WO2003022272A1 - Agents stimulant l'appetit et remedes contre l'anorexie - Google Patents

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WO2003022272A1
WO2003022272A1 PCT/JP2002/009031 JP0209031W WO03022272A1 WO 2003022272 A1 WO2003022272 A1 WO 2003022272A1 JP 0209031 W JP0209031 W JP 0209031W WO 03022272 A1 WO03022272 A1 WO 03022272A1
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substituent
group
atom
compound example
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PCT/JP2002/009031
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Takashi Owa
Yoichi Ozawa
Takayuki Hida
Norimasa Miyamoto
Takeshi Nagasu
Tatsuo Okauchi
Hiroshi Yoshino
Naoko Hata
Kentaro Yoshimatsu
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
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Eisai C0. Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a food intake enhancer.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for anorexia nervosa, and more particularly to a therapeutic agent for anorexia nervosa, an anorexic slimming agent, and a therapeutic agent for anorexia nervosa and slimming associated with cancer cachexia.
  • Appetite and eating behavior are controlled by a complex network of regulatory factors, which maintains a constant body environment and weight.
  • obesity has increased in children and middle-aged people, leanness accompanied by anorexia has increased, especially in young women, and the breakdown of the eating control mechanism has been widely recognized as a pathological condition.
  • anorexia nervosa has been increasing year by year, and it can be said that it is one of the diseases that are attracting public attention now.
  • the disease is characterized by an extreme decrease in food intake, which prevents the maintenance of normal weight to a minimum.More than 90% of patients with this disease are women and the mortality rate is It ranks high among young women.
  • the main treatment often depends on in-patient behavioral therapy due to growth problems or genetic factors, combined with psychological trauma (such as the indication of obesity) or stress.
  • JP-A Japanese Patent Application Laid-Open
  • Kokai Japanese Patent Application Laid-Open
  • 8-231505 Japanese Patent Publication
  • Kokai Japanese Patent Publication
  • 2000-27949 contain the same sulfonamide compound and sulfonate compound as in the present invention. Is disclosed, but there is no description about the effect of enhancing eating. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a food intake enhancer having an excellent food intake enhancing action. I do. Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for anorexia nervosa based on a hyperphagic effect.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of a useful eating enhancer, and as a result, a sulfonamide compound having a bicyclic hetero ring and a sulfonate compound have been found to be excellent in eating.
  • the present inventors have found that they have an enhancing effect and have low toxicity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • Ring A is a monocyclic or bicyclic aromatic ring which may have a substituent
  • Ring B is a 6-membered unsaturated hydrocarbon or a hetero atom which may have a substituent.
  • unsaturated 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom is an unsaturated 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom.
  • Ring C is an optionally substituted 5-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms
  • X represents — N (R 1 ) — or an oxygen atom
  • Y represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z represents —N (R 2 ) one or a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • the present invention also provides a sulfonamide derivative represented by the above general formula (I).
  • a therapeutic agent for anorexia comprising a body and a sulfonic acid ester derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • W is preferably a single bond, and further preferably, X and Z are both —NH— and Y is a carbon atom.
  • the ring B is preferably benzene or pyridine, which may have a substituent.
  • the ring C is preferably a pyrrol which may have a substituent.
  • ring A is benzene or pyridine which may have a substituent
  • ring B is benzene which may have a substituent
  • ring C is Preferably, it is pyrrole which may have a substituent
  • W is a single bond
  • both X and Z are each NH—.
  • Anorexia nervosa includes anorexia nervosa, anorexic slimming, and anorexia and slimming associated with cancer cachexia.
  • the anorexia therapeutic agent preferably further contains an anticancer agent.
  • FIG. 1 is a diagram showing weight gain when a compound used in the present invention is administered to a mouse.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in food consumption when the compound used in the present invention is administered to mice.
  • FIG. 3 is a diagram showing weight gain when the compound of Compound Example 17 was administered to mice.
  • Figure 4 shows the food consumption when the compound of Compound Example 17 was administered to mice. It is a figure showing a change.
  • the “optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic ring” represented by ring A is an aromatic hydrocarbon, or a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • quinoline isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, indole, isoindole, indidine, indazole, benzofuran, benzofurofen, benzothiophene, benzoxazole, Examples include benzimidazole, benzopyrazole, and benzothiazole.
  • the aromatic ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents examples include an amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a mercapto group, a cyano group, a lower alkylthio group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group.
  • a halogen group, formula a -b [where a is a single bond, one (CH 2 ) k one, one-one (CH 2 ) k one, -S-(CH 2 ) k one or one N (R 3 ) One (CH 2 ) k , k is an integer of 1 to 5, R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, b is —CH 2 -d (where d is a lower alkyl group) Which means an amino group, a halogen group, a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a cyano group or a lower alkoxy group which may be substituted), a group represented by the formula: the same meaning as above, e is - S (0) - or - S (0) 2 one, f is a lower alkyl group or a lower alkoxy In optionally substituted amino group, a lower alkyl group, DOO P0209031
  • these alkyl groups may combine to form a 5- or 6-membered ring.
  • the ring A is a nitrogen-containing hetero ring having a hydroxyl group or a mercapto group, these groups may take the form of an oxo group or a thioxo group by forming a resonance structure.
  • 6-membered cyclic unsaturated hydrocarbon or unsaturated 6-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom as a hetero atom which is meant by ring B, is defined as: Part may be hydrogenated, benzene or pyridine, and may have one or two substituents on the ring, and may be the same or different when there are two substituents Show good things.
