JP3177826B2 - 注射用粉末製剤 - Google Patents
注射用粉末製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に脳機能
異常、脳浮腫、神経細胞壊死の改善、治療及び予防に有
効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性塩の製
剤およびそれに関連した製剤に関する。
異常、脳浮腫、神経細胞壊死の改善、治療及び予防に有
効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性塩の製
剤およびそれに関連した製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】優れた過酸化脂質生成抑制作用を持つア
ミノクマラン誘導体として、２,３−ジヒドロ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペ
リジニル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン（以下化
合物（Ａ）という）が知られている（特開平５−１４０
１４２）。上記化合物（Ａ）は水に難溶性の遊離体であ
り、また、２種類の光学異性体、（Ｒ）体と（Ｓ）体の
ラセミ体であり不安定である。しかし、この光学異性体
は水溶性で安定な結晶を得ることができ、注射剤として
有用であることが報告されている（特開平６−２２８１
３６)。上記化合物（Ａ）の(Ｓ)−(＋)体であって２塩
酸塩である(Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペリジ
ニル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロクロ
ライド（以下化合物（Ｂ）ということもある）は、過酸
化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑制作用がより優れ
ているため、医薬品として有用で製剤化が強く望まれて
いる。
ミノクマラン誘導体として、２,３−ジヒドロ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペ
リジニル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン（以下化
合物（Ａ）という）が知られている（特開平５−１４０
１４２）。上記化合物（Ａ）は水に難溶性の遊離体であ
り、また、２種類の光学異性体、（Ｒ）体と（Ｓ）体の
ラセミ体であり不安定である。しかし、この光学異性体
は水溶性で安定な結晶を得ることができ、注射剤として
有用であることが報告されている（特開平６−２２８１
３６)。上記化合物（Ａ）の(Ｓ)−(＋)体であって２塩
酸塩である(Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペリジ
ニル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロクロ
ライド（以下化合物（Ｂ）ということもある）は、過酸
化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑制作用がより優れ
ているため、医薬品として有用で製剤化が強く望まれて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、脳機能
異常、脳浮腫、神経細胞壊死の改善、治療及び予防に有
効である(Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペリジニ
ル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロクロラ
イドの製剤化を行なった。上記化合物（Ｂ）は水溶液中
では極めて不安定であり、溶液注射剤としての開発は困
難であるため注射用粉末製剤(特に凍結乾燥製剤)とする
ことが考えられる。しかし、上記化合物（Ｂ）は注射用
粉末製剤とした場合、長期保存により含量の変化は認め
られないものの外観に着色変化が認められ、また再溶解
時に著しい泡を発生してバイアル内面に付着し、これが
消泡して再溶解液が澄明となるのに長時間を要するなど
品質上の問題がある。
異常、脳浮腫、神経細胞壊死の改善、治療及び予防に有
効である(Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペリジニ
ル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロクロラ
イドの製剤化を行なった。上記化合物（Ｂ）は水溶液中
では極めて不安定であり、溶液注射剤としての開発は困
難であるため注射用粉末製剤(特に凍結乾燥製剤)とする
ことが考えられる。しかし、上記化合物（Ｂ）は注射用
粉末製剤とした場合、長期保存により含量の変化は認め
られないものの外観に着色変化が認められ、また再溶解
時に著しい泡を発生してバイアル内面に付着し、これが
消泡して再溶解液が澄明となるのに長時間を要するなど
品質上の問題がある。
【０００４】本発明者らは、上記化合物（Ｂ）を含有
し、長期保存においても着色変化を起こさない注射用粉
末製剤、及び製剤の再溶解時に速やかに澄明となる注射
用粉末製剤を得るべく鋭意検討を行った。その結果、上
記化合物（Ｂ）にマンニトールおよび／またはシステイ
ンを配合することにより着色変化を防止することが可能
となり注射剤として製剤化できることを見いだした。ま
た、製剤容器として通常のガラスバイアルをシリコンコ
ートすることにより、再溶解時に発生する泡のバイアル
内面への付着を防止することが可能となり、速やかに澄
明となる凍結乾燥製剤を調製することができることを見
いだした。さらに、これにより上記化合物（Ｂ）の凍結
乾燥用調製液(凍乾液)を高濃度とすることができ、凍結
乾燥時間の短縮も併せ行うことが可能となった。
し、長期保存においても着色変化を起こさない注射用粉
末製剤、及び製剤の再溶解時に速やかに澄明となる注射
用粉末製剤を得るべく鋭意検討を行った。その結果、上
記化合物（Ｂ）にマンニトールおよび／またはシステイ
ンを配合することにより着色変化を防止することが可能
となり注射剤として製剤化できることを見いだした。ま
た、製剤容器として通常のガラスバイアルをシリコンコ
ートすることにより、再溶解時に発生する泡のバイアル
内面への付着を防止することが可能となり、速やかに澄
明となる凍結乾燥製剤を調製することができることを見
いだした。さらに、これにより上記化合物（Ｂ）の凍結
乾燥用調製液(凍乾液)を高濃度とすることができ、凍結
乾燥時間の短縮も併せ行うことが可能となった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、
（１）（Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペリジニ
ル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロクロラ
イドとマンニトールおよび／またはシステインを含有し
てなる注射用粉末製剤、（２）粉末が凍結乾燥したもの
である上記（１）記載の注射用粉末製剤、（３）内表面
をシリコンコーティングしたバイアルに充填してなる上
記（１）または（２）記載の注射用粉末製剤、および
（４）発泡するかまたは消泡しにくい薬剤の粉末を内表
面をシリコンコーティングしたバイアルに充填してなる
注射用粉末製剤、に関する。
（１）（Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペリジニ
ル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロクロラ
イドとマンニトールおよび／またはシステインを含有し
てなる注射用粉末製剤、（２）粉末が凍結乾燥したもの
である上記（１）記載の注射用粉末製剤、（３）内表面
をシリコンコーティングしたバイアルに充填してなる上
記（１）または（２）記載の注射用粉末製剤、および
（４）発泡するかまたは消泡しにくい薬剤の粉末を内表
面をシリコンコーティングしたバイアルに充填してなる
注射用粉末製剤、に関する。
【０００６】上記、化合物（Ｂ）は、哺乳動物（マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど）における
血小板凝集における血栓症、心、肺、脳、腎における動
脈血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾
患（例、心筋梗塞、脳卒中)、精神分裂症、神経変性疾
患（例，パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲ
ーリッヒ氏病、筋ジストロフィー)、頭部外傷、脊髄外
傷など中枢疾患に伴う機能障害、記憶障害や情動障害
（酸欠、脳損傷、脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起
される神経細胞壊死などにともなう障害)、脳卒中、脳
梗塞後や脳外科手術、頭部外傷後に起こる痙攣およびて
んかん、腎炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、
アテローム変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過
敏症肝臓炎、免疫不全症、活性酸素種（スーパーオキサ
イド、水酸化ラジカルなど）による酵素、生体組織、細
胞などの障害によって引き起こされる循環器系疾患（心
筋梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象
や発癌などの諸疾患に対して治療および予防効果を有
し、例えば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗
アレルギー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、
肝炎治療剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、ア
ラキドン酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として
有用である。
ス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど）における
血小板凝集における血栓症、心、肺、脳、腎における動
脈血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾
患（例、心筋梗塞、脳卒中)、精神分裂症、神経変性疾
患（例，パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲ
ーリッヒ氏病、筋ジストロフィー)、頭部外傷、脊髄外
傷など中枢疾患に伴う機能障害、記憶障害や情動障害
（酸欠、脳損傷、脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起
される神経細胞壊死などにともなう障害)、脳卒中、脳
梗塞後や脳外科手術、頭部外傷後に起こる痙攣およびて
んかん、腎炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、
アテローム変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過
敏症肝臓炎、免疫不全症、活性酸素種（スーパーオキサ
イド、水酸化ラジカルなど）による酵素、生体組織、細
胞などの障害によって引き起こされる循環器系疾患（心
筋梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象
や発癌などの諸疾患に対して治療および予防効果を有
し、例えば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗
アレルギー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、
肝炎治療剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、ア
ラキドン酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として
有用である。
【０００７】上記化合物（Ｂ）の用法用量は、対象疾
患、症状、患者の年齢、性別等に応じて適宜変更される
が、成人に非経口的に投与するとき、通常１回量として
約０.０１mg／kg〜１０mg／kg体重程度、好ましくは０.
