンジルシ アニドを還元条件下で環化させて、 5-ハロゲノインドールを得る工程である。 本発明の第二工程は、 一般的に行われる還元方法であれば特に限定されない が、 触媒の存在下、 水素雰囲気で行うのが好ましい。
前記触媒としては、 パラジウム、 白金、 ニッケルからなる群より選ばれる少 なくとも一つの金属原子を含むものであり、 具体的には、 例えば、 パラジウム Z炭素、 パラジウム/硫酸バリウム、 水酸化パラジウム/炭素、 白金ノ炭素、 パラジウム-白金/炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等が挙げられるが、 好ま しくはパラジウム/炭素、 ラネ一ニッケルが使用される。 なお、 これらの触媒 は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記触媒の使用量は、 5 -八口ゲノ- 2-ニトロベンジルシアニドに対して、 金 属原子換算で、 好ましくは 0. 01〜10質量％、 更に好ましくは 0. 05〜1質量％で ある。
本発明の第二工程は、 溶媒中で反応させるのが好ましい。 使用される溶媒と しては、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、 例えば、 水；メタノー ル、 エタノール、 n -プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 n -ブチル アルコール、 イソブチルアルコール、 t-ブチルアルコール等のアルコール類； 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のカルボン酸エステル類；ベンゼン、 トルエン等の 芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類が挙げら れるが、 好ましくはアルコール類、 カルボン酸エステル類、 更に好ましくはメ 夕ノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 酢酸ェチルが使用される。 なお、 これらの溶媒は、 単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、 溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 5-ハロ ゲノ- 2-ニトロベンジルシアニド lgに対して、 好ましくは l〜50g、 更に好まし くは 3〜30gである。
本発明の第二工程は、 例えば、 水素雰囲気にて （窒素、 アルゴンなどの不活 性ガスで希釈されていても良い) 、 5-ハロゲノ -2-ニトロベンジルシアニド、 触媒及び溶媒を混合して、 攪拌させる等の方法によって行われる。 その際の反 応温度は、 好ましくは 0〜120°C、 更に好ましくは 20〜60°Cであり、 反応圧力 は、 好ましくは 0. l〜5MPa、 更に好ましくは 0. l〜2MPaである。 反応時間は、 通 常、 0. 1〜100時間であり、 好ましくは 1〜24時間である。
また、 必要に応じて、 反応性を高めるために酸や活性炭を加えても良い。 酸 としては、 具体的には、 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸；ギ 酸、 酢酸、 プロピオン酸等の有機酸が挙げられるが、 好ましくは有機酸、 更に 好ましくは酢酸が使用される。 なお、 これらの酸は、 単独又は二種以上を混合 して使用しても良く、 又、 酸と活性炭を同時に使用しても構わない。
前記酸の使用量は、 5-ハロゲノ- 2-ニトロベンジルシアニド 1モルに対して、 好ましくは 0. 01〜20モル、 更に好ましくは 0. 1〜5. 0モルである。
前記活性炭の使用量は、 5-ハロゲノ- 2-ニトロベンジルシアニド lgに対し て、 好ましくは 0. 01〜10g、 更に好ましくは 0. 1〜5. 0gである。
本発明の第二工程によって 5-ハロゲノインドールが得られるが、 これは、 例 えば、 反応終了後、 再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー等による一般的 な方法によって単離 ·精製される。 実施例
次に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれら に限定されるものではない。
