JPH07233120A - 3−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸および3−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
3−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸および3−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH07233120A JPH07233120A JP6253891A JP25389194A JPH07233120A JP H07233120 A JPH07233120 A JP H07233120A JP 6253891 A JP6253891 A JP 6253891A JP 25389194 A JP25389194 A JP 25389194A JP H07233120 A JPH07233120 A JP H07233120A
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- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 3−(p−フルオロフェニル)−2−メチル
プロピオン酸およびその誘導体を高い収率でやっかいな
不純物を伴うことなく簡単な方法で生成できる方法を提
供する。 【構成】 p−フルオロアニリンをp−フルオロフェニ
ルジアゾニウム塩(II)に変換し、ジアゾニウム塩
(II)メタクリル酸誘導体(III)とをパラジウム
触媒の存在下に、場合により塩基および/または溶剤の
存在下に反応させて化合物(IV)および(V)とし、
得られる化合物(IV)および(V)をパラジウム触媒
の存在下に水素で水素添加して、3−(p−フルオロフ
ェニル)−2−メチルプロピオン酸およびその誘導体
(I)を製造する。 【化1】
プロピオン酸およびその誘導体を高い収率でやっかいな
不純物を伴うことなく簡単な方法で生成できる方法を提
供する。 【構成】 p−フルオロアニリンをp−フルオロフェニ
ルジアゾニウム塩(II)に変換し、ジアゾニウム塩
(II)メタクリル酸誘導体(III)とをパラジウム
触媒の存在下に、場合により塩基および/または溶剤の
存在下に反応させて化合物(IV)および(V)とし、
得られる化合物(IV)および(V)をパラジウム触媒
の存在下に水素で水素添加して、3−(p−フルオロフ
ェニル)−2−メチルプロピオン酸およびその誘導体
(I)を製造する。 【化1】
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、3−(p−フルオロフ
ェニル)−2−メチルプロピオン酸および3−(p−フ
ルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸誘導体の新
規製造方法に関する。
ェニル)−2−メチルプロピオン酸および3−(p−フ
ルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸誘導体の新
規製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】3−(p−フルオロフェニル)−2−メ
チルプロピオン酸および3−(p−フルオロフェニル)
−2−メチルプロピオン酸誘導体は、医薬品中間体とし
て工業上重要である。それらは、鎮痛薬、解熱薬および
抗炎症薬、例えばスリンダック(Sulindac)のための中間
体として特に重要である。
チルプロピオン酸および3−(p−フルオロフェニル)
−2−メチルプロピオン酸誘導体は、医薬品中間体とし
て工業上重要である。それらは、鎮痛薬、解熱薬および
抗炎症薬、例えばスリンダック(Sulindac)のための中間
体として特に重要である。
【0003】このような中間体の従来の合成は、例え
ば、対応するp−フルオロベンズアルデヒドから出発し
て、それを、化学量論的量の塩基の存在下に、無水プロ
ピオン酸と反応させる。次いで、触媒としての活性炭上
のパラジウムの存在下に水素で還元して、β−アリール
−2−メチルプロピオン酸を得る(米国特許第3,65
4,349号明細書)。
ば、対応するp−フルオロベンズアルデヒドから出発し
て、それを、化学量論的量の塩基の存在下に、無水プロ
ピオン酸と反応させる。次いで、触媒としての活性炭上
のパラジウムの存在下に水素で還元して、β−アリール
−2−メチルプロピオン酸を得る(米国特許第3,65
4,349号明細書)。
【0004】β−アリール−2−メチルプロピオン酸は
また、p−フルオロベンズアルデヒドを置換酢酸とクラ
イゼン型反応で、またはハロゲン化プロピオン酸エステ
ルとレフォルマツキー型反応で反応させることによって
も製造され得る(ドイツ連邦共和国特許第2,039,