０２mg／kg〜２mg／kg体重程度を１日１回〜３回程度と
するのが良い。また、上記諸疾患に対して治療および予
防において、治療効果の増大、副作用の軽減、合併症の
対応等を目的として、化合物（Ｂ）は同様の作用を有す
るあるいは異なる作用を有する他の薬剤と併用すること
も可能である。併用可能な他の薬剤としては、互いの治
療効果を減弱することなく、かつ副作用を惹起しないも
のであればいずれのものでもよい。このような他の薬剤
の例示としては、例えばアルガトロバン等の抗血栓剤、
ウロキナーゼ，ティシュープラスミノーゲンアクティベ
ーター(tPA)等の血栓溶解剤、オザグレル等の血小板凝
集抑制剤、ヘパリン等の種々の抗凝血薬、シメチジン，
ファモチジン等のヒスタミン受容体遮断薬(Ｈ2ブロッカ
ー)、ドパミン，レボドパ等の抗パーキンシソン薬、フ
ェニトイン，メフェニトイン，エトトイン等のヒダント
イン系抗痙攣薬、フェノバルビタール，メホバルビター
ル，メタルビタール等のバルビツール酸系の抗痙攣薬あ
るいは麻酔薬、ジルチアゼム等のカルシウム拮抗薬、イ
ミペネム・シラスタチンアトリウム、濃グリセリン等が
挙げられる。これら他の薬剤は各使用目的に則して適宜
用法用量を選択して併用すればよく、目的の治療効果を
得るうえで必要ならば２種以上の薬剤と併用してもよ
い。
患、症状、患者の年齢、性別等に応じて適宜変更される
が、成人に非経口的に投与するとき、通常１回量として
約０.０１mg／kg〜１０mg／kg体重程度、好ましくは０.
０２mg／kg〜２mg／kg体重程度を１日１回〜３回程度と
するのが良い。また、上記諸疾患に対して治療および予
防において、治療効果の増大、副作用の軽減、合併症の
対応等を目的として、化合物（Ｂ）は同様の作用を有す
るあるいは異なる作用を有する他の薬剤と併用すること
も可能である。併用可能な他の薬剤としては、互いの治
療効果を減弱することなく、かつ副作用を惹起しないも
のであればいずれのものでもよい。このような他の薬剤
の例示としては、例えばアルガトロバン等の抗血栓剤、
ウロキナーゼ，ティシュープラスミノーゲンアクティベ
ーター(tPA)等の血栓溶解剤、オザグレル等の血小板凝
集抑制剤、ヘパリン等の種々の抗凝血薬、シメチジン，
ファモチジン等のヒスタミン受容体遮断薬(Ｈ2ブロッカ
ー)、ドパミン，レボドパ等の抗パーキンシソン薬、フ
ェニトイン，メフェニトイン，エトトイン等のヒダント
イン系抗痙攣薬、フェノバルビタール，メホバルビター
ル，メタルビタール等のバルビツール酸系の抗痙攣薬あ
るいは麻酔薬、ジルチアゼム等のカルシウム拮抗薬、イ
ミペネム・シラスタチンアトリウム、濃グリセリン等が
挙げられる。これら他の薬剤は各使用目的に則して適宜
用法用量を選択して併用すればよく、目的の治療効果を
得るうえで必要ならば２種以上の薬剤と併用してもよ
い。
【０００８】上記化合物（Ｂ）はマンニトールおよび／
またはシステインとの混合粉末として、注射用粉末とす
ることができる。この場合、化合物（Ｂ）とマンニトー
ルおよび／またはシステインの双方を水に溶かして水溶
液とし、これを凍結乾燥するのがよい。マンニトールの
配合量は、化合物（Ｂ）１mgに対し１mg〜５００mgであ
るのがよく、また再溶解時に等張となるよう、再溶解後
の注射液においておよそ５％となるように配合するのが
よい。マンニトールを配合することにより、再溶解時に
おける化合物（Ｂ）の着色変化を防止または抑制するこ
とができる。システインを上記化合物（Ｂ）の着色防止
剤として配合する場合は、上記化合物（Ｂ）１mgに対し
てシステインを０.０１mg以上、好ましくは０.１５mg以
上配合するのが良い。システインを配合することによ
り、再溶解時における化合物（Ｂ）の着色変化を防止ま
たは抑制することができる。またその他注射剤添加物と
して添加可能な水溶性添加物を配合してもよい。該添加
物としては、たとえば、水溶性無機酸（たとえば、塩
酸、硫酸、炭酸、リン酸など)、それらのアルカリ金属
塩（たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナト
リウム、硫酸カリウムなど)、アルカリ土類金属塩（た
とえば塩化カルシウム、塩化マグネシウムなど)、水溶
性有機酸（たとえば、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク
酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、安息香酸、タンニン酸、グ
ルコン酸、フマル酸、ソルビン酸、エリソルビン酸、メ
シル酸、メフェナム酸など)、それらのアルカリ金属
塩、それらのアルカリ土類金属塩、無機塩基（たとえ
ば、アンモニア水、水酸化ナトリウムなど）有機塩基
（たとえば、メグルミンなど)、糖類（たとえばガラク
トース、リボース、キシロース、マンノース、マルトト
リオース、マルトテトラオースなどの単糖類、たとえば
蔗糖、乳糖、セロビオース、麦芽糖などの二糖類、たと
えばラフィノースなどの三糖類、たとえばソルビトー
ル、イノシトールなどの多価アルコール、デキストラ
ン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、硫酸デキスト
ランなどの多糖類およびその塩、シクロデキストリンの
ような環状糖類)、アミノ酸（たとえばグリシン、アラ
ニンに代表される中性アミノ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸などの酸性アミノ酸およびそれらの塩、リジン
などの塩基性アミノ酸およびそれらの塩）などが挙げら
れる。なお、配合物はこれらに限定されるものではな
い。
またはシステインとの混合粉末として、注射用粉末とす
ることができる。この場合、化合物（Ｂ）とマンニトー
ルおよび／またはシステインの双方を水に溶かして水溶
液とし、これを凍結乾燥するのがよい。マンニトールの
配合量は、化合物（Ｂ）１mgに対し１mg〜５００mgであ
るのがよく、また再溶解時に等張となるよう、再溶解後
の注射液においておよそ５％となるように配合するのが
よい。マンニトールを配合することにより、再溶解時に
おける化合物（Ｂ）の着色変化を防止または抑制するこ
とができる。システインを上記化合物（Ｂ）の着色防止
剤として配合する場合は、上記化合物（Ｂ）１mgに対し
てシステインを０.０１mg以上、好ましくは０.１５mg以
上配合するのが良い。システインを配合することによ
り、再溶解時における化合物（Ｂ）の着色変化を防止ま
たは抑制することができる。またその他注射剤添加物と
して添加可能な水溶性添加物を配合してもよい。該添加