参考例 1 (2- (5-フルオロ- 2-二ト口フエニル) -2 -シァノ酢酸メチルの合成） 攪拌装置、 温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコ に、 アルゴン雰囲気下、 ナトリウムメトキシド 4. 62g (83. 8匪 ol)及びジメチル スルホキシド 20mlを加え、 次いで、 室温で攪拌しながら、 純度 99%のシァノ酢 酸メチル 8. 38g (83. 8腿 ol)を 10分間かけてゆるやかに滴下した。 反応液の温度 を 20〜 30°Cに保ちながら、 純度 98 %の 2, 4-ジフルォロニトロベンゼン 6. 76g (41. 6腿 ol)を 1時間かけてゆるやかに滴下した後、 同温度で 6時間反応させた。 反応終了後、 氷浴で反応液の温度を 10 以下に保ちながら、 トルエン 10mlを加 え、 1モル /1塩酸 41. 9ml (41. 19匪 ol)をゆるやかに滴下した。 次いで、 有機層を 分離し、 水 50ml、 飽和食塩水 50mlの順で洗浄して、 有機層を減圧下で濃縮し た。 得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （充填剤：ヮコー ゲル C-200 (和光純薬社製)、 展開溶媒： トルエン） で精製し、 白色結晶とし て、 純度 99. 4% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の 2- (5 -フ ルォ口- 2-二トロフェニル) -2-シァノ酢酸メチル 7. 98gを得た（2, 4-ジフルォロ 二ト口ベンゼン基準の単離収率： 80. 0%)。
2- (5-フルォロ- 2-二ト口フエニル) -2-シァノ酢酸メチルの物性値は以下の通 りであった。
融点； 43〜44
EI-MS We) ; 192 (M- N02 )、 CI-MS We) ； 239 (M+l)
1 H-NMR (CDC13 , 6 (ppm) ) ; 3. 88 (3H, s)、 5. 71 (1H, s)、 7. 3〜7. 4 (1H, m)、 7. 45〜 7. 55 (m, m 8. 3〜8. 4 (m, m)
実施例 1 (5-フルォロ- 2-ニトロベンジルシアニドの合成)
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコに、 アルゴン 雰囲気下、 参考例 1で合成した純度 99. 4%の 2- (5-フルォロ- 2-ニトロフエ二 ル）- 2-シァノ酢酸メチル 7. 98g (33. 3 ol 6モル /1塩酸 33ml及びメタノール 33mlを加え、 85°Cまで昇温して 9時間反応させた。 反応終了後、 反応液を氷浴 で 0〜10でまで冷却して 30分間攪拌して結晶を析出させた。 析出して来た結晶 を濾過した後、 メタノール/水混合溶媒 (=2/1 (容量比)） 67ml中に加え、 液温を 70でまで昇温させて結晶を完全に溶解させた後、 再び反応液を氷浴で 0〜10 まで冷却して 30分間攪拌して結晶を析出させた。 析出して来た結晶を濾過した 後に減圧下で乾燥させ、 白色結晶として、 純度 99. 0% (高速液体クロマトダラ フィ一による定量値） の 5-フルォロ- 2-二トロべンジルシア二ド 4. 85gを得た (2- (5-フルォロ- 2-ニトロフエニル) -2-シァノ酢酸メチル基準の単離収率： 80. 1 %)。
5-フルォロ -2-ニトロベンジルシアニドの物性値は以下の通りであった。 融点； 65〜66で
EI-MS (m/e) ； 180 )、 CI-MS We) ； 181 (M+1)
' H-NMR (CDC13 , δ (ppm) ) ; 4 21 (2H, s)、 7. 23〜7· 28 (1H, m)、 7. 46〜7. 49 (1H， m)、 8. 26〜8. 31 (m，m)
実施例 2 (5-フルォロインドールの合成）
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 200mlのガラ ス製フラスコに、 アルゴン雰囲気下、 実施例 1で合成した純度 99. 0%の 5-フル ォロ- 2-ニトロベンジルシアニド 4. 85g (26. 7腿 ol)及びメタノール 60mlを加え た。 次いで、 反応液の温度を 40〜45°Cまで昇温して、 攪拌しながら 5質量％パ ラジウム/炭素（49%含水品） 0. 5gを加え、 常圧にて水素を流速 15. Oil/min.で 吹き込みながら、 同温度で 3時間反応させた。 その後、 一旦、 反応系内をアル ゴン雰囲気にした後、 再び 5質量％パラジウム/炭素（49%含水品) 0. 5gを追加 し、 常圧にて水素を流速 15. Oml/min.で吹き込みながら、 同温度で更に 3時間反 応させた。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた 濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （充填剤：ヮコ一ゲル C- 200 (和 光純薬社製)、 展開溶媒： トルエン） で精製し、 白色結晶として、 純度 99. 5% (高速液体クロマトグラフィーによる定量値） の 5-フルォロインドール 2. 89g を得た（5-フルォロ- 2-二ト口べンジルシア二ド基準の単離収率： 79. 8%)。
5 -フルォロインドールの物性値は以下の通りであった。
融点； 47~48°C
