TWI232102B - A pharmaceutical formulation for injection - Google Patents

Description

1232102 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） 玖、發明說明 t發明所>»之技術領域3 發明領域 本發明係有關用以抑制調製溶液或懸浮液時的起泡 情形之方法。詳言之，係有關調製溶液或懸浮液時，有 5 招致某種不良情形之虞的起泡情況受到抑制之醫藥或食 品。 L先前技術3 發明背景 以式：

10 所示之化合物（化合物1)為腦出血、腦梗塞、蜘蛛膜下 出血等急性腦血管障害藥，在特開平7— 53484號中載有其 相關化合物與製造方法等。 假設上述化合物1要以以點滴靜脈注射投藥，在這種情 15 形下，要以注射用水或輸液等將密封於玻璃瓶等之凍結乾 燥製劑，在玻璃瓶中等暫予溶解或懸浮，再混以輸液（約為 100〜500ml、pH6〜7左右）而使用。但是，在玻璃瓶中等 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） J232102 玖、發明說明 明| 岭解/懸浮時，如果強力混合就會起泡，在混合到輸液時 ，難以將有效成分完全移入，在投藥量上產生誤差；另外 ，假如將本化合物的用量增加至3〇〇 mg左右，會有起泡妨 碍再溶解等的問題。雖然攪拌時也可以在桌上等，慢慢攪 5拌，但是在實際的醫療現場中，像這樣的使用方式可以想 見其困難，因此，抑制起泡成乃成為一項課題。 【赛^明内溶1】 發明概要 根據本化合物的解離常數，發現藉使用鹼性物質調整 PH的方式可以抑制起泡，因而完成了本發明。 特開平9一 124481號中雖揭示藉使用矽塗布之玻璃瓶 作為製劑容器，防止再溶解時所發生之泡沫附着於玻璃瓶 内面，而快速地形成澄清之凍結乾燥製劑，不過在醫藥品 項域中則幾乎不曾有關於消泡之報告。在醫藥品以外的工 15業領域則曾提及藉添加矽或酒精之消泡，機械的破泡等方 法。 本發明之第1態樣係關於有效成分滿足下列條件： 1) 具有酚性羥基 2) 解離常數（pKa值）8以上，而且 2 0 3) 根據Wilhelmy法（溶劑為水，測定溫度25。〇測定的 表面張力，當有效成分濃度3〇〜4〇mM時為6〇mN/m以下， 之含有該有效成分及鹼性物質，且在溶液或懸浮液狀 態的pH為8·5以上之注射用醫藥製劑；合適者係有效成分以 式（I):. 0續姻（翻翻頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1232102 _ 玖、發明說明 發明說明f竇頁