物としては、たとえば、水溶性無機酸（たとえば、塩
酸、硫酸、炭酸、リン酸など)、それらのアルカリ金属
塩（たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナト
リウム、硫酸カリウムなど)、アルカリ土類金属塩（た
とえば塩化カルシウム、塩化マグネシウムなど)、水溶
性有機酸（たとえば、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク
酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、安息香酸、タンニン酸、グ
ルコン酸、フマル酸、ソルビン酸、エリソルビン酸、メ
シル酸、メフェナム酸など)、それらのアルカリ金属
塩、それらのアルカリ土類金属塩、無機塩基（たとえ
ば、アンモニア水、水酸化ナトリウムなど）有機塩基
（たとえば、メグルミンなど)、糖類（たとえばガラク
トース、リボース、キシロース、マンノース、マルトト
リオース、マルトテトラオースなどの単糖類、たとえば
蔗糖、乳糖、セロビオース、麦芽糖などの二糖類、たと
えばラフィノースなどの三糖類、たとえばソルビトー
ル、イノシトールなどの多価アルコール、デキストラ
ン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、硫酸デキスト
ランなどの多糖類およびその塩、シクロデキストリンの
ような環状糖類)、アミノ酸（たとえばグリシン、アラ
ニンに代表される中性アミノ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸などの酸性アミノ酸およびそれらの塩、リジン
などの塩基性アミノ酸およびそれらの塩）などが挙げら
れる。なお、配合物はこれらに限定されるものではな
い。
【０００９】また、本発明の注射用粉末製剤は、再溶解
時の溶媒として注射剤に使用可能な溶媒を用いることが
できる。このような溶媒としては、注射用水、電解質液
（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリ
ウムなどの電解質が１成分含まれているもの、あるいは
乳酸リンゲル、酢酸リンゲルなどのように複合成分から
成るものなど)、糖液（例えば、ブドウ糖、果糖、ソル
ビトール、マンニトール、デキストランなどの糖類を一
ないし複数成分含むもの)、蛋白アミノ酸製剤（例え
ば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等のアミノ酸を
一ないし複数成分含むもの)、ビタミン製剤（例えば、
ビタミンＢ１、ビタミンＣなどのビタミン類を一ないし
複数成分含むもの)などが挙げられ、これら種々の溶媒
を必要に応じて混合して使用してもよい。本発明の注射
用粉末製剤は、通常注射剤に用いられるバイアルに充填
される。バイアルは、注射剤に使用可能なガラス材質で
あるものが好ましく、たとえばＵＳＰ ＴＹＰＥ Ｉ、I
I、IIIが好ましく、さらに好ましくはＴＹＰＥ Ｉに相
当するものがよい。バイアルの形状、大きさに特に規制
はないが、１００ml以下の用量が好ましく、より好まし
くは４０ml以下、さらに好ましくは２０ml以下のものが
よい。具体例としてはたとえば１７Ｐバイアル、９Ｐバ
イアル、３．５Ｐバイアルが挙げられる。凍結乾燥製剤
を再溶解した場合に、上記化合物（Ｂ）による発泡が激
しく再溶解液が澄明となるのに時間を要する場合には、
内表面をシリコンコーティングしたバイアルを使用し、
再溶解時の溶解時間を短縮することができる。コーティ
ングに使用するシリコンとしては、ジメチルポリシロキ
サン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリ
コンオイル、及びメチルワニスシリコン、メチルフェニ
ルワニスシリコンなどのワニスシリコンが挙げられ、好
ましくは信越化学工業（株）のＫＭ−７４０が挙げられ
る。
時の溶媒として注射剤に使用可能な溶媒を用いることが
できる。このような溶媒としては、注射用水、電解質液
（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリ
ウムなどの電解質が１成分含まれているもの、あるいは
乳酸リンゲル、酢酸リンゲルなどのように複合成分から
成るものなど)、糖液（例えば、ブドウ糖、果糖、ソル
ビトール、マンニトール、デキストランなどの糖類を一
ないし複数成分含むもの)、蛋白アミノ酸製剤（例え
ば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等のアミノ酸を
一ないし複数成分含むもの)、ビタミン製剤（例えば、
ビタミンＢ１、ビタミンＣなどのビタミン類を一ないし
複数成分含むもの)などが挙げられ、これら種々の溶媒
を必要に応じて混合して使用してもよい。本発明の注射
用粉末製剤は、通常注射剤に用いられるバイアルに充填
される。バイアルは、注射剤に使用可能なガラス材質で
あるものが好ましく、たとえばＵＳＰ ＴＹＰＥ Ｉ、I
I、IIIが好ましく、さらに好ましくはＴＹＰＥ Ｉに相
当するものがよい。バイアルの形状、大きさに特に規制
はないが、１００ml以下の用量が好ましく、より好まし
くは４０ml以下、さらに好ましくは２０ml以下のものが
よい。具体例としてはたとえば１７Ｐバイアル、９Ｐバ
イアル、３．５Ｐバイアルが挙げられる。凍結乾燥製剤
を再溶解した場合に、上記化合物（Ｂ）による発泡が激
しく再溶解液が澄明となるのに時間を要する場合には、
内表面をシリコンコーティングしたバイアルを使用し、
再溶解時の溶解時間を短縮することができる。コーティ
ングに使用するシリコンとしては、ジメチルポリシロキ
サン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリ
コンオイル、及びメチルワニスシリコン、メチルフェニ
ルワニスシリコンなどのワニスシリコンが挙げられ、好
ましくは信越化学工業（株）のＫＭ−７４０が挙げられ
る。
【００１０】
比較例１ 方法）化合物（Ｂ）を下記処方〔表１〕で凍結乾燥し
た。６０℃に保存した場合の外観変化を調べた。
た。６０℃に保存した場合の外観変化を調べた。
【表１】 結果）処方１を６０℃に６週間保存した。保存２週間お
よび６週間の凍結乾燥粉末(以下、凍乾末と略記するこ
とがある)および注射用水５mlで粉末を再溶解した場合
の色調を〔表２〕に示した。処方１は６０℃２週間の保
存で凍乾末が淡黄色に変化し、６週間の保存では再溶解
後の色調も淡黄色に変化した。