EI-MS (m/e) ； 135 (M+)、 CI-MS (m/e) ； 136闘
Ή-NMR (CDC13 , δ (ppm) ) ； 6. 50 (1H, s)、 6. 91〜6. 98 (1H, m)、 7. 23〜7. 32 (3H， m)、 8. 23 (1H, brs)
参考例 2 (2- (5-フルォロ- 2-二ト口フエニル) -2-シァノ酢酸メチルの合成） 攪拌装置、 温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコ に、 アルゴン雰囲気下、 ナトリウムメトキシド 5. 08g (92. 2 ΙΟ1)及びジメチル スルホキシド 20mlを加え、 次いで、 室温で攪拌しながら、 純度 99%のシァノ酢 酸メチル 9. 21g (92. 2imnol)を 10分間かけてゆるやかに滴下した。 反応液の温度 を- 15〜- 10°Cに保ちながら、 純度 98 %の 2, 4-ジフルォロニトロベンゼン 6. 80g (41. 9匪 ol)を 1時間かけてゆるやかに滴下した後、 同温度で 2時間反応さ せた。 反応終了後、 氷浴で反応液の温度を 10°C以下に保ちながら、 酢酸ェチル 50mlを加え、 1モル /1塩酸 50. 3ml (50. 3醒 ol)をゆるやかに滴下した。 次いで、 有機層を分離し、 水 50ml、 飽和食塩水 50mlの順で洗浄して、 有機層を減圧下で 濃縮し、 油状黄色液体として、 純度 69. 8%の 2- (5-フルォロ- 2-ニトロフエ二 ル) -2-シァノ酢酸メチル 13. 55gを得た（2, 4-ジフルォロニト口ベンゼン基準の 単離収率： 94. 7%)。
実施例 3 (5-フルォロ- 2-ニトロベンジルシアニドの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコに、 アルゴン 雰囲気下、 参考例 2で合成した純度 69. 8%の 2- (5-フルォロ- 2-ニトロフエ二 ル) - 2 -シァノ酢酸メチル 13. 55g (39. 7匪 ol)、 3モル /1塩酸 79ml及びメタノール 39mlを加え、 85°Cまで昇温して 9時間反応させた。 反応終了後、 反応液を氷浴 で 0〜10°Cまで冷却して 30分間攪拌して結晶を析出させた。 析出して来た結晶 を濾過した後、 メタノール/水混合溶媒 (=2/1 (容量比)） 27ml中に加え、 液温を 70°Cまで昇温させて結晶を完全に溶解させた後、 再び反応液を氷浴で 0〜10°C まで冷却して 30分間攪拌して結晶を析出させた。 析出して来た結晶を濾過した 後に減圧下で乾燥させ、 白色結晶として、 純度 99. 2% (高速液体クロマトダラ フィ一による定量値） の 5-フルォロ- 2-二トロべンジルシア二ド 6. 27gを得た (2- (5-フルォロ- 2-ニトロフエ二ル) - 2-シァノ酢酸メチル基準の単離収率： 87. 0%)。
実施例 4 (5-フルォロインドールの合成）
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 200mlのガラ ス製フラスコに、 アルゴン雰囲気下、 実施例 3で合成した純度 99. 2%の 5-フル ォロ -2-ニトロベンジルシアニド 6. 27g (34. 5顧 ol)及びメタノール 40mlを加え た。 次いで、 反応液の温度を 40〜45 まで昇温して、 攪拌しながら 5質量％パ ラジウム Z炭素 (49%含水品） 0. 6gを加え、 常圧にて水素を流速 20. Oml/min.で 吹き込みながら、 同温度で 3時間反応させた。 その後、 一旦、 反応系内をアル ゴン雰囲気にした後、 再び 5質量％パラジウム/炭素 (49%含水品) 0. 6gを追加 し、 常圧にて水素を流速 20. Oml/min.で吹き込みながら、 同温度で更に 3時間反 応させた。 反応終了後、 反応液に活性炭 0. 5gを加え、 70でまで昇温し、 攪拌し た。 次いで、 反応液を濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた濃縮液をメ 夕ノール 6mlに溶解させ、 0〜10 の冷水 33ml中にゆるやかに加えて結晶を析出 させた。 結晶を濾過後、 減圧下で乾燥させ、 白色結晶として、 純度 99. 5 % (高 速液体ク口マトグラフィ一による定量値） の 5-フルォロインドール 4. 20gを得 た（5-フルォロ- 2-二ト口べンジルシア二ド基準の単離収率： 89. 8%)。
実施例 5 (5 -フルォロ -2-二トロベンジルシアニドの合成)
