JPH07233120A - ３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸および３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸および３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸誘導体の製造方法Info
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- JPH07233120A JPH07233120A JP6253891A JP25389194A JPH07233120A JP H07233120 A JPH07233120 A JP H07233120A JP 6253891 A JP6253891 A JP 6253891A JP 25389194 A JP25389194 A JP 25389194A JP H07233120 A JPH07233120 A JP H07233120A
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチル
プロピオン酸およびその誘導体を高い収率でやっかいな
不純物を伴うことなく簡単な方法で生成できる方法を提
供する。 【構成】 ｐ−フルオロアニリンをｐ−フルオロフェニ
ルジアゾニウム塩（ＩＩ）に変換し、ジアゾニウム塩
（ＩＩ）メタクリル酸誘導体（ＩＩＩ）とをパラジウム
触媒の存在下に、場合により塩基および／または溶剤の
存在下に反応させて化合物（ＩＶ）および（Ｖ）とし、
得られる化合物（ＩＶ）および（Ｖ）をパラジウム触媒
の存在下に水素で水素添加して、３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−２−メチルプロピオン酸およびその誘導体
（Ｉ）を製造する。 【化１】
プロピオン酸およびその誘導体を高い収率でやっかいな
不純物を伴うことなく簡単な方法で生成できる方法を提
供する。 【構成】 ｐ−フルオロアニリンをｐ−フルオロフェニ
ルジアゾニウム塩（ＩＩ）に変換し、ジアゾニウム塩
（ＩＩ）メタクリル酸誘導体（ＩＩＩ）とをパラジウム
触媒の存在下に、場合により塩基および／または溶剤の
存在下に反応させて化合物（ＩＶ）および（Ｖ）とし、
得られる化合物（ＩＶ）および（Ｖ）をパラジウム触媒
の存在下に水素で水素添加して、３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−２−メチルプロピオン酸およびその誘導体
（Ｉ）を製造する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−２−メチルプロピオン酸および３−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸誘導体の新
規製造方法に関する。
ェニル）−２−メチルプロピオン酸および３−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸誘導体の新
規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸および３−（ｐ−フルオロフェニル）
−２−メチルプロピオン酸誘導体は、医薬品中間体とし
て工業上重要である。それらは、鎮痛薬、解熱薬および
抗炎症薬、例えばスリンダック(Sulindac)のための中間
体として特に重要である。
チルプロピオン酸および３−（ｐ−フルオロフェニル）
−２−メチルプロピオン酸誘導体は、医薬品中間体とし
て工業上重要である。それらは、鎮痛薬、解熱薬および
抗炎症薬、例えばスリンダック(Sulindac)のための中間
体として特に重要である。
【０００３】このような中間体の従来の合成は、例え
ば、対応するｐ−フルオロベンズアルデヒドから出発し
て、それを、化学量論的量の塩基の存在下に、無水プロ
ピオン酸と反応させる。次いで、触媒としての活性炭上
のパラジウムの存在下に水素で還元して、β−アリール
−２−メチルプロピオン酸を得る（米国特許第３，６５
４，３４９号明細書）。
ば、対応するｐ−フルオロベンズアルデヒドから出発し
て、それを、化学量論的量の塩基の存在下に、無水プロ
ピオン酸と反応させる。次いで、触媒としての活性炭上
のパラジウムの存在下に水素で還元して、β−アリール
−２−メチルプロピオン酸を得る（米国特許第３，６５
４，３４９号明細書）。
【０００４】β−アリール−２−メチルプロピオン酸は
また、ｐ−フルオロベンズアルデヒドを置換酢酸とクラ
イゼン型反応で、またはハロゲン化プロピオン酸エステ
ルとレフォルマツキー型反応で反応させることによって
も製造され得る（ドイツ連邦共和国特許第２，０３９，
４２６号明細書）。
また、ｐ−フルオロベンズアルデヒドを置換酢酸とクラ
イゼン型反応で、またはハロゲン化プロピオン酸エステ
ルとレフォルマツキー型反応で反応させることによって
も製造され得る（ドイツ連邦共和国特許第２，０３９，
４２６号明細書）。
【０００５】上記方法は次の欠点を有する：使用される
ｐ−フルオロベンズアルデヒドは、工業的に非常に高価
でしか得られない（＞８０ＤＭ／ｋｇ）。さらに、出発
材料の製造は、環境的に問題のある比較的大量の塩を生
ずる点から合成全体として好ましくない。
ｐ−フルオロベンズアルデヒドは、工業的に非常に高価
でしか得られない（＞８０ＤＭ／ｋｇ）。さらに、出発
材料の製造は、環境的に問題のある比較的大量の塩を生
ずる点から合成全体として好ましくない。
【０００６】続くｐ−フルオロベンズアルデヒドと無水
プロピオン酸またはハロゲン化プロピオン酸エステルと
の反応もまた大量の塩を生じる。上記特許は、ｐ−フル
オロベンズアルデヒドと無水プロピオン酸との反応の収
率に関して詳述していない。２，４−ジフルオロベンズ
アルデヒドの反応のような類似した例に基にすると、そ
の収率はせいぜい７０〜８０％であると推定される。
プロピオン酸またはハロゲン化プロピオン酸エステルと
の反応もまた大量の塩を生じる。上記特許は、ｐ−フル
