JP3177826B2 - 注射用粉末製剤 - Google Patents

注射用粉末製剤

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JP3177826B2
JP3177826B2 JP21341896A JP21341896A JP3177826B2 JP 3177826 B2 JP3177826 B2 JP 3177826B2 JP 21341896 A JP21341896 A JP 21341896A JP 21341896 A JP21341896 A JP 21341896A JP 3177826 B2 JP3177826 B2 JP 3177826B2
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隆行 道圓
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に脳機能
異常、脳浮腫、神経細胞壊死の改善、治療及び予防に有
効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性塩の製
剤およびそれに関連した製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】優れた過酸化脂質生成抑制作用を持つア
ミノクマラン誘導体として、2,3−ジヒドロ−2,4,
6,7−テトラメチル−2−〔(4−フェニル−1−ピペ
リジニル)メチル〕−5−ベンゾフランアミン(以下化
合物(A)という)が知られている(特開平5−140
142)。上記化合物(A)は水に難溶性の遊離体であ
り、また、2種類の光学異性体、(R)体と(S)体の
ラセミ体であり不安定である。しかし、この光学異性体
は水溶性で安定な結晶を得ることができ、注射剤として
有用であることが報告されている(特開平6−2281
36)。上記化合物(A)の(S)−(+)体であって2塩
酸塩である(S)−(+)−2,3−ジヒドロ−2,4,6,7
−テトラメチル−2−〔(4−フェニル−1−ピペリジ
ニル)メチル〕−5−ベンゾフランアミン ジヒドロクロ
ライド(以下化合物(B)ということもある)は、過酸
化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑制作用がより優れ
ているため、医薬品として有用で製剤化が強く望まれて
いる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、脳機能
異常、脳浮腫、神経細胞壊死の改善、治療及び予防に有
効である(S)−(+)−2,3−ジヒドロ−2,4,6,7−
テトラメチル−2−〔(4−フェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル〕−5−ベンゾフランアミン ジヒドロクロラ
イドの製剤化を行なった。上記化合物(B)は水溶液中
では極めて不安定であり、溶液注射剤としての開発は困
難であるため注射用粉末製剤(特に凍結乾燥製剤)とする
ことが考えられる。しかし、上記化合物(B)は注射用
粉末製剤とした場合、長期保存により含量の変化は認め
られないものの外観に着色変化が認められ、また再溶解
時に著しい泡を発生してバイアル内面に付着し、これが
消泡して再溶解液が澄明となるのに長時間を要するなど
品質上の問題がある。
【0004】本発明者らは、上記化合物(B)を含有
し、長期保存においても着色変化を起こさない注射用粉
末製剤、及び製剤の再溶解時に速やかに澄明となる注射
用粉末製剤を得るべく鋭意検討を行った。その結果、上
記化合物(B)にマンニトールおよび/またはシステイ
ンを配合することにより着色変化を防止することが可能
となり注射剤として製剤化できることを見いだした。ま
た、製剤容器として通常のガラスバイアルをシリコンコ
ートすることにより、再溶解時に発生する泡のバイアル
内面への付着を防止することが可能となり、速やかに澄
明となる凍結乾燥製剤を調製することができることを見
いだした。さらに、これにより上記化合物(B)の凍結
乾燥用調製液(凍乾液)を高濃度とすることができ、凍結
乾燥時間の短縮も併せ行うことが可能となった。
【0005】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、
(1)(S)−(+)−2,3−ジヒドロ−2,4,6,7−
テトラメチル−2−〔(4−フェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル〕−5−ベンゾフランアミン ジヒドロクロラ
イドとマンニトールおよび/またはシステインを含有し
てなる注射用粉末製剤、(2)粉末が凍結乾燥したもの
である上記(1)記載の注射用粉末製剤、(3)内表面
をシリコンコーティングしたバイアルに充填してなる上
記(1)または(2)記載の注射用粉末製剤、および
(4)発泡するかまたは消泡しにくい薬剤の粉末を内表
面をシリコンコーティングしたバイアルに充填してなる
注射用粉末製剤、に関する。
【0006】上記、化合物(B)は、哺乳動物(マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど)における
血小板凝集における血栓症、心、肺、脳、腎における動
脈血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾
患(例、心筋梗塞、脳卒中)、精神分裂症、神経変性疾
患(例,パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲ
ーリッヒ氏病、筋ジストロフィー)、頭部外傷、脊髄外
傷など中枢疾患に伴う機能障害、記憶障害や情動障害
(酸欠、脳損傷、脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起
される神経細胞壊死などにともなう障害)、脳卒中、脳
梗塞後や脳外科手術、頭部外傷後に起こる痙攣およびて
んかん、腎炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、
アテローム変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過
敏症肝臓炎、免疫不全症、活性酸素種(スーパーオキサ
イド、水酸化ラジカルなど)による酵素、生体組織、細
胞などの障害によって引き起こされる循環器系疾患(心
筋梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象
や発癌などの諸疾患に対して治療および予防効果を有
し、例えば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗
アレルギー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、
肝炎治療剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、ア
ラキドン酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として
有用である。
【0007】上記化合物(B)の用法用量は、対象疾
患、症状、患者の年齢、性別等に応じて適宜変更される
が、成人に非経口的に投与するとき、通常1回量として
約0.01mg/kg〜10mg/kg体重程度、好ましくは0.