  • the “optionally substituted, 5-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms” represented by the ring C is a partially hydrogenated, pyrroyl, pyrazole, Imidazole, which may have one or two substituents on the ring, and when there are two substituents, may be the same or different.
  • substituents which the ring B and the ring C may have include, for example, a halogen group, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an oxo group, a formula —C (0) 1-r (formula R represents a hydrogen atom, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxyl group); an amino group optionally substituted with a lower alkyl group; Fluoromethyl group and the like can be mentioned.
  • R 1 , R 2 and the lower alkyl group in the definition of the substituent which ring A, ring B and ring C may have are straight-chain or straight-chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • Is a branched alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl (amyl) ), Isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, .n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group , 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isopropyl group, and among them, the most preferred group is a methyl group And ethyl group, n-propyl group and isopropyl group.
  • the lower cycloalkyl group in the definition of the substituent which the ring A may have means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like. Can be mentioned.
  • the lower alkoxy group in the definition of the substituent which ring A, ring B and ring C may have is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, It means an alkoxy group derived from the above lower alkyl group such as an isobutoxy group and a tert-butoxy group. Of these, the most preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the lower alkylthio group means an alkylthio group derived from the above lower alkyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the sulfonamide derivative or sulfonate derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid or a base in some cases.
  • the active ingredient in the present invention also includes a sulfonamide derivative or a salt of a sulfonic acid ester derivative represented by the general formula (I).
  • the salt with an acid include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide and sulfate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p —
  • Examples of the salt with a base include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt and potassium salt, and salts with organic bases such as tritylamine, arginine and lysine.
  • the compound represented by the general formula (I) has an excellent feeding-enhancing effect. Therefore, the compound represented by the general formula (I) can be used as an active ingredient of a food intake enhancer. Further, it can be used as an active ingredient of a remedy for a disease in which eating promotion is effective for the treatment. Therefore, according to the present invention, there is provided a method for enhancing food intake comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), and administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I). There is provided a method for treating a disease in which hyperphagia is effective for the treatment.
  • the use of the compound represented by the general formula (I) in the production of a food intake enhancer, and the use of the general formula (I) in the production of a therapeutic agent for a disease in which hyperphagia is effective for the treatment thereof Provided with the use of the compound represented by
  • a compound represented by the general formula (I) is an active ingredient
  • the term also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in a living body to produce a compound represented by the general formula (I).
  • administering the compound represented by the general formula (I)” and “use of the compound represented by the general formula (I)” refer to oxidation, reduction, hydrolysis and the like in vivo, respectively. And the use of a compound which produces the compound represented by the general formula (I) by metabolism of the compound.
  • treatment also includes alleviating the symptoms of a disease.
  • anorexia nervosa include a therapeutic agent for anorexia nervosa, an anorexic slimming agent, anorexia nervosa associated with cancer cachexia, and slimming.
  • the compound represented by the general formula (I) may be formulated and used.
  • it may be a composition with a carrier (a pharmaceutically acceptable carrier when used for a medicament).
  • the compound represented by the general formula (I) When the compound represented by the general formula (I) is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage depends on the severity of the symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited.
  • the dose is 10 to 6000 mg, preferably about 50 to 4000 mg, more preferably 100 to 3000 mg per day for an adult, which is usually administered once to three times a day.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets and coatings are applied in the usual manner. Tablets, granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, j 9031
  • a pH adjuster When preparing injections, add a pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizer, stabilizing agent, isotonic agent, preservative, etc. to the main drug as necessary, and use standard methods Use a more intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be freeze-dried by the usual method.
  • suspending agent examples include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyxethyl cellulose, gum arabic, powder of tragacanth, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like. it can.
  • solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbin monolaurate, macrogol, castor oil fatty acid ethyl ester and the like. .
  • examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl noroxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chloroc. Resole and the like.
  • the therapeutic agent for anorexia further include an anticancer drug.
  • anticancer drugs include 5-fluorouracil, cisplatin, 0209031
  • the compound represented by the general formula (I) and the anticancer agent may be mixed, or may be separately stored and packaged together. When the compound represented by the general formula (I) and the anticancer agent are administered, they may be administered simultaneously, or one of them may be administered first.
  • Example 1 The compound represented by the general formula (I) and the anticancer agent may be mixed, or may be separately stored and packaged together. When the compound represented by the general formula (I) and the anticancer agent are administered, they may be administered simultaneously, or one of them may be administered first.
  • test compound is suspended in physiological saline containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5% Gene 80, and given to BDF i mice (7-week-old, female) at a predetermined dose once a day for 15 days (day0 to dayl4) Intraperitoneally Was administered.
  • the control group received a saline solution containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5% Tween 80 intraperitoneally.
  • Administration was daily at 1 pm in the daytime and body weight (day 0 to day 15) and food consumption (day 1 to day 15) from the previous day were measured immediately before administration.
  • the experiment was performed with 5 animals per group for both the drug administration group and the control group. The experimental results are shown in FIGS.
  • Example 17 The compound of Example 17 was suspended in physiological saline containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5% Tween 80, and 200 mg / kg once daily for 15 days in BDF mice (7 weeks old, female) ( dayO ⁇ (! ayl4) Intraperitoneal injection The control group was intraperitoneally injected with physiological saline containing 3.5% dimethylsulfoxide and 6.5% Gene 80. In the experiment, the drug-administered group and the control group were 5 animals per group I went in. 1
  • the compound represented by the general formula (I) has an excellent feeding-enhancing effect. Therefore, it is useful as a therapeutic agent for anorexia nervosa in the treatment of anorexia nervosa, anorexic slimming, anorexia nervosa associated with cancer cachexia, and slimming.