オロベンズアルデヒドと無水プロピオン酸との反応の収
率に関して詳述していない。２，４−ジフルオロベンズ
アルデヒドの反応のような類似した例に基にすると、そ
の収率はせいぜい７０〜８０％であると推定される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、３−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸およびその
誘導体を高い収率でやっかいな不純物を伴わずに簡単な
方法で生成し、付加的に、簡単な工業的反応を可能にす
る方法が、待望されていた。
ルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸およびその
誘導体を高い収率でやっかいな不純物を伴わずに簡単な
方法で生成し、付加的に、簡単な工業的反応を可能にす
る方法が、待望されていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この目的は、式（Ｉ）
【０００９】
【化５】
【００１０】〔式中Ｒはヒドロキシ基、鎖状もしくは分
枝の（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−アルコキシ基、アリールオキシ
基、アミノ基または（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−アルキルアミノ基
もしくは（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−ジアルキルアミノ基であ
る。〕で表される３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−
メチルプロピオン酸およびその誘導体の製造方法であっ
て、 ａ）ｐ−フルオロアニリンを式（ＩＩ）
枝の（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−アルコキシ基、アリールオキシ
基、アミノ基または（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−アルキルアミノ基
もしくは（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−ジアルキルアミノ基であ
る。〕で表される３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−
メチルプロピオン酸およびその誘導体の製造方法であっ
て、 ａ）ｐ−フルオロアニリンを式（ＩＩ）
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中Ｘは７未満のｐＫａ値を有する有機
または無機酸のアニオンの等価物である。〕で表される
ｐ−フルオロフェニルジアゾニウム塩に変換し、 ｂ）式（ＩＩ）で表されるジアゾニウム塩と式（ＩＩ
Ｉ）
または無機酸のアニオンの等価物である。〕で表される
ｐ−フルオロフェニルジアゾニウム塩に変換し、 ｂ）式（ＩＩ）で表されるジアゾニウム塩と式（ＩＩ
Ｉ）
【００１３】
【化７】
【００１４】〔式中Ｒは上で定義した通りである。〕で
表されるメタクリル酸誘導体とをパラジウム触媒の存在
下に、場合により塩基および／または溶剤の存在下に反
応させて式（ＩＶ）および（Ｖ）
表されるメタクリル酸誘導体とをパラジウム触媒の存在
下に、場合により塩基および／または溶剤の存在下に反
応させて式（ＩＶ）および（Ｖ）
【００１５】
【化８】
【００１６】〔式中Ｒは上で定義した通りである。〕で
表される化合物とし、そして ｃ）得られる式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物
をパラジウム触媒の存在下に水素で水素添加することを
特徴とする方法によって達成される。
表される化合物とし、そして ｃ）得られる式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物
をパラジウム触媒の存在下に水素で水素添加することを
特徴とする方法によって達成される。
【００１７】好ましい反応変法において、ジアゾニウム
塩のジアゾ化およびオレフィン化(olefination) は一工
程で行なわれ、従って、所望の生成物は二工程のみで製
造され得る。
塩のジアゾ化およびオレフィン化(olefination) は一工
程で行なわれ、従って、所望の生成物は二工程のみで製
造され得る。
【００１８】基Ｒの意味に関して、置換基Ｒは、例え
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチル
オキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ
−オクチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−エ
チルデシルオキシ、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオ
キシ、ヒドロキシル基、さらにＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ−ピペ
リジル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−アセタミド、Ｎ−プロピ
オナミド基、好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ基、特に好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エトキ
シ基である。
ば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、
ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチル
オキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ
−オクチルオキシ、２−エチルヘキシルオキシ、２−エ
チルデシルオキシ、ｎ−デシルオキシ、ｎ−ドデシルオ
キシ、ヒドロキシル基、さらにＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−
エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ−ピペ
リジル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−アセタミド、Ｎ−プロピ
オナミド基、好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ基、特に好ましくはヒドロキシル、メトキシ、エトキ
シ基である。
【００１９】工程ｂ）において、パラジウム触媒は、原
則として、均一または不均一の形で使用され得る。適当
な均一なパラジウム触媒の例は、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラクロロパラジウ
ム酸リチウムおよび臭化パラジウム（ＩＩ）である。不
均一な支持パラジウム触媒の使用が特に有利である。こ
の場合、パラジウム触媒は支持体、例えば、活性炭、炭
酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、クレー、多孔質珪
藻土、シリカゲル、グラファイト、酸化マグネシウムお
よび／またはアルミナに適用され、この形で使用される
のが有利である。あるいは、いくつかの溶剤、例えばメ
タノール中に不均一な形で存在するパラジウムビス（ベ
ンジリデン）アセトン錯体が使用される。パラジウム
（ベンジリデン）アセトン錯体は、パラジウムビス（ベ
ンジリデン）アセトン、置換パラジウムビス（ベンジリ
デン）アセトン錯体、例えばパラジウムビス（３，
３’，４，４’−テトラメトキシベンジリデン）アセト
ン錯体、パラジウムビス（ジメトキシベンジリデン）ア
セトン−パラジウム−ジフルオロビス（ベンジリデン）
アセトン錯体である。活性炭上のパラジウム、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）またはパラジウムビス（ベンジリデン）
アセトン錯体を使用するのが好ましい。
則として、均一または不均一の形で使用され得る。適当
な均一なパラジウム触媒の例は、酢酸パラジウム（Ｉ
Ｉ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラクロロパラジウ
ム酸リチウムおよび臭化パラジウム（ＩＩ）である。不
均一な支持パラジウム触媒の使用が特に有利である。こ
の場合、パラジウム触媒は支持体、例えば、活性炭、炭
酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、クレー、多孔質珪
藻土、シリカゲル、グラファイト、酸化マグネシウムお
よび／またはアルミナに適用され、この形で使用される
のが有利である。あるいは、いくつかの溶剤、例えばメ
タノール中に不均一な形で存在するパラジウムビス（ベ
ンジリデン）アセトン錯体が使用される。パラジウム
（ベンジリデン）アセトン錯体は、パラジウムビス（ベ
ンジリデン）アセトン、置換パラジウムビス（ベンジリ
デン）アセトン錯体、例えばパラジウムビス（３，
３’，４，４’−テトラメトキシベンジリデン）アセト
ン錯体、パラジウムビス（ジメトキシベンジリデン）ア
セトン−パラジウム−ジフルオロビス（ベンジリデン）
アセトン錯体である。活性炭上のパラジウム、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）またはパラジウムビス（ベンジリデン）
アセトン錯体を使用するのが好ましい。
【００２０】パラジウムとジアゾニウム塩との相対比に
関して、ジアゾニウム塩に対して、約０．００１〜約２
０モル％、好ましくは０．１〜約１．０モル％のパラジ
ウムを使用するのが有利である。
関して、ジアゾニウム塩に対して、約０．００１〜約２
０モル％、好ましくは０．１〜約１．０モル％のパラジ
ウムを使用するのが有利である。
【００２１】反応体の相対比に関して、１モルの式（Ｉ
ＩＩ）で表されるジアゾニウム塩と、約０．８〜２０モ
ル、特に１〜５モルのメタクリル酸誘導体とを反応させ
るのが有利である。
ＩＩ）で表されるジアゾニウム塩と、約０．８〜２０モ
ル、特に１〜５モルのメタクリル酸誘導体とを反応させ
るのが有利である。
【００２２】工程ｂ）の手順は好ましくは、プロトン性
溶媒、例えば水、メタノール、エタノールまたはアルコ
ールの水溶液中で行なわれる。特定のジアゾニウム塩の
場合には、この手順をその場で、すなわちジアゾニウム
塩を単離することなく、水溶液中で行なうのが有利であ
り得る。
溶媒、例えば水、メタノール、エタノールまたはアルコ
ールの水溶液中で行なわれる。特定のジアゾニウム塩の
場合には、この手順をその場で、すなわちジアゾニウム
塩を単離することなく、水溶液中で行なうのが有利であ
り得る。
【００２３】本発明による方法の特に有利な点は、ジア
ゾニウム塩をオレフィン化するのに１モル％未満の触媒
量で十分であることである。また、塩基の添加を省くこ
とができる。
ゾニウム塩をオレフィン化するのに１モル％未満の触媒
量で十分であることである。また、塩基の添加を省くこ
とができる。
【００２４】工程ｂ）から得られる生成物は通常、３−
（ｐ−フルオロフェニル）メタクリル酸誘導体および２
−（ｐ−フルオロベンジル）アクリル酸誘導体の混合物
として存在する。これら２つの生成物の異性体比は、こ
の場合通常４：１〜１：１である。しかし、特別な条件
下では、この異性体比を変えることができる。得られる
３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリル酸誘導体と２
−（ｐ−フルオロベンジル）アクリル酸誘導体の二重結
合は、さらなる合成の間に水素添加されるので、異性体
比は重大でない。
（ｐ−フルオロフェニル）メタクリル酸誘導体および２
−（ｐ−フルオロベンジル）アクリル酸誘導体の混合物
