KR20040018470A - 비경구 주사용 의약 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용액 또는 현탁액의 제조시 발생될 수 있는 발포를 억제하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 용액 또는 현탁액의 제조시 문제를 유발할 수 있는 발포가 억제된 약제, 식품 등에 관한 것이다.
Description
하기 화학식 1의 화합물(화합물 1)은 뇌내 출혈, 뇌경색 및 거미막밑(subarachnoid) 출혈 같은 급성 뇌혈관 사고를 치료하는 약제로서, 일본 특허 공개 제 53484/1995 호에 이 화합물 및 관련 화합물, 및 이들의 제조 방법이 기술되어 있다:
전술한 화합물 1은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 이 경우, 바이알에 엄밀히 밀봉된 동결건조 제형을 먼저 주사용 물 또는 주입액에 재구성하거나 재현탁한 후, 용액 또는 현탁액을 사용전에 추가의 주입액(약 100 내지 500㎖, pH 약 6 내지 7)과 혼합한다. 그러나, 바이알 내에서 용해/현탁시 격렬한 혼합은 발포를 일으킬 수 있고, 이는 유효 성분의 전체 함량을 추가의 주입액 내로 옮기는 것이 어려워 투여량에 오차를 가져오고, 투여량이 약 300mg까지 증가되는 경우 발포가 이 화합물의 재구성을 방해하는 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다. 예컨대 탁자에서 부드럽게 교반을 수행할 수 있지만, 이러한 교반은 의약 적용시 비현실적인 수단이고, 이는 발포의 억제가 중요함을 보여준다.
발명의 요약
이러한 상황에서, 본 발명자들은 화합물 1의 해리 상수에 초점을 맞추었고, 염기성 시약으로 pH를 조정함으로써 발포가 억제된다는 사실을 밝혀냈다.
일본 특허 공개 제 124481/1997 호에는 분해시 발생되는 발포체의 바이알 내면에의 부착을 방지하는 제형(formulation) 용기로서 실리콘으로 피복된 바이알을 사용함으로써 제공된, 즉시 투명해지는 동결 건조 제형이 기술되어 있다. 그러나, 약학 제품과 관련한 발포 억제는 보고된 바 없다. 약학 분야 외의 다른 산업 분야에서는, 실리콘 또는 알코올을 첨가하여 발포를 억제하거나, 기계적 수단으로 발포체를 파괴한다.
본 발명은 용액 또는 현탁액의 제조시 발생되는 발포를 억제하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 용액 또는 현탁액의 제조시 문제를 일으킬 수 있는 발포가 억제된 약제, 식품 등에 관한 것이다.
도 1은 pH 7 내지 7.5, 및 pH 9.5에서 화합물 1의 농도와 표면 장력 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
도 2는 로스-마일즈(Ross-Miles) 발포 시험으로 측정된 발포량과 pH 사이의 관계를 보여주는 그래프이다.
특히, 제 1 양태로서, 본 발명은 하기 (1) 내지 (3)의 요건을 만족시키는 유효 성분 및 염기성 시약을 포함하고 용액 또는 현탁액의 상태에서 8.5 이상의 pH를 갖는 주사용 약학 제형:
(1) 페놀성 하이드록실 기를 가짐;
(2) 해리 상수(pKa 값)가 8 이상임; 및
(3) 유효 성분을 30 내지 40mM 농도로 포함하는 용액 또는 현탁액이윌헬미(Wilhelmy) 방법(용매: 물, 측정 온도: 25℃)으로 측정할 때 60mN/m 이하의 표면 장력을 나타냄;
바람직하게는 유효 성분이 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 약학 제형을 제공한다:,
상기 식에서,
R1은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기이고;
R2는 수소 또는 -R3-R4이고;
R3은 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO-이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R5는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다.
