WO2003007967A1 - Preparation medicale pour injection parenterale - Google Patents

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Yasuhiro Miyako
Hideaki Tai
Kazuichi Fujikane
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a means for suppressing foaming that may occur when preparing a solution or suspension. More specifically, the present invention relates to a drug, a food, etc., which suppresses foaming at the time of preparing a solution or a suspension, which may cause some inconvenience.
  • Background art
  • Compound 1 is a drug for cerebrovascular disorders in the acute phase such as cerebral hemorrhage, cerebral infarction, and subarachnoid hemorrhage. Has been described.
  • Compound 1 is expected to be administered by intravenous drip infusion.
  • the lyophilized preparation sealed in a vial or the like is once dissolved or suspended in water for injection or an infusion in a vial or the like, and further infused (about 100 to 500 ml). , PH 6-7).
  • Vigorous bubbling occurs when mixing vigorously when dissolving and suspending in a nodial, etc., which makes it difficult to transfer all of the active ingredient when mixing with an infusion, resulting in an error in the dosage.
  • the dose of this compound was increased to about 300 mg, problems such as foaming preventing re-dissolution were observed. When stirring, gently stir on a desk etc. Although it is possible, such use is expected to be difficult in actual medical practice, and suppression of foaming has been an issue. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that foaming is suppressed by adjusting the pH using a basic substance based on the dissociation constant of the present compound, and completed the present invention.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-1124481 discloses a freeze-dried preparation that uses a silicon-coated vial as a preparation container to prevent bubbles generated during re-dissolution from adhering to the inner surface of the vial, and that quickly becomes clear.
  • defoaming in the pharmaceutical field.
  • methods such as defoaming by adding silicone and alcohol, and mechanical foam breaking are used. That is, according to a first aspect of the present invention, the active ingredient has the following conditions:
  • the dissociation constant (pKa value) is 8 or more
  • R 1 represents hydrogen or a metabolic ester residue
  • R 2 represents hydrogen or — R 3 — R 4 (where R 3 is one S ⁇ 3 —, one CH 2 COO—, one COCOO— Or one C OR 5 COO— (where R 5 represents alkylene having 1 to 6 carbons or alkenylene having 2 to 6 carbons), and R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons. Represents)
  • the present invention provides a method for suppressing foaming during dissolution or suspension by dissociating the phenolic hydroxyl group when dissolving or suspending the compound having a phenolic hydroxyl group in an aqueous solvent; preferably Means that the compound has the following conditions:
  • the dissociation constant (p Ka value) is 8 or more
  • a method for suppressing foaming that satisfies the condition that the surface tension measured by the Wi 1 hel my method (the solvent is water and the measurement temperature is 25 ° C) is 6 OmNZm or less when the compound concentration is 30 to 4 OmM.
  • the dissociation means uses a basic substance, and more preferably, a method for suppressing foaming in which the basic substance has a pH of 8.5 or more in a solution or suspension state.
  • the present invention relates to a method for suppressing foaming, wherein the compound is the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention relates to the pharmaceutical formulation according to the first embodiment, which contains 0.5 to 20 mg of a basic substance per 10 Omg of the active ingredient. More preferably, the present invention relates to the medicament of the first aspect, which is obtained by adding 5 to 2 Omg of a basic substance to 10 Omg of the compound represented by the formula (I) or a solvate thereof. Formulation. In another preferred embodiment, the present invention provides the method for suppressing foaming according to the second aspect, wherein the compound is a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. And a method by adding 0.5 mg to 2 Omg of a basic substance to 10 Omg of the compound.
  • the present invention can be applied to an active ingredient having a dissociation constant (p Ka value) of 8 or more.
  • the dissociation constant of the active ingredient can be measured by a method known to those skilled in the art, such as a potentiometric titration method.
  • the pKa value of a preferable active ingredient in the present invention is from 8 to 10, more preferably from 8.5 to 9.5. If the pKa value is too high, it is necessary to increase the pH in order to dissociate the phenolic hydroxyl group, and it is necessary to readjust the pH before administration, which is not practical. On the other hand, if the pKa value is too low, no foaming is observed during dissolution or suspension, and there is no point in using the present invention.
  • “Surface tension measured by Wilhelmy method” in the present invention refers to active ingredient alone Is dissolved or suspended in water to form an aqueous solution or suspension having an active ingredient concentration of 30 to 4 OmM, and means the surface tension measured by the Wilhelmy method at 25 ° C.
  • the Wilhelmy method is a well-known method for measuring surface tension (physical physics chemistry (Nanjiang), K122 Determination of Surface Tension, CMC and Synergic Effects Users Manual (Kruess).
  • the end of the metal plate is vertically suspended in a liquid, and the thin plate is attracted downward, and the force of the liquid is measured.
  • the preferred active ingredient in the present invention is, as described above, a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Or solvates thereof.
  • a metabolic ester residue means an ester residue that is chemically or metabolically degraded to give a pharmaceutically active compound in vivo.
  • Simple aliphatic or aromatic esters derived from the acidic groups of the original compound are preferred ester residues. More preferably, it is a C1-C6 alkyl ester of an acidic group (eg, methyl ester, ethyl ester).
  • double ester prodrugs such as (acyloxy) alkyl esters or ((alkoxycarbonyl) oxy) alkyl esters can also be prepared.
  • the alkylene having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, and hexamethylene.
  • Alkyl having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propynole, i-propyl, n-butynole, i-butynole , S—Puchinore, t—Buchinore, n—Pentinore, i—Pentinore, Neopentinore, s—Pentinore, t—Pentinore, n—Hexinore, Neohexinore, i —Hexyl, s-hexyl, and t-hexyl.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of a compound in the active ingredient is a salt obtained by reacting with a suitable organic or inorganic acid or organic or inorganic base.
  • suitable organic or inorganic acid or organic or inorganic base examples include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid, and the like.