02mg/kg〜2mg/kg体重程度を1日1回〜3回程度と
するのが良い。また、上記諸疾患に対して治療および予
防において、治療効果の増大、副作用の軽減、合併症の
対応等を目的として、化合物(B)は同様の作用を有す
るあるいは異なる作用を有する他の薬剤と併用すること
も可能である。併用可能な他の薬剤としては、互いの治
療効果を減弱することなく、かつ副作用を惹起しないも
のであればいずれのものでもよい。このような他の薬剤
の例示としては、例えばアルガトロバン等の抗血栓剤、
ウロキナーゼ,ティシュープラスミノーゲンアクティベ
ーター(tPA)等の血栓溶解剤、オザグレル等の血小板凝
集抑制剤、ヘパリン等の種々の抗凝血薬、シメチジン,
ファモチジン等のヒスタミン受容体遮断薬(H2ブロッカ
ー)、ドパミン,レボドパ等の抗パーキンシソン薬、フ
ェニトイン,メフェニトイン,エトトイン等のヒダント
イン系抗痙攣薬、フェノバルビタール,メホバルビター
ル,メタルビタール等のバルビツール酸系の抗痙攣薬あ
るいは麻酔薬、ジルチアゼム等のカルシウム拮抗薬、イ
ミペネム・シラスタチンアトリウム、濃グリセリン等が
挙げられる。これら他の薬剤は各使用目的に則して適宜
用法用量を選択して併用すればよく、目的の治療効果を
得るうえで必要ならば2種以上の薬剤と併用してもよ
い。
【0008】上記化合物(B)はマンニトールおよび/
またはシステインとの混合粉末として、注射用粉末とす
ることができる。この場合、化合物(B)とマンニトー
ルおよび/またはシステインの双方を水に溶かして水溶
液とし、これを凍結乾燥するのがよい。マンニトールの
配合量は、化合物(B)1mgに対し1mg〜500mgであ
るのがよく、また再溶解時に等張となるよう、再溶解後
の注射液においておよそ5%となるように配合するのが
よい。マンニトールを配合することにより、再溶解時に
おける化合物(B)の着色変化を防止または抑制するこ
とができる。システインを上記化合物(B)の着色防止
剤として配合する場合は、上記化合物(B)1mgに対し
てシステインを0.01mg以上、好ましくは0.15mg以
上配合するのが良い。システインを配合することによ
り、再溶解時における化合物(B)の着色変化を防止ま
たは抑制することができる。またその他注射剤添加物と
して添加可能な水溶性添加物を配合してもよい。該添加
物としては、たとえば、水溶性無機酸(たとえば、塩
酸、硫酸、炭酸、リン酸など)、それらのアルカリ金属
塩(たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナト
リウム、硫酸カリウムなど)、アルカリ土類金属塩(た
とえば塩化カルシウム、塩化マグネシウムなど)、水溶
性有機酸(たとえば、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク
酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、安息香酸、タンニン酸、グ
ルコン酸、フマル酸、ソルビン酸、エリソルビン酸、メ
シル酸、メフェナム酸など)、それらのアルカリ金属
塩、それらのアルカリ土類金属塩、無機塩基(たとえ
ば、アンモニア水、水酸化ナトリウムなど)有機塩基
(たとえば、メグルミンなど)、糖類(たとえばガラク
トース、リボース、キシロース、マンノース、マルトト
リオース、マルトテトラオースなどの単糖類、たとえば
蔗糖、乳糖、セロビオース、麦芽糖などの二糖類、たと
えばラフィノースなどの三糖類、たとえばソルビトー
ル、イノシトールなどの多価アルコール、デキストラ
ン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、硫酸デキスト
ランなどの多糖類およびその塩、シクロデキストリンの
ような環状糖類)、アミノ酸(たとえばグリシン、アラ
ニンに代表される中性アミノ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸などの酸性アミノ酸およびそれらの塩、リジン
などの塩基性アミノ酸およびそれらの塩)などが挙げら
れる。なお、配合物はこれらに限定されるものではな
い。