として存在する。これら２つの生成物の異性体比は、こ
の場合通常４：１〜１：１である。しかし、特別な条件
下では、この異性体比を変えることができる。得られる
３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリル酸誘導体と２
−（ｐ−フルオロベンジル）アクリル酸誘導体の二重結
合は、さらなる合成の間に水素添加されるので、異性体
比は重大でない。
【００２５】この化合物をパラジウム触媒を用いて水素
添加すると、高収率で３−（ｐ−フルオロフェニル）−
２−メチルプロピオン酸誘導体が得られる。
添加すると、高収率で３−（ｐ−フルオロフェニル）−
２−メチルプロピオン酸誘導体が得られる。
【００２６】
【発明の効果】この新規方法は、触媒的反応手段および
比較的安い出発原料（４−フルオロアニリンの値段 ２
２ＤＭ／ｋｇ；４−フルオロベンズアルデヒドの値段
８８ＤＭ／ｋｇ）を用いるために、従来の方法に比べて
経済的および環境的に、明らかに優れている。さらに、
当該方法全体の収率は８０〜８５％であり、前に記載し
た方法の収率より優れている。
比較的安い出発原料（４−フルオロアニリンの値段 ２
２ＤＭ／ｋｇ；４−フルオロベンズアルデヒドの値段
８８ＤＭ／ｋｇ）を用いるために、従来の方法に比べて
経済的および環境的に、明らかに優れている。さらに、
当該方法全体の収率は８０〜８５％であり、前に記載し
た方法の収率より優れている。
【００２７】
【実施例】以下、本発明による方法を実施例を用いて説
明するが、それらは本発明を限定するものではない。
明するが、それらは本発明を限定するものではない。
【００２８】例１：７１．５ｇの４−フルオロアニリン
を２４６．６ｇの５０％テトラフルオロホウ酸に溶解さ
せ、得られる混合物を０〜５℃で１０分間攪拌する。次
いで、５５ｍｌの水中４７．９ｇの亜硝酸ナトリウムを
０〜５℃で２０分間にわたって添加する。沈澱した生成
物を冷エーテルで洗浄する。
を２４６．６ｇの５０％テトラフルオロホウ酸に溶解さ
せ、得られる混合物を０〜５℃で１０分間攪拌する。次
いで、５５ｍｌの水中４７．９ｇの亜硝酸ナトリウムを
０〜５℃で２０分間にわたって添加する。沈澱した生成
物を冷エーテルで洗浄する。
【００２９】収率：９６％の４−フルオロフェニルジア
ゾニウムテトラフルオロボラート 例２：６０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５５℃で、２００ｍｌのメタ
ノール中５７．５ｇのメチルメタクリラートおよび１．
６５ｇ（１モル％）のパラジウムビス（ベンジリデン）
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行なう。
次いでこの混合物を６０℃で１時間攪拌する。生成物を
単離するために、触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に
濃縮しそして、それをジクロロメタンで希釈した後、水
で洗浄する。粗生成物を減圧下に蒸留すると、４９．９
ｇの、メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリラ
ートとメチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラー
トとの１．６：１混合物が得られる。
ゾニウムテトラフルオロボラート 例２：６０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５５℃で、２００ｍｌのメタ
ノール中５７．５ｇのメチルメタクリラートおよび１．
６５ｇ（１モル％）のパラジウムビス（ベンジリデン）
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行なう。
次いでこの混合物を６０℃で１時間攪拌する。生成物を
単離するために、触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に
濃縮しそして、それをジクロロメタンで希釈した後、水
で洗浄する。粗生成物を減圧下に蒸留すると、４９．９
ｇの、メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリラ
ートとメチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラー
トとの１．６：１混合物が得られる。
【００３０】収率：９０％のメチル３−（ｐ−フルオロ
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリラートに
関する 1Ｈ−ＮＭＲ：２．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2Ｃ
Ｈ3 ）、６．８２〜７．４０（ｍ，４Ｈ，フェニル−
Ｈ）、７．６２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ，ビニル−Ｈ）。
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリラートに
関する 1Ｈ−ＮＭＲ：２．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2Ｃ
Ｈ3 ）、６．８２〜７．４０（ｍ，４Ｈ，フェニル−
Ｈ）、７．６２（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ，ビニル−Ｈ）。
【００３１】メチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アク
リラートに関する 1Ｈ−ＮＭＲ：３．５５（ｓ，ｂ
ｒ．，２Ｈ，ベンジル−Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｏ2 ＣＨ3 ）、５．４７、６．２３（２ｍ，２Ｈ，＝Ｃ
Ｈ2 ）、６．８３〜７．３８（ｍ，４Ｈ，フェニル−
Ｈ）。
リラートに関する 1Ｈ−ＮＭＲ：３．５５（ｓ，ｂ