  • An anorexia stimulant and a therapeutic agent for anorexia are provided.

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Description

明細 : 摂食亢進剤および食欲不振症治療剤 技術分野
本発明は摂食亢進剤に関する。 また、 食欲不振症治療剤に関し、 さ らに詳しくは、 神経性食欲不振症治療剤、 拒食性痩身症治療剤ならび に癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症の治療剤に関する。 背景技術
食欲と摂食行動は種々の調節因子群が複雑に連動するネッ トワーク 機構によって制御されており、 その結果、 一定の体内環境と体重が保 たれている。 しかし近年、 小児および中高年で肥満が増加する一方、 若年女性を中心に食欲不振を伴う痩せが増加しており、 摂食調節機構 の破綻が病態として広く認められるようになってきている。 中でも神 経性食欲不振症は年々増加の一途を迪り、 今や社会的にも注目される 疾患の一つと言える。 本疾患の特徴は極端な食物摂取量の低下と、 そ れにより正常体重の最低限の維持がままならぬようになることである 本症の患者は 9割強が女性であり、 死亡率は青年女性では上位を占め る。成長上の問題ないし遺伝的要因に心理的な外傷 （肥満の指摘など） あるいはス ト レスが加わって発症することから、 主たる治療手段は入 院行動療法に依るところが多い。
癌で死亡する患者の約 8 0 %に認められる癌性悪液質では、 随伴症 状である食欲低下と痩身が担癌患者のクオリティォブライ フ（qual i ty of l i fe )を考える上で問題であり、 摂食障害のメカニズムと治療戦略 に関して以前にも増して研究が進められてきている。 担癌に伴う食欲 不振の原因はこれまで必ずし.も明らかにはされていないが、 「癌悪液 質の原因物質二食欲低下の誘導因子」 との考えから、 種々の代謝異常 の原因物質 （プロイ ンフラマ ト リーサイ トカイ ン（pro inf l ammatory cytokines ) , 神経内分泌ホルモン， 神経伝達物質， エイ コサノイ ド， 腫瘍由来因子（tumor- deri ved factors )など） の関与が提唱されてきた c これまでの治療は輸液による強制的エネルギー補給が主であつたが、 これのみでは癌悪液質の病状が必ずしも改善されないことも知られて いる。 最近の治療法の動向として、 食欲低下や体重減少を認める担癌 患者の食欲亢進のためにコルチコステロイ ドおよび合成プロゲステロ ン （酢酸メゲス トロールや酢酸メ ドロキシプロゲステロン） を使用す ることが推奨されている例がある。 ただし、 どのように使用すれば最 大効果が得られるかに関しては未だガイ ドライ ンが明示されておらず、 今後の臨床試験の結果の分析が待たれるところである。 さらに、 神経 ぺプチドのァゴニス トゃアン夕ゴニス ト、 あるいは TNF-ひ、 IL- 6、 CRP などを標的とする薬剤などが開発され、 現在治験段階にある [参考文 献 ： 日本臨床 Vol 59 , No 3 , 515-520 ( 2001 ) ]。 さらに、 癌化学療法 においては抗癌剤の併用が広く用いられていることから、 癌性悪液質 に伴う食欲不振および痩身の治療においても、 既存抗癌剤との併用療 法の可能性が考えられる。
このような状況下、 摂食調節機構の詳細の解明は未だ研究の途上に あり、 特に食欲不振症、 痩身症に関して臨床上の問題点が十分に解決 されるには至っていない。 そのため、 現在用いられている治療法にと どまらず、 更なる改良法や新規治療法の開発が強く望まれている。 特開平 7 — 1 6 5 7 0 8、 特開平 8 — 2 3 1 5 0 5および特開 2 0 0 0 - 2 4 7 9 4 9 には本発明と同じスルホンアミ ド化合物やスルホ ン酸エステル化合物が開示されているが、 摂食亢進作用に関する記載 は一切ない。 発明の開示
本発明は、 優れた摂食亢進作用を有する摂食亢進剤の提供を目的と する。 また、 摂食亢進作用に基づく、 食欲不振症治療剤の提供を目的 とする。
本発明者らは、 上記趣旨に鑑み、 有用な摂食亢進剤を求めて鋭意研 究を行ってきた結果、 二環式へテロ環を有するスルホンアミ ド化合物 およびスルホン酸エステル化合物が優れた摂食亢進作用を有し、 かつ 低毒性であることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または ヘテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5 員へテロ環を、
Wは単結合または一 C H = C H —を、
Xは— N ( R 1 ) —または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは—N ( R 2 ) 一または窒素原子を、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を、
意味する。 ） で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エス テル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物を有効成分とする摂食亢進剤に関する。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導 体およびスルホン酸エステル誘導体、 も しく はその薬理学的に許容さ れる塩またはそれらの水和物を有効成分とする食欲不振症の治療剤を 提供する。
一般式 （ I ) において、 Wは単結合であるこ とが好ましく、 さらに、 Xおよび Zがいずれも— N H—であり、 かつ Yが炭素原子であること が好ましい。 P
一般式 （ I ) において、 B環は、 置換基を有していてもよい、 ベン ゼンまたはピリジンであることが好ましい。
一般式 （ I ) において、 C環は、 置換基を有していてもよいピロ一 ルであることが好ましい。
また、 一般式 （ I ) においては、 A環が置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジンであり、 B環が置換基を有していてもよいべ ンゼンであり、 C環が置換基を有していてもよいピロールであり、 W が単結合であり、 かつ Xおよび Zがいずれも一 N H —であることが好 ま しい。
食欲不振症としては、神経性食欲不振症、拒食性痩身症、ならびに、 癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症が挙げられる。
食欲不振症が、 癌性悪液質に伴う食欲不振症または痩身症である場 合には、 食欲不振症治療剤は、 さらに抗癌剤を含むことが好ましい。 図面の簡単な説明
図 1 は、 本発明において使用される化合物をマウスに投与した場合 の、 体重増加を示す図である。
図 2は、 本発明において使用される化合物をマウスに投与した場合 の、 摂餌量変化を示す図である。
図 3は、 化合物例 1 7の化合物をマウスに投与した場合の、 体重増 加を示す図である。
図 4は、 化合物例 1 7の化合物をマウスに投与した場合の、 摂餌量 変化を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式 （ I ) において、 A環の意味する 「置換基を有していて もよい、 単環式または二環式芳香環」 とは、 芳香族炭化水素、 または 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なく とも 1個を含む芳香 族へテロ環であ り、 当該環上には置換基 1〜 3個があってもよいもの を示す。 A環に含まれる主な芳香環を例示すると、 ピロ一ル、 ピラゾ —ル、 イ ミダゾ一ル、 チォフェン、 フラン、 チアゾ一ル、 ォキサゾー ル、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ナフ 夕レン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノ キサリ ン、 キナゾリ ン、 シンノ リン、 イ ン ドール、 イ ソイン ドール、 イ ン ド リジン、 イ ンダゾ一ル、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベ ンズォキサゾール、 ベンズイ ミダゾール、 ベンゾピラゾール、 ベンゾ チアゾールなどがある。 上記芳香環は置換基 1〜 3個を有していても よく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば、 低級アルキル基または低級シクロアルキル 基で置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 ニ トロ基、 メルカプト基、 シァノ基、 低級アルキルチ ォ基、 ハロゲン基、 式一 a— b [式中、 aは単結合、 一 （CH2 ) k 一、 一〇一 （CH2 ) k 一、 - S - ( C H2 ) k 一または一 N (R3 ) 一 （CH2 ) k 一を、 kは 1〜5の整数を、 R3 は水素原子または低 級アルキル基を、 bは— CH2 - d (式中、 dは低級アルキル基で置 換されていてもよいアミノ基、 ハロゲン基、 水酸基、 低級アルキルチ ォ基、 シァノ基または低級アルコキシ基を意味する） を意味する] で 示される基、 式— a— e— f [式中、 aは前記と同じ意味を、 eは— S (0) —または— S (0) 2 一を、 f は低級アルキル基または低級 アルコキシ基で置換されていてもよいアミ ノ基、 低級アルキル基、 ト P0209031