  • Examples of salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, cunic acid, succinic acid, malic acid, mandelic acid, asconolevic acid, lactic acid, and the like.
  • the TO group examples include triethylamine, pyridine and the like.
  • examples of inorganic bases include alkali metals (eg, Na, K) and alkaline earth metals (eg, Ca, Mg).
  • the solvate includes an organic solvent and a solvate with Z or water, and an arbitrary number of solvent molecules may be coordinated to one molecule of the compound as an active ingredient.
  • the basic substance is not particularly limited as long as the pH of the solution or suspension of the active ingredient can be adjusted to 8.5 or more, and in particular, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide And the like.
  • the amount of the basic substance is preferably 0.5 to 2 Omg per 10 Omg of the active ingredient.
  • the pH of the solution or suspension of the active ingredient containing a basic substance is 8.5 or more, preferably pH 9 to 9.8.
  • the amount of the basic substance “contained” by the pharmaceutical preparation of the present invention is expressed based on the amount of the basic substance added to 10 Omg of the active ingredient when the pharmaceutical preparation is prepared. Changes in the amount due to salt formation with phenolic hydroxyl groups shall not be taken into account.
  • the “solution or suspension state” includes any state in which the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable aqueous solvent.
  • a suitable aqueous solvent Preferably, from 10 to 50 Omg, more preferably from 100 to 40 Omg, most preferably from 250 to 350 mg of the active ingredient, from 1 to 500 ml, preferably from 1 to 50 ml, more preferably from 5 to 20 ml of the aqueous solvent.
  • the aqueous solvent is preferably water for injection, infusion solution (physiological saline, amino acid-containing infusion solution, etc.) or buffer solution (phosphate buffer solution, etc.), and more preferably water for injection or infusion solution having a pH of about 5 to 6.
  • the active ingredient of the intended pharmaceutical preparation is a compound represented by the above formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof (preferably compound 1),
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof (preferably the compound 1) is 0.5 to 5 mg, preferably 1 to 3 mg, of a basic substance per 10 Omg of the compound (I). More preferably, 1.5 to 2.5 mg is added,
  • a solution or suspension having a pH of 8.5 or more can be obtained by any one of the above methods.
  • Both of the pharmaceutical preparations prepared by the above methods (A) and (B) are included in "pharmaceutical preparations containing 0.5 to 2 Omg of a basic substance per 10 Omg of the active ingredient".
  • the compound in addition to the method of adding a basic substance to the compound of the desired active ingredient, the compound may differ in the state of salt formation.
  • the same drug product is prepared by various methods by adding a basic substance in an amount corresponding to the state of salt formation to the compound (including free compound (for example, free acid)) can do.
  • the liquid can be transferred to an infusion bag, etc. after making the solution or suspension in a vial or the like, and then administered. Even if the value is 8.5 or less, there is no problem because the object of the present invention has already been achieved.
  • the pharmaceutical preparation can be in any form, and it is sufficient that the pH in a solution or suspension is 8.5 or more. Therefore, the pharmaceutical preparations of the present invention include solutions, suspensions, and lyophilized preparations (including infusion kit preparations such as double bag preparations).
  • the invention further relates to a sugar (eg glucose, maltose, ratatose, sucrose, fructose, mannitol, preferably mannitol) or an amino acid (preferably neutral amino acid, preferably glycine, alanine, more preferably Alanine).
  • a sugar eg glucose, maltose, ratatose, sucrose, fructose, mannitol, preferably mannitol
  • an amino acid preferably neutral amino acid, preferably glycine, alanine, more preferably Alanine.
  • the content of the sugar or amino acid is preferably 25% (wZw) or more of the active ingredient, more preferably 40% to 60% (w / w), and most preferably 50% (w / w).
  • the foaming suppressing method of the present invention can be used not only in medicine, but also in the fields of food and general chemistry, in all cases where foaming is inconvenient. That is, the present invention provides 1) a phenolic hydroxyl group, 2) a dissociation constant (pK a value) of 8 or more, and 3) a Wi 1 he 1 my method (solvent is water, measurement temperature Is measured at 25 ° C) .
  • solvent is water, measurement temperature Is measured at 25 ° C
  • the aqueous solvent in the present invention is typically water, infusion solution (eg, physiological saline, amino acid-containing infusion solution, etc.), buffer solution, water for injection, preferably water for injection or infusion.
  • infusion solution eg, physiological saline, amino acid-containing infusion solution, etc.
  • buffer solution water for injection
  • the present invention also provides a method for suppressing foaming during storage of a solution or suspension, characterized by dissociating a phenolic hydroxyl group.
  • a preferred dissociation means is to use a basic substance, preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide.
  • Fig. 1 is a graph showing the relationship between the compound 1 concentration and the surface tension at pH 7-7.5 and pH 9.5.
  • Figure 2 is a graph showing the relationship between the amount of foaming and pH according to the Ross-Miles foaming test method.
  • the compound to be measured is weighed and dissolved or suspended in a fixed amount of distilled water. In this way, prepare 50 ml of each concentration of the aqueous solution sample.
  • the plate used for the measurement is a rectangle with a width of 19 mm and a height of 10 and is usually made of platinum with a thickness of 0.2. Plates are burned with a gas burner before starting measurement to remove any residue attached to the plate surface. Wash the plate with distilled water and acetone after each sample measurement, and dry.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method according to the dosage form.
  • an injection for example, it may be produced by the following method.
  • the tools and materials used in the production are pre-sterilized by conventional methods (for example, high-pressure steam sterilization, dry heat sterilization, ⁇ -ray sterilization, etc.) in consideration of the form of non-sterile products, heat resistance, pressure resistance, etc. .
  • the active ingredient and, if necessary, the sugar are weighed, placed in a dissolving vessel, added with an appropriate amount of a solvent (eg, water for injection), and dissolved or suspended with stirring.