ｒ．，２Ｈ，ベンジル−Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｏ2 ＣＨ3 ）、５．４７、６．２３（２ｍ，２Ｈ，＝Ｃ
Ｈ2 ）、６．８３〜７．３８（ｍ，４Ｈ，フェニル−
Ｈ）。
【００３２】例３ １０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウムテトラ
フルオロボラートを、５０℃で、５０ｍｌのメタノール
中１９．３ｇのメチルメタクリラートおよび６９ｍｇ
（０．２５モル％）のパラジウムビス（ベンジリデン）
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行い、半
分添加した後、６９ｍｇ（０．２５モル％）のパラジウ
ム触媒を再度添加する。次いで、混合物を６０℃１時間
攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去し、反
応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロロメタ
ンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロマトグ
ラフィーで分離すると、７．９９ｇの、メチル３−（ｐ
−フルオロフェニル）−メタクリラートとメチル２−
（ｐ−フルオロベンジル）アクリラートとの１．５：１
混合物が得られる。
フルオロボラートを、５０℃で、５０ｍｌのメタノール
中１９．３ｇのメチルメタクリラートおよび６９ｍｇ
（０．２５モル％）のパラジウムビス（ベンジリデン）
アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行い、半
分添加した後、６９ｍｇ（０．２５モル％）のパラジウ
ム触媒を再度添加する。次いで、混合物を６０℃１時間
攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去し、反
応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロロメタ
ンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロマトグ
ラフィーで分離すると、７．９９ｇの、メチル３−（ｐ
−フルオロフェニル）−メタクリラートとメチル２−
（ｐ−フルオロベンジル）アクリラートとの１．５：１
混合物が得られる。
【００３３】収率：８７％のメチル３−（ｐ−フルオロ
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例４：１０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを０℃で、５０ｍｌのメタノー
ル中１９．３ｇのメチルメタクリラートの溶液に添加す
る。この反応混合物を５０℃に加熱し、そして１３８ｍ
ｇ（０．２５モル％）のパラジウムビス（ベンジリデ
ン）アセトン錯体を分けて添加する。次いでこの混合物
を６０℃で１時間攪拌する。生成物を単離するために、
触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、そ
れをジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生
成物をクロマトグラフィーで分離すると、７．００ｇ
の、メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）−メタクリラ
ートとメチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラー
トとの１．５：１混合物が得られる。
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例４：１０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを０℃で、５０ｍｌのメタノー
ル中１９．３ｇのメチルメタクリラートの溶液に添加す
る。この反応混合物を５０℃に加熱し、そして１３８ｍ
ｇ（０．２５モル％）のパラジウムビス（ベンジリデ
ン）アセトン錯体を分けて添加する。次いでこの混合物
を６０℃で１時間攪拌する。生成物を単離するために、
触媒を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、そ
れをジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生
成物をクロマトグラフィーで分離すると、７．００ｇ
の、メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）−メタクリラ
ートとメチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラー
トとの１．５：１混合物が得られる。
【００３４】収率：７５％のメチル３−（ｐ−フルオロ
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例５：６０．６ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５０℃で、２００ｍｌのメタ
ノール中５７．５ｇのメチルメタクリラートおよび３３
０ｍｇ（０．２モル％）のパラジウムビス（ベンジリデ
ン）アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、１６５ｍｇ（０．１モル％）のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を６０℃
で１時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾
去し、反応混合物を減圧下に蒸留すると、４８．８ｇ
の、メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリラー
トとメチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラート
との１．６：１混合物が得られる。 収率：８８％のメチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メ
タクリラートおよびメチル２−（ｐ−フルオロベンジ
ル）アクリラート 例６：１０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５０℃で、５０ｍｌのメタノ
ール中１９．３ｇのメチルメタクリラートおよび０．２
５モル％のパラジウムビス（３，３’，４，４’−テト
ラメトキシベンジリデン）アセトン錯体の溶液に添加す
る。添加は分けて行い、半分添加した後、０．１モル％
のパラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を６
０℃で１時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒
を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それを
ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物
をクロマトグラフィーで分離すると、８．５４ｇの、メ
チル３−（ｐ−フルオロフェニル）−メタクリラートと
メチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラートとの
１．７：１混合物が得られる。
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例５：６０．６ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５０℃で、２００ｍｌのメタ
ノール中５７．５ｇのメチルメタクリラートおよび３３
０ｍｇ（０．２モル％）のパラジウムビス（ベンジリデ
ン）アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、１６５ｍｇ（０．１モル％）のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を６０℃
で１時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾
去し、反応混合物を減圧下に蒸留すると、４８．８ｇ
の、メチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メタクリラー
トとメチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラート
との１．６：１混合物が得られる。 収率：８８％のメチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メ
タクリラートおよびメチル２−（ｐ−フルオロベンジ
ル）アクリラート 例６：１０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５０℃で、５０ｍｌのメタノ
ール中１９．３ｇのメチルメタクリラートおよび０．２
５モル％のパラジウムビス（３，３’，４，４’−テト
ラメトキシベンジリデン）アセトン錯体の溶液に添加す
る。添加は分けて行い、半分添加した後、０．１モル％
のパラジウム触媒を再度添加する。次いで、混合物を６
０℃で１時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒
を濾去し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それを
ジクロロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物
をクロマトグラフィーで分離すると、８．５４ｇの、メ
チル３−（ｐ−フルオロフェニル）−メタクリラートと
メチル２−（ｐ−フルオロベンジル）アクリラートとの
１．７：１混合物が得られる。
【００３５】収率：９３％のメチル３−（ｐ−フルオロ
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例７：１０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５０℃で、５０ｍｌのメタノ
ール中１９．３ｇのメチルメタクリラートおよび６９ｍ
ｇ（０．２５モル％）のパラジウムビス（ベンジリデ
ン）アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、６９ｍｇ（０．２５モル％）のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで混合物を６０℃で
１時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去
し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロ
ロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロ
マトグラフィーで分離する。
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例７：１０．０ｇの４−フルオロフェニルジアゾニウム
テトラフルオロボラートを５０℃で、５０ｍｌのメタノ
ール中１９．３ｇのメチルメタクリラートおよび６９ｍ
ｇ（０．２５モル％）のパラジウムビス（ベンジリデ
ン）アセトン錯体の溶液に添加する。添加は分けて行
い、半分添加した後、６９ｍｇ（０．２５モル％）のパ
ラジウム触媒を再度添加する。次いで混合物を６０℃で
１時間攪拌する。生成物を単離するために、触媒を濾去
し、反応混合物を減圧下に濃縮しそして、それをジクロ
ロメタンで希釈した後、水で洗浄する。粗生成物をクロ
マトグラフィーで分離する。
【００３６】収率：８４％のメチル３−（ｐ−フルオロ