제 2 양태로서, 본 발명은 페놀성 하이드록시 기를 갖는 화합물이 수성 용매에 용해되거나 현탁될 때 발생하는 발포를 억제하기 위한 방법으로서, 용해 또는 현탁시 페놀성 하이드록실 기를 해리시킴을 포함하는 방법; 바람직하게는 상기 화합물이 하기 (1) 및 (2)의 요건을 만족시키는 발포를 억제하는 방법:
(1) 해리 상수(pKa 값)가 8 이상임; 및
(2) 화합물을 30 내지 40mM 농도로 포함하는 용액 또는 현탁액이 윌헬미 방법(용매: 물, 측정 온도: 25℃)으로 측정할 때 60mN/m 이하의 표면 장력을 보임;
더욱 바람직하게는 염기성 시약을 사용하여 해리시키는 방법; 더욱더 바람직하게는 염기성 시약으로 용액 또는 현탁액의 pH를 8.5 이상으로 만드는 발포를 억제하는 방법; 더더욱 바람직하게는 화합물이 상기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 발포를 억제하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 유효 성분 100mg부에 대하여 염기성 시약 0.5 내지 20mg부를 포함하는, 제 1 양태에 따른 약학 제형을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이이 용매화물 100mg부에 염기성 시약 5 내지 20mg부를 첨가함으로써 수득되는, 제 1 양태에 따른 약학 제형을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 또한 화합물이 상기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이고, 이 화합물 100mg부에 염기성 시약 0.5 내지 20mg부를 첨가하는, 제 2 양태에 따른 발포를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 해리 상수(pKa 값) 8 이상을 갖는 유효 성분에 적합하다. 유효 성분의 해리 상수는 전위차 적정법(potentiometric titration) 같은 널리 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 해리 상수 8 내지 10, 더욱 바람직하게는 8.5 내지 9.5를 갖는 유효 성분에 적용된다. 본 발명은 매우 높은pKa 값을 갖는 유효 성분에는 실제 적합하지 않은데, 이는 페놀성 하이드록실 기를 해리시키기에 충분하게 pH를 높여야 할 필요가 있고, 이는 투여전에 pH 재조정을 위한 추가의 단계를 요구하기 때문이다. 다른 한편, 매우 낮은 pKa 값을 갖는 유효 성분을 용해시키거나 현탁시키는 경우, 발포가 일어나지 않아 본 발명이 필요치 않다.
본원에 사용된 표현 "윌헬미 방법으로 측정된 표면 장력"은 유효 성분을 단독으로 물에 용해시키거나 현탁시켜 30 내지 40mM 농도의 용액 또는 현탁액을 제공하고, 25℃에서 윌헬미 방법으로 용액 또는 현탁액의 표면 장력을 측정함을 의미한다. 윌헬미 방법으로 측정될 때 표면 장력 60mN/m 이하, 바람직하게는 50 내지 60mN/m에 도달하는 유효 성분이 본 발명에 적용될 수 있다. 높은 표면 장력에 도달하는 유효 성분은 거의 발포를 유발하지 않아 문제를 일으키기 않고, 반면 낮은 표면 장력에 도달하는 유효 성분은 더 많이 발포를 유발하고, 이는 실제 본 발명에 의해 발포의 유발이 억제되지 않을 것이다.
윌헬미 방법은 표면 장력을 측정하는 방법으로서 널리 알려져 있다(문헌[Bussei Butsuri Kagaku(Nankodo), K122 Determination of Surface Tension, CMC and Synergic Effects Users Manual(Kruess)] 참조). 이 방법에 따르면, 깨끗한 유리 또는 얇은 금속 판을 수직을 매달고, 판의 끝을 액체에 잠기게 하고, 이어서 판이 아래로 당겨지는 힘을 측정한다.
본원에 사용되는 바람직한 유효 성분은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이다.
화학식에서, 대사성 에스테르 잔기는 생체에서 화학적 또는 대사적 분해를 받아 약리학적으로 활성인 화합물을 제공하는 임의의 에스테르 잔기를 의미한다. 바람직한 에스테르 잔기로는 원래 화합물의 산성 기로부터 유도된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르가 포함된다. 더욱 바람직한 에스테르 잔기는 산성 기의 C1-C6알킬 에스테르(예컨대, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르)이다. 필요시, (아실옥시)알킬 에스테르 및 ((알콕시카보닐)옥시)알킬 에스테르 같은 이중-에스테르 유형의 전구약물을 제조할 수 있다.