426号明細書)。
また、p−フルオロベンズアルデヒドを置換酢酸とクラ
イゼン型反応で、またはハロゲン化プロピオン酸エステ
ルとレフォルマツキー型反応で反応させることによって
も製造され得る(ドイツ連邦共和国特許第2,039,
426号明細書)。
【0005】上記方法は次の欠点を有する:使用される
p−フルオロベンズアルデヒドは、工業的に非常に高価
でしか得られない(>80DM/kg)。さらに、出発
材料の製造は、環境的に問題のある比較的大量の塩を生
ずる点から合成全体として好ましくない。
p−フルオロベンズアルデヒドは、工業的に非常に高価
でしか得られない(>80DM/kg)。さらに、出発
材料の製造は、環境的に問題のある比較的大量の塩を生
ずる点から合成全体として好ましくない。
【0006】続くp−フルオロベンズアルデヒドと無水
プロピオン酸またはハロゲン化プロピオン酸エステルと
の反応もまた大量の塩を生じる。上記特許は、p−フル
オロベンズアルデヒドと無水プロピオン酸との反応の収
率に関して詳述していない。2,4−ジフルオロベンズ
アルデヒドの反応のような類似した例に基にすると、そ
の収率はせいぜい70〜80%であると推定される。
プロピオン酸またはハロゲン化プロピオン酸エステルと
の反応もまた大量の塩を生じる。上記特許は、p−フル
オロベンズアルデヒドと無水プロピオン酸との反応の収
率に関して詳述していない。2,4−ジフルオロベンズ
アルデヒドの反応のような類似した例に基にすると、そ
の収率はせいぜい70〜80%であると推定される。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】従って、3−(p−フ
ルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸およびその
誘導体を高い収率でやっかいな不純物を伴わずに簡単な
方法で生成し、付加的に、簡単な工業的反応を可能にす
る方法が、待望されていた。
ルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸およびその
誘導体を高い収率でやっかいな不純物を伴わずに簡単な
方法で生成し、付加的に、簡単な工業的反応を可能にす
る方法が、待望されていた。
【0008】
【課題を解決するための手段】この目的は、式(I)
【0009】
【化5】
【0010】〔式中Rはヒドロキシ基、鎖状もしくは分
枝の(C1 〜C8 )−アルコキシ基、アリールオキシ
基、アミノ基または(C1 〜C8 )−アルキルアミノ基
もしくは(C1 〜C8 )−ジアルキルアミノ基であ
る。〕で表される3−(p−フルオロフェニル)−2−
メチルプロピオン酸およびその誘導体の製造方法であっ
て、 a)p−フルオロアニリンを式(II)
枝の(C1 〜C8 )−アルコキシ基、アリールオキシ
基、アミノ基または(C1 〜C8 )−アルキルアミノ基
もしくは(C1 〜C8 )−ジアルキルアミノ基であ
る。〕で表される3−(p−フルオロフェニル)−2−
メチルプロピオン酸およびその誘導体の製造方法であっ
て、 a)p−フルオロアニリンを式(II)
【0011】
【化6】
【0012】〔式中Xは7未満のpKa値を有する有機
または無機酸のアニオンの等価物である。〕で表される
p−フルオロフェニルジアゾニウム塩に変換し、 b)式(II)で表されるジアゾニウム塩と式(II
I)
または無機酸のアニオンの等価物である。〕で表される
p−フルオロフェニルジアゾニウム塩に変換し、 b)式(II)で表されるジアゾニウム塩と式(II
I)
【0013】
【化7】
【0014】〔式中Rは上で定義した通りである。〕で
表されるメタクリル酸誘導体とをパラジウム触媒の存在
下に、場合により塩基および/または溶剤の存在下に反
応させて式(IV)および(V)
表されるメタクリル酸誘導体とをパラジウム触媒の存在
下に、場合により塩基および/または溶剤の存在下に反
応させて式(IV)および(V)
【0015】
【化8】
【0016】〔式中Rは上で定義した通りである。〕で
表される化合物とし、そして c)得られる式(IV)および(V)で表される化合物
をパラジウム触媒の存在下に水素で水素添加することを
特徴とする方法によって達成される。
表される化合物とし、そして c)得られる式(IV)および(V)で表される化合物
をパラジウム触媒の存在下に水素で水素添加することを
特徴とする方法によって達成される。
【0017】好ましい反応変法において、ジアゾニウム
塩のジアゾ化およびオレフィン化(olefination) は一工
程で行なわれ、従って、所望の生成物は二工程のみで製
造され得る。
塩のジアゾ化およびオレフィン化(olefination) は一工
程で行なわれ、従って、所望の生成物は二工程のみで製
造され得る。
【0018】基Rの意味に関して、置換基Rは、例え