  • a solvent eg, water for injection
  • concentration of the solution or suspension may be determined in consideration of the type of the solvent, the solubility of the active ingredient in the solvent, and the concentration at the time of re-dissolution.
  • a basic substance for example, an aqueous solution of 0.1 to 10 mol ZL, preferably an aqueous solution of 1 mol 1 ZL is added to adjust the pH to 8.5 or more.
  • the solution or suspension thus obtained is sterile filtered by a conventional method. If necessary, prior to aseptic filtration, coarse filtration for the purpose of removing decomposed products and contaminants may be performed.
  • the desired injection can be obtained by dispensing the aseptic filtrate into vials and the like as appropriate, and freeze-drying in a conventional manner.
  • Compound 1 was dissolved in distilled water to prepare 50 ml of aqueous solutions of various concentrations.
  • the surface tension meter (Kruess K12) and measurement control ⁇ The analysis PC was started, and the surface tension measurement software (Kruess K122) was opened. Thermostatic water bath at the measurement site of the surface tension meter The temperature was kept constant at 25 ° C by circulating water from the power source. The glass vessel (diameter 65 mm, height 40 illuminated) containing the test sample was thoroughly washed with water, and finally washed with acetone and dried.
  • the measurement plate was made of platinum with a width of 19 mm and a height of 10 mm, and a thickness of 0.2 mm.
  • the plate was burned with a gas burner before the measurement was started in order to remove the residue remaining on the plate surface.
  • the plate was washed with distilled water and acetone for each measurement of each sample, and dried.
  • a blank measurement was performed. 40 ml of distilled water was placed in the washed vessel and set on a surface tensiometer. The tip of the plate was immersed at a depth of 2 mm from the surface of the water using the surface automatic detection function of the surface tension meter. In this state, the surface tension was measured. A graph of surface tension versus time is displayed on the personal computer, but the surface tension value was almost stable one minute after the measurement, so the value was recorded and the measurement was stopped. This measurement operation was repeated twice, and the average value was obtained.
  • the sample was measured.
  • 40 ml of various concentrations of an aqueous sample solution (compound 1 aqueous solution, pH 7 to 7.5) were placed, and set on a surface tensiometer.
  • the tip of the plate was immersed to a depth of 2 mm from the solution surface.
  • the surface tension was measured.
  • a graph of the surface tension against time is displayed on the personal computer. If the surface tension value was almost stable one minute after the measurement, the value was recorded and the measurement was stopped. If the surface tension value did not stabilize and increased or decreased, the measurement was continued (after about 1 to 2 minutes) until the value was stabilized, and the stabilized value was recorded. This measurement operation was repeated twice, and the average value was obtained.
  • the surface tension value of Compound 1 at a concentration of 37.6 mM and a temperature of 25 ° C was 53.9 ⁇ 0. It was 2 mN / m.
  • This preparation was roughly filtered through a 0.45 / zm filter, and further sterile filtered through a 0.22 / _tm filter.
  • the sterile filtrate was dispensed at 6.0 g (within ⁇ 1%) per plate and freeze-dried.
  • the liquid was pre-frozen at ⁇ 40 ° C., then primary dried at ⁇ 5 ° C. and 10 Pa for at least 24 hours, and further secondary dried at 60 ° C. and 2 Pa for 5 hours.
  • the cap was wrapped around the dial to prepare an injectable preparation.
  • Example 1 After the formulation prepared in Example 1 was stored at 50 ° C for 2 months, the amount of hydrolyzate generated by hydrolysis was compared using liquid mouth chromatography.
  • Representative decomposition products are as follows.
  • Compound A Compound B Table 2 shows the relationship between the content of compound 1, the amount of degraded product, and the amount of D-mannitol added in the drug product before storage and after storage at 50 ° C for 2 months.
  • High performance liquid chromatography (HPLC) was used for the measurement. The HPLC measurement conditions are shown below.
  • Injection volume 20 ⁇ L (when measuring impurities): 10 L (when quantifying compound 1) Detection wavelength: 275 nm
  • Table 2 shows that the addition of D-mannitol suppresses the formation of degradation product Compound A. This also indicates that the decrease in the content of Compound 1 is suppressed.
  • the foaming suppressing method of the present invention can be used when preparing a solution or suspension of a food or a medicine, and is useful for smooth production and processing of a food, accurate administration of a medicine, and the like.