"C1-C6알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 의미하고, 이로는 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 헥사메틸렌이 포함된다.
"C2-C6알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 기를 의미하고, 이의 바람직한 예로는 기 -(CH=CH)m-(이때, m은 1 내지 3의 정수이다)이 있다.
"C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 이로는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, t-펜틸, n-헥실, 네오헥실, i-헥실, s-헥실 및 t-헥실이 포함된다.
유효 성분 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 적합한 유기 또는 무기 산,또는 적합한 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의해 수득되는 염이다. 무기 산과 형성된 염으로는 염산, 불화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 과염소산, 요오드화수소산 등과의 염이 포함된다. 유기 산과 형성된 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 말델산, 아스코브산, 락산 등과의 염이 포함된다. 유기 염기의 예로는 트리에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 무기 염기의 예로는 나트륨 및 칼륨 같은 알칼리 금속, 및 칼슘 및 마그네슘 같은 알칼리토 금속이 포함된다. 용매화물로는 유기 용매 및/또는 물과 형성된 것이 포함되고, 유효 성분 화합물의 1몰에 대하여 임의의 수의 용매 분자와 배위결합될 수 있다.
본 발명에 사용되는 염기성 시약은 유효 성분을 포함하는 용액 또는 현탁액의 pH를 8.5 이상으로 만드는 한, 특정 종으로 한정되지 않는다. 특정 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘이 포함된다. 바람직하게는, 염기성 시약의 양은 유효 성분 100mg에 대하여 0.5 내지 20mg이다. 염기성 시약을 포함하는 유효 성분의 용액 또는 현탁액의 pH는 8.5 이상, 바람직하게는 9 내지 9.8이다.
본 발명의 약학 제형에 "포함되는" 염기성 시약의 양은 유효 성분 100mg에 대하여 상대적으로 첨가되는 염기성 시약의 양으로서 표시되며, 이 표시는 페놀성 하이드록실 기와 염의 형성에 기인한, 후속적인 양의 변화에 영향을 받지 않는다.
"용액 또는 현탁액"으로는 유효 성분이 적합한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 상태 또는 조건이 포함된다. 바람직하게는 유효성분 10 내지 500mg, 더욱 바람직하게는 100 내지 400mg, 더욱 더 바람직하게는 250 내지 350mg이 수성 용매 1 내지 500㎖, 바람직하게는 1 내지 50㎖, 더욱 바람직하게는 5 내지 20㎖에 용해되거나 현탁되어 용액 또는 현탁액을 제공한다. 수성 용매는 바람직하게는 주사용 물, 생리식염수 같은 주입액, 아미노산 함유 주입액, 및 인산염 완충액 같은 완충액이고, 더욱 바람직한 예로는 주사용 물 또는 pH 5 내지 6을 갖는 주입액이 포함된다.
예컨대, 유효 성분이 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 경우, 하기 방법 (A) 및 (B)중 하나에 의해 pH 8.5 이상의 용액 또는 현탁액이 수득된다:
(A) 염기성 시약 0.5 내지 5mg부, 바람직하게는 1 내지 3mg부, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.5mg부를 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물, 바람직하게는 화합물 1 100mg부에 첨가하는 방법; 및
(B) 염기성 시약 5 내지 20mg부, 바람직하게는 10 내지 20mg부, 더욱 바람직하게는 12 내지 18mg부를 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 바람직하게는 화합물 1에서 2개의 COONa 기가 둘 다 COOH 기인 유리 산(화합물 2) 100mg부에 첨가하는 방법. 방법 (A) 및 (B)에 따라 제조된 두 약학 제형은 유효 성분 100mg부에 대하여 염기성 시약 0.5 내지 20mg부를 포함하는 "약학 제형"이 된다.
전술한 바와 같이, 목적하는 유효 성분인 화합물에 염기성 시약을 첨가함을 포함하는 방법뿐만 아니라, 유리 산 같은 유리 화합물을 포함하는 화합물의 염기성 시약과의 다양한 염 형태를 염 형태에 따른 양으로 첨가함을 포함하는 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 같은 약학 제형을 제조할 수 있다.