ば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、
t−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチル
オキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n
−オクチルオキシ、2−エチルヘキシルオキシ、2−エ
チルデシルオキシ、n−デシルオキシ、n−ドデシルオ
キシ、ヒドロキシル基、さらにN,N−ジメチルアミ
ノ、N,N−ジエチルアミノ、N−メチルアミノ、N−
エチルアミノ、N,N−メチルエチルアミノ、N,N−
ジプロピルアミノ、N,N−ジブチルアミノ、N−ピペ
リジル、N−モルホリノ、N−アセタミド、N−プロピ
オナミド基、好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エト
キシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミ
ノ基、特に好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エトキ
シ基である。
ば、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、
t−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチル
オキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n
−オクチルオキシ、2−エチルヘキシルオキシ、2−エ
チルデシルオキシ、n−デシルオキシ、n−ドデシルオ
キシ、ヒドロキシル基、さらにN,N−ジメチルアミ
ノ、N,N−ジエチルアミノ、N−メチルアミノ、N−
エチルアミノ、N,N−メチルエチルアミノ、N,N−
ジプロピルアミノ、N,N−ジブチルアミノ、N−ピペ
リジル、N−モルホリノ、N−アセタミド、N−プロピ
オナミド基、好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エト
キシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミ
ノ基、特に好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エトキ
シ基である。
【0019】工程b)において、パラジウム触媒は、原
則として、均一または不均一の形で使用され得る。適当
な均一なパラジウム触媒の例は、酢酸パラジウム(I
I)、塩化パラジウム(II)、テトラクロロパラジウ
ム酸リチウムおよび臭化パラジウム(II)である。不
均一な支持パラジウム触媒の使用が特に有利である。こ
の場合、パラジウム触媒は支持体、例えば、活性炭、炭
酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、クレー、多孔質珪
藻土、シリカゲル、グラファイト、酸化マグネシウムお
よび/またはアルミナに適用され、この形で使用される
のが有利である。あるいは、いくつかの溶剤、例えばメ
タノール中に不均一な形で存在するパラジウムビス(ベ
ンジリデン)アセトン錯体が使用される。パラジウム
(ベンジリデン)アセトン錯体は、パラジウムビス(ベ
ンジリデン)アセトン、置換パラジウムビス(ベンジリ
デン)アセトン錯体、例えばパラジウムビス(3,
3’,4,4’−テトラメトキシベンジリデン)アセト
ン錯体、パラジウムビス(ジメトキシベンジリデン)ア
セトン−パラジウム−ジフルオロビス(ベンジリデン)
アセトン錯体である。活性炭上のパラジウム、酢酸パラ
ジウム(II)またはパラジウムビス(ベンジリデン)
アセトン錯体を使用するのが好ましい。
則として、均一または不均一の形で使用され得る。適当
な均一なパラジウム触媒の例は、酢酸パラジウム(I
I)、塩化パラジウム(II)、テトラクロロパラジウ
ム酸リチウムおよび臭化パラジウム(II)である。不
均一な支持パラジウム触媒の使用が特に有利である。こ
の場合、パラジウム触媒は支持体、例えば、活性炭、炭
酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、クレー、多孔質珪
藻土、シリカゲル、グラファイト、酸化マグネシウムお
よび/またはアルミナに適用され、この形で使用される
のが有利である。あるいは、いくつかの溶剤、例えばメ
タノール中に不均一な形で存在するパラジウムビス(ベ
ンジリデン)アセトン錯体が使用される。パラジウム
(ベンジリデン)アセトン錯体は、パラジウムビス(ベ
ンジリデン)アセトン、置換パラジウムビス(ベンジリ
デン)アセトン錯体、例えばパラジウムビス(3,
3’,4,4’−テトラメトキシベンジリデン)アセト
ン錯体、パラジウムビス(ジメトキシベンジリデン)ア
セトン−パラジウム−ジフルオロビス(ベンジリデン)