[式中，R1表示氫或代謝性酯殘基，R2為氫或—R3 一 R4(此處R3表示一 so3—、一 CH2COO—、一 COCOO—或一 CO R COO—(此處R5表示碳數1〜6的烧樓基或碳數2〜6的 5鏈烯基），r4表示氫或碳數1〜6的烷基)]， 表示的化合物或其製藥上容許鹽，或其等之溶劑和物 的醫藥製劑；以及 本發明之第2態樣係關於在以水性溶劑溶解或懸浮具 有紛性經基的化合物時，利用使該酚性羥基解離的方式以 10抑制其溶解或懸浮時的起泡情形之方法；合適者係該化合 物滿足下列條件： 1) 解離常數（pKa值）8以上，而且 2) 根據Wilhelmy法（溶劑為水，測定溫度25°c) 測定的表面張力，在化合物濃度3〇〜4〇111]^時為60mN 15 /m以下，之抑制起泡方法；較佳者係解離手段使用了鹼 性物質，更佳者係鹼性物質在溶液或懸浮液狀態下之為 8.5以上的起泡抑制方法；更佳者，該化合物係以上述式 (I)表示的化合物，或其製藥上容許鹽，或其等之溶劑和物 的起泡抑制方法。 20 在一合適的態樣中，本發明係有關相對於有效成分 0續次頁（翻麵頁不驗騰，離記雌用類） 1232102 !_ 玖、發明說明 丨棚酬續頁 100 mg含有鹼性物質0.5〜20mg的上述第1態樣之醫藥製劑 。較佳者，本發明係有關相對於以式（I)表示之化合物或其 溶劑和物100mg，添加了鹼性物質5〜20mg所獲得之上述 第1態樣的醫藥製劑。在其他的合適態樣中，本發明係有 5 關於上述第2態樣的起泡抑制方法，該化合物係以式（I)表 示之化合物，或其製藥上容許鹽或其等之溶劑和物，且相 對於該化合物lOOmg添加了鹼性物質0.5〜20mg的方法。 本發明適用於解離常數（pKa值）8以上之有效成分。有 效成分之解離常數可利用電位差滴定法等該業者所周知的 10 方法加以測定。本發明中，有效成分之pKa值以8〜10為適 宜，較佳為8.5〜9.5。pKa值過高時，為使酚性羥基解離， 需提高pH，而在投藥前有必要再調整pH，故實用性低。 另一方面，pKa值過低時，因溶解或懸浮時看不到起泡現 象，使用本發明並無意義。 15 本發明中之「根據Wilhelmy法測定的表面張力」意指 ，將有效成分單獨溶解或懸浮於水形成有效成分濃度30〜 40mM之水溶液或懸浮液，在25 °C的條件下，根據 Wilhelmy法所測定之表面張力。本發明中可以使用如此實 施而測得之表面張力在60mN/ m以下，較佳為50〜60mN 20 / m的有效成分。表面張力過高時不易起泡，不致於發生 問題；過低時易於起泡，而存在無法以本法抑制於足夠實 用的程度之可能性。