정맥내 주입을 통해 투여하는 경우, 유효 성분은 이를 바이알 내의 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이어서 이를 주입 용액 주머니에 옮긴 후 투여될 수 있고, 이 경우 주입 용액 주머니 내의 pH가 8.5 이하가 되더라도 본 발명의 목적이 달성되기 때문에 문제를 일으키지 않는다.
본 발명에서, 약학 제형은 용액 또는 현탁액이 pH 8.5 이상을 제공하는 한, 임의의 투여 형태일 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 약학 제형은 용액, 현탁액, 및 이중 주머니 유형의 키트 제형 같은 주입용 키트 제형을 포함하는 동결건조 제형을 포함한다.
또한, 본 발명은 글루코스, 말토스, 락토스, 수크로스, 프럭토스 및 마니톨 같은 당, 바람직하게는 마니톨, 또는 아미노산, 바람직하게는 중성 아미노산, 바람직하게는 글라이신 또는 알라닌, 더욱 바람직하게는 알라닌을 추가로 포함할 수 있다. 당의 함량은 유효 성분에 대하여 바람직하게는 25%(w/w) 이상, 더욱 바람직하게는 40 내지 60%(w/w), 더욱 더 바람직하게는 50%(w/w)이다. 이는 유효 성분의 분해를 억제한다. 과량의 당 또는 아미노산이 유효 성분과 반응하여 새로운 부생물을 생성할 수도 있겠지만, 유효 성분의 분해를 억제하기 위한 당 또는 아미노산의 양에 상한은 없다.
본 발명에 따라 발포를 억제하는 방법은 제약 분야, 식품 분야 및 화학 분야 같은 발포가 불리한 임의의 분야에서 사용될 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 발명은 화합물이 수성 용매에 용해되거나 현탁될 때 발생하는 발포를 억제해야 하는 임의의 경우에 사용될 수 있고, 이때 이러한 화합물은 페놀성 하이드록실 기를 갖고, 2) 해리 상수(pKa 값) 8 이상을 나타내고, 3) 30 내지 40mM의 농도로 용해되거나현탁될 때 윌헬미 방법(용매: 물, 측정 온도: 25℃)으로 측정할 때 60mN/m 미만의 표면 장력을 일으킨다.
본 발명에 사용되는 수성 용매로는 전형적으로 물, 생리식염수 같은 주입액, 아미노산 함유 주입액, 완충액 및 주사용 물, 바람직하게는 주사용 물 및 주입액이 포함된다.
본 발명의 실시태양에 따라 본 발명은 페놀성 하이드록실 기를 해리시킴을 포함하는, 저장시 발생하는 발포를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 해리 방법으로는 염기성 시약, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘의 사용이 포함된다.
본 발명을 수행하는 최상의 방식
1) 윌헬미 방법
본 발명이 적합한 성분은 하기와 같이 윌헬미 방법에 의해 선택될 수 있다.
시험 시료의 제조
무게를 측정한 화합물을 지정량의 증류수에 용해시키거나 현탁시킨다. 이와 같이 다양한 농도로 화합물을 포함하는 시험 수용액의 시료를 제조하고, 이들 각각의 용액을 50㎖ 분취량으로 취한다.
측정 장치의 설정
표면 장력 측정 장치(크뤠스 인코포레이티드(Kruess Inc.), 유형 K12) 및 제어 및 분석용 개인 컴퓨터를 시동시키고, 표면 장력을 측정용 소프트웨어(크뤠스인코포레이티드, K122)를 시작한다. 장치의 측정 부위를 항온실로부터의 순환수에 적용시켜 온도를 25℃로 일정하게 유지한다. 시험 시료를 넣은 유리 용기(지름: 65mm, 높이: 40mm)를 넣고 물로 철저히 세척하고, 최종적으로 아세톤으로 세척하고 건조시켜 사용한다.