アセトン錯体である。活性炭上のパラジウム、酢酸パラ
ジウム(II)またはパラジウムビス(ベンジリデン)
アセトン錯体を使用するのが好ましい。
【0020】パラジウムとジアゾニウム塩との相対比に
関して、ジアゾニウム塩に対して、約0.001〜約2
0モル%、好ましくは0.1〜約1.0モル%のパラジ
ウムを使用するのが有利である。
関して、ジアゾニウム塩に対して、約0.001〜約2
0モル%、好ましくは0.1〜約1.0モル%のパラジ
ウムを使用するのが有利である。
【0021】反応体の相対比に関して、1モルの式(I
II)で表されるジアゾニウム塩と、約0.8〜20モ
ル、特に1〜5モルのメタクリル酸誘導体とを反応させ
るのが有利である。
II)で表されるジアゾニウム塩と、約0.8〜20モ
ル、特に1〜5モルのメタクリル酸誘導体とを反応させ
るのが有利である。
【0022】工程b)の手順は好ましくは、プロトン性
溶媒、例えば水、メタノール、エタノールまたはアルコ
ールの水溶液中で行なわれる。特定のジアゾニウム塩の
場合には、この手順をその場で、すなわちジアゾニウム
塩を単離することなく、水溶液中で行なうのが有利であ
り得る。
溶媒、例えば水、メタノール、エタノールまたはアルコ
ールの水溶液中で行なわれる。特定のジアゾニウム塩の
場合には、この手順をその場で、すなわちジアゾニウム
塩を単離することなく、水溶液中で行なうのが有利であ
り得る。
【0023】本発明による方法の特に有利な点は、ジア
ゾニウム塩をオレフィン化するのに1モル%未満の触媒
量で十分であることである。また、塩基の添加を省くこ
とができる。
ゾニウム塩をオレフィン化するのに1モル%未満の触媒
量で十分であることである。また、塩基の添加を省くこ
とができる。
【0024】工程b)から得られる生成物は通常、3−
(p−フルオロフェニル)メタクリル酸誘導体および2
−(p−フルオロベンジル)アクリル酸誘導体の混合物
として存在する。これら2つの生成物の異性体比は、こ
の場合通常4:1〜1:1である。しかし、特別な条件
下では、この異性体比を変えることができる。得られる
3−(p−フルオロフェニル)メタクリル酸誘導体と2
−(p−フルオロベンジル)アクリル酸誘導体の二重結
合は、さらなる合成の間に水素添加されるので、異性体
比は重大でない。
(p−フルオロフェニル)メタクリル酸誘導体および2
−(p−フルオロベンジル)アクリル酸誘導体の混合物
として存在する。これら2つの生成物の異性体比は、こ
の場合通常4:1〜1:1である。しかし、特別な条件
下では、この異性体比を変えることができる。得られる
3−(p−フルオロフェニル)メタクリル酸誘導体と2
−(p−フルオロベンジル)アクリル酸誘導体の二重結
合は、さらなる合成の間に水素添加されるので、異性体
比は重大でない。
【0025】この化合物をパラジウム触媒を用いて水素
添加すると、高収率で3−(p−フルオロフェニル)−
2−メチルプロピオン酸誘導体が得られる。
添加すると、高収率で3−(p−フルオロフェニル)−
2−メチルプロピオン酸誘導体が得られる。
【0026】
【発明の効果】この新規方法は、触媒的反応手段および
比較的安い出発原料(4−フルオロアニリンの値段 2
2DM/kg;4−フルオロベンズアルデヒドの値段
88DM/kg)を用いるために、従来の方法に比べて
経済的および環境的に、明らかに優れている。さらに、
当該方法全体の収率は80〜85%であり、前に記載し
た方法の収率より優れている。
比較的安い出発原料(4−フルオロアニリンの値段 2
2DM/kg;4−フルオロベンズアルデヒドの値段
88DM/kg)を用いるために、従来の方法に比べて
経済的および環境的に、明らかに優れている。さらに、
当該方法全体の収率は80〜85%であり、前に記載し
た方法の収率より優れている。
【0027】
【実施例】以下、本発明による方法を実施例を用いて説
明するが、それらは本発明を限定するものではない。
明するが、それらは本発明を限定するものではない。
【0028】例1:71.5gの4−フルオロアニリン
を246.6gの50%テトラフルオロホウ酸に溶解さ
せ、得られる混合物を0〜5℃で10分間攪拌する。次
いで、55mlの水中47.9gの亜硝酸ナトリウムを
0〜5℃で20分間にわたって添加する。沈澱した生成
物を冷エーテルで洗浄する。
を246.6gの50%テトラフルオロホウ酸に溶解さ
せ、得られる混合物を0〜5℃で10分間攪拌する。次
いで、55mlの水中47.9gの亜硝酸ナトリウムを
0〜5℃で20分間にわたって添加する。沈澱した生成
物を冷エーテルで洗浄する。
【0029】収率:96%の4−フルオロフェニルジア
ゾニウムテトラフルオロボラート 例2:60.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを55℃で、200mlのメタ
ノール中57.5gのメチルメタクリラートおよび1.