よび６週間の凍結乾燥粉末(以下、凍乾末と略記するこ
とがある)および注射用水５mlで粉末を再溶解した場合
の色調を〔表２〕に示した。処方１は６０℃２週間の保
存で凍乾末が淡黄色に変化し、６週間の保存では再溶解
後の色調も淡黄色に変化した。
【表２】
【００１１】実施例１ 方法）下記処方〔表３〕を凍結乾燥し化合物（Ｂ）の製
剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１０
回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１０
回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
【表３】 結果）全処方とも再溶解時に、泡が発生しバイアル内面
に付着した。凍乾液量が５mlの場合に比べ２mlと高濃度
化した処方では、さらに泡の発生が増加した。再溶解時
に注射用水を添加し、５秒毎に１回振盪することにより
液状が澄明となるのに要する時間は、処方１,２は約５
分であり、処方３,４では約１０分であった。
に付着した。凍乾液量が５mlの場合に比べ２mlと高濃度
化した処方では、さらに泡の発生が増加した。再溶解時
に注射用水を添加し、５秒毎に１回振盪することにより
液状が澄明となるのに要する時間は、処方１,２は約５
分であり、処方３,４では約１０分であった。
【００１２】実施例２ 方法）化合物（Ｂ）を下記処方〔表４〕で凍結乾燥し
た。６０℃に保存した場合の外観を調べた。
た。６０℃に保存した場合の外観を調べた。
【表４】 結果）処方１を６０℃に６週間保存した場合の凍乾末及
び注射用水５mlで再溶解した場合の色調を〔表５〕に示
した。処方１は６０℃６週間の保存においても凍乾末お
よび再溶解後の色調変化を示さなかった。システインの
配合により、化合物（Ｂ）の色調変化が抑えられた。
び注射用水５mlで再溶解した場合の色調を〔表５〕に示
した。処方１は６０℃６週間の保存においても凍乾末お
よび再溶解後の色調変化を示さなかった。システインの
配合により、化合物（Ｂ）の色調変化が抑えられた。
【表５】
【００１３】実施例３ 方法）下記処方〔表６〕で凍結乾燥し化合物（Ｂ）の製
剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１０
回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１０
回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
【表６】 結果）全処方とも再溶解時にバイアル内面への泡の付着
はみられなかった。５秒に１回振盪することにより、全
処方とも約１分で泡が完全に消失し澄明となった。実施
例１と比べ、バイアルをコートバイアルとすることによ
り著しく溶解速度が上昇した。また、凍乾液量を２mlと
し薬液を高濃度化した場合でも、再溶解時に速やかに溶
解するため、凍乾液量２mlで製剤化することが可能とな
り、凍結乾燥時間の短縮も併せて行うことが可能となっ
た。
はみられなかった。５秒に１回振盪することにより、全
処方とも約１分で泡が完全に消失し澄明となった。実施
例１と比べ、バイアルをコートバイアルとすることによ
り著しく溶解速度が上昇した。また、凍乾液量を２mlと
し薬液を高濃度化した場合でも、再溶解時に速やかに溶
解するため、凍乾液量２mlで製剤化することが可能とな
り、凍結乾燥時間の短縮も併せて行うことが可能となっ
た。
【００１４】実施例４ 方法）下記処方〔表７〕を凍結乾燥し化合物（Ｂ）の製
剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１０
回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場合
の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１０
回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明に
なるのに要する時間を測定した。
【表７】 結果）全処方とも再溶解時に、泡が発生しバイアル内面
に付着した。凍乾液中の化合物（Ｂ）の濃度を高濃度化
した処方では、さらに泡の発生が増加した。再溶解時に
注射用水を添加し、５秒毎に１回振盪することにより液
状が澄明となるのに要する時間は、処方１は約５分であ
り、処方２,３では約１０〜１３分であった。
に付着した。凍乾液中の化合物（Ｂ）の濃度を高濃度化
した処方では、さらに泡の発生が増加した。再溶解時に
注射用水を添加し、５秒毎に１回振盪することにより液
状が澄明となるのに要する時間は、処方１は約５分であ
り、処方２,３では約１０〜１３分であった。
【００１５】実施例５ 方法）化合物（Ｂ）を下記処方〔表８〕で凍結乾燥し
た。６０℃に保存した場合の外観を調べた。
た。６０℃に保存した場合の外観を調べた。
【表８】 結果）処方１〜６を６０℃に４週間保存した場合の凍乾
末及び注射用水５mlで再溶解した場合の色調を〔表９〕
に示した。処方１〜６は６０℃４週間の保存においても
凍乾末及び再溶解後の色調変化を示さなかった。また、
処方１〜３及び５についてはさらに６０℃８週間まで調
査したが、色調変化は観察されなかった。マンニトール
の配合あるいはマンニトールとシステインの配合のいず
れによっても化合物（Ｂ）の色調変化が抑えられた。
末及び注射用水５mlで再溶解した場合の色調を〔表９〕
に示した。処方１〜６は６０℃４週間の保存においても
凍乾末及び再溶解後の色調変化を示さなかった。また、
処方１〜３及び５についてはさらに６０℃８週間まで調
査したが、色調変化は観察されなかった。マンニトール
の配合あるいはマンニトールとシステインの配合のいず
れによっても化合物（Ｂ）の色調変化が抑えられた。
【表９】
【００１６】実施例６ 方法）下記処方〔表１０〕で凍結乾燥し化合物（Ｂ）の
製剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場
合の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１
０回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明
になるのに要する時間を測定した。
製剤を調製した。各製剤を注射用水５mlで再溶解した場
合の溶解時間を測定した。測定は、注射用水添加時に１
０回振盪し、その後５秒に１回ずつ振盪し、溶状が澄明
になるのに要する時間を測定した。