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Description

明 細 書 注射用医薬製剤 技術分野
本発明は、 溶液または懸濁液を調製する際に生じ得る泡立ちを抑制するための 手段に関する。 詳細には、 何らかの不都合を招くおそれのある、 溶液または懸濁 液調製時における泡立ちが抑制されている医薬、 食品等に関する。 背景技術
式：
Figure imgf000002_0001
で示される化合物 （化合物 1 ) は、 脳出血、 脳梗塞、 クモ膜下出血等、 急性期の 脳血管障害薬であり、 その関連化合物とともに製造方法等が特開平 7— 5 3 4 8 4号に記載されている。
上記化合物 1は点滴静注での投与が想定され、 この場合バイアル等に密封され た凍結乾燥製剤を注射用水または輸液等にバイアル中等にて一旦溶解または懸濁 し、 さらに輸液 （だいたい 100〜500ml、 pH 6 ~ 7程度のもの） に混ぜて使用する。 し力、し、 ノくィアル中等で溶解 懸濁する際に勢いよく混ぜると泡立ちが生じ、 輸 液に混ぜる際に有効成分を全て移すことが困難になってしまい、 投与量に誤差が 生じる、 また仮に 300mg程度まで本化合物の用量を増やすと泡立ちが再溶 を妨 げるなどの問題点が認められた。 攪拌の際には机の上等で静かに攪袢することも できるが、 実際の医療現場においてそのような使用は困難と予想され、 泡立ち抑 制が課題となっていた。 発明の開示
そこで、 本化合物の解離定数に基づき、 塩基性物質を用いて pHを調整すること により、 泡立ちが抑制されることを見出し、 本発明を完成した。
特開平 9一 1 24481には、 シリコンコーティングしたバイアルを製剤容器 として用いることにより、 再溶解時に発生する泡のバイアル内面への付着を防止 し、 速やかに澄明となる凍結乾燥製剤が開示されているが、 医薬品分野において は消泡に関する報告はほとんどなされていない。 医薬品以外の工業分野では、 シ リコーンやアルコール添加による消泡、 機械的な破泡等の方法がとられている。 即ち、 本発明は、 第 1の態様として、 有効成分が以下の条件：
1) フエノール性水酸基を有し、
2) 解離定数 （pKa値） が 8以上であり、 そして
3) W i 1 h e lmy法 （溶媒は水、 測定温度は 25°C) により測定される表 面張力が、 有効成分濃度 30〜 40 mMの場合に 60 mNZm以下である、 を満たし、 該有効成分および塩基性物質を含有し、 溶液または懸濁液状態での p Hが 8. 5以上である、 注射用医薬製剤； 好ましくは有効成分が式 （I) ：
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は水素または代謝性エステル残基を表し、 R2は水素または— R3— R4 (ここに R3は、 一 S〇3—、 一 CH2COO—、 一 COCOO—または一 C OR5COO— （ここに R5は、 炭素数 1〜6のアルキレンまたは炭素数 2〜6 のァルケ二レンを表す） を表し、 R4は水素または炭素数 1〜6のアルキルを表 す） である]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る医薬製剤に関し；および
第 2の態様として、 本発明はフエノール性水酸基を有する化合物を水性溶媒に より溶解または懸濁する際、 該フヱノール性水酸基を解離させることによりその 溶解または懸濁時における泡立ちを抑制する方法； 好ましくは該化合物が以下 の条件：
1) 解離定数 （p K a値） が 8以上であり、 そして
2) W i 1 h e l my法 （溶媒は水、 測定温度は 2 5 °C) により測定される表 面張力が、 化合物濃度 30〜4 OmMの場合に 6 OmNZm以下である、 を満たす泡立ち抑制方法であり、 より好ましくは解離手段が塩基性物質を使用す ることであり、 さらに好ましくは塩基性物質が、 溶液または懸濁液状態での p H を 8. 5以上とする泡立ち抑制方法、 さらに好ましくは該化合物が上記式 （I ) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る泡立ち抑制方法、 に関する。
好ましい一態様では、 本発明は、 有効成分 1 0 Omgに対して塩基性物質 0. 5〜20mgを含有する、 上記第 1の態様の医薬製剤に関する。 さらに好ましく は、 本発明は、 式 （I ) で示される化合物またはその溶媒和物 1 0 Omgに対し て塩基性物質 5〜 2 Omgを添加することにより得られる、 上記第 1の態様の医 薬製剤に関する。 また別の好ましい態様では、 本発明は、 上記第 2の態様の泡立 ち抑制方法であって、 該化合物が式 （I ) で示される化合物もしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、 該化合物 1 0 Omgに対して塩基 性物質 0. 5m g〜2 Omgを添加することによる方法に関する。
本発明は、 解離定数 （p Ka値） が 8以上である有効成分に適用できる。 有効 成分の解離定数は電位差滴定法など、 当業者に周知の手法により測定できる。 本 発明において好ましい有効成分の p K a値は 8〜1 0、 より好ましくは 8. 5〜 9. 5である。 p K a値が高すぎる場合にはフエノール性水酸基を解離させるた めに p Hを高くする必要があり、 投与前に p Hを再調整する必要が生じるため実 用性が低い。 一方、 p K a値が低すぎる場合には溶解または懸濁時に泡立ちが見 られないため、 本発明を用いる意味がない。
本発明における 「Wilhelmy法により測定される表面張力」 とは、 有効成分単独 を水に溶解または懸濁して有効成分濃度 3 0〜 4 O mMの水溶液または懸濁液と し、 2 5 °Cの条件下、 Wi lhelmy法により測定した表面張力を意味する。 こうして 測定した表面張力が 6 O mN/m以下、 好ましくは 5 0〜 6 O mN/mである有 効成分を本発明に用いることができる。 表面張力が高すぎる場合には泡立ちが生 じにくく、 問題は発生せず、 低すぎる場合には泡立ちが生じやすく、 本法で十分 実用的な程度に抑制できない可能性がある。