6 リ フルォロメチル基、 ― (CH2 ) m 一 bまたは一N (R4 ) 一 ( C H2 ) m - b (式中、 bは前記と同じ意味を示し、 R4 は水素原子ま たは低級アルキル基を、 mは 1〜 5の整数を意味する） を意味する ] で示される基、 式— a— g— h [式中、 aは前記と同じ意味を示し、 gは一 C (0) —または一 C ( S ) 一を、 hは低級アルキル基で置換 されていてもよいアミノ基、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ― （CH2 ) n 一 bまたは— N (R5 ) 一 (CH2 ) n — b (式 中、 bは前記と同じ意味を示し、 R5 は水素原子または低級アルキル 基を、 nは 1〜5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式 - a - N ( R 6 ) - g - i [式中、 aおよび gは前記と同じ意味を示 し、 R6 は水素原子または低級アルキル基を、 iは水素原子、 低級ァ ルコキシ基または f ( f は前記と同じ意味を示す） を意味する] で示 される基、 式一 a— N ( R7 ) - e - f (式中、 a、 eおよび f は前 記と同じ意味を示し、 R7 は水素原子または低級アルキル基を意味す る） で示される基、 式一 （CH2 ) P - j - ( C H 2 ) q — b (式中、 jは酸素原子または硫黄原子を意味し、 bは前記と同じ意味を示し、 pおよび qは同一または異なって 1〜 5の整数を意味する）、式一 （ C H 2) u- A r (式中、 Arは低級アルキル基、 低級アルコキシ基また はハロゲン原子で置換されていてもよい、 フエニル基またはへテロア リール基を意味し、 uは 0または 1〜 5の整数を意味する） 、 式一 C O NH— ( C H2) u- A r (式中、 Arおよび uは前記を意味する） 、 または式一 S 02— （CH2) u- A r (式中、 Arおよび uは前記を意 味する） で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、 ァミノ基が 2個のアルキル基で置換されて いる場合には、 これらのアルキル基が結合して 5または 6員環を形成 していてもよい。 また、 A環が水酸基またはメルカプト基を有する含 窒素へテロ環である場合には、 これらの基が共鳴構造をとることによ り、 ォキソ基またはチォキソ基の形になっていてもよい。 1
7
B環の意味する 「置換基を有していてもよい'、 6員環式不飽和炭化 水素またはへテロ原子と して窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ 環」 とは、 一部が水素化されていてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジン であり、 当該環上に置換基 1 または 2個を有していてもよく、 置換基 が 2個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
C環の意味する 「置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5員へテロ環」 とは、 一部が水素化されていてもよい、 ピロ —ル、 ピラゾール、 イ ミダゾールであり、 当該環上に置換基 1 または 2個を有していてもよく、 置換基が 2個ある場合には同一または異な つていてもよいものを示す。
B環および C環が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロ ゲン基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ォ キソ基、 式— C ( 0 ) 一 r (式中、 ； rは水素原子、 低級アルキル基で 置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 または水酸基を意味する） 、 低級アルキル基で置換されていてもよい アミノ基、 ト リ フルォロメチル基などを挙げることができる。
上記一般式 （ I ) において、 R 1 、 R 2 ならびに A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基は、 炭素数 1〜 6の直鎖も しくは分枝状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 イ ソプロピル基、 n―ブチル基、 ィ ソブチル基、 sec 一ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基 （ァミル基） 、 ィ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1 —メチルブチ ル基、 2—メチルブチル基、 1， 2 —ジメチルプロピル基、 . n—へキ シル基、 イ ソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2 —メチルペンチ ル基、 3 —メチルペンチル基、 1 , 1 ージメチルプチル基、 1， 2— ジメチルブチル基、 2 , 2 ージメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブ チル基、 2 , 3 —ジメチルプチル基、 3， 3 —ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2 — ト リメチルプ 口ピル基、 1 , 2 , 2— ト リメチルプロピル基、 1—ェチルー 1—メ チルプロピル基、 1 —ェチルー 2 —メチルプロピル基などを意味する。 これらのうち好ま しい基としては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピ ル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 イソプチル基などを挙げるこ とができ、 これらのうち、 最も好ましい基としてはメチル基、 ェチル 基、 n —プロピル基、 イソプロピル基を挙げることができる。
A環が有していてもよい置換基の定義中の低級シク口アルキル基は、 炭素数 3〜 8のシク口アルキル基を意味し、例えばシク口プロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などを挙げることができる。
A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低級ァ ルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n —プロポキシ基、 イ ソ プロポキシ基、 n —ブトキシ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基 など上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好ましい基としてはメ トキシ基、 エトキシ基を挙げ ることができる。 低級アルキルチオ基は、 上記の低級アルキル基から 誘導されるアルキルチオ基を意味する。 またハロゲン原子としてはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。
上記一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。 本発明 における有効成分は一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体ま たはスルホン酸エステル誘導体の塩をも包含する。酸との塩としては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスル ホン酸、 p — トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げるこ とが できる。 また、 塩基との塩としては、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 力 ルシゥム塩などの無機塩、 ト リヱチルァミ ン、 アルギニン、 リジン等 の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、 これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在す 9 る場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。
一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸ェ ステル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの 水和物の具体例のリス トを以下に示す。
化合物例 1
N— ( 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4—二 トロベンゼンスルホン アミ ド
化合物例 2