측정용 판의 설정
보통 측정에 사용되는 판은 백금으로 제조되고 폭 19mm, 높이 10mm 및 두께 0.2mm의 직사각형 형상을 갖는다. 측정을 시작하기 전에 표면에 붙어 있는 잔류 물질을 제거하기 위하여 판을 가스 버너로 연소시킨다. 시험 시료의 측정시마다, 판을 증류수 및 아세톤으로 세척하고 건조시킨다.
대조(Blank) 측정
증류수 40㎖를 세척된 용기에 붓고, 용기를 표면 장력 측정 장치에 넣는다. 장치의 자동 검출 기능을 이용하여, 판의 끝을 수면으로부터 2mm 이하의 깊이로 물에 잠근다. 이 조건에서 표면 장력을 측정한다. 표면 장력 대 시간의 그래프가 개인용 컴퓨터에 표시된다. 1분후 측정되는 표면 장력의 값이 거의 일정할 때, 이 값을 기록하고 측정을 중지한다.
시료 측정
대조 측정후, 수용액 시료 40㎖를 세척된 용기에 붓고, 용기를 표면 장력 측정 장치에 넣는다. 장치의 자동 검출 기능을 이용하여, 판의 끝을 시료 표면으로부터 2mm 이하의 깊이로 시료에 잠근다. 이 조건에서 표면 장력을 측정한다. 표면 장력 대 시간의 그래프가 개인용 컴퓨터에 표시된다. 1분후 측정되는 표면 장력의 값이 거의 일정할 때, 이 값을 기록하고 측정을 중지한다. 값이 변하고 일정하지 않은 경우, 값이 일정할 때까지 측정을 계속하고, 이 일정한 값을 차례로 기록한다.
2) 약학 제형
본 발명의 약학 제형은 투여 형태에 따른 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 주사용 제형의 제조의 경우, 하기 방법을 채용할 수 있다.
제조에 사용되는 기기 및 재료는, 멸균되는 대상의 형태, 내열성 및 압력 견고성에 비추어서 고압멸균, 건조열 멸균 및 감마선 멸균 같은 통상의 방법으로 예비적으로 멸균한다.
필요시 무게를 측정한 유효 성분 및 당을 주사용 용기에 넣고, 여기에 주사용 물 같은 적당량의 용매를 첨가한 후, 혼합물을 교반하여 용액 또는 현탁액을 제조한다. 용액 또는 현탁액에서 유효 성분의 농도는 용매의 종류, 용매에 대한 유효 성분의 용해도, 및 재구성 시점에서 농도에 비추어서 정해질 수 있다. 또한, 염기성 시약을 예컨대 0.1 내지 10몰/ℓ, 바람직하게는 1몰/ℓ 수용액의 형태로 첨가하여 pH를 8.5 이상으로 조정한다.
이렇게 얻은 용액 또는 현탁액을 통상의 방법에 따라 멸균여과한다. 필요시, 멸균여과전에 거친 여과를 수행하여 분해 물질 및 오염물을 제거할 수 있다.
멸균여과된 액체를 바이알에 적당히 분배하고 동결건조하여 목적한 주사용 제형을 수득한다.
하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 이러한 예들은 결코 본 발명을 제한하고자함이 아니다.
시험예 1
화합물 1의 표면 장력의 측정
본 발명자들은 화합물 1에서 발포가 주로 화합물 1의 표면 활성에 의해 유발되는 것으로 가정하고, 따라서 화합물의 1의 수용액의 표면 장력을 윌헬미 방법(매달린 판 방법)(문헌[Bussei Butsuri Kagaku(Nankodo), K122 Determination of Surface Tension, CMC and Synergic Effects Users Mannual(Kruess)] 참조)으로 측정하였다.
화합물 1을 증류수에 용해시켜 다양한 농도로 화합물 1을 포함하는 각각 50㎖의 수용액을 제조하였다.
