TWI325317B - Appetite-stimulating agents and remedies for anorexia - Google Patents

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TWI325317B
TWI325317B TW091120343A TW91120343A TWI325317B TW I325317 B TWI325317 B TW I325317B TW 091120343 A TW091120343 A TW 091120343A TW 91120343 A TW91120343 A TW 91120343A TW I325317 B TWI325317 B TW I325317B
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Ozawa Yoichi
Tatsuo Okauchi
Hiroshi Yoshino
Yoshimatsu Kentaro
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

經濟部智祛財產局貨工消費合作杜印製 1325317 A7 B7 五、發明説明（彳） 本發明係有關攝取食物亢進劑者。又，有關食慾不振 症治療劑，更詳細者係有關神經性食慾不振症治療劑、拒 食性瘦身症治療劑、以及伴隨癌惡液質之食慾不振症及瘦 身症之治療劑者。 先行技術中，食慾與攝食行動其各種調節因子群係藉 由複雜連動網機序被控制者，其結果，維持一定體內環境 與體重。惟，近來，小孩及中高年之肥胖增加之外，以年 輕女性爲主伴隨食慾不振之瘦身亦在提昇當中，被廣泛認 定爲攝食調節機序之破綻呈病態者。其中又以神經性食慾 不振症亦逐年增加，現今社會被視爲重要病症之一。本疾 病之特徵係攝食量極端減少，甚至無法維持其正常體重最 低限者。該症病患有’9成以上爲女性者，死亡率以青年女 性位居上位。成長問題或遺傳因素之心理外傷（指肥胖等 )或壓力所加諸之發症者，多半以入病行動療法爲主要治 療方法。 約8 0 %死於癌症之患者所出現之癌性惡液質中，伴 隨症狀降低食慾後，瘦身造成癌患者之生活品質問題，以 前亦被不斷硏討有關攝食障礙之機序與治療戰略。伴隨癌 症造成食慾不振之原因，截至目前仍未明朗，惟，由考量 「癌惡液質之原因物質=食慾降低之誘導因子」，被提出 各種相關代謝異常之原因物質（前發炎細胞分裂（ proinflammatory cyctokines)，神經內分泌激素，神經傳導 物質，eicosanoid，源於腫瘤因子（fumor-derived factors) 等）者。目前之治療藉由輸液強制性補給能源爲主，惟， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-4- 1325317 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 參考文 ( 被廣泛 療中亦 ，特別 被解決 開發更 5 0 5 同之磺 作用部 A7 B7 五、發明説明（2 ) 公知者此並未改善癌惡質液之病狀。最近之治療法動向被 推_崇使用皮質類固醇，及合成黃體酮（醋酸甲地孕酮、醋 酸甲氧基黃體酮）做爲出現降低食慾、體重減輕之癌患者 之食慾亢進劑之例。惟，應如何使用方可達到最大效果之 報告尙未出爐，尙待今後臨床試驗結果之分析。更以神經 胜肽之作用藥、基礎作用藥、或TNF — o:、IL — 6、 C R P等做爲標的藥劑被開發，現在試驗階段之「 獻：日本臨床Vo 159，N〇3，515 - 520 2 0 0 1 )」'〕。更，由癌化療法中抗癌劑之倂用 使用，因此，伴隨癌性惡液質之食慾不振及瘦身治 被考量可倂用既存抗癌劑之倂用療法者。 目前’攝食調節機序之詳細內容尙在硏究當中 是食慾不振症、瘦身症相關臨床上問題點尙未充份 。因此，目前之治療法尙未達標準，更被強烈要求 理想之改良法、新穎治療法者。 特開平7-165708 '特開平8 — 231 及特開2 0 0 〇 — 2 4 7 9 4 9中揭示與本發明相 隨胺化合物，磺酸酯化合物者，惟，有關攝食亢進 份完全未記載之。 〔發明開示〕 本發明係以提供一種具有良好攝食亢進作用之攝取食 物几進劑爲目的者。又，以攝食亢進作用爲基準，提供一 種食慾不振症治療劑者爲目的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-5 -