【表１０】 結果）全処方とも再溶解時にバイアル内面への泡の付着
はみられなかった。５秒に１回振盪することにより、全
処方とも約１〜２分で泡が完全に消失し澄明となった。
実施例４と比べ、バイアルをコートバイアルとすること
により著しく溶解速度が上昇した。また、凍乾液中の薬
効成分を高濃度化した場合でも、再溶解時に速やかに溶
解するため、高薬物量の処方を凍乾液量２mlで製剤化す
ることが可能となり、凍結乾燥時間の短縮も併せて行う
ことが可能となった。
はみられなかった。５秒に１回振盪することにより、全
処方とも約１〜２分で泡が完全に消失し澄明となった。
実施例４と比べ、バイアルをコートバイアルとすること
により著しく溶解速度が上昇した。また、凍乾液中の薬
効成分を高濃度化した場合でも、再溶解時に速やかに溶
解するため、高薬物量の処方を凍乾液量２mlで製剤化す
ることが可能となり、凍結乾燥時間の短縮も併せて行う
ことが可能となった。
【００１７】参考例１． ４-アミノ-２,３,５-トリメ
チルフェノールの合成 スルファニル酸４４.７gの水２５０ml溶液に、 撹拌しな
がら炭酸ナトリウム１３.６gを加え溶解した後、 １０℃
に冷却した。 一方亜硝酸ナトリウム１９.３gの水５０ml
溶液を調整し、１０℃に冷却した後、 先の水溶液に加え
た。 次にこの溶液を氷冷撹拌下の濃塩酸４６mlと氷１０
０g混液へ滴下した。 滴下終了後３０分撹拌した。 次に
別の反応容器に水酸化ナトリウム５６.８gと２,３,５-
トリメチルフェノール３５.３gの水２５０ml混合液を調
製し、 窒素気流下撹拌しながら-5℃に冷却した。 先の反
応液を滴下し、 終了後反応液を５０℃まで加温し、 ハイ
ドロサルファイトナトリウム１１.９gを加えた。 続いて
反応液を８０℃に加温し、更にハイドロサルファイトナ
トリウム２１４.２gを5等分して加えた。 反応液は３０
分撹拌した後冷却し、 析出した結晶を濾取した。 得られ
た結晶を０.５％ハイドロサルファイト水溶液７７mlで
５回洗浄し、 イソプロピルエーテル２００mlで洗浄した
後、 乾燥し４-アミノ-２,３,５-トリメチルフェノール
３３.０gを得た。 融点： 153-154℃1 H-NMR (CDCl3) δ 6.42(2H,s),3.55(3H,broad s),2.16
(3H,s),2.11(6H,s).
チルフェノールの合成 スルファニル酸４４.７gの水２５０ml溶液に、 撹拌しな
がら炭酸ナトリウム１３.６gを加え溶解した後、 １０℃
に冷却した。 一方亜硝酸ナトリウム１９.３gの水５０ml
溶液を調整し、１０℃に冷却した後、 先の水溶液に加え
た。 次にこの溶液を氷冷撹拌下の濃塩酸４６mlと氷１０
０g混液へ滴下した。 滴下終了後３０分撹拌した。 次に
別の反応容器に水酸化ナトリウム５６.８gと２,３,５-
トリメチルフェノール３５.３gの水２５０ml混合液を調
製し、 窒素気流下撹拌しながら-5℃に冷却した。 先の反
応液を滴下し、 終了後反応液を５０℃まで加温し、 ハイ
ドロサルファイトナトリウム１１.９gを加えた。 続いて
反応液を８０℃に加温し、更にハイドロサルファイトナ
トリウム２１４.２gを5等分して加えた。 反応液は３０
分撹拌した後冷却し、 析出した結晶を濾取した。 得られ
た結晶を０.５％ハイドロサルファイト水溶液７７mlで
５回洗浄し、 イソプロピルエーテル２００mlで洗浄した
後、 乾燥し４-アミノ-２,３,５-トリメチルフェノール
３３.０gを得た。 融点： 153-154℃1 H-NMR (CDCl3) δ 6.42(2H,s),3.55(3H,broad s),2.16
(3H,s),2.11(6H,s).
【００１８】参考例２． Ｎ-(４-ヒドロキシ-２,３,６
-トリメチルフェニル)ホルムアミドの合成 ４-アミノ-２,３,５-トリメチルフェノール１０１.２g
をギ酸３２５ml中、 アルゴン気流下３.５時間還流した。
その後撹拌しながら７５℃まで冷却し、 水１２７０ml
を滴下し結晶化させ、 室温で１時間、 ５℃で２時間撹拌
した。 結晶を濾取して水２７２mlで３回洗浄した後、 乾
燥しＮ-(４-ヒドロキシ-２,３,６-トリメチルフェニル)
ホルムアミド１０５.４gを得た。 融点： 219-220℃1 H-NMR (CDCl3) δ 9.15(1H,broad s),9.06(1H,s),8.20
(1H,d,J=1.8Hz),6.53(1H,s), 2.03(6H,s),2.00(3H,s).
-トリメチルフェニル)ホルムアミドの合成 ４-アミノ-２,３,５-トリメチルフェノール１０１.２g
をギ酸３２５ml中、 アルゴン気流下３.５時間還流した。
その後撹拌しながら７５℃まで冷却し、 水１２７０ml
を滴下し結晶化させ、 室温で１時間、 ５℃で２時間撹拌
した。 結晶を濾取して水２７２mlで３回洗浄した後、 乾
燥しＮ-(４-ヒドロキシ-２,３,６-トリメチルフェニル)
ホルムアミド１０５.４gを得た。 融点： 219-220℃1 H-NMR (CDCl3) δ 9.15(1H,broad s),9.06(1H,s),8.20
(1H,d,J=1.8Hz),6.53(1H,s), 2.03(6H,s),2.00(3H,s).
【００１９】参考例３． Ｎ-〔２,３,６-トリメチル-
４-〔(２-メチル-２-プロペニル)オキシ〕フェニル〕ホ
ルムアミドの合成 Ｎ-(４-ヒドロキシ-２,３,６-トリメチルフェニル)ホル
ムアミド９４.１gにジメチルホルムアミド５２６mlを加
え溶解させた後、 メタリルクロライド７８mlと炭酸カリ
ウム１１０.５gを加えて、アルゴン気流下１００℃で３
時間撹拌した。その後５０℃まで冷却し反応液を濾過し
た。 反応液に水９４９mlを滴下し結晶化させた後、 室温
で１時間撹拌した。 結晶を濾取し水５２０mlで２回洗浄
し、 乾燥させた。 更にこの結晶を１０℃の酢酸エチル６
０４mlを加え５℃で１時間撹拌し洗浄した。 結晶を濾取
し酢酸エチル１６６mlで洗浄した後、 乾燥しＮ-〔２,
３,６-トリメチル-４-〔(２-メチル-２-プロペニル)オ
キシ〕フェニル〕ホルムアミド１０６.６gを得た。 融点： 144-145℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.41(0.5H,s),7.98(0.5H,d,J=12.0H
z),6.75(1H,m),6.60(1H,s),5.11(1H,broad s),4.99(1H,
m),4.42(1H,s),4.40(1H,s),2.26(1.5H,s),2.22(3H,s),
2.19(1.5H,s),2.17(3H,s),1.84(3H,m).