Wilhelmy法用於測定表面張力乃周知的方法（物性物 理化學（南江堂）、K122 Determination of Surface Tension， 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1232102 玖、發明說明 發明說明，續頁 CMC and Synergic Effects Users Manual (Kruess))。此處， 通常是將乾淨的玻璃或薄金屬板之末端垂直懸吊於液體中 ’測定該薄板向下之拉力。 本發明中合適的有效成分係如上所述，為以式（I)表示 5的化合物，或其製藥上容許鹽或其等之溶劑和物。 式中’代謝性酯殘基意指被化學或代謝性地分解，而 在生物體内藥學性地賦與活性化合物之代謝性酯殘基。從 原來的化合物所具有之酸性基所衍生成之單純的脂肪族或 芳香族酯基為合適的酯殘基。較佳為酸性基的^―以烷 10基酯（例如，曱酯、乙酯）。視情形也可製造像是醯氧基烷 基酯或（(烷氧羰基）氧基）烷基酯之類的雙重酯型前驅藥物 (prodrug) ° 碳數1〜6的烷撐基係指具有丨〜6個碳原子的直鏈或分 枝鏈狀烷撐基，可舉例如亞曱基，亞乙基、亞丙基、四亞 15 甲基、。 碳數2〜6的鏈烯烴是指具有2〜6個碳原子之直鏈或分 枝鏈狀烯烴，合適者係以—（CH= CH)m— (m表示1〜3的整 數）表示之基。 碳數1〜6的烷基是指具有丨〜6個碳原子之直鏈或分枝 20鏈狀烷基，可舉例如曱基、乙基、η—丙基、i一丙基、n — 丁基、i—丁基、s—丁基、t—丁基、η—戊基、i—戊基、 新戊基、s—戊基、t 一戊基、n—己基、新己基、丨―己基 、s—己基及t 一己基。 另，有效成分中之化合物的「製藥上容許鹽」是指與 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 10 1232102 玖、發明說明 發明說明續 適當的有機或無機酸，和有機或無機鹼反應而得之鹽。無 機酸之鹽可舉例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、 磷酸、同氣酸、氫碘酸等之鹽。有機酸之鹽可舉例如甲酸 、乙酸、二氟乙酸、富馬酸（fumaric acid)、草酸、酒石酸 5 、馬來酸（maleic acid)、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、苦杏 仁酸、抗壞血酸、乳酸等之鹽。有機鹼可例示如三乙胺， 地°定4。無機驗可舉例如驗金屬（例如鈉、卸）、驗土金屬（ 例如鈣、鎂）。溶劑和物包含與有機溶劑及/或水之溶劑 和物’相對於有效成分之化合物1分子，配位有任意數目 10 之溶劑分子皆宜。 本發明中，鹼性物質只要可以使有效成分的溶液或懸 浮液pH達到8.5以上，即無特殊限制，尤其可舉例如氫氧 化納、氫氧化钾、氫氧化舞等。驗性物質的量，以相對於 有效成分100mg含有0.5〜20mg者為宜。含有鹼性物質的 15 有效成分之溶液或懸浮液狀態，其pH在8.5以上，以pH9〜 9.8為佳。 本發明的醫藥製劑「含有的」鹼性物質之量，係以調 製該醫藥製劑時，相對於有效成分1 OOmg所添加的驗性物 質之量為基準來表示，並不考慮其後之，例如因與盼性經 2〇 基形成鹽所導致之量的變化。 「溶劑或懸浮液狀態」只要是有效成分溶解或懸浮於 適當的水性溶劑中之狀態，任一種狀態均包括在内。較佳 者為有效成分約10〜500mg，更佳者約為100〜4〇〇mg，最 佳者約為250〜350mg，使用1〜500ml的水性溶劑，合宜 13續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1232102 發明說明$賣頁 懸浮成之狀 ’含有氨基 玖、發明說明 者為1 ，較佳者為5〜20ml予以溶解或 態；水性溶劑為注射用水，輸液（生理食鹽水 酸的輸液等），緩衝液（磷酸緩衝液等）為佳，而以pH5〜6 左右的注射用水或輸液為宜。 