표면 장력 측정 장치(크뤠스 인코포레이티드, 유형 K12) 및 제어 및 분석용 개인 컴퓨터를 시동시키고, 표면 장력 측정용 소프트웨어(크뤠스 인코포레이티드, K122)를 시작하였다. 장치의 측정 부위를 항온실로부터의 순환수에 적용시켜 온도를 25℃로 일정하게 유지하였다. 시험 시료를 넣은 유리 용기(지름: 65mm, 높이: 40mm)를 넣고 물로 철저히 세척하고, 최종적으로 아세톤으로 세척하고 건조시켜 사용하였다.
백금으로 제조되고 폭 19mm, 높이 10mm 및 두께 0.2mm의 직사각형 형상을 갖는 판을 측정에 사용하였다. 측정을 시작하기 전에 표면에 붙어 있는 잔류 물질을제거하기 위하여 판을 가스 버너로 연소시켰다. 시험 시료의 측정시마다, 판을 증류수 및 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
먼저, 대조 측정을 수행하였다. 증류수 40㎖를 세척된 용기에 붓고, 용기를 표면 장력 측정 장치에 넣았다. 장치의 자동 검출 기능을 이용하여, 판의 끝을 수면으로부터 2mm 이하의 깊이로 물에 잠갔다. 이 조건에서 표면 장력을 측정하였다. 표면 장력 대 시간의 그래프가 개인용 컴퓨터에 표시되었다. 1분후 측정된 표면 장력의 값은 거의 일정하였고, 따라서 이 값을 기록하고 측정을 중지하였다. 측정을 2회 반복하여 평균을 산출하였다.
이어서, 시료 측정을 수행하였다. 다양한 농도로 화합물 1을 포함하는 수용액(화합물 1의 수용액, pH 7 내지 7.5)의 각 시료 40㎖를 세척된 용기에 붓고, 용기를 표면 장력 측정 장치에 넣었다. 장치의 자동 검출 기능을 이용하여, 판의 끝을 시료 표면으로부터 2mm 이하의 깊이로 시료에 잠갔다. 이 조건에서 표면 장력을 측정하였다. 표면 장력 대 시간의 그래프가 개인용 컴퓨터에 표시되었다. 1분후 측정되는 표면 장력의 값이 거의 일정할 때, 이 값을 기록하고 측정을 중지하였다. 값이 변하고 일정하지 않은 경우, 값이 일정할 때까지(1 내지 2분 동안) 측정을 계속하고, 이 일정한 값을 차례로 기록하였다. 측정을 2회 반복하고 평균을 산출하였다.
이 결과 수득된 표면 장력의 평균값(n=2)을 각 대수 농도에 대하여 좌표로 작성하였다.
또한, 다양한 농도로 화합물 1을 포함하는 수용액을 수산화나트륨으로 pH9.5로 조정하고 표면 장력을 측정하였다. pH 7 내지 7.5 및 pH 9에서 표면 장력과 화합물 1의 농도 사이의 관계를 도 1에 나타냈다.
표면 장력의 측정 결과는 표면 장력의 감소가 pH 7 내지 7.5에서보다 pH 9.5에서 억제됨을 보여주었다.
화합물 1의 37.6mM 용액에서 25℃에서의 표면 장력 값은 53.9±0.2mN/m이었다.
실시예 1
주사용 물 1,500g을 일본 특허 공개 제 53484/1995 호에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 1의 벌크 100.7g(화합물 1의 총함량 90.0g) 및 D-마니톨 45.0g에 첨가하고, 이들 용질을 용해시킨 후, 용액을 투명한 담황색이 될 때까지 철저히 교반하였다. 용해후, 1몰/ℓ 수성 수산화나트륨을 적가하면서 용액의 pH를 측정하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달한 시점에 수성 수산화나트륨의 첨가를 중단하고(수용액의 총 첨가량은 55g이었다), 여기에 용액의 총중량이 1800.0g이 될 때까지 추가로 주사용 물을 첨가하였다. 조제액을 0.45㎛ 여과기를 통해 거칠게 여과한 후, 0.22㎛ 여과기를 통해 여과하여 멸균시켰다. 멸균된 여액을 바이알당 6.0g(±1% 이내)으로 바이알에 분배하고 동결건조시켰다. -40℃에서 예비로 냉동한 후, -5℃, 10Pa에서 24시간 이상 동안 일차로 건조시키고, 이차로 60℃, 2Pa에서 5시간동안 건조시킴으로써 여액의 동결건조를 수행하였다. 동결건조의 완료후, 바이알에 뚜껑을 돌려 닫아 주사용 제형을 제조하였다.