【0009】また、本発明の注射用粉末製剤は、再溶解
時の溶媒として注射剤に使用可能な溶媒を用いることが
できる。このような溶媒としては、注射用水、電解質液
(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリ
ウムなどの電解質が1成分含まれているもの、あるいは
乳酸リンゲル、酢酸リンゲルなどのように複合成分から
成るものなど)、糖液(例えば、ブドウ糖、果糖、ソル
ビトール、マンニトール、デキストランなどの糖類を一
ないし複数成分含むもの)、蛋白アミノ酸製剤(例え
ば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等のアミノ酸を
一ないし複数成分含むもの)、ビタミン製剤(例えば、
ビタミンB1、ビタミンCなどのビタミン類を一ないし
複数成分含むもの)などが挙げられ、これら種々の溶媒
を必要に応じて混合して使用してもよい。本発明の注射
用粉末製剤は、通常注射剤に用いられるバイアルに充填
される。バイアルは、注射剤に使用可能なガラス材質で
あるものが好ましく、たとえばUSP TYPE I、I
I、IIIが好ましく、さらに好ましくはTYPE Iに相
当するものがよい。バイアルの形状、大きさに特に規制
はないが、100ml以下の用量が好ましく、より好まし
くは40ml以下、さらに好ましくは20ml以下のものが
よい。具体例としてはたとえば17Pバイアル、9Pバ
イアル、3.5Pバイアルが挙げられる。凍結乾燥製剤
を再溶解した場合に、上記化合物(B)による発泡が激
しく再溶解液が澄明となるのに時間を要する場合には、
内表面をシリコンコーティングしたバイアルを使用し、
再溶解時の溶解時間を短縮することができる。コーティ
ングに使用するシリコンとしては、ジメチルポリシロキ
サン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリ
コンオイル、及びメチルワニスシリコン、メチルフェニ
ルワニスシリコンなどのワニスシリコンが挙げられ、好
ましくは信越化学工業(株)のKM−740が挙げられ
る。
【0010】
【発明の実施の形態】
比較例1 方法)化合物(B)を下記処方〔表1〕で凍結乾燥し
た。60℃に保存した場合の外観変化を調べた。
【表1】 結果)処方1を60℃に6週間保存した。保存2週間お
よび6週間の凍結乾燥粉末(以下、凍乾末と略記するこ
とがある)および注射用水5mlで粉末を再溶解した場合
の色調を〔表2〕に示した。処方1は60℃2週間の保
存で凍乾末が淡黄色に変化し、6週間の保存では再溶解
後の色調も淡黄色に変化した。
【表2】
【0011】実施例1 方法)下記処方〔表3〕を凍結乾燥し化合物(B)の製
剤を調製した。各製剤を注射用水5mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に10
回振盪し、その後5秒に1回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
【表3】 結果)全処方とも再溶解時に、泡が発生しバイアル内面
に付着した。凍乾液量が5mlの場合に比べ2mlと高濃度
化した処方では、さらに泡の発生が増加した。再溶解時
に注射用水を添加し、5秒毎に1回振盪することにより
液状が澄明となるのに要する時間は、処方1,2は約5
分であり、処方3,4では約10分であった。
【0012】実施例2 方法)化合物(B)を下記処方〔表4〕で凍結乾燥し
た。60℃に保存した場合の外観を調べた。
【表4】 結果)処方1を60℃に6週間保存した場合の凍乾末及
び注射用水5mlで再溶解した場合の色調を〔表5〕に示
した。処方1は60℃6週間の保存においても凍乾末お
よび再溶解後の色調変化を示さなかった。システインの
配合により、化合物(B)の色調変化が抑えられた。
【表5】
【0013】実施例3 方法)下記処方〔表6〕で凍結乾燥し化合物(B)の製
剤を調製した。各製剤を注射用水5mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に10
回振盪し、その後5秒に1回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