5 例如，當目的醫藥製劑之有效成分為以前述式（I)表示 之化β物或其製藥上容許鹽或其等之溶劑和物（以化合 物1為佳）時，以 (Α)相對於該化合物⑴或其製藥上容許鹽，或其等之 溶劑和物（以化合物1為佳）1〇〇mg，添加鹼性物質為〇·5〜 10 5mg，而以1〜3mg為佳，較佳為L5〜2.5mg之， (B)相對於遠化合物⑴或其溶劑和物（合適者係化合 物1的2個COONa基為COOH基之游離酸（化合物2))i〇〇mg , 添加驗性物質5〜20mg，而以1 〇〜20mg為佳，較佳為12〜 18mg之， 15 之任一種方法，可獲得pH8.5以上的溶液或懸浮液。 再者’以上述方法（A)及方法（B)調製之醫藥製劑，任一者 皆包含於「相對於有效成分l〇〇mg含有驗性物質〇.5〜 20mg的醫藥製劑」。 如上所述，調製本發明的醫藥製劑時，除將鹼性物質 20 添加到目的有效成分的化合物之方法外，對於該化合之鹽 形成的狀態不同之化合物（包含游離狀態的化合物（例如游 離酸）），藉添加對應其鹽形成狀態之量的驗性物質，可以 用各種方法調製成相同的醫藥製劑。 以點滴靜脈注射給藥時，在玻璃瓶中等一旦形成「溶 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1232102 玖、發明說明’ 發明說明，續頁 液或懸浮液狀態」後，可以將該液體移裝到輸液袋等而給 藥，而在輸液袋中即使pH變成8·5以下，由於本發明之目 的業已達成，故無妨礙。 本發明中，醫藥製劑可以是任何形態，而溶液或懸浮 5液狀態中之pH只要在8.5以上即可。因此，本發明的醫藥 製劑包含了溶液、懸浮液、凍結乾燥製劑（包含雙層袋 (double bag)製劑等點滴用製劑套組）。 本發明進一步提供含有糖（例如葡萄糖、麥芽糖，乳 糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇；以甘露糖醇為佳）或氨基酸（ 1〇以中性氨基酸為宜；合適者有甘氨酸、丙氨酸，較佳為丙 氨酸）之醫藥製劑。糖或氨基酸為有效成分之25%(w/w) 以上為且，較佳為4〇%〜6〇%(w/w)、最佳為5〇%(w/w) 。藉此，有效成分的分解即受到抑制。為達到抑制有效成 分分解之目的，糖或氨基酸的添加量雖無上限，但糖或氨 15基酸的量過多時，會有有效成分與糖或氨基酸發生反應而 產生新的副產物之情形。 本發明之起泡抑制方法，不單是醫藥，在食品或一般 化學的領域中，任何不宜起泡的情形均可利用。亦即，本 發明在含有1)具有酚性羥基，2)解離常數（1){^值）8以上， 2〇而且3)根據Wilhelmy法（溶劑為水，測定溫度25。〇測定的 表面張力在化合物濃度30〜40mM時為6〇mM/m以下的化 合物之試樣中，當以水性溶劑將其溶解或懸浮時，可以應 用在抑制其溶解或懸浮時的起泡之所有情況。 本發明中之水性溶劑典型的有水、輸液（例如生理食 0續次頁（翻翻财驗鹏，記職頁） 1232102 發明說明_胃 玖、發明說明 用水，而以 鹽水、含有氨基酸之輸液等）、緩衝液、注射 注射用水或輸液為佳。 根據本態樣，本發明亦提供一種特徵在於使酚性羥基 解離之在溶液或懸浮液保存時抑制起泡的方法。合適的解 5 離方法係使用鹼性物質，合適者為氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化好。 圖式簡單說明 第1圖為pH7〜7.5及pH9之化合物1濃度與表面張力之 關係示意圖。 10 第2圖為依據Ross_Miles起泡試驗法之所生成泡沫量與 pH的關係示意圖。