４-〔(２-メチル-２-プロペニル)オキシ〕フェニル〕ホ
ルムアミドの合成 Ｎ-(４-ヒドロキシ-２,３,６-トリメチルフェニル)ホル
ムアミド９４.１gにジメチルホルムアミド５２６mlを加
え溶解させた後、 メタリルクロライド７８mlと炭酸カリ
ウム１１０.５gを加えて、アルゴン気流下１００℃で３
時間撹拌した。その後５０℃まで冷却し反応液を濾過し
た。 反応液に水９４９mlを滴下し結晶化させた後、 室温
で１時間撹拌した。 結晶を濾取し水５２０mlで２回洗浄
し、 乾燥させた。 更にこの結晶を１０℃の酢酸エチル６
０４mlを加え５℃で１時間撹拌し洗浄した。 結晶を濾取
し酢酸エチル１６６mlで洗浄した後、 乾燥しＮ-〔２,
３,６-トリメチル-４-〔(２-メチル-２-プロペニル)オ
キシ〕フェニル〕ホルムアミド１０６.６gを得た。 融点： 144-145℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.41(0.5H,s),7.98(0.5H,d,J=12.0H
z),6.75(1H,m),6.60(1H,s),5.11(1H,broad s),4.99(1H,
m),4.42(1H,s),4.40(1H,s),2.26(1.5H,s),2.22(3H,s),
2.19(1.5H,s),2.17(3H,s),1.84(3H,m).
【００２０】参考例４． Ｎ-〔４-ヒドロキシ-２,３,
６-トリメチル-５-(２-メチル-２-プロペニル)フェニ
ル〕ホルムアミドの合成 Ｎ-〔２,３,６-トリメチル-４-〔(２-メチル-２-プロペ
ニル)オキシ〕フェニル〕ホルムアミド９４.６gをＮ,Ｎ
-ジエチルアニリン３３２ml中、 アルゴン気流下１９５
℃で５時間撹拌した。 その反応液を１０５℃まで冷却し
た後 ｎ-ヘプタン３３１mlを滴下し結晶化させた。 その
後、１時間撹拌し一晩放置した。 結晶を濾取しｎ-ヘプ
タン９４mlで３回洗浄した後、 乾燥し、Ｎ-〔４-ヒドロ
キシ-２,３,６-トリメチル-５-(２-メチル-２-プロペニ
ル)フェニル〕ホルムアミド８５.６gを得た。 融点： 163-164℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.42(0.5H,d,J=1.8Hz),7.95(0.5H,
d,J=12.0Hz),6.70(1H,m),5.19(0.5H,s),5.16(0.5H,s),
4.88(1H,m),4.65(1H,m),3.38(2H,broad s),2.21(1.5H,
s),2.20(1.5H,s),2.19(1.5H,s),2.17(1.5H,s),2.16(3H,
s),1.80(3H,s).
６-トリメチル-５-(２-メチル-２-プロペニル)フェニ
ル〕ホルムアミドの合成 Ｎ-〔２,３,６-トリメチル-４-〔(２-メチル-２-プロペ
ニル)オキシ〕フェニル〕ホルムアミド９４.６gをＮ,Ｎ
-ジエチルアニリン３３２ml中、 アルゴン気流下１９５
℃で５時間撹拌した。 その反応液を１０５℃まで冷却し
た後 ｎ-ヘプタン３３１mlを滴下し結晶化させた。 その
後、１時間撹拌し一晩放置した。 結晶を濾取しｎ-ヘプ
タン９４mlで３回洗浄した後、 乾燥し、Ｎ-〔４-ヒドロ
キシ-２,３,６-トリメチル-５-(２-メチル-２-プロペニ
ル)フェニル〕ホルムアミド８５.６gを得た。 融点： 163-164℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.42(0.5H,d,J=1.8Hz),7.95(0.5H,
d,J=12.0Hz),6.70(1H,m),5.19(0.5H,s),5.16(0.5H,s),
4.88(1H,m),4.65(1H,m),3.38(2H,broad s),2.21(1.5H,
s),2.20(1.5H,s),2.19(1.5H,s),2.17(1.5H,s),2.16(3H,
s),1.80(3H,s).
【００２１】参考例５． Ｎ-〔２-(ブロモメチル)-２,
３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-５-ベンゾフラ
ニル〕ホルムアミドの合成 Ｎ-〔４-ヒドロキシ-２,３,６-トリメチル-５-(２-メチ
ル-２-プロペニル)フェニル〕ホルムアミド１０.０gに
酢酸９５mlを加えて アルゴン気流下４０℃で加温溶解
させた後、 酢酸ナトリウム７.０５gを加えて３０℃まで
冷却した。 続いて塩化メチレン２４mlを加え更に5℃ま
で冷却し、 臭素２.６mlを１５分かけて滴下した。 ５℃
で３０分撹拌し、 反応液に氷水２００mlと塩化メチレン
７４mlを加え有機層を抽出した。 水層を更に塩化メチレ
ン６０mlで抽出し、 有機層を合わせて水１５０mlで洗浄
した後、 有機層を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール８
６mlを加え、 水３４mlを１５分かけて滴下し結晶化させ
た。 反応液を５℃まで冷却し２時間撹拌した。 結晶を濾
取しメタノール１３mlと水５.３mlの混液およびメタノ
ール２４mlで洗浄し、 湿結晶としてＮ-〔２-(ブロモメ
チル)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-5-ベ
ンゾフラニル〕ホルムアミド１５.９gを得た。 融点： 157-158℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.40(0.5H,d,J=1.4Hz),7.96(0.5H,
d,J=12.0Hz),6.85(0.5H,d,J=12.0Hz),6.77(0.5H,broad
s),3.53(1H,s),3.51(1H,s),3.29(0.5H,d,J=15.8Hz),3.2
8(0.5H,d,J=15.8Hz),2.93(1H,d,J=15.8Hz),2.16(1.5H,
s),2.13(1.5H,s),2.11(3H,s), 2.09(3H,s),1.63(1.5H,
s),1.61(1.5H,s).