실시예 2
화합물 2 3.81g(화합물 1의 총함량 4.00g)에 D-마니톨 2.00g 및 0.16몰/ℓ 수성 수산화나트륨 64g을 첨가하고, 이들 용질을 용해시켰다. 용액에 1몰/ℓ 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 9.5로 조정하였다(수성 용액의 총첨가량은 4.79g이었다). 여기에 용액의 총중량이 80.0g이 될 때까지 추가로 주사용 물을 첨가하고, 농도를 50.0mg/g으로 조정하였다. 조제액을 멸균여과시키고, 바이알당 2.00g으로 바이알에 분배한 후, 동결건조시켰다. 동결건조된 제형은 화합물 1(2Na 염으로서) 100mg을 포함하였다.
시험예 2
발포 비교
주사용 물 10㎖를 실시예 1 또는 2에서 제조된 제형에 첨가하고, 혼합물을 진탕시켜 용해를 촉진하였으며, 이 동안 발포가 관찰되었다. 추가적으로, 화합물 100mg을 주사용 물 10㎖에 용해시켜 비교 제형(pH 7.5)을 제조하고, 발포를 비교관찰하였다. 이 결과를 하기 표 1에 나타낸다:
시험예 3
마니톨이 없이 높은 pH를 갖는 제형의 발포
실시예 1에 따르되, 마니톨을 첨가하지 않고 제조된 제형에 주사용 물 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 진탕시켜 용질을 용해시켰고, 이 동안 발포가 관찰되었다. 진탕시 소량의 발포가 유발되었지만, 1분 이내에 소멸되었다. 발포의 정도는 마니톨이 첨가된 실시예 1의 제형과 유사하였다.
시험예 4
발포와 pH 사이의 관계
화합물 1을 주사용 물에 용해시키고(0.1%w/w), 로스-마일즈 발포 시험으로 용액의 발포를 정량적으로 측정하였다. 로스-마일즈 발포 시험은 측정 온도를 25℃로 설정한 것을 제외하고는, 국제 표준 ISO 696-1975에서 정의된 바의 방법에 따라 수행되었다. 이 시험에서 발생된 발포와 pH 사이의 관계를 하기 표 2에 나타낸다. 이 결과는 발포가 pH의 증가에 따라 억제됨을 보여준다.
실시예 3
분해 물질 생성의 억제에 미치는 마니톨의 영향
실시예 1에 따라 제조된 제형을 50℃에서 2달 동안 저장한 후, 가수분해에 의해 생성된 분해 물질의 양을 측정하고 비교하였다. 전형적인 분해 물질은 하기 화학식 A 및 B의 물질이다:
화학식 A
화학식 B
저장전 제형과 50℃에서 2달 동안 저장후 제형 사이의 화합물 1의 함량, 분해 물질의 양 및 포함된 D-마니톨의 첨가량의 관계를 하기 표 2에 나타낸다. 측정은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 수행되었다. HPLC의 측정 조건은 하기와 같았다:
장치: 워터스(Waters) 600E, 484, 712 위스프(wisp), 741, FD20A
컬럼: 제이'스피어(J'sphere) ODS-L80, S-4㎛, 80A, 150x4.6mmφ
이동상: 물/아세토니트릴/아세트산=100/100/1
유속: 1.0㎖/분
주입 부피: 20㎕(불순한 물질의 측정시), 10㎕(화합물 1의 측정시)
검출 파장: 275nm
검출 감도(AUFS): 0.64(불순한 물질의 측정시), 0.20(화합물 1의 측정시)
시료의 희석용 용매: 물/아세토니트릴/아세트산=100/100/1
시료의 농도: 1mg/㎖(불순한 물질의 측정시), 60.0㎍/㎖(화합물 1의 측정시)
상기 표 2는 D-마니톨의 첨가가 분해 산물, 화합물 A의 생성을 억제함을 보여준다. 또한, 이는 화합물 1의 함량의 감소가 억제됨을 시사한다.