L實施方式：J 較佳實施例之詳細說明 實施發明之最佳態樣 15 1) Whilhelmy法 根據以下的Whilhelmy方法，可選別適用於本發明之 成分。 測定試樣的調製 秤量測定對象之化合物，將其溶解或懸浮於一定量的 20 蒸餾水。如此，準備數種濃度之水溶液試樣各50ml。 測定裝置.的準備 起動表面張力計（Kruess公司，K12型）及控制測定·解 析用電腦，開啟表面張力測定軟體（Kruess公司，K122)。 從恒溫水槽讓水在表面張力機的測定部位，循環以將溫度 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 1232102 _ 玖、發明說明 發明說明續頁 固定維持於25°C。裝有測定試樣的玻璃製容器（直徑65mm ，同40mm)以水充分清洗，最後再用丙酮清洗乾燥。 測定用平板的準備 測疋中所使用之平板為寬19mm、高1 的長方形， 5通常為白金製，厚度〇.2mm。為除去附著到本平板表面的 殘留物，在測定開始前以氣體燃燒器烘烤平板。又，在各 试樣母次測定時’以蒸顧水或丙酮清洗平板並使其乾燥。 空白測定 將蒸餾水40ml倒入已清洗的容器，設置表面張力機。 10利用表面張力機的表面自動檢查功能，將平板的前端從水 表面次到深度2mm處。測定在此狀態的表面張力。雖然會 在電腦顯示表面張力之相對於時間的曲線圖，但是表面張 力值如果在測定1分鐘後大致安定，就會記錄該值並停止 測定。 15 試樣測定 空白測定後，將試樣水溶液40ml倒入已洗淨的容器， 設置表面張力機。利用表面張力機的表面自動檢查功能， 將平板的前端從水表面浸到深度2mm處。在此狀態下實施 表面張力測定。電腦中雖然顯示表面張力之相對於時間的 20 曲線圖，但是表面張力值如果在測定1分鐘後大致安定， 就會記錄該值並停止測定。當表面張力值不安定可辨認到 增減時，就會繼續測定直到數值安定化為止，再記錄安定 化的數值。 醫藥製劑 0續次頁（發明說明頁不敷使用時’請註記並使用續頁） 1232102 __ 玖、發明說明 發明說明續頁 本發明醫藥製劑可依劑形以常法製造。製造注射劑時 ，以例如以下的方法製造即可。 製造中所使用的用具及材料等，慮及非滅菌物的形態 、耐熱性、耐壓性等，而預先依常法（例如高壓蒸氣滅菌 5 、乾熱滅菌、T射線滅菌等）施行滅菌。 秤量有效成分，及若有必要時秤量糖，放入溶解用容 器，加入適量的溶劑（例如注射用水）邊攪拌，使之溶解或 懸浮。溶液或懸浮液的濃度係考慮溶劑的種類及有效成分 對於溶劑的溶解度，以及再溶解時的濃度而做決定。此外 10 ’添加鹼性物質（例如使用0·1〜10 mol/L水溶液，以1 111〇1/1^水溶液為佳。）調整1)^1成為8.5以上。 將如此所獲得的溶液或懸浮液以常法實施無菌過濾。 視需要在無菌過濾前，實施以除去分解物、污染物質等為 目的之粗過濾亦可。 15 將無菌過濾液分裝到適當的玻璃瓶等，若依常法施以 凍結乾燥，即可得到目的注射劑。 實施例 本發明雖將透過下列實施例及試驗例而更詳細地加以 說明，惟本發明並不受其等之限制。 20 試驗例1 化合物1的表面張力測定 由於化合物1的起泡被認為多數起因於化合物丨所具有 的界面活性，故以Wilhelmy法（吊板法）（物性物理化學（南 江堂）、K122 Determination of Surface Tension，CMC and 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1232102 發明說明$賣Μ 玖、發明說明