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 200mlのガラス製フラスコに、 アルゴン 雰囲気下、 参考例 1と同様な方法で合成した純度 99. 4%の 2- (5-フルォロ- 2 -二 トロフエニル) - 2-シァノ酢酸メチル 7· 98g (33. 3讓 ol)、 3モル /1塩酸 66ml及びィ ソプロピルアルコール 33mlを加え、 90°Cまで昇温して 5時間反応させた。 反応 終了後、 反応液を氷浴で！)〜 10°Cまで冷却して 30分攪拌して結晶を析出させ た。 析出してきた結晶を濾過した後に減圧下で乾燥させ、 白色結晶として、 純 度 98. 0% (高速液体クロマトグラフィーによる定量値） の 5-フルォロ- 2-ニト 口べンジルシア二ド 5. 51gを得た (2- -フルォロ- 2-二ト口フエニル) -2-シァ ノ酢酸メチル基準の単離収率： 90. 1 %) 。
実施例 6 (5-フルォロインドールの合成）
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 200mlのガラ ス製フラスコに、 アルゴン雰囲気下、 実施例 1と同様な方法で合成した純度 99. 0%の 5-フルオロ- 2-ニトロベンジルシアニド 4. 85g (26. 7匪 ol)、 メタノール 60ml及び酢酸 0. 45ml (26. 6匪 ol)を加えた。 次いで、 反応液の温度を 40〜45°Cま で昇温して、 攪拌しながら 5質量％パラジウム Z炭素（49%含水品） 0. 5gを加 え、 常圧にて水素を流速 15. Oml/min.で吹き込みながら、 同温度で 10時間反応 させた。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液を高速液体クロマトグラフィーに より分析 （絶対定量法） したところ、 5-フルォロインドールが 3. 49g生成して いた（5-フルォロ -2-ニトロベンジルシアニド基準の反応収率： 95. 0%)。
実施例 7 (5-フルォロインドールの合成）
攪拌装置、 温度計、 還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積 200mlのガラ ス製フラスコに、 アルゴン雰囲気下、 実施例 1と同様な方法で合成した純度 99. 0%の 5-フルォロ- 2-ニトロベンジルシアニド 5. 00g (27. 5蘭 ol)、 メタノール 30ml及び活性炭 （武田薬品社製：白鷺 A) 3. Ogを加えた。 次いで、 反応液の温 度を 40〜45°Cまで昇温して、 攪拌しながら 5質量％パラジウム 炭素（49%含水 品） 0. 5gを加え、 常圧にて水素を流速 15. Oml/min.で吹き込みながら、 同温度で 時間反応させた。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液を高速液体クロマトグ ラフィ一により分析 （絶対定量法） したところ、 5_フルォロインドールが 3. 49g生成していた（5-フルォロ- 2-ニトロベンジルシアニド基準の反応収率： 実施例 8 (5-フルォロインド一ルの合成）
攪拌装置、 温度計及びガス導入管を備えた内容積 100mlの耐圧容器に、 アル ゴン雰囲気下、 実施例 1と同様な方法で合成した純度 99. 0%の 5-フルオロ- 2 - ニトロベンジルシアニド 5. 00g (27. 5腿 ol)、 メタノール 30ml及び 5質量％パラジ ゥム/炭素 (49%含水品） 0. 5gを加えた。 次いで、 反応系内を水素で置換した 後、 反応液の温度を 55〜60°Cまで昇温し、 水素圧を 0. 9MPa (ゲージ圧）として、 同温度で 10時間反応させた。 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液を高速液体ク 口マトグラフィ一により分析 (絶対定量法) したところ、 5 -フルォロインド一 ルが 3. 42g生成していた（5-フルォロ- 2-二ト口べンジルシア二ド基準の反応収 率： 92. 0 産業上の利用可能性
本発明により、 簡便な方法にて、 入手が容易な 2- (5-ハロゲノ- 2-ニトロフエ ニル) -2 -シァノ酢酸エステルから 5-ハロゲノィンドールを高収率で得ることが 可能であり、 工業的に好適な 5-ハロゲノィンドールの製法を提供することが出 来る。

Claims

請 求 の 範 囲
(A) 一般式 （1 )
Figure imgf000015_0001
式中、 Rは、 炭化水素基を示し、 Xは、 ハロゲン原子を示す、 で示される 2- (5-ハロゲノ -2-二トロフエニル) -2-シァノ酢酸エステルを脱炭酸 させて、 一般式 （2 ) ：
Figure imgf000015_0002
式中、 Xは、 前記と同義である、
で示される 5-ハロゲノ- 2-二トロべンジルシア二ドとする第一工程、
(B ) 次いで、 5-ハロゲノ- 2-ニトロベンジルシアニドを還元条件下で環化さ せる第二工程、
を含んでなることを特徴とする、 一般式 （3 )
Figure imgf000015_0003
H 式中、 Xは、 前記と同義である、
で示される 5-ハロゲノインドールの製法。
2 . 第一工程を、 酸の存在下で行う請求の範囲第 1項記載の 5-ハロゲノイン ドールの製法。