본 발명에 따른 발포를 억제하는 방법은 식품 및 약물의 용액 또는 현탁액의 제조시 이용될 수 있고, 식품 제품의 편리한 제조 또는 생산, 및 의약 제품의 정확한 투여에 유용하다.
Claims (22)
- 하기 (1) 내지 (3)의 요건을 만족시키는 유효 성분 및 염기성 시약을 포함하고 용액 또는 현탁액의 상태에서 8.5 이상의 pH를 갖는 주사용 약학 제형:(1) 페놀성 하이드록실 기를 가짐;(2) 해리 상수(pKa 값)가 8 이상임; 및(3) 유효 성분을 30 내지 40mM 농도로 포함하는 용액 또는 현탁액이 윌헬미(Wilhelmy) 방법(용매: 물, 측정 온도: 25℃)으로 측정할 때 60mN/m 이하의 표면 장력을 나타냄.
- 제 1 항에 있어서,유효 성분이 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물인 약학 제형:화학식 I상기 식에서,R1은 수소 또는 대사성 에스테르 잔기이고;R2는 수소 또는 -R3-R4이고;R3은 -SO3-, -CH2COO-, -COCOO- 또는 -COR5COO-이고;R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;R5는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,동결건조시킨 약학 제형.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,제 3 항에 따른 약학 제형을 주사용 물 또는 주입액에 용해시키거나 현탁시켜 제조된 약학 제형.
- 제 4 항에 있어서,주사용 물 또는 주입액 5 내지 20㎖에 용해시키거나 현탁시킨 약학 제형.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,염기성 시약이 수산화나트륨인 약학 제형.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,용액 또는 현탁액 상태에서 제형의 pH가 9 내지 9.8인 약학 제형.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,유효 성분 100mg부에 대하여 염기성 시약 0.5 내지 20mg부를 포함하는 약학 제형.
- 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물 100mg부에 염기성 시약 5 내지 20mg부를 첨가하여 제조된 약학 제형.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,제형을 용해시키거나 현탁시킬 때 발생되는 발포가 억제되는 약학 제형.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,당을 추가로 포함하는 약학 제형.
- 제 11 항에 있어서,당이 마니톨인 약학 제형.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,당의 함량이 유효 성분에 대하여 25%(w/w) 이상인 약학 제형.
- 제 13 항에 있어서,당의 함량이 유효 성분에 대하여 40 내지 60%(w/w)인 약학 제형.
- 제 11 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,유효 성분의 분해가 억제되는 약학 제형.
- 용해 또는 현탁시 페놀성 하이드록실 기를 해리시킴을 포함하는, 페놀성 하이드록실 기를 갖는 화합물을 수성 용매에 용해시키거나 현탁시킬 때 발생되는 발포를 억제하는 방법.
- 제 16 항에 있어서,화합물이 하기 (1) 및 (2)의 요건을 만족시키는 발포를 억제하는 방법:(1) 해리 상수(pKa 값)가 8 이상임; 및(2) 화합물을 30 내지 40mM 농도로 포함하는 용액 또는 현탁액이 윌헬미 방법(용매: 물, 측정 온도: 25℃)으로 측정할 때 60mN/m 이하의 표면 장력을 나타냄.
- 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,염기성 시약을 사용하여 해리시키는 발포를 억제하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,염기성 시약을 사용하여 용액 또는 현탁액의 pH를 8.5 이상으로 만드는 발포를 억제하는 방법.
- 제 16 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,화합물이 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물인 발포를 억제하는 방법.
- 제 16 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,화합물이 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물이고, 이 화합물 100mg부에 염기성 시약 0.5 내지 20mg부를 첨가하여 발포를 억제하는 방법.
- 제 2 항에 따른 약학 제형에서 생성되는 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물로부터 분해 산물의 생성을 억제하는 방법으로서, 상기 제형에 당을 첨가함을 포함하는 방법.
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