Synergic Effects Users Manual (Kruess))測定化合物 1 水溶 液的表面張力。 將化合物1溶解於蒸餾水，調製成各種濃度的水溶液 50ml ° 5 起動表面張力計（Kruess公司，K12型）及控制測定、解 析用電腦，開啟表面張力測定軟體（Kruess公司，K122)。 從恒溫水槽讓水在表面張力計的測定部位循環以將溫度固 定維持於25°C。裝入測定試樣的玻璃製容器（直徑65mm， 高40mm)，以水充分清洗，最後再丙嗣清洗乾燥。 10 測定用平板為寬19mm、高10mm的長方形，而且採用 厚度0.2mm的白金製品。為除去本平板表面附着之殘留物 ，於測定開始前以氣體燃燒器烘烤平板。又，在各試樣每 次測定時，以蒸餾水或丙酮清洗平板使之乾燥。 首先，施行空白測定。將蒸餾水40ml倒入清洗過的容 15 器，設置表面張力計。利用表面張力計的表面自動檢查功 能，將平板的前端從水表面浸到深度2mm處。在此狀態實 施表面張力測定。雖然電腦顯示出表面張力之相對於時間 的曲線圖，惟因測定1分鐘後，表面張力值大致維持安定 ，故記錄其值後即停止測定。重覆該測定操作2次，求其 20 平均值。 接著，施行試樣測定。將各種濃度之試樣水溶液（化 合物1水溶液，pH7〜7.5)40ml倒入清洗過的容器，設置表 面張力計。利用表面張力機的表面自動檢查功能，將平板 的前端從溶液表面浸到深度2mm處。在此狀態實施表面張 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 17 1232102 _ 玖、發明說明 發明說明病 力測定。雖然電腦顯示出表面張力之相對於時間的曲線圖 ’惟因測定1分鐘後，表面張力值如大致維持安定，即記 錄其值並停止測定。當表面張力值不安定，可辨認出增減 時’則繼續（1〜2分鐘後）測定直到數值安定化為止，然後 5 記錄安定化數值。重覆該測定操作2次，求其平均值。 關於測定結果係將各濃度之表面張力平均值（n = 2)對 濃度（對數）製圖。 另外，用氫氧化鈉調整成ρΗ9·5，使用化合物1的各種 濃度水溶液測定表面張力。在ΡΗ7〜7.5與ρΗ9·5時，其表 1〇 面張力與化合物1濃度之關係示於第1圖。 表面張力的測定結果，得知ρΗ9.5的情形比起ρΗ7〜 7.5的情形，表面張力的降低受到抑制。 另，在濃度37.6mM、溫度25。(：之化合物1的表面張力 值為 53.9 ± 〇.2mN/m。 15 實施例1 將注射用水1 500g加到依據特開平7 — 53484號記載的 製造方法所製成之化合物1原藥l〇〇.7g(換算化合物1含量為 90.0g)，與D—甘露糖醇45.0g中使之溶解，充分攪拌直到 溶液轉呈淡黃色透明為止。溶解後，每次少量地加入1 m〇1 20 /L氫氧化鈉水溶液，邊測定pH。當溶液的pH成為9·5時 ，停止添加氫氧化鈉水溶液（實際添加量以水溶液計55g)， 再加入注射用水使溶液總重量成為18〇〇 〇g。將該調製液 以0·45μηι的濾器粗略過濾，再以〇22μηι的濾器實施無菌過 濾。將該無菌過濾液每1玻璃瓶分注6.〇g(± 1 %以内），施 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 18 1232102 _ 玖、發明說明 發明說明，續頁 行/東結乾燥。凍結乾燥係先於一40°C預先使液體凍結後， 在一 5 C、l〇pa，一次乾燥24小時以上，再於6〇〇c、2pa， 二次乾燥5小時。凍結乾燥結束後，將蓋子旋緊到玻璃瓶 上作為注射用製劑。 5 實施例2 將2.0〇g D—甘露糖醇及0j6rn〇l/L氫氧化鈉水溶液 64g加到3·81 g的化合物2(換算化合物1含量為4.〇〇g)溶解之 。將lmol/L氫氧化鈉水溶液加入其中以調整溶液的pH成 為9·5(實際添加量以水溶液計為4.79g)。加入注射用水使 10 總虿成為80.〇g，調整溶液濃度成為50.0mg/g。調製液經 無菌過濾後，各分裝2.00g後施行凍結乾燥。所得的凍結 乾燥製劑中含有化合物1(換算2Na鹽含量）100mg。 試驗例2 起泡的比較 將注射用水l〇ml加到在實施例1或2所調製成的製劑， 並予以振盪使之溶解，對當時的起泡情形做外觀檢查。另 ，用化合物100mg中加入注射用水l〇ml而溶解成的製劑做 為比較製劑（ρΗ7·5)，對兩者做比較。結果示於下表。 表1 處方 實施例1或2的製劑 比較製劑 起泡 振盪雖會稍微產生起泡 情形，惟該起泡1分鐘内 即消失。 振盪造成起泡擴及玻璃瓶 内部全體，雖靜置24小時 該起泡也不消失。 20 試驗例3 未添加甘露糖醇的高pH製劑之起泡 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 19 1232102 發明說明$賣頁 玖、發明說明 在除了未添加甘露糖醇外依實施例1記載的處方調製 成之製劑中，加入注射用水10ml，振盪使其溶解，對當時 之起泡情形做外觀檢查。雖因振盪而稍微起泡，惟該起泡 情形於1分鐘以内消失。起泡程度與添加了甘露糖醇的實 5 施例1之製劑相同。 試驗例4 起泡與pH之關係 將化合物1溶於注射用水（0.1 % w/w)，以Ross-Miles 起泡試驗法定量地測定起泡。Ross-Miles起泡試驗法除將 10 測定溫度設定於25°C以外，係依據International Standard ISO 696-1975所規定之方法實施。透過本試驗所產生之起 泡量與pH的關係示於第2圖。可知隨着pH上昇，起泡逐漸 受到抑制。 實施例3 添加甘露糖醇所造成之抑制分解物生成的效果 將以實施例1調製成之製劑在50°C保存2個月後，用液 相色譜法，進行因加水分解而產生的分解物生成量之比較 檢討。代表性的分解物如次。