Wilhelmy法とは、 表面張力を測定するための周知の方法である （物性物理化学 (南江 ) 、 K122 Determination of Surface Tension, CMC and Synergic Effects Users Manual (Kruess)。 ここでは、 一般に清浄なガラスまたは薄い金 属板の末端を液体に垂直につるし、 この薄板が下方に引力、れるカを測定する。 本発明において好ましい有効成分は上記のように、 式 （I ) で示される化合物 もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
式中、 代謝性エステル残基とは、 化学的または代謝的に分解され、 生体内にお いて薬学的に活性な化合物を与えるエステル残基を意味する。 元の化合物が有し ている酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましい エステル残基である。 さらに好ましくは、 酸性基の C 1一 C 6アルキルエステル (例えば、 メチルエステル、 ェチルエステル） である。 場合によっては、 （ァシ ルォキシ） アルキルエステルまたは （ （アルコキシカルボニル） ォキシ） アルキ ルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
炭素数 1〜 6のアルキレンとは、 炭素原子 1〜 6個を有する直鎖または分枝鎖 状のアルキレンであり、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメ チレン、 へキサメチレン等を挙げることができる。
炭素数 2 ~ 6のァルケ二レンとは、 炭素原子 2〜 6個を有する直鎖または分枝 鎖状のアルケニレンであり、 好ましくは一（C H= C H) m— (mは 1〜 3の整数 を表す。 ） で表される基である。
炭素数 1〜 6のアルキルとは、 炭素原子 1〜 6個を有する直鎖状または分枝鎖 状アルキル基であり、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 i—プロピル、 n —ブチノレ、 iーブチノレ、 s—プチノレ、 t—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 i —ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 s—ペンチノレ、 t—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 ネオへキシノレ、 i —へキシル、 s—へキシル、 および t—へキシルが挙げられる。
また、 有効成分における化合物の 「製薬上許容される塩」 とは適当な有機また は無機酸や有機または無機塩基と反応させて得られる塩である。 無機酸との塩と しては塩酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸、 ヨウ 化水素酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフ ルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 マンデル酸、 ァスコノレビン酸、 乳酸などとの塩が挙げられる。 有 TO 基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン等が例示される。 無機塩基としては、 アルカリ金属 （例、 Na、 K) 、 アルカリ土類金属 （例、 C a、 Mg) が例示さ れる。 溶媒和物としては、 有機溶媒および Zまたは水との溶媒和物を包含し、 有 効成分である化合物の 1分子に対し、 任意の数の溶媒分子が配位していてもよい。 本発明において、 塩基性物質とは有効成分の溶液または懸濁液 pHを 8. 5以 上にできるものであれば、 特に制限されないが、 特に水酸ィヒナトリウム、 水酸ィ匕 カリウム、 水酸化カルシウム等が挙げられる。 塩基性物質の量は、 有効成分 10 Omgに対して 0. 5〜2 Omgを含有するものが好ましい。 塩基性物質を含有 する有効成分の溶液または懸濁液状態の pHは 8. 5以上、 好ましくは pH9〜 9. 8である。
本発明の医薬製剤が 「含有する」 塩基性物質の量は、 該医薬製剤を調製する際 に、 有効成分 10 Omgに対して添加する塩基性物質の量に基づいて表し、 その 後の、 例えばフエノール性水酸基との塩形成によるその量の変化を考慮しないも のとする。
「溶液または懸濁液状態」 とは、 有効成分が適当な水性溶媒中に溶解または懸 濁された状態であればいずれの状態をも包含する。 好ましくは、 有効成分 10〜 50 Omg, さらに好ましくは 100〜40 Omg、 最も好ましくは 250〜 3 50 m gあたり、 水性溶媒 1〜 500ml、 好ましくは 1〜 50ml、 さらに好 ましくは 5~20m lを用いて溶解または懸濁した状態である。 水性溶媒は好ま しくは注射用水、 輸液 （生理食塩水、 アミノ酸含有輸液等） 、 緩衝液 （リン酸緩 衝液等） であり、 さらに好ましくは pH5〜 6程度の注射用水または輸液である。 例えば、 目的とする医薬製剤の有効成分が前記式 （I) で示される化合物もし くはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 （好ましくは化合物 1) で ある場合には、
(A) 該化合物 （I) もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 (好ましくは化合物 1) 10 Omgに対して塩基性物質 0. 5〜5mg、 好まし くは l〜3mg、 さらに好ましくは 1. 5〜2. 5 mgを添加する、
(B) 該化合物 （I) またはその溶媒和物 （好ましくは化合物 1の 2個の COO 1^&基が 00 1基でぁる遊離酸 （化合物 2) ) 10 Omgに対して塩基性物質 5〜 20 m g、 好ましくは 10〜20mg、 さらに好ましくは 12〜18mgを 添加する、
のいずれかの方法により、 pH8. 5以上の溶液または懸濁液を得ることができ る。 なお、 上記方法 （A) および方法 （B) により調製される医薬製剤はいずれ も、 「有効成分 10 Omgに対して塩基性物質 0. 5〜 2 Omgを含有する医薬 製剤」 に包含される。
上記のように、 本発明の医薬製剤を調製する際には、 目的とする有効成分の化 合物に塩基性物質を添加する方法に加えて、 該化合物の、 塩形成の状態が異なつ ている化合物 （遊離状態の化合物 （例えば遊離酸） を含む） に対して、 その塩形 成の状態に応じた量の塩基性物質を添加することにより、 種々の方法で同一の医 薬製剤を調製することができる。