【表6】 結果)全処方とも再溶解時にバイアル内面への泡の付着
はみられなかった。5秒に1回振盪することにより、全
処方とも約1分で泡が完全に消失し澄明となった。実施
例1と比べ、バイアルをコートバイアルとすることによ
り著しく溶解速度が上昇した。また、凍乾液量を2mlと
し薬液を高濃度化した場合でも、再溶解時に速やかに溶
解するため、凍乾液量2mlで製剤化することが可能とな
り、凍結乾燥時間の短縮も併せて行うことが可能となっ
た。
【0014】実施例4 方法)下記処方〔表7〕を凍結乾燥し化合物(B)の製
剤を調製した。各製剤を注射用水5mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に10
回振盪し、その後5秒に1回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
【表7】 結果)全処方とも再溶解時に、泡が発生しバイアル内面
に付着した。凍乾液中の化合物(B)の濃度を高濃度化
した処方では、さらに泡の発生が増加した。再溶解時に
注射用水を添加し、5秒毎に1回振盪することにより液
状が澄明となるのに要する時間は、処方1は約5分であ
り、処方2,3では約10〜13分であった。
【0015】実施例5 方法)化合物(B)を下記処方〔表8〕で凍結乾燥し
た。60℃に保存した場合の外観を調べた。
【表8】 結果)処方1〜6を60℃に4週間保存した場合の凍乾
末及び注射用水5mlで再溶解した場合の色調を〔表9〕
に示した。処方1〜6は60℃4週間の保存においても
凍乾末及び再溶解後の色調変化を示さなかった。また、
処方1〜3及び5についてはさらに60℃8週間まで調
査したが、色調変化は観察されなかった。マンニトール
の配合あるいはマンニトールとシステインの配合のいず
れによっても化合物(B)の色調変化が抑えられた。
【表9】
【0016】実施例6 方法)下記処方〔表10〕で凍結乾燥し化合物(B)の
製剤を調製した。各製剤を注射用水5mlで再溶解した場
合の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に1
0回振盪し、その後5秒に1回ずつ振盪し、溶状が澄明
になるのに要する時間を測定した。
【表10】 結果)全処方とも再溶解時にバイアル内面への泡の付着
はみられなかった。5秒に1回振盪することにより、全
処方とも約1〜2分で泡が完全に消失し澄明となった。
実施例4と比べ、バイアルをコートバイアルとすること
により著しく溶解速度が上昇した。また、凍乾液中の薬
効成分を高濃度化した場合でも、再溶解時に速やかに溶
解するため、高薬物量の処方を凍乾液量2mlで製剤化す
ることが可能となり、凍結乾燥時間の短縮も併せて行う
ことが可能となった。
【0017】参考例1. 4-アミノ-2,3,5-トリメ
チルフェノールの合成 スルファニル酸44.7gの水250ml溶液に、 撹拌しな
がら炭酸ナトリウム13.6gを加え溶解した後、 10℃
に冷却した。 一方亜硝酸ナトリウム19.3gの水50ml
溶液を調整し、10℃に冷却した後、 先の水溶液に加え
た。 次にこの溶液を氷冷撹拌下の濃塩酸46mlと氷10
0g混液へ滴下した。 滴下終了後30分撹拌した。 次に
別の反応容器に水酸化ナトリウム56.8gと2,3,5-
トリメチルフェノール35.3gの水250ml混合液を調
製し、 窒素気流下撹拌しながら-5℃に冷却した。 先の反
応液を滴下し、 終了後反応液を50℃まで加温し、 ハイ
ドロサルファイトナトリウム11.9gを加えた。 続いて
反応液を80℃に加温し、更にハイドロサルファイトナ
トリウム214.2gを5等分して加えた。 反応液は30
分撹拌した後冷却し、 析出した結晶を濾取した。 得られ
た結晶を0.5%ハイドロサルファイト水溶液77mlで
5回洗浄し、 イソプロピルエーテル200mlで洗浄した
後、 乾燥し4-アミノ-2,3,5-トリメチルフェノール
33.0gを得た。 融点: 153-154℃1 H-NMR (CDCl3) δ 6.42(2H,s),3.55(3H,broad s),2.16
(3H,s),2.11(6H,s).