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例８：５０ｇの４−フルオロアニリンを１７３ｇの５０
％テトラフルオロホウ酸中に溶解させ、得られる混合物
を０〜５℃で１０分間攪拌する。４０ｍｌの水中３３．
５ｇの亜硝酸ナトリウムを０〜５℃で２０分間にわたっ
て添加する。次いで、この混合物に、０．５ｇの尿素、
１００ｍｌのメタノール、２．５８ｇのパラジウムビス
（ベンジリデン）アセトン錯体および１８０ｇのメチル
メタクリラートを添加する。反応混合物を６０〜７０℃
に加熱しこの温度で窒素の発生が終わるまで攪拌する。
フェニル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フル
オロベンジル）アクリラート 例８：５０ｇの４−フルオロアニリンを１７３ｇの５０
％テトラフルオロホウ酸中に溶解させ、得られる混合物
を０〜５℃で１０分間攪拌する。４０ｍｌの水中３３．
５ｇの亜硝酸ナトリウムを０〜５℃で２０分間にわたっ
て添加する。次いで、この混合物に、０．５ｇの尿素、
１００ｍｌのメタノール、２．５８ｇのパラジウムビス
（ベンジリデン）アセトン錯体および１８０ｇのメチル
メタクリラートを添加する。反応混合物を６０〜７０℃
に加熱しこの温度で窒素の発生が終わるまで攪拌する。
【００３７】次いで相を分けて、水性相を酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機相を蒸留する。 収率：８２％のメチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メ
タクリラートおよびメチル２−（ｐ−フルオロベンジ
ル）アクリラート 例９：１０．０ｇのメチル３−（ｐ−フルオロフェニ
ル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フルオロベ
ンジル）アクリラートの混合物を活性炭上５％パラジウ
ム０．５ｇと一緒に３０ｍｌのメタノール中でオートク
レーブ中で５０℃で３時間攪拌する。冷却しそして触媒
を濾去した後、生成物をクロマトグラフィーにより精製
する。
抽出する。合わせた有機相を蒸留する。 収率：８２％のメチル３−（ｐ−フルオロフェニル）メ
タクリラートおよびメチル２−（ｐ−フルオロベンジ
ル）アクリラート 例９：１０．０ｇのメチル３−（ｐ−フルオロフェニ
ル）メタクリラートおよびメチル２−（ｐ−フルオロベ
ンジル）アクリラートの混合物を活性炭上５％パラジウ
ム０．５ｇと一緒に３０ｍｌのメタノール中でオートク
レーブ中で５０℃で３時間攪拌する。冷却しそして触媒
を濾去した後、生成物をクロマトグラフィーにより精製
する。
【００３８】収率：９２％の３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピオン酸メチル
ル）プロピオン酸メチル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインツ・シユトルッツ ドイツ連邦共和国、61250 ウジンゲン、 ラントラート− ベックマン− ストラー セ、１
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ｒはヒドロキシ基、鎖状もしくは分枝の（Ｃ1 〜
Ｃ8 ）−アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基ま
たは（Ｃ1 〜Ｃ8 ）−アルキルアミノ基もしくは（Ｃ1
〜Ｃ8 ）−ジアルキルアミノ基である。〕で表される３
−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸
およびその誘導体の製造方法であって、 ａ）ｐ−フルオロアニリンを式（ＩＩ） 【化２】 〔式中Ｘは７未満のｐＫａ値を有する有機または無機酸
のアニオンの等価物である。〕で表されるｐ−フルオロ
フェニルジアゾニウム塩に変換し、 ｂ）式（ＩＩ）で表されるジアゾニウム塩と式（ＩＩ
Ｉ） 【化３】 〔式中Ｒは上で定義した通りである。〕で表されるメタ
クリル酸誘導体とをパラジウム触媒の存在下に、場合に
より塩基および／または溶剤の存在下に反応させて式
（ＩＶ）および（Ｖ） 【化４】 〔式中Ｒは上で定義した通りである。〕で表される化合
物とし、そして ｃ）得られる式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物
をパラジウム触媒の存在下に水素で水素添加することを
特徴とする、上記方法。 - 【請求項２】 工程ａ）および工程ｂ）がワンポット反
応として行なわれる、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 式（ＩＩＩ）で表されるメタクリル酸誘
導体との反応が、０〜１２０℃、特に２０〜１００℃、
好ましくは３０〜８０℃で行なわれる、請求項１または
２記載の方法。 - 【請求項４】 工程ｂ）のために、パラジウム触媒が、
不均一の形で使用される、請求項１〜３のいずれか１項
に記載の方法。 - 【請求項５】 パラジウム触媒が、支持体、特に活性
炭、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、クレー、多
孔質珪藻土、シリカゲル、グラファイト、酸化マグネシ
ウムおよび／またはアルミナ、好ましくは活性炭上に適
用され、そしてこの形で使用される、請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 パラジウムビス（ベンジリデン）アセト
ン化合物が、不均一の形で使用される、請求項４記載の
方法。 - 【請求項７】 工程ｂ）において、ジアゾニウム塩に対
して０．００１〜１モル％、特に０．０１〜０．８モル
％のパラジウムが使用される、請求項１〜６のいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項８】 工程ｂ）において、１モルのジアゾニウ
ム塩が、０．８〜２０モル、特に１〜５モルのメタクリ
ル酸誘導体と反応させられる、請求項１〜７のいずれか