經濟部智祛財產局8工消費合作社印製 1325317 A7 _-___B7 五、發明説明（3 ) 本發明者鑑於上述主旨，爲求有效之攝食亢進劑而進 行精密硏討後結果發現具有雙環式雜環之磺醯胺化合物及 磺酸酯化合物具有良好之攝食亢進作用，且爲低毒性者， 進而完成本發明。 亦即’本發明係有關以一般式（I )所示之磺醯胺衍 生物及磺酸酯衍生物，或其藥理學上可容許鹽或其水合物 做爲有效成份之攝食亢進劑者。
〇~ W-S〇2X (式中，A環代表具有取代基亦可之單環式或雙環式芳香 環’ B環代表具有取代基亦可之6員環式不飽和烴基或含 有1個做爲雜原子之氮原子的不飽和6員雜環，C環爲具 有取代基亦可之含有1個或2個氮原子之5員環雜環者， W代表單鍵，或—CH = CH —，X爲—N (R1)—或氧 原子，Y代表碳原子或氮原子，Z代表一 N (R2)—或氮 原子，R1及R2爲相同或相異之氫原子或低級烷基之意者 ° ) 又，本發明係提供一種以該一般式（I )所示之磺醯 胺衍生物及磺酸酯衍生物，或其藥理學上可容許鹽或其水 合物做爲有效成份之食慾不振症治療劑者。 一般式（I )中，W爲單鍵者宜，且，X及z均爲一 NH —者，Y爲碳原子者宜。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁)
-6 - 1325317 經濟部智葸財產局8工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) —般式（I )中，B環爲具有取代基亦可之苯或吡陡 者宜。 一般式（I )中，C環爲具有取代基亦可之吡咯者宜 〇 又，一般式（I )中，A環爲具有取代基亦可之苯或 吡啶，B環爲具有取代基亦可之苯，C環爲具有取代基亦 可之吡咯，W爲單鍵，且，X及z均爲一NH -者宜。 做爲食慾不振症者例如：神經性食慾不振症、拒食性 瘦身症、及伴隨癌惡液質之食慾不振症及瘦身症例者。 食慾不振症爲伴隨癌性惡液質之食慾不振症，或瘦身 症時，該食慾不振症治療劑更以含有抗癌劑者宜》 〔圖面之簡單說明〕 · 圖1代表本發明所使用化合物投於老鼠時之體重增加 圖者。 圖2代表本發明所使用化合物投於老鼠時之攝餌量變 化圖者。 圖3代表化合物例1 7之化合物投與老鼠時之體重.增 加圖。 圖4代表投入化合物例17之化合物於老鼠時其攝餌 量之變化圖者。 〔發明實施之最佳形態〕 該一般式（I )中，A環之「具取代基亦可之單環式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
♦1T
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1325317 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ~ — — ___五、發明説明（5 ) 或雙環式方香環」係指方香族烴基、或氮原子、氧原子及 硫黃原子中至少含1個芳香族雜環者，該環上取代基亦可 爲1〜3個者。含於A環之主要芳香環例有1比略、哦哗 '咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、噁唑 '苯、吡啶、喷陡、吼 嗪、噠嗪、萘、喹啉、異喹琳、酞嗪、萘錠、曈喔琳、[I奎 唑啉、噌啉 '吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲唑 '苯並咲喃、 苯並噻吩、苯並噁哩、苯並咪哩、苯並吡哩、苯並噻哩等 者。該芳香環爲具有1〜3個取代基亦可。取代基爲複數 個時，可爲相同亦可爲不同者。做爲取代基者如：低級烷 基或低級環烷基之被取代亦可之胺基、低級烷基、低級烷 氧基、氫氧基 '硝基、氫硫基、氰基、低級烷硫基、鹵基 、式—a - b 〔式中，a 爲單鍵、-(CH2)k —、一 0 —(CH2) ' — S — (CH2) k 一、或一 N — (R3 )—(CH2) k —、k爲1〜5之整數，R3爲氫原子或 低級烷基，b爲_CH2，d爲（式中，d爲被低級烷基取 代亦可之胺基、鹵基、氫氧基、低級烷硫基、氰基或低級 烷氧基者）之意〕所示之基，式一 a — e — f 〔式中’ a 爲與上述相同之意，e爲S (0) -或一 S (◦) 2 — ’ f 爲被低級烷基或低級烷氧基取代亦可之胺基 '低級院基' 三氟甲基、—（CH2)m-b 或一 N (R4) 一 (CH2) ra— b (式中，b與上述相同者’ R4爲氫原子 或低級烷基，m爲1〜5之整數）之意〕所示之基’式— a — g — h 〔式中，a與上述相同者，叾爲—C 一 或—C ( S ) -，h爲被低級烷基取代亦可之胺基、氮氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.
訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1325317 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 基、低級烷基 '低級烷氧基、一（C Η 2 ) n — b或—N ( R6) —（CH2) n — b (式中，b與上述相同者，R6爲 氫原子或低級烷基，η爲1〜5之整數者）之意〕所示之 基，式—a — N (R6) - g—i 〔式中’ a及g與上述相 同，R6爲氫原子或低級烷基’ i爲氫原子’低級烷氧基或 f (f與上述相同者）之意〕所示之基，式—a—N(R7 )一 e — ί (式中，a、e及f與上述相同者，R7爲氫原 子或低級院基）所示之基，式—（CH2) j — (CH2) q—b (式中，j爲氧原子或硫黃原子，b爲與 上述相同者，P及q爲相同或相異之1〜5整數者），式 —(CH2) U — Ar (式中，Ar爲被低級烷基、低級烷 氧基或鹵原子取代亦可之苯基或雜芳基，u爲〇或1〜5 之整數），或一CONH—（CH2)U-Ar(式中，
Ar及u與上述相同），或式一 S〇2— (CH2) u -Ar (式中，Ar及u與上述相同）所示之基等例者。 該取代基例中，胺基爲被2個烷基取代時’結合此等 烷基後，形成5或6員環亦可。又，A環爲含有氫氧基或 氫硫基之氮雜環時，此等基藉由取共振結構後，呈氧基或 硫代基之形態亦可。 B環之「具有取代基亦可之6員環式不飽和烴基或含 有1個做爲雜原子之氮原子不飽和6員雜環」係指部份被 氫化亦可之苯或吡啶者，於該環上具有1個或2個取代基 均可者，取代基爲兩個時可爲相同或可爲相異者。 C環之「具有取代基亦可之含1個或2個氮原子之雜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1325317 A7 B7 五、發明説明（7) 環」係指部份被氫化亦可之吡咯、咄唑、咪唑者，該環上 具有1個或2個取代基均可，取代基爲2個時，可爲相同 亦可爲不同者。 做爲B環及C環均可具有之取代基例者如··鹵基、氰 基、低級烷基、低級院氧基、氫氧基、氧基、式-C (〇 )-r (式中r爲被氫原子、低級烷基取代亦可之胺基、 低級院基、低級院氧基 '或氫氧基者），被低級燒基取代 亦可之胺基、三氟甲基等例。 該一般式（I )中，R1 ' R2 '以及A環、B環及C 環具有取代基亦可之定義中低級烷基例如：甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、正- 丁基、異丁基、次-丁基、第三 -丁基、正-戊基（戊基）、異戊基、新戊基、第三戊基 、1-甲基丁基、2 -甲基丁基、1 ，2 —二甲基丙基、 正一己基、異己基、1—甲基戊基、2 -甲基戊基、3 — 甲基戊基、1 ，1—二甲基丁基、1 ，2 —二甲基丁基、 2 ，2_ 二甲基丁基、1 ，3 —二甲基丁基、2 ，3 -二 甲基丁基、3 ，3 —二甲基丁基' 1-乙基丁基、2 —乙 基丁基、1 ，1 ，2 —三甲基丙基、1 ，2，2 —三甲基 丙基、1—乙基—1 一甲基丙基、1—乙基一 2 —甲基丙 基等者。較理想之基者如：甲基、乙基、正-丙基、異丙 基、正-丁基、異丁基等例，其中又以甲基、乙基、正— 丙基、異丙基爲最理想之基者。 A環之具有取代基亦可之定義中低級環烷基爲碳數3 〜8之環烷基者，如：環丙基、環戊基、環己基等例者。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智恷財產局531(工消費合作社印製 -10- 經濟部智.¾財產局8工消費合作社印製 !325317 A7 一 _B7 五、發明説明（8 ) A環、B環及C環之具有取代基亦可之定義中低級院 氧基係指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正一 丁氧基'異丁氧基'第三-丁氧基等由上述低級烷基所衍 生之烷氧基者，其中又以甲氧基、乙氧基爲最理想基者。 低級烷硫基係由該低級烷基所衍生之烷硫基者。又，做爲 鹵原子之例者如：氟原子、氯原子、溴原子等例者。 該一般式（I )所示之磺醯胺衍生物或磺酸酯衍生物 亦有與酸或鹽基形成鹽者。本發明之有效成份亦包含一般 式（I )所示之磺醯胺衍生物或磺酸酯衍生物之鹽者，酸 與鹽之例如：鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽、 醋酸、乳酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲 酸' 甲磺酸、對-甲苯磺酸等有機酸之鹽者。又，做爲鹽 基之鹽者例如：鈉鹽 '鉀鹽、鈣鹽等無機鹽、三乙胺、精 胺酸、賴胺酸等有機鹽基之鹽者。 又，此等化合物之水合物存在光學異構體時，當然包 括此等所有者。 一般式（I )所示之磺醯胺衍生物及磺酸酯衍生物， 或其藥理學上可容許鹽或此等水合物之具體例如下。 