３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-５-ベンゾフラ
ニル〕ホルムアミドの合成 Ｎ-〔４-ヒドロキシ-２,３,６-トリメチル-５-(２-メチ
ル-２-プロペニル)フェニル〕ホルムアミド１０.０gに
酢酸９５mlを加えて アルゴン気流下４０℃で加温溶解
させた後、 酢酸ナトリウム７.０５gを加えて３０℃まで
冷却した。 続いて塩化メチレン２４mlを加え更に5℃ま
で冷却し、 臭素２.６mlを１５分かけて滴下した。 ５℃
で３０分撹拌し、 反応液に氷水２００mlと塩化メチレン
７４mlを加え有機層を抽出した。 水層を更に塩化メチレ
ン６０mlで抽出し、 有機層を合わせて水１５０mlで洗浄
した後、 有機層を減圧下濃縮した。 残渣にメタノール８
６mlを加え、 水３４mlを１５分かけて滴下し結晶化させ
た。 反応液を５℃まで冷却し２時間撹拌した。 結晶を濾
取しメタノール１３mlと水５.３mlの混液およびメタノ
ール２４mlで洗浄し、 湿結晶としてＮ-〔２-(ブロモメ
チル)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-5-ベ
ンゾフラニル〕ホルムアミド１５.９gを得た。 融点： 157-158℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.40(0.5H,d,J=1.4Hz),7.96(0.5H,
d,J=12.0Hz),6.85(0.5H,d,J=12.0Hz),6.77(0.5H,broad
s),3.53(1H,s),3.51(1H,s),3.29(0.5H,d,J=15.8Hz),3.2
8(0.5H,d,J=15.8Hz),2.93(1H,d,J=15.8Hz),2.16(1.5H,
s),2.13(1.5H,s),2.11(3H,s), 2.09(3H,s),1.63(1.5H,
s),1.61(1.5H,s).
【００２２】参考例６． ２-(ブロモメチル)-２,３-ジ
ヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-５-ベンゾフランア
ミンの合成 Ｎ-〔２-(ブロモメチル)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-
テトラメチル-５-ベンゾフラニル〕ホルムアミドの湿結
晶１４.１gのメタノール６６ml溶液に濃塩酸１９mlを滴
下した後、 アルゴン気流下、２時間加熱還流した。 ３０
％水酸化ナトリウム水溶液２６mlを加えｐＨ１１付近に
調整した後、氷冷下で水３８mlを加えた。反応液を１０
℃で２時間撹拌し結晶させて２-(ブロモメチル)-２,３-
ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-５-ベンゾフラン
アミン９.７３gを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 3.43(2H,s),3.05-3.25(2H,brs),3.2
3(1H,d,J=15.0Hz),2.89(1H,d,J=15.0Hz),2.08(3H,s),2.
00(6H,s),1.55(3H,s).
ヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-５-ベンゾフランア
ミンの合成 Ｎ-〔２-(ブロモメチル)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-
テトラメチル-５-ベンゾフラニル〕ホルムアミドの湿結
晶１４.１gのメタノール６６ml溶液に濃塩酸１９mlを滴
下した後、 アルゴン気流下、２時間加熱還流した。 ３０
％水酸化ナトリウム水溶液２６mlを加えｐＨ１１付近に
調整した後、氷冷下で水３８mlを加えた。反応液を１０
℃で２時間撹拌し結晶させて２-(ブロモメチル)-２,３-
ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-５-ベンゾフラン
アミン９.７３gを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ: 3.43(2H,s),3.05-3.25(2H,brs),3.2
3(1H,d,J=15.0Hz),2.89(1H,d,J=15.0Hz),2.08(3H,s),2.
00(6H,s),1.55(3H,s).
【００２３】参考例７． ２,３-ジヒドロ-２,４,６,７
-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-１-ピペリジニル)メ
チル〕-５-ベンゾフランアミンの合成 ２-(ブロモメチル)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テト
ラメチル-５-ベンゾフランアミン２２.７３gと４-フェ
ニルピペリジン１５.４８gのＤＭＦ１８１ml溶液に無水
炭酸カリウム２２.１１gを加えアルゴン気流下１４５℃
で１３時間撹拌した。 冷却後、 水３３９mlを加え、生成
物を酢酸エチル３３９mlで抽出した。 抽出液は２０％食
塩水１３６mlで２回洗浄後、 溶媒を留去した。残渣から
酢酸エチル２３mlとヘキサン８６mlで結晶化させて２,
３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェ
ニル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフランアミ
ン１８.１０gを得た。 融点：94−95℃1 H-NMR(CDCl3) δ: 7.27(5H,m),3.19(1H,m),3.15(1H,d,
J=15.2Hz),2.99(1H,m),2.84(1H,d,J=15.2Hz),2.63(1H,
d,J=14.0Hz),2.54(1H,d,J=14.0Hz),2.15-2.50(3H,m),2.
13(3H,s),2.09(6H,s),1.75(4H,m),1.47(3H,s).
-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-１-ピペリジニル)メ
チル〕-５-ベンゾフランアミンの合成 ２-(ブロモメチル)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テト
ラメチル-５-ベンゾフランアミン２２.７３gと４-フェ
ニルピペリジン１５.４８gのＤＭＦ１８１ml溶液に無水
炭酸カリウム２２.１１gを加えアルゴン気流下１４５℃
で１３時間撹拌した。 冷却後、 水３３９mlを加え、生成
物を酢酸エチル３３９mlで抽出した。 抽出液は２０％食
塩水１３６mlで２回洗浄後、 溶媒を留去した。残渣から
酢酸エチル２３mlとヘキサン８６mlで結晶化させて２,
３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェ
ニル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフランアミ
ン１８.１０gを得た。 融点：94−95℃1 H-NMR(CDCl3) δ: 7.27(5H,m),3.19(1H,m),3.15(1H,d,
J=15.2Hz),2.99(1H,m),2.84(1H,d,J=15.2Hz),2.63(1H,
d,J=14.0Hz),2.54(1H,d,J=14.0Hz),2.15-2.50(3H,m),2.
13(3H,s),2.09(6H,s),1.75(4H,m),1.47(3H,s).
【００２４】参考例８． (Ｓ)-２,３-ジヒドロ-２,４,
６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-１-ピペリジニ
ル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン=マンデレートの合
成 ２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-
フェニル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフラン
アミン１５.４６gの塩化メチレン９６ml溶液にＳ(＋)-
マンデル酸７.１０gのメタノール２５ml溶液を加え２５
℃で１０分間撹拌した。 溶媒を留去し残渣にエタノール
３６８mlを加えアルゴン気流下に還流下溶解させた。 室
温で一晩放置し結晶化させた後、 １０℃で２時間撹拌し
た。 結晶を濾取し更に エタノール３６８ml中アルゴン
気流下で還流下溶解させた。 反応液を室温で一晩放置し
結晶化させた後、 １０℃で２時間撹拌し(Ｓ)-２,３-ジ
ヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-
1-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン=マン
デレート９.７７gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.10-7.45(10H,m),4.98(1H,s),3.
21(2H,m),3.05(1H,d, J=15.0Hz),2.99(1H,m),2.75(1H,
d,J=15.0Hz),2.53(2H,d,J=10.8Hz),2.10-2.45(3H,m),1.
96(6H,s),1.94(3H,s),1.75(4H,m),1.34(3H,s).