点滴静注で投与する場合には、 バイアル中等でー且 「溶液または懸濁液状態」 にした後、 その液体を輸液バッグ等に移し替えて投与することができるが、 輸液 バッグ中での pHが 8. 5以下となった場合であっても、 本発明の目的は既に達 成されているため支障はない。
本発明において、 医薬製剤とはあらゆる形態であることができ、 溶液または懸 濁液状態における pHが 8. 5以上であればよい。 よって、 本発明の医薬製剤に は溶液、 懸濁液、 凍結乾燥製剤 （ダブルバッグ製剤等の点滴用キット製剤を含 む） が包含される。
本発明は、 さらに糖 （例えばグルコース、 マルトース、 ラタトース、 シユーク ロース、 フルク トース、 マンニトール、 好ましくはマンニトーゾレ） またはァミノ 酸 （好ましくは中性アミノ酸、 好ましくはグリシン、 ァラニン、 さらに好ましく はァラニン） を含有している医薬製剤を提供する。 糖またはアミノ酸は有効成分 の 2 5 % (wZw) 以上が好ましく、 より好ましくは 4 0 %〜6 0 % (w/w) 、 最も好ましくは 5 0 % (w/w) である。 これにより、 有効成分の分解が抑制さ れる。 有効成分の分解抑制の目的達成の為には糖またはアミノ酸の添加量に上限 はないが、 糖またはアミノ酸の量が多すぎる場合は有効成分と糖またはアミノ酸 とが反応して新たな副生成物が生じる場合がある。
本発明の泡立ち抑制方法は、 医薬のみならず、 食品や一般化学の分野において も、 泡立ちが不都合であるあらゆる場合に利用可能である。 即ち、 本発明は、 1 ) フエノール性水酸基を有し、 2 ) 解離定数 （p K a値） が 8以上であり、 そ して 3 ) W i 1 h e 1 m y法 （溶媒は水、 測定温度は 2 5 °C) により測定される 表面張力が、 化合物濃度 3 0〜4 0 1111^の場合に6 0 111 ^ノ111以下でぁる化合物 を含有する検体において、 それを水性溶媒により溶解または懸濁する際、 その溶 解または懸濁時における泡立ちを抑制するあらゆる場合に利用できる。
本発明における水性溶媒とは典型的には水、 輸液 （例、 生理食塩水、 アミノ酸 含有輸液等） 、 緩衝液、 注射用水であり、 好ましくは注射用水または輸液である。 本態様に基づき、 本発明は、 フエノール性水酸基を解離させることを特徴とす る、 溶液または懸濁液の保存時における泡立ち抑制方法をも提供する。 好ましい 解離手段は塩基性物質、 好ましくは水酸ィヒナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸ィ匕 カルシウムを使用することである。 図面の簡単な説明
図 1 pH 7〜7 . 5と pH9. 5における化合物 1濃度と表面張力の関係を示すグ ラフである。
図 2 Ross- Mi les泡立ち試験法による、 生じた泡立ちの量と pHの関係を示すグ ラフである。 発明を実施するための最良の形態
1 ) Whi lhelmy法
以下の Whi lhelmy手法により、 本発明に適用できる成分を選別することができ る。
測定検体の調製
測定対象とする化合物を秤量し、 一定量の蒸留水に溶解または懸濁する。 この ようにして、 何種類かの濃度の水溶液検体をそれぞれ 50mlずつ準備する。
測定装置の準備
表面張力計 (Kruess社 K12型)および測定制御 '解析用パソコンを起動し、 表面 張力測定ソフト（Kruess社 K122)を開く。 表面張力計の測定部位には恒温水槽か ら水を循環させて温度を 25°C—定に保つ。 測定検体を入れるガラス製ベッセル (直径 65mm, 高さ 40 mm) は水でよく洗浄し、 最後にアセトンで洗浄して乾燥させ ておく。
測定用プレートの準備
測定に使用するプレートは幅 19瞧、 高さ 10隱の長方形で、 厚さ 0. 2隱の白金製 が通常である。 本プレート表面への付着残留物を除去するため、 測定開始前にプ レートをガスバーナーで炙る。 また、 各検体の測定毎に蒸留水およびアセトンで プレートを洗浄して乾燥させる。
ブランク測定
洗浄済みのベッセルに蒸留水 40mlをいれ、 表面張力計に設置する。 表面張力計 の表面自動検出機能を用いて、 プレートの先端を水表面から深さ 2瞧の所まで浸 ける。 この状態で表面張力を測定する。 パソコンにおいて表面張力の時間に対す るグラフが表示される力 測定 1分後に表面張力値がほぼ安定していれば、 その 値を記録して測定を停止する。
検体測定
ブランク測定後、 洗浄済みのベッセルに検体水溶液 40mlを入れ、 表面張力計に 設置した。 表面張力計の表面自動検出機能を用いて、 プレートの先端を溶液表面 力 ら深さ 2画の所まで浸ける。 この状態で表面張力測定を実施する。 パソコンに おいて表面張力の時間に対するグラフが表示されるが、 測定 1分後に表面張力値 がほぼ安定していれば、 その値を記録して、 測定を停止する。 表面張力値が安定 せず、 増減が認められる場合は、 値が安定ィヒするまで測定を継続し、 安定化した 値を記録する。 2 ) 医薬製剤
本発明医薬製剤は、 剤形に応じて常法により製造することができる。 注射剤を 製造する場合には例えば以下の方法で製造すればよい。
製造において使用する用具および材料等は、 非滅菌物の形態、 耐熱性、 耐圧性 等を考慮して、 常法 （例えば高圧蒸気滅菌、 乾熱滅菌、 γ線滅菌等） により予め 滅菌しておく。
有効成分および必要であれば糖を秤量し、 溶解用容器に入れ、 適当量の溶媒 (例えば注射用水） を加えて撹拌しながら溶解または懸濁する。 溶液または懸濁 液の濃度は、 溶媒の種類および有効成分の溶媒に対する溶解度および再溶解時の 濃度を考慮して決定すればよい。 さらに塩基性物質 （例えば 0 . l〜1 0 m o l ZL水溶液、 好ましくは 1 m o 1 ZL水溶液を用いる。 ） を添加して p Hを 8. 5以上に調整する。
こうして得られた溶液または懸濁液を常法により、 無菌濾過する。 必要に応じ て無菌濾過の前に分解物、 汚染物質等の除去を目的とした粗濾過を行ってもよい。 無菌濾過液を適宜バイァ /レ等に分注し、 常法により凍結乾燥すれば目的とする 注射剤が得られる。 実施例
本発明を以下の実施例およひ 験例によりさらに詳細に説明するが、 本発明は これらに制限されるものではない。
試験例 1
化合物 1の表面張力測定
化合物 1の泡立ちは化合物 1のもつ界面活性に起因するところが大きいと思わ れたため、 化合物 1水溶液の表面張力を Wilhelmy法 （つり板法〉 （物性物理化学 (用 y上堂) 、 K122 Determination of Surface Tension, CMC and Synergic