化合物例1 N -（ 1 Η -吲哚一 7 -基）-硝苯磺醯胺 化合物例2 Ν — ( 3 —氯一 1 Η —吲哚—7 —基）一 4 一硝苯磺 醯胺 化合物例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -11 - 1325317 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9) 4 一胺基一N— (3 -氯一 1H —吲哚一 7 —基）-苯磺醯胺 化合物例4 N — ( 3 —氯一 1 Η -吲哚—7 —基）—4 —(甲磺 醯胺）苯磺醯胺 化合物例5 4 一溴化甲基一 Ν _( 1 Η -吲哚一7 —基）苯磺醯 胺 化合物例6 Ν— (1 ，3 二氫一 2Η -吲哚—2 -酮—7 —基） 一 4 一甲苯磺醯胺 化合物例7 3 -氯一 Ν— (3_氯-1Η -吲哚—7 —基）苯磺 醯胺 化合物例8 4 一胺基—Ν— (3 ，4 —二氯一 1Η —吲哚—7-基）苯磺醯胺 化合物例9 4 —〔Ν - (1Η —吲哚_7 -基）胺磺醯〕苯甲酸 ¥化合物例1 〇 Ν— (3 -氯一 1Η -吲哚—7 —基）一4一氯苯磺 醯胺 化合物例1 1 3 —氯一Ν— (3 -氯一 4—甲氧基一1Η -吲哚— 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-12- 1325317 Α7 Β7 五、發明説明（10) 7 -基）苯磺醯胺 化合物例1 2 3 -氯—N— (3 —氯—4一羥基一 1H —吲哚一 7 -基）苯磺酸胺 化合物例1 3 N -（ 1 Η -吲哚一 7 —基）一 4 _甲氧基苯磺醯胺 化合物例1 4 6 — 氛一 Ν — (3 - 氯一 ΙΗ—π 引 d朵一 7 - 基）—3 -吡啶磺醯胺 化合物例1 5 Ν — （+ 3 —氯一1 Η —吲哚-7 —基）—4 一 （甲基 硫代甲基）苯磺醯胺 化合物例1 6 3 —氣—Ν— (3 —甲酸基_1 Η — d引β朵一 7 —基） 苯磺醯胺 6化合物例1 7 3 -氯—Ν -（3_氰基一 1Η —吲哚—7 —基）苯 磺醯胺 化合物例1 8 6 -氯—Ν— (3_氰基—1Η —卩引d朵—7_基）— 3 _吼Β定碌_胺 化合物例1 9 Ν - （ 3 -氯—1 Η -吲哚_ 7 _基）—4 —胺磺醯 苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1Τ 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 -13 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325317 A7 B7 五、發明説明（n) V化合物例2 0 3-氯—N— (8-咪唑酮〔1 ，2 — a〕吡啶基） 苯磺醯胺鹽酸鹽 化合物例2 1 N — (3 ，4 一 二氯一 1H — d 引卩朵一7 —基）—4_ 胺磺醯苯磺醯胺 化合物例2 2 N— (3 —氯一 1H —吲哚—7-基）一4 一（甲基 硫代）苯磺醯胺 化合物例2 3 N — ( 3 一 氯一1H — π 弓Μ 朵一7 —基）一4 —(甲擴 醯基）苯磺醯胺 .化合物例2 4 Ν— (3 —氯—1Η —吲哚—7 —基）一4_ (甲基 亞磺醯基）苯磺醯肢 V化合物例2 5 3 —氯—Ν— (3 -氯-1Η—吡咯並〔3，2 — c 〕吡啶_ 7 -基）苯磺醯胺 化合物2 6 4 一乙醯胺基一 Ν — (3 -氯—4 一甲基-1Η —吲 哚- 7 -基）苯磺醯胺 化合物例2 7 4一胺基一 Ν — (3_氯一 4一甲基一 1Η -吲哚— 7 -基）苯磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-14 - 1325317 Α7 Β7 五、發明説明（12) 化合物例2 8 4 —氰基一 N - (3_氰基一 1H — d引d朵一 7 -基） 苯磺酿胺 化合物例2 9 4 一胺磺醯—N — ( 3 -氯—1 Η —吲哚一 7 -基） 苯礦醯胺 化合物例3 0 Ν -（ 4 一溴一 1 Η _吲哚一 7 —基）一 4 —硝基苯 磺醯胺 化合物例3 1 Ν — (3 — 氯—4 —氰—1Η — d 引 β朵—7 - 基）一4 -硝基苯磺醯胺 化合物例3 2 4 一 胺基一 Ν — (3—氯一 4—氰一 1Η — π 引 0朵—7 -基）苯磺醯胺 化合物例3 3 6—胺基一 Ν — (3 —氯一 1Η — d 引 d朵—7 —基）一 3 -吼η定磺驢胺 化合物例3 4 Ν — (3_— 氯一1Η — Q 引 d朵一 7 —基）一4 一 （甲基 亞磺醯甲基）苯磺醯胺 化合物例3 5 Ν— (3 - 氯一 1Η —吲哚一 7 - 基）-4— C2 -胺磺醯乙基）苯磺醯胺 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、-=6 經濟部智总財產局肖工消費合作社印製 -15- 1325317 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 化合物例3 6 N — (3 -氯—1H — 吲哚—7 —基）—4 一〔2 — (甲基磺醯）乙基〕苯磺醯胺 化合物例3 7 6 -胺基一N— (3 -氰基一 1H —吲哚一 7 -基） 一 3 -咐卩定擴酸胺 化合物例3 8 4 一乙醯胺一 3 —氯一 N— (3 -氯一1 Η -吲哚— 7 -基）苯磺醯胺 彳化合物例3 9 Ν— (3 —氰基—1Η -吲哚一7 —基）—8 -喹琳 ^ 1 f 〆 磺醯胺 V化合物例4 0 5 —氯一 N - （3 —氰基一 1H —吲哚—7 -基）一 一 2 -噻吩磺醯胺 »---- 化合物例4 1 N — (3_氯一 1H —吲哚一7 -基）一4 —(甲氧 基羰醯胺）苯磺醯胺 化合物例4 2 4一乙醯基—N— (3-氰基一 1H -吲哚—7 —基 )苯磺醯胺 化合物例4 3 N— (3 — 氯—1H -吲哚—7 —基）—4 — (N — 甲氧基胺磺醯）苯磺醯胺 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1325317 A7 B7 五、發明説明（14) 化合物例4 4 N— (3 —氰基-1H —吲哚一 7-基）一召—苯乙 —^ 烯磺醯胺 化合物例4 5 3 —氯—N — (3 -氰基—1H -吲哚—7 —基）— 2 -甲苯磺醯胺 1/化合物例4 6 N—(3 —氯—1H —吲哚—7 -基）—6 —異丙胺 一 3 - Di± u定磺醯胺 化合物例4 7 N — (3 - 氯一 1H —吲哚一 7 - 基）—6 - 〔 〔2 一（二甲胺）乙基〕胺〕一 3 -吡啶磺醯胺 v化合物例4 8 N - （ 3 -氰一 1 Η —吲哚一 7 -基）—2 -呋喃磺 ~~~、 醯胺 化合物例4 9 Ν — (3 — 氯一 1Η - 吲哚—7 - 基）—4一〔（二 甲胺磺醯基）胺〕苯磺醯胺 化合物例5 0 Ν— (3 —甲基一 1Η —吲哚-7-基）一4 一 （甲 基磺醯基）苯磺醯胺 β化合物例5 1 3 —氰一 Ν — (3 -氰—1Η —吲哚-7 -基）苯磺 醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1325317 經濟部智站財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15) 化合物例5 2 N — ( 3 -氯一1 Η — 吲哚一7 -基）一4 一（ N — 甲基甲磺醯胺）苯磺醯胺 化合物例5 3 Ν— (3 —氯-1Η —吲哚一 7 —基）—4 —〔（甲 磺醯胺）甲基〕苯磺醯胺 化合物例5 4 Ν-(3 —氯—1Η —吲哚—7 - 基）—4 — (1 — 吡啶基磺醯基）苯磺醯胺 化合物例5 5 Ν — (3 —氰一IH—d引□朵一7 —基）一1 一甲基— 4 -咪唑磺醯胺 化合物例5 6 Ν - (3 - 氯一 1Η - 吲哚—7 —基）—6 -〔 （2 -羥乙基）胺基〕- 3 -吡啶磺醯胺 化合物例5 7 Ν— (3 —氯一 1Η - D弓|d朵—7~基）一6 -氫硫基 一 3 -吼卩定礦酿胺 化合物例5 8 7 -（ 4 _氯苯磺醯胺）—1 Η -吲哚_ 2 -羧酸 化合物例5 9 Ν- (3 —氯一 1Η -吲D朵一 7 -基）—6 -環丙胺 - 3 -吡啶磺醯胺 化合物例6 ◦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-18- 1325317 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（16) N - (3 —氯一lH—ti弓丨D朵—7 —基）一5 -甲基— 3 -吡啶磺醯胺 化合物例6 1 N - ( 3 —氯一 1 Η -吲哚—7 -基）-4 — ( N — 甲基胺磺醯）苯磺醯胺 化合物例6 2 Ν -（3 —氯—1Η — 0 弓丨噪—7_ 基）_4一〔2 — (甲磺醯胺）乙基〕苯磺醯胺 化合物例6 3 Ν — (3 —氯_1H_d引卩朵—7 -基）—4 一 （胺磺 醯甲基）苯磺醯胺 化合物例6 4 N — ( 3 _氯_ 1 Η - b弓丨d朵一 7 —基）_ 4 —硫代胺 基甲醯苯磺醯胺 化合物例6 5 5 —溴一 Ν — (3 - 氰-1Η -吲哚一 7 —基）—2 -吡啶磺醯胺 ν化合物例6 6 Ν— (3 -氰—1Η -吲哚一 7 -基）—2 —萘磺醯 胺 化合物例6 7 Ν — (3 —乙醯基—1Η—吲哚一 7 -基）—3 —氯 苯擴酸胺 化合物例6 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-19- 1325317 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（17) 4 一胺基—N— (5 -溴—3_氰—1H—吲哚一 7 -基）苯磺醯胺 化合物例6 9 N — (3 —氯一 1H -吲哚—7 - 基）一4 - (N — 乙基胺磺醯）苯磺醢胺 化合物例7 0 N - （ 3 —氯一 1 Η -吲哚—7 -基）一4 -(乙碌 醯胺）苯磺醯胺 化合物例7 1 Ν - ( 3 -氯—1 Η -吲哚—7 -基）-6 -〔 （ 2 一氰乙基）胺基〕一 3 -吡啶磺醯胺 化合物例7 2 Ν— (3 - 氯一 1Η -吲哚—7 —基）—4 - (Ν -甲基胺基甲醯）苯磺醯胺 化合物例7 3 Ν- (3 —氯一1Η —吲哚—7 —基）一4 -(甲基 磺醯基甲基）苯磺醯胺 化合物例7 4 Ν— (3 -氯-1Η—吲哚一 7 —基）一 4 - (Ν， Ν -二甲基胺磺醯）苯磺醯胺 化合物例7 5 Ν — (3-氯-1Η -吲哚—7 -基）—4 一（1 — 吡咯基羰醯）苯磺醯胺 化合物例7 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-20 - 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 1325317 A7 B7 五、發明説明（18) 3 —氯-N— (3 - 氯一 1H —吲哚-7 - 基）一N -甲基苯磺醯胺 化合物例7 7 N — (3 ，4 一二氯—1H—吲哚一 7 —基）—4 — (胺磺醯甲基）苯磺醯胺 化合物例7 8 N — (3 —氰一1H — π弓 |〇杂一 7 —基）一4 — 〔2 — (甲磺醯基）乙基〕苯磺醯胺 化合物例7 9 N — (3 —氯一 1H-吲哚一 7 —基）—4 一 （N-甲基乙醯胺）苯磺醯胺 化合物例8 0 N — (3 —氯-1H —吲哚一 7-基）-6—羥基— 3 -批fl定擴醯胺 化合物例8 1 N — (3-氯—1H —吲哚一7-基）一4 一〔2-(N -甲基甲磺醯胺）乙基〕苯磺醯胺 化合物例8 2 N — (3 -氯—1H —吲哚一 7 —基）_4 一 （三氟 甲磺醯胺）苯磺醯胺 化合物例8 3 N — (3 —氯一 1H—吲哚一 7 -基）一4_〔 （N -甲基甲磺醯胺）甲基〕苯磺醯胺 化合物例8 4 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-21 - 1325317 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（19) 3 —氯—N — (3 —氯一 1H-吡咯並〔2，3 — c 〕吡啶一 7 -基）苯磺醯胺 化合物例8 5 4 - ( 3 —溴化丙基）一 N — ( 3 -氯-1 Η - d弓丨口朵 一 7 -基）苯磺醯胺 化合物例8 6 4 —〔Ν - (2 -溴化乙基）胺磺醯〕-Ν— (3-氯_ 1 Η -吲哚_ 7 _基）苯磺醯胺 化合物例8 7 Ν — (3 - 氯-1Η —吲哚—7-基）一4_〔3 — (1 一咪唑基）丙基〕苯磺醯胺 化合物例8 8 Ν — (3 -氯—1Η —吲哚—7 —基）一4_〔Ν — 〔2 -（ 2 -吡啶基）乙基〕胺基甲醯〕苯磺醯胺 化合物例8 9 4 —咪基—Ν — (3 -氯一 1Η-吲哚一 7 —基）苯 磺醯胺 化合物例9 0 Ν — (3 - 氯—1Η — d弓丨晚—7 -基）—4 —〔Ν — 〔2 _( 1 -咪唑基）乙基〕胺磺醯〕苯磺醯胺 化合物例9 1 3— (5 -溴化煙鹼醯胺）—Ν - (3 -氯一 1Η — 吲哚一 7 -基）苯磺醯胺 化合物例9 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-22 - 1325317 A7 __ B7 五、發明説明（20) N — (3 —氯—lH—β 引口朵—7 - 基）—4 一〔N — (2 -噻唑基）胺磺醯〕苯磺醯胺 化合物例9 3 5 —氯—Ν— (3 —氯—1Η —吲啤一 7 -基）—4 一（5-甲基—3 —吡啶磺醯胺）—2 —噻吩磺醯胺 a化合物例9 4 3 —氰基一Ν— (3 -氰基一 4-甲基一1Η —吲d朵 一 7 _基）苯磺醯胺 一般式（I )所示之磺醯胺衍生物及磺酸酯衍生物， 或其藥理學上可容許鹽，或此等水合物（以下，亦稱一般 式（I )所示化合物）可藉由各種方法製造之。其中具代 表性之方法如：特開平7 - 1 6 5 7 0 8，特開平8 -2 3 1 5 05及特開2000-247949所載者。 一般式（I)所示之化合物具有良好攝食亢進作用。 因此，一般式（I )所示之化合物可做爲攝食亢進劑之有· 效成份使用之。又，可做爲攝食亢進可有效治療病患之、冶 療劑的有效成份之用。因此，本發明係提供含投與一般@ (I )所示化合物爲有效量之攝食亢進方法，及含投與— 般式（I)所示化合物爲有效量之攝食亢進可有效治療病 患之治療方法者。另外，本發明提供一種攝食亢進之製造 中一般式（ί )所示化合物之使用，及攝食亢進可有效.治 療疾病之治療劑製造中使用一般式（I )所示之化合物者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智达財產局Μ工消費合作社印製 -23- 1325317 A 7 B7 五、發明説明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明中「以一般式（I )所示化合物做爲有效成份 」係指於生體內包括接受氧化、還原•水解等代謝後含生 成一般式（I )所示化合物之化合物者。 相同的，本發明中「投用一般式（I )所示化合物」 及「一般式（I )所示化合物之使用」係指包含分別於生 體內接受氧化、還原•水解等代謝後，投用所生成之一般 式（I )所示化合物的化合物者，及其使用者。 本發明中「治療」係指包含減輕病患之症狀者。 做爲攝食亢進可有效治療病患之例者如：食慾不振症 者。食慾不振症之例者如：神經性食慾不振症治療劑、拒 食性瘦身症治療劑、伴隨癌惡液質之食慾不振症及瘦身症 等例。 一般式（I )所示化合物亦可進行製劑化後使用之。 如：與載體（用於醫藥時、醫藥之可容許載體）之相互組 成物者亦可。