【0018】参考例2. N-(4-ヒドロキシ-2,3,6
-トリメチルフェニル)ホルムアミドの合成 4-アミノ-2,3,5-トリメチルフェノール101.2g
をギ酸325ml中、 アルゴン気流下3.5時間還流した。
その後撹拌しながら75℃まで冷却し、 水1270ml
を滴下し結晶化させ、 室温で1時間、 5℃で2時間撹拌
した。 結晶を濾取して水272mlで3回洗浄した後、 乾
燥しN-(4-ヒドロキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)
ホルムアミド105.4gを得た。 融点: 219-220℃1 H-NMR (CDCl3) δ 9.15(1H,broad s),9.06(1H,s),8.20
(1H,d,J=1.8Hz),6.53(1H,s), 2.03(6H,s),2.00(3H,s).
【0019】参考例3. N-〔2,3,6-トリメチル-
4-〔(2-メチル-2-プロペニル)オキシ〕フェニル〕ホ
ルムアミドの合成 N-(4-ヒドロキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)ホル
ムアミド94.1gにジメチルホルムアミド526mlを加
え溶解させた後、 メタリルクロライド78mlと炭酸カリ
ウム110.5gを加えて、アルゴン気流下100℃で3
時間撹拌した。その後50℃まで冷却し反応液を濾過し
た。 反応液に水949mlを滴下し結晶化させた後、 室温
で1時間撹拌した。 結晶を濾取し水520mlで2回洗浄
し、 乾燥させた。 更にこの結晶を10℃の酢酸エチル6
04mlを加え5℃で1時間撹拌し洗浄した。 結晶を濾取
し酢酸エチル166mlで洗浄した後、 乾燥しN-〔2,
3,6-トリメチル-4-〔(2-メチル-2-プロペニル)オ
キシ〕フェニル〕ホルムアミド106.6gを得た。 融点: 144-145℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.41(0.5H,s),7.98(0.5H,d,J=12.0H
z),6.75(1H,m),6.60(1H,s),5.11(1H,broad s),4.99(1H,
m),4.42(1H,s),4.40(1H,s),2.26(1.5H,s),2.22(3H,s),
2.19(1.5H,s),2.17(3H,s),1.84(3H,m).
【0020】参考例4. N-〔4-ヒドロキシ-2,3,
6-トリメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)フェニ
ル〕ホルムアミドの合成 N-〔2,3,6-トリメチル-4-〔(2-メチル-2-プロペ
ニル)オキシ〕フェニル〕ホルムアミド94.6gをN,N
-ジエチルアニリン332ml中、 アルゴン気流下195
℃で5時間撹拌した。 その反応液を105℃まで冷却し
た後 n-ヘプタン331mlを滴下し結晶化させた。 その
後、1時間撹拌し一晩放置した。 結晶を濾取しn-ヘプ
タン94mlで3回洗浄した後、 乾燥し、N-〔4-ヒドロ
キシ-2,3,6-トリメチル-5-(2-メチル-2-プロペニ
ル)フェニル〕ホルムアミド85.6gを得た。 融点: 163-164℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.42(0.5H,d,J=1.8Hz),7.95(0.5H,
d,J=12.0Hz),6.70(1H,m),5.19(0.5H,s),5.16(0.5H,s),
4.88(1H,m),4.65(1H,m),3.38(2H,broad s),2.21(1.5H,
s),2.20(1.5H,s),2.19(1.5H,s),2.17(1.5H,s),2.16(3H,
s),1.80(3H,s).