65g(1モル%)のパラジウムビス(ベンジリデン)
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行なう。
次いでこの混合物を60℃で1時間攪拌する。生成物を
単離するために、触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に
濃縮しそして、それをジクロロメタンで希釈した後、水
で洗浄する。粗生成物を減圧下に蒸留すると、49.9
gの、メチル3−(p−フルオロフェニル)メタクリラ
ートとメチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラー
トとの1.6:1混合物が得られる。
ゾニウムテトラフルオロボラート 例2:60.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを55℃で、200mlのメタ
ノール中57.5gのメチルメタクリラートおよび1.
65g(1モル%)のパラジウムビス(ベンジリデン)
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行なう。
次いでこの混合物を60℃で1時間攪拌する。生成物を
単離するために、触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に
濃縮しそして、それをジクロロメタンで希釈した後、水
で洗浄する。粗生成物を減圧下に蒸留すると、49.9
gの、メチル3−(p−フルオロフェニル)メタクリラ
ートとメチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラー
トとの1.6:1混合物が得られる。
【0030】収率:90%のメチル3−(p−フルオロ
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート メチル3−(p−フルオロフェニル)メタクリラートに
関する 1H−NMR:2.04(d,J=1.5Hz,
3H,CH3 )、3.80(s,3H,CO2C
H3 )、6.82〜7.40(m,4H,フェニル−
H)、7.62(s,br.,1H,ビニル−H)。
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート メチル3−(p−フルオロフェニル)メタクリラートに
関する 1H−NMR:2.04(d,J=1.5Hz,
3H,CH3 )、3.80(s,3H,CO2C
H3 )、6.82〜7.40(m,4H,フェニル−
H)、7.62(s,br.,1H,ビニル−H)。
【0031】メチル2−(p−フルオロベンジル)アク
リラートに関する 1H−NMR:3.55(s,b
r.,2H,ベンジル−H)、3.74(s,3H,C
O2 CH3 )、5.47、6.23(2m,2H,=C
H2 )、6.83〜7.38(m,4H,フェニル−
H)。
リラートに関する 1H−NMR:3.55(s,b
r.,2H,ベンジル−H)、3.74(s,3H,C
O2 CH3 )、5.47、6.23(2m,2H,=C
H2 )、6.83〜7.38(m,4H,フェニル−
H)。
【0032】例3 10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウムテトラ
フルオロボラートを、50℃で、50mlのメタノール
中19.3gのメチルメタクリラートおよび69mg
(0.25モル%)のパラジウムビス(ベンジリデン)
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行い、半
分添加した後、69mg(0.25モル%)のパラジウ
ム触媒を再度添加する。次いで、混合物を60℃1時間
攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去し、反
応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロロメタ
ンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロマトグ
ラフィーで分離すると、7.99gの、メチル3−(p
−フルオロフェニル)−メタクリラートとメチル2−
(p−フルオロベンジル)アクリラートとの1.5:1
混合物が得られる。
フルオロボラートを、50℃で、50mlのメタノール
中19.3gのメチルメタクリラートおよび69mg
(0.25モル%)のパラジウムビス(ベンジリデン)
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行い、半
分添加した後、69mg(0.25モル%)のパラジウ
ム触媒を再度添加する。次いで、混合物を60℃1時間
攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去し、反
応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロロメタ
ンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロマトグ
ラフィーで分離すると、7.99gの、メチル3−(p
−フルオロフェニル)−メタクリラートとメチル2−
(p−フルオロベンジル)アクリラートとの1.5:1
混合物が得られる。
【0033】収率:87%のメチル3−(p−フルオロ
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例4:10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを0℃で、50mlのメタノー
ル中19.3gのメチルメタクリラートの溶液に添加す
る。この反応混合物を50℃に加熱し、そして138m
g(0.25モル%)のパラジウムビス(ベンジリデ
ン)アセトン錯体を分けて添加する。次いでこの混合物
を60℃で1時間攪拌する。生成物を単離するために、
触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、そ
れをジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生
成物をクロマトグラフィーで分離すると、7.00g
の、メチル3−(p−フルオロフェニル)−メタクリラ
ートとメチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラー
トとの1.5:1混合物が得られる。
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例4:10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを0℃で、50mlのメタノー
ル中19.3gのメチルメタクリラートの溶液に添加す
る。この反応混合物を50℃に加熱し、そして138m
g(0.25モル%)のパラジウムビス(ベンジリデ
ン)アセトン錯体を分けて添加する。次いでこの混合物
を60℃で1時間攪拌する。生成物を単離するために、
触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、そ
れをジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生
成物をクロマトグラフィーで分離すると、7.00g
の、メチル3−(p−フルオロフェニル)−メタクリラ
ートとメチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラー
トとの1.5:1混合物が得られる。
【0034】収率:75%のメチル3−(p−フルオロ
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例5:60.6gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを50℃で、200mlのメタ
ノール中57.5gのメチルメタクリラートおよび33
0mg(0.2モル%)のパラジウムビス(ベンジリデ
ン)アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、165mg(0.1モル%)のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を60℃
で1時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾
去し、反応混合物を減圧下に蒸留すると、48.8g
の、メチル3−(p−フルオロフェニル)メタクリラー
トとメチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラート
との1.6:1混合物が得られる。 収率:88%のメチル3−(p−フルオロフェニル)メ
タクリラートおよびメチル2−(p−フルオロベンジ
ル)アクリラート 例6:10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを50℃で、50mlのメタノ
ール中19.3gのメチルメタクリラートおよび0.2
5モル%のパラジウムビス(3,3’,4,4’−テト
ラメトキシベンジリデン)アセトン錯体の溶液に添加す
る。添加は分けて行い、半分添加した後、0.1モル%
のパラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を6
0℃で1時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒
を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それを
ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物
をクロマトグラフィーで分離すると、8.54gの、メ
チル3−(p−フルオロフェニル)−メタクリラートと
メチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラートとの
1.7:1混合物が得られる。
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例5:60.6gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを50℃で、200mlのメタ
ノール中57.5gのメチルメタクリラートおよび33
0mg(0.2モル%)のパラジウムビス(ベンジリデ
ン)アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、165mg(0.1モル%)のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を60℃
で1時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾
去し、反応混合物を減圧下に蒸留すると、48.8g
の、メチル3−(p−フルオロフェニル)メタクリラー
トとメチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラート
との1.6:1混合物が得られる。 収率:88%のメチル3−(p−フルオロフェニル)メ
タクリラートおよびメチル2−(p−フルオロベンジ
ル)アクリラート 例6:10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを50℃で、50mlのメタノ
ール中19.3gのメチルメタクリラートおよび0.2
5モル%のパラジウムビス(3,3’,4,4’−テト
ラメトキシベンジリデン)アセトン錯体の溶液に添加す
る。添加は分けて行い、半分添加した後、0.1モル%
のパラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を6
0℃で1時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒
を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それを
ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物
をクロマトグラフィーで分離すると、8.54gの、メ
チル3−(p−フルオロフェニル)−メタクリラートと
メチル2−(p−フルオロベンジル)アクリラートとの
1.7:1混合物が得られる。
【0035】収率:93%のメチル3−(p−フルオロ
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例7:10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを50℃で、50mlのメタノ
ール中19.3gのメチルメタクリラートおよび69m
g(0.25モル%)のパラジウムビス(ベンジリデ
ン)アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、69mg(0.25モル%)のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで混合物を60℃で
1時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去
し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロ
ロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロ
マトグラフィーで分離する。
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例7:10.0gの4−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを50℃で、50mlのメタノ
ール中19.3gのメチルメタクリラートおよび69m
g(0.25モル%)のパラジウムビス(ベンジリデ
ン)アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、69mg(0.25モル%)のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで混合物を60℃で
1時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去
し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロ
ロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロ
マトグラフィーで分離する。
【0036】収率:84%のメチル3−(p−フルオロ
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例8:50gの4−フルオロアニリンを173gの50
%テトラフルオロホウ酸中に溶解させ、得られる混合物
を0〜5℃で10分間攪拌する。40mlの水中33.