Effects Users Manual (Kruess) ) によって浪1 J定した。
化合物 1を蒸留水に溶かし、 種々の濃度の水溶液 50mlを調製した。
表面張力計 (Kruess社 K12型)および測定制御 ·解析用パソコンを起動し、 表面 張力測定ソフト（Kruess社 K122)を開いた。 表面張力計の測定部位には恒温水槽 力 ら水を循環させて温度を 25°C—定に保つた。 測定検体を入れるガラス製べッセ ノレ （直径 65mm, 高さ 40隱） は水でよく洗浄し、 最後にアセトンで洗浄して乾燥さ せておいた。
測定用プレートは幅 19mm、 高さ 10隱の長方形で、 厚さ 0. 2議の白金製を用いた。 本プレート表面への付着残留物を除去するため、 測定開始前にプレートをガスバ ーナ一で炙った。 また、 各検体の測定毎に蒸留水およびアセトンでプレートを洗 浄して乾燥させた。
まず、 ブランク測定を行った。 洗浄済みのベッセルに蒸留水 40mlをいれ、 表面 張力計に設置した。 表面張力計の表面自動検出機能を用いて、 プレートの先端を 水表面から深さ 2瞧の所まで浸けた。 この状態で表面張力測定を実施した。 パソ コンにおいて表面張力の時間に対するグラフが表示されるが、 測定 1分後に表面 張力値はほぼ安定していたので、 その値を記録して測定を停止した。 この測定操 作を 2回繰り返し、 値の平均値を求めた。
次いで、 検体測定を行った。 洗浄済みのベッセルに種々の濃度の検体水溶液 (化合物 1水溶液， pH 7〜7 . 5 ) 40mlをいれ、 表面張力計に設置した。 表面張 力計の表面自動検出機能を用レ、て、 プレートの先端を溶液表面から深さ 2瞧の所 まで浸けた。 この状態で表面張力測定を実施した。 パソコンにおいて表面張力の 時間に対するグラフが表示されるが、 測定 1分後に表面張力値がほぼ安定してい れば、 その値を記録して、 測定を停止した。 表面張力値が安定せず、 増減が認め られる場合は、 値が安定化するまで測定を継続 （約 1〜2分後） し、 安定化した 値を記録した。 この測定操作を 2回繰り返し、 値の平均値を求めた。
測定結果については、 各濃度での表面張力平均値 (n=2)を濃度 （対数） に対し てプロットした。
また、 水酸化ナトリウムにより P H 9 . 5に調整した、 化合物 1の種々の濃度 の水溶液を用いて表面張力を測定した。 pH 7〜7 . 5と pH9. 5の場合における表 面張力と化合物 1濃度の関係を図 1に示す。
表面張力の測定の結果、 pH9. 5の場合は pH7~7. 5の場合に比べて表面張力の低 下が抑制されていることが分かった。
尚、 濃度 37. 6mM、 温度 2 5 °Cにおける化合物 1の表面張力値は 5 3 . 9 ± 0 . 2mN/mであった。
実施例 1
特開平 7— 53484号記載の製造方法に従い製造した化合物 1原薬 100.7g (化合物 1含量換算で 90.0g) およひ D -マンニトール45.0gに注射用水 ISOOgを加 えて溶解し、 溶液が淡黄色透明になるまで十分に攪拌した。 溶解後、 lmol/L水酸 化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えながら、 pHを測定した。 溶液の pHが 9.5にな つた時点で水酸化ナトリゥム水溶液の添カ卩を止め （水溶液としての実績添加量 5 5 g) 、注射用水を加えて溶液全重量を 1800.0gとした。 この調製液を 0.45 /zmの フィルターで粗ろ過し、さらに 0.22/_tmのフィルターで無菌ろ過した。 この無菌ろ 過液をレくィアルあたり 6.0g (±1%以内） 分注し、 凍結乾燥した。 凍結乾燥は- 40°Cで液を予備凍結させたあと、 _5°C、 10Paで 24時間以上一次乾燥し、 さらに 60°C、 2Paで 5時間二次乾燥した。 凍結乾燥終了後、 ノくィアルにキャップを巻き締 め、 注射用製剤とした。
実施例 2
化合物 2 3. 81 g (化合物 1含量換算 4. 00 g) に 2. 00 gの d—マ ンニトールおよび 0. 16 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 64 gを加えて溶 解した。 これに 1 mo 1/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて溶液の pHを 9. 5に調整 （水溶液としての実績添加量 4. 79 g) した。 全量が 80. O gとな るように注射用水を加え、 溶液濃度を 50. Omg/gに調整した。 調製液を無 菌濾過した後、 2. 00 gずつ分注し、 凍結乾燥した。 得られた凍結乾燥製剤に は化合物 1 (2 N a塩含量換算） が 10 Omg含まれる。
試験例 2 - 泡立ちの比較
実施例 1または 2にて調製した製剤に注射用水 10mlを加えて振とうして溶解さ せ、 その時の泡立ちを^検査した。 また、 比較製剤として化合物 10 Omgに 注射用水 1 Om 1を加えて溶解したもの （pH7. 5) を用い、 両者を比較した。 結果を以下の表に示す。 処方 実施例 1または 2の製剤 比較製剤
振とうするとわずかに泡立ちが生 振とうすると、 バイアル内部全体 泡立ち じるが、 この泡立ちは 1分以内に に泡立ちが広がり、 24時間静置し 消失する。 てもこの泡立ちは消失しない。 試験例 3
マンニトール非添加の高 pH製剤の泡立ち
マンニトールを加えない以外は実施例 1記載の処方に従い調製した製剤に、 注 射用水 10mlを加えて振とうして溶解させ、 その時の泡立ちを^検査した。 振と うによつてわずかに泡立ちが生じたが、 この泡立ちは 1分以内に消失した。 泡立 ちの程度はマンニトールを添加した実施例 1の製剤と同様であった。
試験例 4
泡立ちと p Hとの関係
化合物 1を注射用水に溶かし （0. l%w/w) 、 Ross-Miles泡立ち試験法で泡立ち を定量的に測定した。 Ross- Miles泡立ち試験法は、 測定温度を 2 5 ^に設定した 以外は、 International Standard ISO 696- 1975に規定されている方法に準じて 行った。 本試験によって生じた泡立ちの量と pHの関係を図 2に示す。 pH上昇とと もに、 泡立ちが抑制されていく事が分かる。
実施例 3
マンニ.トール添加による分解物生成抑制の効果 .