3 . 酸が塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 メタンスルホン酸、 酢酸からなる群よ り選ばれる少なくとも一種である請求の範囲第 2項記載の 5-ハロゲノインド一 ルの製法。
4 . 酸が塩酸である請求の範囲第 2項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
5 . 酸が、 2- (5-ハロゲノ- 2 -二トロフエニル) -2-シァノ酢酸エステル 1モル 5 . に対して、 1〜20モルの量で使用される請求の範囲第 2項ないし第 4項のいず れか 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
6 . 酸が、 2- (5-ハロゲノ- 2 -二トロフエ二ル) - 2-シァノ酢酸エステル 1モル に対して、 5〜10モルの量で使用される請求の範囲第 2項ないし第 4項のいず れか 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
0 7 . 第一工程が、 溶媒の存在下、 5〜110°Cで行われる請求の範囲第' 1項ない し第 6項のいずれか 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
8 . 第二工程を、 触媒の存在下、 水素雰囲気で行う請求の範囲第 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
9 . 触媒が、 パラジウム、 白金およびニッケルからなる群より選ばれる少な5 くとも一つの金属原子を含むものである請求の範囲第 8項記載の 5-ハロゲノィ ンドールの製法。
1 0 . 触媒が、 パラジウム Z炭素、 パラジウム Z硫酸バリウム、 水酸化パラ ジゥム Z炭素、 白金 Z炭素、 パラジウム-白金/炭素、 酸化白金およびラネー ニッケルからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求の範囲第 8項記載 の 5 -ハロゲノインドールの製法。
1 1 . 前記触媒が、 5-ハロゲノ- 2-ニトロベンジルシアニドに対して、 金属 原子換算で、 0. 01〜10質量％の量で使用される請求の範囲第 8項ないし第 1 0 項のいずれか 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
1 2 . 前記触媒が、 5 -八口ゲノ- 2-ニトロベンジルシアニドに対して、 金属 原子換算で、 0. 05〜1質量％の量で使用される請求の範囲第 8項ないし第 1 0 項のいずれか 1項記載の 5-八ロゲノインドールの製法。
1 3 . 第二工程が、 溶媒の存在下、 0〜120°Cの温度及び 0. l〜5MPaの圧力下 で行われる請求の範囲第 1項、 第 8項ないし第 1 2項のいずれか 1項記載の 5 - ハロゲノインドールの製法。
1 4 . 第二工程が、 酸及び活性炭の存在下に行われる請求の範囲第 1項、 第 8項ないし第 1 3項のいずれか 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
1 5 . Xがフッ素原子である請求の範囲第 1項ないし第 1 4項のいずれか 1 項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
1 6 . が、 炭素原子数 1〜1 0のアルキル基、 炭素原子数 3〜7のシクロ アルキル基、 炭素原子数？〜 1 0のァラルキル基および炭素原子数 6〜1 4の ァリ一ル基からなる群より選択されたものである請求の範囲第 1項ないし第 1
5項のいずれか 1項記載の 5-ハロゲノィンドールの製法。
1 7 . Rが、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へ キシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 シクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル 基、 ベンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエニル基、 トリル基、 ナフチル基およびアントリル基からなる群より選択さ れたものである請求の範囲第 1項ないし第 1 5項のいずれか 1項記載の 5-ハロ ゲノインドールの製法。
1 8 . Rが、 メチル基またはェチル基である請求の範囲第 1項ないし第 1 5 項のいずれか 1項記載の 5-ハロゲノインドールの製法。
1 9 . Rが、 メチル基である請求の範囲第 1項ないし第 1 5項のいずれか 1 項記載の 5 -八口ゲノィンドールの製法。
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