5gの亜硝酸ナトリウムを0〜5℃で20分間にわたっ
て添加する。次いで、この混合物に、0.5gの尿素、
100mlのメタノール、2.58gのパラジウムビス
(ベンジリデン)アセトン錯体および180gのメチル
メタクリラートを添加する。反応混合物を60〜70℃
に加熱しこの温度で窒素の発生が終わるまで攪拌する。
フェニル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フル
オロベンジル)アクリラート 例8:50gの4−フルオロアニリンを173gの50
%テトラフルオロホウ酸中に溶解させ、得られる混合物
を0〜5℃で10分間攪拌する。40mlの水中33.
5gの亜硝酸ナトリウムを0〜5℃で20分間にわたっ
て添加する。次いで、この混合物に、0.5gの尿素、
100mlのメタノール、2.58gのパラジウムビス
(ベンジリデン)アセトン錯体および180gのメチル
メタクリラートを添加する。反応混合物を60〜70℃
に加熱しこの温度で窒素の発生が終わるまで攪拌する。
【0037】次いで相を分けて、水性相を酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機相を蒸留する。 収率:82%のメチル3−(p−フルオロフェニル)メ
タクリラートおよびメチル2−(p−フルオロベンジ
ル)アクリラート 例9:10.0gのメチル3−(p−フルオロフェニ
ル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フルオロベ
ンジル)アクリラートの混合物を活性炭上5%パラジウ
ム0.5gと一緒に30mlのメタノール中でオートク
レーブ中で50℃で3時間攪拌する。冷却しそして触媒
を濾去した後、生成物をクロマトグラフィーにより精製
する。
抽出する。合わせた有機相を蒸留する。 収率:82%のメチル3−(p−フルオロフェニル)メ
タクリラートおよびメチル2−(p−フルオロベンジ
ル)アクリラート 例9:10.0gのメチル3−(p−フルオロフェニ
ル)メタクリラートおよびメチル2−(p−フルオロベ
ンジル)アクリラートの混合物を活性炭上5%パラジウ
ム0.5gと一緒に30mlのメタノール中でオートク
レーブ中で50℃で3時間攪拌する。冷却しそして触媒
を濾去した後、生成物をクロマトグラフィーにより精製
する。
【0038】収率:92%の3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオン酸メチル
ル)プロピオン酸メチル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインツ・シユトルッツ ドイツ連邦共和国、61250 ウジンゲン、 ラントラート− ベックマン− ストラー セ、1
Claims (9)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 〔式中Rはヒドロキシ基、鎖状もしくは分枝の(C1 〜
C8 )−アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基ま
たは(C1 〜C8 )−アルキルアミノ基もしくは(C1
〜C8 )−ジアルキルアミノ基である。〕で表される3
−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸
およびその誘導体の製造方法であって、 a)p−フルオロアニリンを式(II) 【化2】 〔式中Xは7未満のpKa値を有する有機または無機酸
のアニオンの等価物である。〕で表されるp−フルオロ
フェニルジアゾニウム塩に変換し、 b)式(II)で表されるジアゾニウム塩と式(II
I) 【化3】 〔式中Rは上で定義した通りである。〕で表されるメタ
クリル酸誘導体とをパラジウム触媒の存在下に、場合に
より塩基および/または溶剤の存在下に反応させて式
(IV)および(V) 【化4】 〔式中Rは上で定義した通りである。〕で表される化合
物とし、そして c)得られる式(IV)および(V)で表される化合物
をパラジウム触媒の存在下に水素で水素添加することを
特徴とする、上記方法。 - 【請求項2】 工程a)および工程b)がワンポット反
応として行なわれる、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 式(III)で表されるメタクリル酸誘
導体との反応が、0〜120℃、特に20〜100℃、
好ましくは30〜80℃で行なわれる、請求項1または
2記載の方法。 - 【請求項4】 工程b)のために、パラジウム触媒が、
不均一の形で使用される、請求項1〜3のいずれか1項
に記載の方法。 - 【請求項5】 パラジウム触媒が、支持体、特に活性
炭、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、クレー、多
孔質珪藻土、シリカゲル、グラファイト、酸化マグネシ
ウムおよび/またはアルミナ、好ましくは活性炭上に適
用され、そしてこの形で使用される、請求項4記載の方
法。 - 【請求項6】 パラジウムビス(ベンジリデン)アセト
ン化合物が、不均一の形で使用される、請求項4記載の
方法。 - 【請求項7】 工程b)において、ジアゾニウム塩に対
して0.001〜1モル%、特に0.01〜0.8モル
%のパラジウムが使用される、請求項1〜6のいずれか
1項に記載の方法。 - 【請求項8】 工程b)において、1モルのジアゾニウ
ム塩が、0.8〜20モル、特に1〜5モルのメタクリ
ル酸誘導体と反応させられる、請求項1〜7のいずれか
1項に記載の方法。 - 【請求項9】 工程b)において、使用される溶剤が