実施例 1にて調製した製剤を 50°Cで 2ヶ月保存した後、 液体ク口マトグラフィ 一を用いて、 加水分解によって生じる分解物生成量の比較検討を行なった。 代表 的な分解物は次の通りである。
Figure imgf000013_0001
化合物 A 化合物 B 製剤の保存前と 50°C2ヶ月保存後について、 化合物 1含量、 分解物量と製剤中 の D-マンニトール添加量の関係を表 2に示す。 測定には高速液体クロマトダラフ ィ一 (HPLC)を使用した。 HPLC測定条件を以下に示す。
装置 ： Waters 600E, 484, 712 wisp, 741, FD20A
カラム： J' sphere 0DS-L80, S- 4 μ m, 80A 150x4. 6 隱 φ
移動相：水 7セトニト!)ル Ζ酢酸 = 100/100/1
流速 ： 1. 0 ml/min
注入量： 20 μ L (不純物測定時） ： 10 L (化合物 1定量時） 検出波長： 275 nm
検出感度 (AUFS) : 0. 64 (不純物測定時）
： 0. 20 (化合物 1定量時）
検体希釈用溶媒：水/ァセトニト！)ル /酢酸- = 100/100/1
検体濃度
lmg/ml (不純物測定用）
60. 0 /z g/ml (化合物 1測定用）
表 2
化合物 1含量、 分解物量に D-マンニトール添加が及ぼす影響 （単位％)
Figure imgf000014_0001
表 2から、 D-マンニトールの添加によって分解生成物である化合物 Aの生成が 抑制されることが示された。 またこのことから化合物 1の含量低下が抑制される ことが分かる。 産業上の利用可能性
本発明の泡立ち抑制方法は、 食品や医薬品の溶液または懸濁液調製時に利用で き、 円滑な食品の製造、 加工や、 正確な医薬品投与等に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 有効成分が以下の条件：
1) フエノール性水酸基を有し、
2) 解離定数 （pKa値） が 8以上であり、 そして
3) W i 1 h e lmy法 （溶媒は水、 測定温度は 25 °C) により測定される表 面張力が、 有効成分濃度 30〜4 OmMの場合に 6 OmN/m以下である、 を満たし、 該有効成分および塩基性物質を含有し、 溶液または懸濁液状態での p Hが 8. 5以上である、 注射用医薬製剤。
2. 有効成分が式 （I) ：
Figure imgf000016_0001
[式中、 R1は水素または代謝性エステノレ残基を表し、 R2は水素または一 R3— R4 (ここに R3は、 一 S03—、 _CH2COO—、 一COCOO—または一 C OR5COO— （ここに R5は、 炭素数 1〜6のアルキレンまたは炭素数 2〜6 のァルケ二レンを表す） を表し、 R 4は水素または炭素数 1〜6のアルキルを表 す） である]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物であ る、 請求項 1記載の医薬製剤。
3. 凍結乾燥されている、 請求項 1または 2記載の医薬製剤。
4. 請求項 3記載の医薬製剤を注射用水または輸液に溶解または懸濁させて調製 される、 請求項 1または 2記載の医薬製剤。
5. 溶解または懸濁を注射用水または輸液 5〜2 Ora lにより行う、 請求項 4記 載の医薬製剤。
6. 塩基性物質が水酸化ナトリゥムである、 請求項 1〜 5のいずれかに記載の医 薬製剤。
7. 溶液または懸濁液状態での pHが 9〜 9. 8である、 請求項 1〜6のいずれ かに記載の医薬製剤。
8. 有効成分 100 m gに対して塩基性物質 0. 5〜 2 Omgを含有する、 請求 項 1〜 7のいずれかに記載の医薬製剤。
9. 請求項 2記載の式 （I) で示される化合物またはその溶媒和物 10 Omgに 対して塩基性物質 5~ 2 Omgを添加することにより得られる、 請求項 1〜8の いずれかに記載の医薬製剤。
10. 溶解または懸濁時の泡立ちが抑制されている、 請求項 1〜9のいずれかに 記載の医薬製剤。
1 1. さらに糖を含有する請求項 1〜 10のいずれかに記載の医薬製剤。
12. 糖がマンニトールである、 請求項 1 1記載の医薬製剤。
13. 糖が有効成分の 25% (w/w) 以上である、 請求項 1 1または 12記載 の医薬製剤。
14. 糖が有効成分の 40 %〜 60 % (w/w) である、 請求項 13記載の医薬 製剤。
15. 有効成分の分解が抑制されている、 請求項 1 1〜 14のいずれかに記載の 医薬製剤。
16. フエノール性水酸基を有する化合物を水性溶媒により溶解または懸濁する 際、 該フエノール性水酸基を解離させることによりその溶解または懸濁時におけ る泡立ちを抑制する方法。
17. 化合物が以下の条件：
1) 解離定数 （pKa値） が 8以上であり、 そして
2) W i 1 h e lmy法 （溶媒は水、 測定温度は 25°C) により測定される表 面張力が、 化合物濃度 30〜4 OmMの場合に60πlN m以下でぁる、 を満たす、 請求項 16に記載の方法。
18. 解離手段が塩基性物質を使用することである、 請求項 16または 17記載 の泡立ち抑制方法。
19. 塩基性物質が溶液または懸濁液状態での pHを 8. 5以上とする請求項 1 8記載の泡立ち抑制方法。
20. 該化合物が請求項 2における式 （I) で示される化合物もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、 請求項 16〜19までのいずれ かに記載の泡立ち抑制方法。
21. 該化合物が請求項 2における式 （I) で示される化合物もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、 該化合物 1 OOmgに対して塩 基性物質 0. 5〜2 Omgを添加することによる、 請求項 16〜20のいずれか に記載の泡立ち抑制方法。
22. 糖を添加することにより、 請求項 2記載の医薬製剤中に生じる、 式 （I) で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の分 解物の生成を抑制する方法。
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