【0021】参考例5. N-〔2-(ブロモメチル)-2,
3-ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-5-ベンゾフラ
ニル〕ホルムアミドの合成 N-〔4-ヒドロキシ-2,3,6-トリメチル-5-(2-メチ
ル-2-プロペニル)フェニル〕ホルムアミド10.0gに
酢酸95mlを加えて アルゴン気流下40℃で加温溶解
させた後、 酢酸ナトリウム7.05gを加えて30℃まで
冷却した。 続いて塩化メチレン24mlを加え更に5℃ま
で冷却し、 臭素2.6mlを15分かけて滴下した。 5℃
で30分撹拌し、 反応液に氷水200mlと塩化メチレン
74mlを加え有機層を抽出した。 水層を更に塩化メチレ
ン60mlで抽出し、 有機層を合わせて水150mlで洗浄
した後、 有機層を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール8
6mlを加え、 水34mlを15分かけて滴下し結晶化させ
た。 反応液を5℃まで冷却し2時間撹拌した。 結晶を濾
取しメタノール13mlと水5.3mlの混液およびメタノ
ール24mlで洗浄し、 湿結晶としてN-〔2-(ブロモメ
チル)-2,3-ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-5-ベ
ンゾフラニル〕ホルムアミド15.9gを得た。 融点: 157-158℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.40(0.5H,d,J=1.4Hz),7.96(0.5H,
d,J=12.0Hz),6.85(0.5H,d,J=12.0Hz),6.77(0.5H,broad
s),3.53(1H,s),3.51(1H,s),3.29(0.5H,d,J=15.8Hz),3.2
8(0.5H,d,J=15.8Hz),2.93(1H,d,J=15.8Hz),2.16(1.5H,
s),2.13(1.5H,s),2.11(3H,s), 2.09(3H,s),1.63(1.5H,
s),1.61(1.5H,s).
【0022】参考例6. 2-(ブロモメチル)-2,3-ジ
ヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-5-ベンゾフランア
ミンの合成 N-〔2-(ブロモメチル)-2,3-ジヒドロ-2,4,6,7-
テトラメチル-5-ベンゾフラニル〕ホルムアミドの湿結
晶14.1gのメタノール66ml溶液に濃塩酸19mlを滴
下した後、 アルゴン気流下、2時間加熱還流した。 30
%水酸化ナトリウム水溶液26mlを加えpH11付近に
調整した後、氷冷下で水38mlを加えた。反応液を10
℃で2時間撹拌し結晶させて2-(ブロモメチル)-2,3-
ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-5-ベンゾフラン
アミン9.73gを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 3.43(2H,s),3.05-3.25(2H,brs),3.2
3(1H,d,J=15.0Hz),2.89(1H,d,J=15.0Hz),2.08(3H,s),2.
00(6H,s),1.55(3H,s).
【0023】参考例7. 2,3-ジヒドロ-2,4,6,7
-テトラメチル-2-〔(4-フェニル-1-ピペリジニル)メ
チル〕-5-ベンゾフランアミンの合成 2-(ブロモメチル)-2,3-ジヒドロ-2,4,6,7-テト
ラメチル-5-ベンゾフランアミン22.73gと4-フェ
ニルピペリジン15.48gのDMF181ml溶液に無水
炭酸カリウム22.11gを加えアルゴン気流下145℃
で13時間撹拌した。 冷却後、 水339mlを加え、生成
物を酢酸エチル339mlで抽出した。 抽出液は20%食
塩水136mlで2回洗浄後、 溶媒を留去した。残渣から
酢酸エチル23mlとヘキサン86mlで結晶化させて2,
3-ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-2-〔(4-フェ
ニル-1-ピペリジニル)メチル〕-5-ベンゾフランアミ
ン18.10gを得た。 融点:94−95℃1 H-NMR(CDCl3) δ: 7.27(5H,m),3.19(1H,m),3.15(1H,d,
J=15.2Hz),2.99(1H,m),2.84(1H,d,J=15.2Hz),2.63(1H,
d,J=14.0Hz),2.54(1H,d,J=14.0Hz),2.15-2.50(3H,m),2.
13(3H,s),2.09(6H,s),1.75(4H,m),1.47(3H,s).