N - ( 3—クロ口一 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一 4—ニトロベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 3
4一アミノー N— （ 3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 4
N - ( 3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4— (メタンス ルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5
4—ブロモメチルー N— （ 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） ベンゼンス ルホンアミ ド
化合物例 6
N - ( 1 , 3—ジヒ ドロ一 2 H—イ ン ドール一 2—オン— 7—ィル） — 4一メチルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7
3—クロロー N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 8
4—アミノー N— ( 3 , 4—ジクロロ一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 9
4 - [N— （ 1 H—イ ン ドール— 7—ィル） スルファモイル] 安息香 酸
化合物例 1 0
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4—シァノベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 1
3—クロ口一 N— （ 3—クロロー 4ーメ トキシー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 2
3—クロ口一 N— ( 3—クロ口一 4ーヒ ドロキシ一 1 H—イン ドール _ 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 3
N— ( 1 H—イ ンダゾ一ルー 7—ィル） 一 4—メ トキシベンゼンスル ホンアミ ド
化合物例 1 4
6—クロロー N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 3 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 1 5
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4一 （メチルチ オメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 6
3—クロロー N— ( 3—ホルミル一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベ ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 7
3—クロ口一 N— （ 3—シァノ 一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 1 8 6 -クロ口一 N— ( 3 —シァノ 一 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一 3 一ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 1 9
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4ースルファモ ィルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 0
3 —クロ口一 N— （ 8—イ ミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジニル） ベンゼ ンスルホンアミ ド塩酸塩
化合物例 2 1
N - ( 3 , 4—ジクロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4ースル ファモイルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 2
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4一 （メチルチ ォ） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 3
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4一 (メチルス ルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 4
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4一 （メチルス ノレフィニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 5
3 —クロロー N— （ 3 —ク Π Π — 1 H—ピロ口 [ 3， 2— c ] ピリジ ン— 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 6
4—ァセ トアミ ドー N— ( 3—クロ口一 4—メチルー 1 H—イ ン ド一 ル一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 7
4—アミノ ー N— ( 3—クロロー 4—メチル一 1 H—イ ン ドールー 7 09031
12
—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 8
4ーシァノー N— （ 3—シァノー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 2 9
4—力ルバモイルー N— ( 3 —クロ口一 1 H—ィン ド一ルー 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 0
N - ( 4—ブロモー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4—ニ ト ロベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 1
- ( 3—クロ口一 4—シァノ一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4 一二 トロベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 2
4一アミノー N— （ 3—クロ口一 4ーシァノー 1 H—イ ン ド一ルー 7 一ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 3
6—アミノー N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7 —ィル） 一 3 一ピリ ジンスルホンアミ ド
化合物例 3 4
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4— (メチルス ルフィニルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 5
N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4— ( 2 —スル ファモイルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 6
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 [ 2 ― (メ チルスルホニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 3 7
6—アミノ ー N— ( 3—シァノ 一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 3 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 3 8
4—ァセ トアミ ドー 3—クロ口一 N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドー ルー 7—ィノレ） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 3 9
N— （ 3—シァノ一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 8—キノ リ ンス ルホンアミ ド
化合物例 4 0
5—クロロー N— ( 3—シァノ 一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 2 ーチオフエンスルホンアミ ド
化合物例 4 1
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 （メ トキシ カルボニルァミノ） ベンゼンスルホンァミ ド
化合物例 4 2
4—ァセチルー N— ( 3—シァノー 1 H—イ ン ド一ル— 7—ィル） ベ ンゼンスルホンアミ ド .