經濟部智祛財凌局員工消費合作社印製 以一般式（I )所示化合物做爲醫藥使用時，以口服 或非經口型態投用之。投與量依其症狀程度、患者年齡、 性別、體重、感受性差、投服方法、投用時間、投服間隔 、醫藥製劑之性質、調劑、種類、有效成份之種類等而異 ，未特別限定，通常，成人1天1 0〜6 0 0 0 m g，較 佳者50〜4000 mg，更佳者爲1〇〇〜 3 0 00 mg，一般將此1天分1〜3次投服之。 調製口服用固形製劑時，主藥中添加賦形劑之外，更 於必要時添加結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -24 - 經濟部智.¾財產局8工消費合作社印製 1325317 A7 ____B7_ 五、發明説明（22) 、等之後，依常法做成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、細粒劑 、散劑、膠囊劑等。 做爲賦形劑者如：乳糖、玉米澱粉、白糖、葡萄糖、 山梨糖醇酐、結晶纖維素、二氧化矽等，結合劑例如：聚 乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖 維素等，潤滑劑之例如：硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽等， 著色劑例如：可添加於醫藥品者，矯味矯臭劑如：可可粉 、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、桂皮末等被使用之。 此等錠劑、顆粒劑中除糖衣、明膠衣、其他必要時亦可進 行適當塗層者。 調製注射劑時，必要時可於主藥添加p Η調整劑、緩 衝劑、懸浮化劑、溶解補助劑、安定化劑、等張化劑、保 存劑等，之後，依常法做成靜脈、皮下、肌肉內注射劑。 此時於必要時可依常法做成凍結乾燥物。 做爲懸浮化劑之例者如：甲基纖維素、聚山梨酸酯 8 0、羥乙基纖維素、阿拉伯膠 '西黃蓍膠末、羧甲基纖 維素鈉、聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯等例。 溶解補助劑之例如：聚氧乙烷硬化箆麻子油、聚山梨 酸酯8 0、煙鹼酸醯胺、聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸 酯、聚乙二醇、箆麻子油脂肪酸乙酯等例。 又，做爲安定化劑者如：亞硫酸鈉、甲基亞硫酸鈉等 ，保存劑之例如：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯 '山梨糖酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等例。 食慾不振症爲伴隨癌惡液質之食慾不振症及瘦身症時 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-25- 1325317 A 7 B7 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 五、發明説明（23) ，食慾不振症治療劑以更含抗癌劑者宜。 做爲抗癌劑之例者如：5 -氟尿嘧啶、順氯胺鉑、鹽 酸 grinotecan、paclitaxel ' epirubicin等例 ° 一般式（I )所示化合物與抗癌劑係指可相互混合， 或分別收納後呈一體包裝者亦可。 一般式（I )所示化合物與抗癌劑投用時，可同時投 用，亦可先後個別投用之。 〔實施例〕 以下藉由藥理實驗例顯示本發明所使用化合物之效果 〇 〔藥理實驗例1〕 攝食亢進·體重增加作用 將被驗化合物懸浮於含3·5%二甲亞硕與6.5% tween 80之生理食鹽水後，於BDF!老鼠（7週 齡，雌）以1日1次所定量連續於腹腔內投用1 5天（d ay ◦〜dayl4)。對照群中以腹腔內投用含3 · 5 %二甲亞硕與6 · 5% tween 80之生理食鹽水 。投用時爲每天白天下午1點鐘，投用前測定體重（ d a y0〜d a y 1 5)及由前一天之攝餌量（d a y 1 〜d a y 1 5 )。實驗時藥劑投用群，對照群均以1群5 隻進行之。有關化合物例10、17、51、94之化合 物其實驗結果示於圖1 、圖2。化合物例之號碼如上述所 列者（以下相同）。由實驗結果證明投與化合物例1 〇、 1 7、5 1、9 4化合物後重量及攝餌量爲增加者。 (請先閱讀背面乏注意事項再填寫本頁)
*11
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -26 - 1325317 A7 B7 五、發明説明（24) 〔藥理實驗例2 Gene Chip ( Affymetrix)之白色脂肪組織 的基因發現解析〕 將化合物例1 7之化合物懸浮於含3 . 5 %二甲亞硕 與6·5%之tween 80生理食鹽水中，於BDFi 老鼠（7週齡，雌）中，以1天1次200mg/kg進 行腹腔內投用1 5天（d ayO〜d a y 1 4)。對照群 中進行腹腔內投用含3 . 5%二甲亞碾與6 . 5% tween 8 0之生理食鹽水。實驗中藥劑投用群，對 照群均以1群5隻進行之。於D a y 1 5回收藥劑投用群 及對照群老鼠之白色脂肪組織，使用Gene Chip ( Affymetrix) Murine Genemo U7 4A後進行檢測 mR ΝΑ 之 發現水平。