【0024】参考例8. (S)-2,3-ジヒドロ-2,4,
6,7-テトラメチル-2-〔(4-フェニル-1-ピペリジニ
ル)メチル〕-5-ベンゾフランアミン=マンデレートの合
成 2,3-ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-2-〔(4-
フェニル-1-ピペリジニル)メチル〕-5-ベンゾフラン
アミン15.46gの塩化メチレン96ml溶液にS(+)-
マンデル酸7.10gのメタノール25ml溶液を加え25
℃で10分間撹拌した。 溶媒を留去し残渣にエタノール
368mlを加えアルゴン気流下に還流下溶解させた。 室
温で一晩放置し結晶化させた後、 10℃で2時間撹拌し
た。 結晶を濾取し更に エタノール368ml中アルゴン
気流下で還流下溶解させた。 反応液を室温で一晩放置し
結晶化させた後、 10℃で2時間撹拌し(S)-2,3-ジ
ヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-2-〔(4-フェニル-
1-ピペリジニル)メチル〕-5-ベンゾフランアミン=マン
デレート9.77gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.10-7.45(10H,m),4.98(1H,s),3.
21(2H,m),3.05(1H,d, J=15.0Hz),2.99(1H,m),2.75(1H,
d,J=15.0Hz),2.53(2H,d,J=10.8Hz),2.10-2.45(3H,m),1.
96(6H,s),1.94(3H,s),1.75(4H,m),1.34(3H,s).
【0025】参考例9. (S)-2,3-ジヒドロ-2,4,
6,7-テトラメチル-2-〔(4-フェニル-1-ピペリジニ
ル)メチル〕-5-ベンゾフランアミン二塩酸塩の合成 (S)-2,3-ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-2-
〔(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル〕-5-ベンゾ
フランアミン=マンデレート9.00gに1N水酸化ナト
リウム水溶液93mlと酢酸エチル93mlを加え撹拌し有
機層を得た。 有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水
で洗浄後、 1.8%塩酸水溶液60mlで抽出し濃縮乾固
した。 残渣に酢酸エチル33mlを加えアルゴン気流下1
5℃で3時間、5℃で3時間撹拌した後、 結晶を濾取し
乾燥させた。 得られた結晶6.87gにエタノール55ml
を加えアルゴン気流下で還流下溶解させた後、 活性炭白
サギA(武田薬品工業株式会社製)75mgを加え活性炭を
濾過し除いた。 濾液を半量まで溶媒留去し、 アルゴン気
流下に、5℃で2時間撹拌し結晶化させて(S)-2,3-
ジヒドロ-2,4,6,7-テトラメチル-2-〔(4-フェニ
ル-1-ピペリジニル)メチル〕-5-ベンゾフランアミン
ジヒドロクロライド4.35gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.39(1H,brs),9.65(3H,brs),7.1
8-7.40(5H,m),3.81(1H,m),3.50(1H,m),3.00-3.50(2H,
m),2.60-3.50(3H,m),2.51(2H,m),2.24(3H,s),2.22(3H,
s),2.07(3H,s),1.80-2.60(4H,m),1.62(3H,s).
【0026】
【発明の効果】(S)−(+)−2,3−ジヒドロ−
2,4,6,7−テトラメチル−2−〔(4−フェニル
−1−ピペリジニル)メチル〕−5−ベンゾフランアミ
ン ジヒドロクロライドにマンニトールおよび/または
システインを配合することにより着色変化を防止するこ
とができる。また、製剤容器として通常のガラスバイア
ルをシリコンコートすることにより、再溶解時に発生す
る泡のバイアル内面への付着を防止することが可能とな
り、速やかに澄明となる凍結乾燥製剤を調製することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 25/00 A61P 25/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/453 A61J 1/06 A61K 9/14 A61K 47/20 A61K 47/26 A61P 25/00 C07D 405/06 BIOSIS(STN) CAPLUS(STN) MEDLINE(STN) EMBASE(STN)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(S)−(+)−2,3−ジヒドロ−2,4,
    6,7−テトラメチル−2−〔(4−フェニル−1−ピペ
    リジニル)メチル〕−5−ベンゾフランアミン ジヒドロ
    クロライドとマンニトールおよび/またはシステインを
    含有してなる注射用粉末製剤。
  2. 【請求項2】粉末が凍結乾燥したものである請求項1記
    載の注射用粉末製剤。
  3. 【請求項3】内表面をシリコンコーティングしたバイア
    ルに充填してなる請求項1または2記載の注射用粉末製
    剤。
  4. 【請求項4】発泡するかまたは消泡しにくい薬剤の粉末
    を内表面をシリコンコーティングしたバイアルに充填し
    てなる注射用粉末製剤。
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