化合物例 4 3
N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） — 4— (N—メ ト キシスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 4 4
N― ( 3—シァノ ー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 /?—スチレンス ルホンアミ ド
化合物例 4 5
3—クロロー N— （ 3—シァノ ー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 2 一メチルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 4 6 N - ( 3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 6—イソプロピ ルァミ ノ一 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 4 7
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 6— [ [ 2— (ジ メチルァミ ノ） ェチル] ァミノ ] 一 3—ピリジンスルホンアミ ド 化合物例 4 8
N— （ 3—シァノ ー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 2 —フランスル ホンアミ ド
化合物例 4 9
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— [ (ジメチ ルアミノスルホニル） ァミノ ] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 0
N - ( 3—メチル一 1 H—イン ドール— 7—ィル） 一 4— (メチルス ルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 1
3—シァノ 一 N— ( 3—シァノー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） ベン ゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 2
N— （ 3—クロロー 1 H—イン ドールー 7—ィル） 一 4一 （N—メチ ルメタンスルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 3
N― ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 [ (メタン スルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 4
N— （ 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ー 4一 （ 1—ピロ リジニルスルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 5 5
N— （ 3—シァノー 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 1 一メチル一 4 一イ ミダゾ一ルスルホンアミ ド
化合物例 5 6
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 6— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 一 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 5 7
N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 6—メルカプト — 3—ピリ ジンスルホンアミ ド
化合物例 5 8
7一 ( 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド） 一 1 H—イ ン ドールー 2 一力ルボン酸
化合物例 5 9
N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 6—シクロプロ ピルアミノ ー 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 6 0
N - ( 3—シァノ一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 5—メチルー 3 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 6 1
N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） - 4 - ( N—メチ ルスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 2
N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— [ 2— (メ タンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 3
N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4一 (スルファ モイルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 4
N— （ 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4—チォカルノ モイルベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 6 5
5—ブロモ— N— ( 3 —シァノー 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） — 2 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 6 6
N - ( 3—シァノ一 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） 一 2 —ナフタ レン スルホンアミ ド
化合物例 6 7
N - ( 3—ァセチルー 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） 一 3—クロ口べ ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 8
4—アミノー N— （ 5 —ブロモ一 3 —シァノー 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 6 9
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） 一 4— (N—ェチ ルスルファモイリレ） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 0
N - ( 3 —クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7 —ィル） 一 4— (エタンス ルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 Ί 1
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） 一 6— [ ( 2 —シ ァノエチル） ァミノ ] 一 3 —ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 7 2
N— ( 3 —クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7 —ィル） 一 4— (N—メチ ルカルバモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 3
N - ( 3 —クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7 —ィル） 一 4— (メチルス ルホニルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 4 TJP02/09031
17
N— ( 3—クロ口一 ； L H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— (N， N - ジメチルスルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 5
N - ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） 一 4一 （ 1 —ピロ リジニルカルボニル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 6
3—クロロー N— （ 3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一N —メチルベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 7
N― ( 3， 4—ジクロロ一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） — 4一 （ス ルファモイルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 8
N - ( 3—シァノ ー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 4一 [ 2— （メ チルスルホニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 7 9
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 4 - ( N—メチ ルァセ トアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド.