水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物であ
る、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4335748A DE4335748A1 (de) | 1993-10-20 | 1993-10-20 | Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Fluorphenyl)-2-methylpropionsäure und 3-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-propionsäurederivaten |
DE4335748:2 | 1993-10-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07233120A true JPH07233120A (ja) | 1995-09-05 |
Family
ID=6500574
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6253891A Pending JPH07233120A (ja) | 1993-10-20 | 1994-10-19 | 3−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸および3−(p−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5675034A (ja) |
EP (1) | EP0649831B1 (ja) |
JP (1) | JPH07233120A (ja) |
DE (2) | DE4335748A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010041538A1 (ja) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | 株式会社トクヤマ | カルボニルオキシ化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3766259A (en) * | 1970-05-01 | 1973-10-16 | Merck & Co Inc | Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids |
US3654349A (en) * | 1970-05-01 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl acetic acids |
AU650720B2 (en) * | 1991-03-08 | 1994-06-30 | Fgn, Inc. | Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof |
US5274171A (en) * | 1992-01-22 | 1993-12-28 | Givaudan-Roure Corporation | Process for the palladium catalyzed coupling of a diazonium salt with an olefinic bond |
EP0606057B1 (de) * | 1993-01-07 | 1997-06-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen |
US5300675A (en) * | 1993-06-29 | 1994-04-05 | Hoechst Celanese Corp. | Process for synthesizing substituted cinnamic acid derivatives |
-
1993
- 1993-10-20 DE DE4335748A patent/DE4335748A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-10-13 EP EP94116175A patent/EP0649831B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 DE DE59407086T patent/DE59407086D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 JP JP6253891A patent/JPH07233120A/ja active Pending
-
1996
- 1996-01-02 US US08/581,757 patent/US5675034A/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010041538A1 (ja) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | 株式会社トクヤマ | カルボニルオキシ化合物の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5675034A (en) | 1997-10-07 |
DE4335748A1 (de) | 1995-04-27 |
DE59407086D1 (de) | 1998-11-19 |
EP0649831B1 (de) | 1998-10-14 |
EP0649831A1 (de) | 1995-04-26 |
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