１項に記載の方法。 - 【請求項９】 工程ｂ）において、使用される溶剤が
水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物であ
る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4335748A DE4335748A1 (de) | 1993-10-20 | 1993-10-20 | Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Fluorphenyl)-2-methylpropionsäure und 3-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-propionsäurederivaten |
| DE4335748:2 | 1993-10-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07233120A true JPH07233120A (ja) | 1995-09-05 |
Family
ID=6500574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6253891A Pending JPH07233120A (ja) | 1993-10-20 | 1994-10-19 | ３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸および３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−メチルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5675034A (ja) |
| EP (1) | EP0649831B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07233120A (ja) |
| DE (2) | DE4335748A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010041538A1 (ja) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | 株式会社トクヤマ | カルボニルオキシ化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766259A (en) * | 1970-05-01 | 1973-10-16 | Merck & Co Inc | Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids |
| US3654349A (en) * | 1970-05-01 | 1972-04-04 | Merck & Co Inc | Substituted indenyl acetic acids |
| AU650720B2 (en) * | 1991-03-08 | 1994-06-30 | Fgn, Inc. | Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof |
| US5274171A (en) * | 1992-01-22 | 1993-12-28 | Givaudan-Roure Corporation | Process for the palladium catalyzed coupling of a diazonium salt with an olefinic bond |
| EP0606057B1 (de) * | 1993-01-07 | 1997-06-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen |
| US5300675A (en) * | 1993-06-29 | 1994-04-05 | Hoechst Celanese Corp. | Process for synthesizing substituted cinnamic acid derivatives |
-
1993
- 1993-10-20 DE DE4335748A patent/DE4335748A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-10-13 EP EP94116175A patent/EP0649831B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-13 DE DE59407086T patent/DE59407086D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-19 JP JP6253891A patent/JPH07233120A/ja active Pending
-
1996
- 1996-01-02 US US08/581,757 patent/US5675034A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010041538A1 (ja) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | 株式会社トクヤマ | カルボニルオキシ化合物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5675034A (en) | 1997-10-07 |
| DE4335748A1 (de) | 1995-04-27 |
| DE59407086D1 (de) | 1998-11-19 |
| EP0649831B1 (de) | 1998-10-14 |
| EP0649831A1 (de) | 1995-04-26 |
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