６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-１-ピペリジニ
ル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン=マンデレートの合
成 ２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-
フェニル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフラン
アミン１５.４６gの塩化メチレン９６ml溶液にＳ(＋)-
マンデル酸７.１０gのメタノール２５ml溶液を加え２５
℃で１０分間撹拌した。 溶媒を留去し残渣にエタノール
３６８mlを加えアルゴン気流下に還流下溶解させた。 室
温で一晩放置し結晶化させた後、 １０℃で２時間撹拌し
た。 結晶を濾取し更に エタノール３６８ml中アルゴン
気流下で還流下溶解させた。 反応液を室温で一晩放置し
結晶化させた後、 １０℃で２時間撹拌し(Ｓ)-２,３-ジ
ヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-
1-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン=マン
デレート９.７７gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.10-7.45(10H,m),4.98(1H,s),3.
21(2H,m),3.05(1H,d, J=15.0Hz),2.99(1H,m),2.75(1H,
d,J=15.0Hz),2.53(2H,d,J=10.8Hz),2.10-2.45(3H,m),1.
96(6H,s),1.94(3H,s),1.75(4H,m),1.34(3H,s).
【００２５】参考例９． (Ｓ)-２,３-ジヒドロ-２,４,
６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-１-ピペリジニ
ル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン二塩酸塩の合成 (Ｓ)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-
〔(４-フェニル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾ
フランアミン=マンデレート９.００gに１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９３mlと酢酸エチル９３mlを加え撹拌し有
機層を得た。 有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水
で洗浄後、 １.８％塩酸水溶液６０mlで抽出し濃縮乾固
した。 残渣に酢酸エチル３３mlを加えアルゴン気流下１
５℃で３時間、５℃で３時間撹拌した後、 結晶を濾取し
乾燥させた。 得られた結晶６.８７gにエタノール５５ml
を加えアルゴン気流下で還流下溶解させた後、 活性炭白
サギＡ(武田薬品工業株式会社製)７５mgを加え活性炭を
濾過し除いた。 濾液を半量まで溶媒留去し、 アルゴン気
流下に、５℃で２時間撹拌し結晶化させて(Ｓ)-２,３-
ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニ
ル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン
ジヒドロクロライド４.３５gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.39(1H,brs),9.65(3H,brs),7.1
8-7.40(5H,m),3.81(1H,m),3.50(1H,m),3.00-3.50(2H,
m),2.60-3.50(3H,m),2.51(2H,m),2.24(3H,s),2.22(3H,
s),2.07(3H,s),1.80-2.60(4H,m),1.62(3H,s).
６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニル-１-ピペリジニ
ル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン二塩酸塩の合成 (Ｓ)-２,３-ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-
〔(４-フェニル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾ
フランアミン=マンデレート９.００gに１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９３mlと酢酸エチル９３mlを加え撹拌し有
機層を得た。 有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水
で洗浄後、 １.８％塩酸水溶液６０mlで抽出し濃縮乾固
した。 残渣に酢酸エチル３３mlを加えアルゴン気流下１
５℃で３時間、５℃で３時間撹拌した後、 結晶を濾取し
乾燥させた。 得られた結晶６.８７gにエタノール５５ml
を加えアルゴン気流下で還流下溶解させた後、 活性炭白
サギＡ(武田薬品工業株式会社製)７５mgを加え活性炭を
濾過し除いた。 濾液を半量まで溶媒留去し、 アルゴン気
流下に、５℃で２時間撹拌し結晶化させて(Ｓ)-２,３-
ジヒドロ-２,４,６,７-テトラメチル-２-〔(４-フェニ
ル-１-ピペリジニル)メチル〕-５-ベンゾフランアミン
ジヒドロクロライド４.３５gを得た。1 H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.39(1H,brs),9.65(3H,brs),7.1
8-7.40(5H,m),3.81(1H,m),3.50(1H,m),3.00-3.50(2H,
m),2.60-3.50(3H,m),2.51(2H,m),2.24(3H,s),2.22(3H,
s),2.07(3H,s),1.80-2.60(4H,m),1.62(3H,s).
【００２６】
【発明の効果】（Ｓ）−（＋）−２，３−ジヒドロ−
２，４，６，７−テトラメチル−２−〔（４−フェニル
−１−ピペリジニル）メチル〕−５−ベンゾフランアミ
ン ジヒドロクロライドにマンニトールおよび／または
システインを配合することにより着色変化を防止するこ
とができる。また、製剤容器として通常のガラスバイア
ルをシリコンコートすることにより、再溶解時に発生す
る泡のバイアル内面への付着を防止することが可能とな
り、速やかに澄明となる凍結乾燥製剤を調製することが
できる。
２，４，６，７−テトラメチル−２−〔（４−フェニル
−１−ピペリジニル）メチル〕−５−ベンゾフランアミ
ン ジヒドロクロライドにマンニトールおよび／または
システインを配合することにより着色変化を防止するこ
とができる。また、製剤容器として通常のガラスバイア
ルをシリコンコートすることにより、再溶解時に発生す
る泡のバイアル内面への付着を防止することが可能とな
り、速やかに澄明となる凍結乾燥製剤を調製することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/453 A61J 1/06 A61K 9/14 A61K 47/20 A61K 47/26 A61P 25/00 C07D 405/06 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】（Ｓ)−(＋)−２,３−ジヒドロ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−〔(４−フェニル−１−ピペ
リジニル)メチル〕−５−ベンゾフランアミン ジヒドロ
クロライドとマンニトールおよび／またはシステインを
含有してなる注射用粉末製剤。 - 【請求項２】粉末が凍結乾燥したものである請求項１記
載の注射用粉末製剤。 - 【請求項３】内表面をシリコンコーティングしたバイア
ルに充填してなる請求項１または２記載の注射用粉末製
剤。 - 【請求項４】発泡するかまたは消泡しにくい薬剤の粉末
を内表面をシリコンコーティングしたバイアルに充填し
てなる注射用粉末製剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP21341896A JP3177826B2 (ja) | 1995-08-29 | 1996-08-13 | 注射用粉末製剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21996395 | 1995-08-29 | ||
| JP7-219963 | 1995-08-29 | ||
| JP21341896A JP3177826B2 (ja) | 1995-08-29 | 1996-08-13 | 注射用粉末製剤 |
Publications (2)
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| JP2007217438A (ja) * | 2001-07-17 | 2007-08-30 | Shionogi & Co Ltd | 注射用医薬製剤 |
| TWI232102B (en) | 2001-07-17 | 2005-05-11 | Shionogi & Co | A pharmaceutical formulation for injection |
| EP1475098B1 (en) * | 2002-01-18 | 2015-08-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | High-concentration preparation of soluble thrombomodulin |
| JP5280813B2 (ja) * | 2007-11-28 | 2013-09-04 | 日医工株式会社 | グリコペプチド類含有凍結乾燥組成物及びその製造方法 |
-
1996
- 1996-08-13 JP JP21341896A patent/JP3177826B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09124481A (ja) | 1997-05-13 |
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