化合物例 8 0
N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 6—ヒ ドロキシ — 3—ピリジンスルホンアミ ド
化合物例 8 1
N— ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） — 4— [ 2一 ( N 一メチルメタンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 8 2
N— （ 3 -クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） 一 4一 （ ト リフル ォロメ夕ンスルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 3
N— ( 3 -クロ口一 1 H—イ ン ドールー 7—ィル） ー 4一 [ (N—メ チルメタンスルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 8 4
3—クロ口一 N— （ 3—クロ口一 ' 1 H—ピロ口 [ 2 , 3 - c ] ピリジ ン一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 5
4一 （ 3—ブロモプロピル） 一 N— ( 3—クロロー 1 H—イン ド一ル — 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 6
4— [N— （ 2—ブロモェチル） スルファモイル] 一 N— （ 3—クロ ロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド 化合物例 8 7
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4— [ 3— ( 1 —イ ミダゾリル） プロピル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 8 8
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ド一ルー 7—ィル） 一 4— [N— [ 2 一 （ 2—ピリジニル） ェチル] 力ルバモイル] ベンゼンスルホンアミ 化合物例 8 9
4—アミジノ一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イ ン ド一ル一 7—ィル） ベ ンゼンスルホンアミ ド
化合物例 9 0
N― ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 [ N― [ 2 一 ( 1 —イ ミダゾ'リル） ェチル] スルファモイル] ベンゼンスルホン アミ ド
化合物例 9 1
3— ( 5—ブロモニコチンアミ ド） 一 N— （ 3—シァノー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 9 2 0209031
19
N - ( 3—クロロー 1 H—イ ン ドール一 7—ィル） 一 4一 [N - ( 2 一チアゾリル） スルファモイル] ベンゼンスルホンアミ ド
化合物例 93
5—クロ口一 N— ( 3—クロ口一 1 H—イン ドールー 7—ィル） 一 4 一 （ 5—メチル一 3—ピリジンスルホンアミ ド） 一 2—チオフェンス ルホンアミ ド
化合物例 94
3—シァノ一 N— （ 3—シァノ一 4ーメチルー 1 H—イ ン ドールー 7 —ィル） ベンゼンスルホンアミ ド 一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸ェ ステル誘導体、 もしく はその薬理学的に許容される塩またはそれらの 水和物 （以下、 「一般式 （ I ) で示される化合物」 ともいう） は種々 の方法によって製造することができる。それらのうち代表的な方法は、 特開平 7— 1 6 5 7 0 8、 特開平 8— 23 1 5 0 5および特開 2 0 0 0 - 2 47949に記載されている。
—般式 （ I ) で示される化合物は優れた摂食亢進作用を有する。 従 つて、 一般式 （ I ) で示される化合物は、 摂食亢進剤の有効成分とし て用いることができる。 また、 摂食宂進がその治療に有効な疾患の治 療剤の有効成分として用いることができる。 従って、 本発明により、 有効量の一般式 （ I ) で示される化合物を投与することを含む摂食の 亢進方法、 および、 有効量の一般式 （ I ) で示される化合物を投与す ることを含む、 摂食亢進がその治療に有効な疾患の治療方法が提供さ れる。 また、 本発明によ り、 摂食亢進剤の製造における一般式 （ I ) で示される化合物の使用、 および、 摂食亢進がその治療に有効な疾患 の治療剤の製造における一般式 （ I ) で示される化合物の使用が提供 c?'れる o
本発明において 「一般式 （ I ) で示される化合物を有効成分とする」 とは生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて一般式 （ I ) で示される化合物を生成する化合物を含むことも包含する。
同様に、 本発明において 「一般式 （ I ) で示される化合物を投与す る」 および 「一般式 （ I ) で示される化合物の使用」 とは、 それぞれ、 生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて一般式 （ I ) で示 される化合物を生成する化合物を投与すること、 および、 使用するこ とも包含する。
本発明において、 「治療」 とは、 疾患の症状を軽減することも包含 する。
摂食亢進がその治療に有効な疾患の例としては、 食欲不振症が挙げ られる。 食欲不振症の例としては、 神経性食欲不振症治療剤、 拒食性 痩身症治療剤、 癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症などが挙げら れる。
一般式 （ I ) で示される化合物は、 製剤化して用いてもよい。 例え ば、 担体 （医薬に用いる場合には、 医薬的に許容可能な担体） との組 成物とされていてもよい。
一般式（ I )で示される化合物を医薬として使用する場合は、経口、 または非経口的に投与される。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の 性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異なり特に限定されな いが、 通常、 成人 1 日あたり 10〜6000mg、 好ま しくは約 50〜4000mg、 さらに好ましくは 100〜3000mgであり これを通常 1 日 1〜 3回に分け て投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常 法によ り錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とす o
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 j 9031
21
ソルビ ヅ ト、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、 例えばポリ ビニルアルコール、ェチルセルロース、メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル メチルセルロース等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸マグネ シゥム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医薬品に添加すること が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、 ココア末、ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆 粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングする ことは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、 必要によ り主薬に pH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法によ り静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常 法によ り凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、 例えばメチルセルロース、 ポリ ソルベート 80、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガン ト末、 カルボ キシメチルセルロースナ ト リ ウム、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモ ノラウレ一トなどを挙げるこ とができる。
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポ リ ソルべ一ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン モノラウレート、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなど を挙げることができる。