實驗操作係依Gene Chip Expression Anclysis Technical Manual 利用 Gene Chip Software進行定量解析。 圖3代表實驗期間藥劑投用群及對照群體重及攝餌量之推 移°藥劑投用群與對照群之基因發現模式相互比較結果後 ’食慾抑制相關之因子或癌惡液質媒介物被指出複數基因 產物之mRNA於藥劑投用群呈有意義被控制者。有關代 表性基因如表1所示。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 -27 - 1325317 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25) 表1
Gen Bank Accessin # 基因名 發現水平之比 (藥劑投與群/對照群） X54542 Interleukin- 6 24% (免疫強化劑） Μ1 5 1 3 1 I n t e r 1 c u k i η -1 - b e t a 22% Μ88242 griPGHS* 26% 由該實驗例證明一般式（I )所示化合物具有良好攝 食亢進作用。因此，做爲食慾不振症治療劑者可有效治療 神經性食慾不振症、拒食性瘦身症、癌惡液質所伴隨之食 慾不振症以及瘦身症等。 又，化合物例1 0、1 7、5 1及9 4化合物以 1 0 〇mg/k g及2 0 〇mg/k g之用量連續投於老 鼠後仍出現用量依存性之體重增加，此時動物狀態完全正 常，未出現毒性，一般式（I )所示化合物被認爲低毒性 者。 〔產業上可利用性〕 提供一種攝取食物亢進劑及食慾不振症治療劑者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Claims (1)

  1. Ι32531Γ A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 第91 120343號專利申請案 中文申請專利範圍.修正本 民國98年9月14日修正 、.一種使用於攝取食物亢進之醫藥組合物，其特徵係 '以一般式⑴所示之'磺醯胺衍生物及其藥理學上可容許鹽或 其水合物做爲有效成份者，
    w-so2x
    (0 (請先《·«背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中， A環表示爲可具有1個氰基或鹵素基之苯， B環表示爲可具有1個鹵素基或C1-C6烷基的苯， C環表示爲可具有1個鹵素基或氰基之吡咯， W表示爲表示單鍵^ X及Z表示爲-NH-， Y表示爲碳原子）。 2.如申請專利範圍第1項之使用於攝取食物亢進之醫 藥組合物，其中該磺醯胺衍生物爲選自下述化合物所成群 N-(3-氯-1H-吲哚-7-基）-4-氰基苯磺醯胺 3-氯-N-(3-氛基-1H-吲哚-7-基）苯磺醯胺 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1325317 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-氰基-N-(3-氰基-1 Η-吲哚-7-基）苯磺醯胺 3 -氰基- Ν- (3 -氰基-4 -甲基-1Η -卩引哄-7-基）苯磺醯胺。 3. —種使用於食慾不振症之醫藥組合物，其特徵係以 一般式（I)所示之磺醯胺衍生物及其藥理學上可容許鹽或其 水合物做爲有效成份者，
    (式中， Α環表示爲可具有1個氰基或鹵素基之苯，Β環表示爲 可具有1個鹵素基或C1-C6烷基之苯， C環表示爲可具有1個鹵素基或氰基之吡咯， W表示爲單鍵， X及Z表示爲-NH-， Y爲碳原子）。 4. 如申請專利範圍第3項之使用於食慾不振症之醫藥 組合物，其中該磺醯胺衍生物爲選自下述化合物所成群， N-(3-氯-1H-吲哚-7-基）-4·氰基苯磺醯胺 3-氯-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基）苯磺醯胺 3-氰基-N-(3-氰基-1H-吲哚-7-基）苯磺醯胺 3-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基）苯磺醯胺。 5. 如申請專利範圍第3項或第4項之使用於食慾不振 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_之_ ----------^------1T------0 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 1325317 A8 B8 C8 D8 六、申請專利耽圍 症之醫藥組合物，其中該食慾不振症係選自神經性食慾不 振症、拒食性瘦身症、及伴隨癌惡液質所產生之食慾不振 症以及瘦身症所成群之疾病者。 6.如申請專利範圍第5項之使用於食慾不振症之醫藥 組合物，其中該食慾不振症爲伴隨癌性惡液質所產生之食 慾不振症或瘦身症者，且更包含抗癌劑者。 (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ β .
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