また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナト リ ウム、 メタ亜硫酸ナ ト リ ウム等を、 保存剤と しては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 ノ ラオキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾール、 ク ロロク レゾ一ルなどを挙げることができる。
食欲不振症が、 癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症である場合 には、 食欲不振症治療剤は、 抗癌剤をさ らに含むことが好ま しい。 抗癌剤の例としては、 5 -フルォロウラシル、 シスプラチン、 塩酸ィ 0209031
22 リ ノテカン、 パク リタキセル、 ェピルビシン等が挙げられる。
一般式 （ I ) で示される化合物と、 抗癌剤とは、 混合されていても よいし、 あるいは、 別個に収納されて一体に包装されていてもよい。 一般式 （ I ) で示される化合物と、 抗癌剤とが投与される場合、 同 時に投与されてもよいし、 いずれか一方を先に投与してもよい。 実施例
以下に薬理実験例によ り本発明で使用される化合物の効果を示す。 薬理実験例 1 摂食亢進 · 体重増加作用
被験化合物を 3.5%ジメチルスルホキシ ドと 6.5%ヅィーン 80を含む 生理食塩水に懸濁し、 B D F iマウス （ 7週齢、 雌） に 1 日 1回所定 量を 15日間 （day0〜dayl4) 腹腔内投与した。 対照群には 3.5%ジメチ ルスルホキシ ドと 6.5%ツイーン 80を含む生理食塩水を腹腔内投与し た。 投与は毎日昼間午後 1時と し、 投与直前に体重 （day0〜dayl5) および前日からの摂餌量 （dayl〜dayl5) を測定した。 実験は薬剤投 与群、 対照群ともに一群 5匹で行った。 化合物例 10、 17、 51、 94の化 合物に関して、 実験結果を図 1、 図 2に示す。 化合物例の番号は、 前 記リス トにおけるものである （以下同じ） 。 実験結果から明らかなよ うに、 化合物例 10、 17、 51、 94の化合物の投与によ り体重および摂餌 量が増加することが判明した。 薬理実験例 2 GeneChip ( Af f ymetrix) による白色脂肪組織の遺伝子 発現解析
化合物例 17の化合物を 3.5%ジメチルスルホキシ ドと 6.5%ツイ一ン 80を含む生理食塩水に懸濁し、 B D F マウス （ 7週齢、 雌） に 1 日 1回 200 mg/kgを 15日間 （dayO〜(！ ayl4) 腹腔内投与した。 対照群には 3.5%ジメチルスルホキシ ドと 6.5%ヅィーン 80を含む生理食塩水を腹 腔内投与した。 実験は薬剤投与群、 対照群ともに一群 5匹で行った。 1
23
Dayl5に薬剤投与群ならびに対照群のマウスから白色脂肪組織を回収 し、 GeneChip ( Af fymetrix) Murine Genome U74Aを用レヽて mMAの発現 レベ レを調べた。 実験操作 ίま GeneChip Expression Analysis Technical Manualに従い、 定量的解析は GeneChip Softwareを用いて行った。 図 3 に実験期間中の薬剤投与群および対照群の体重および摂餌量の推移を 示す。 薬剤投与群と対照群の遺伝子発現パターンを比較した結果、 食 欲抑制に関与する因子あるいは癌悪液質のメディエーターとして報告 されている複数の遺伝子産物の mMAレベルが薬剤投与群で有意に抑制 されていることが判明した。代表的な遺伝子について表 1にまとめる。
Figure imgf000025_0001
Glucocorticoid- re ulated inflammatory prostaglandin G/H synthase 上記実験例から明らかなように、 一般式 （ I ) で示される化合物は 優れた摂食亢進作用を有する。 従って、 食欲不振症治療剤として、 神 経性食欲不振症、 拒食性痩身症、 癌悪液質に伴う食欲不振症および痩 身症などの治療に有用である。
また、 化合物例 10、 17、 51および 94の化合物を、 100 mg/kgおよび 2 00 mg/kgの用量でマウスに 15日間連続投与しても、 用量依存的な体重 増加が認められ、 このときの動物の状態は全く正常であり、 毒性を示 すような所見は認められず、 一般式 （ I ) で示される化合物は低毒性 であると考えられる。 産業上の利用の可能性
摂食亢進剤および食欲不振症治療剤が提供される。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000027_0001
(式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または ヘテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5 員へテロ環を、
Wは単結合または— C H = C H—を、
Xは— N ( R 1 ) 一または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは一 N ( R 2 ) —または窒素原子を、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を、
意味する。 ） で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エス テル誘導体、 もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物を有効成分とする摂食亢進剤。
2 . Wが単結合である請求項 1記載の摂食亢進剤。
3 . Xおよび Zがいずれも一 N H—であり、 かつ Yが炭素原子で ある請求項 2記載の摂食亢進剤。
4 . B環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジ ンである請求項 1 〜 3のいずれか 1項に記載の摂食亢進剤。
5 . C環が、 置換基を有していてもよいピロ一ルである請求項 1 〜 4のいずれか 1項に記載の摂食亢進剤。
6 . A環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリジ ンであり、 B環が、 置換基を有していてもよいベンゼンであり、 C環 が、 置換基を有していてもよいピロ一ルであり、 Wが単結合であり、 かつ Xおよび Zがいずれも— N H—である請求項 1記載の摂食亢進剤 c
7 . —般式 （ I )
Figure imgf000028_0001
(式中、
A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は、 置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または ヘテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は、 置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1 または 2個含む 5 員へテロ環を、
Wは単結合または一 C H = C H—を、
Xは一 N ( R 1 ) 一または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは一 N ( R 2 ) —または窒素原子を、
R 1 および R 2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基 を、
意味する。 ） で示されるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エス テル誘導体、 も しくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水 和物を有効成分とする食欲不振症の治療剤。
8 . Wが単結合である請求項 7記載の治療剤。
9 . Xおよび Zがいずれも一 N H—であり、 かつ Yが炭素原子で ある請求項 8記載の治療剤。
1 0 . B環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジンである請求項？〜 9のいずれか 1項に記載の治療剤。
1 1 . C環が、 置換基を有していてもよいピロ一ルである請求項 7〜 1 0のいずれか 1項に記載の治療剤。
1 2 . A環が、 置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリ ジンであり、 B環が、 置換基を有していてもよいベンゼンであり、 C 環が、置換基を有していてもよいピロ一ルであり、 Wが単結合であり、 かつ Xおよび Zがいずれも— N H —である請求項 7記載の治療剤。
1 3 . 食欲不振症が、 神経性食欲不振症、 拒食性痩身症、 ならび に、 癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症からなる群から選ばれる 疾患である請求項 7〜 1 2のいずれか 1項に記載の治療剤。
1 4 . 食欲不振症が、 癌性悪液質に伴う食欲不振症または痩身症 であり、 さらに抗癌剤を含む請求項 1 3記載の治療剤。
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