化合物A 化合物B 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 20 1232102 软、發明說明

就製劑之保存前與在50°C保存2個月後，將化合物1含 量、分解物量與製劑中的甘露糖醇添加量之關係示於表2 。測定係使用高速液相色譜法（HPLC)。HPLC測定條件如 下戶斤示0 裝置：Waters 600E，484，712 wisp，741，FD20A 管柱：J6sphere ODS-L80, S-μηι，80A 150x 4.6 mm0 移動相：水/乙腈/乙酸=1 〇〇/ 1 〇〇/ 1 流速：1.0 ml/min 流入量：20pL(測定不純物時）：1〇μ[(定量化合物丨時) 檢出波長：275 nm 檢出感度（AUFS) : 〇·64 (測定不純物時） (定量化合物1時） 試樣稀釋用溶劑：水/乙腈/乙酸= 100/100/1 試樣濃度 15 lmg/ ml(不純物測定用） 6〇·〇μ§/ιη1(化合物丨挪定用） 表2

化合物1含量，添加D-甘鼗件 D-甘鱔糖醇添加量 (化合物1重|比） — 〇% 化合物1含量 (50°C、2個月徭、 97.1± 0.J 化合物A 保存前 0.26±^〇^〇 50〇C、 2個月後 —-— L71± 〇.〇8 其他類似 物質 0.32+^02 50°C、 2個月後 0·66± 〇 l4 25% 97·9± (L· 〇J3± 0.01 〇·44± 0.01 〇33± Q.Q3 〇.87± 0.02 50% 100% 98·0± 0.1 Hl± 0·01 〇·24± 0·0 ]Γ32ί 0.02" 〇.89± 0.05 98.3+ Ο ~〇ΛΙ±^( 〇·23± 0·< 石 1± 0·( 1·24± 〇·( 記並使用續頁） 0續次頁（翻_顧不驗用時， 21 1232102 p———Ί， 玖、發明說明 發明說明末頁 表2顯示，因添加D-甘露糖醇所導致之分解生成物， 即化合物Α的生成受到抑制。從而得知化合物1含量之降 低受到抑制。 產業上利用的可能性 本發明之起泡抑制方法可應用於調製食品或醫藥品之 溶液或懸浮液時，對於順利製造加工食品，或正確的醫藥 品投與等為有用的技術。 【圖式簡單說明】 _ 第1圖為pH7〜7.5及pH9之化合物1濃度與表面張力之 關係示意圖。 第2圖為依據Ross-Miles起泡試驗法之所生成泡沫量與 pH的關係示意圖。 【圖式之主要元件代表符號表】 無 22

Claims (1)

1. 年月曰雙正 月曰

   第91115682號專利申請案申請專利範圍修正本 曰期·· 94年2月 1 · 一種注射用醫藥製劑，係含有有效成分及鹼性物質且 在溶液或懸浮液狀態下的pH為8.5以上者，其中該有效 成分係以式（I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽或其 等之溶劑化物：

   [式中，R1表示氫或烷基，R2為氫或一 R3 一 R4( 此處 R3表示一 so3—、一ch2coo—、一 COCOO—或 一 CO R5COO—(此處R5表示碳數1〜6的烷撐基或碳數 2〜6的鏈烯烴），R4表示氫或碳數的烷基）]。 2 ·如申请專利挑圍第1項之醫藥製劑，係經施以冷;東乾燥 者。 3.如申請專利範圍第1項之醫藥製劑，係將如申請專利範 圍第2項所述的醫藥製劑予以溶解或懸浮於注射用水或 輸液而調製成者。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥製劑，係以注射用水或輸 液5〜20ml施行溶解或懸浮者。 5·如申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其中之鹼性物質為 氫氧化鈉。 0續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1232102 拾、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第丨項之醫藥製劑，其在溶液或懸浮液 狀態時之pH為9〜9.8。 7·如申請專利範圍第丨項之醫藥製劑，其中相對於有效成 分100mg含有驗性物質〇 5〜2〇mg。 5 8·如申請專利範圍第1項之醫藥製劑，係透過相對於以式 (I)表示的化合物或其溶劑化物l〇〇mg，添加鹼性物質5 〜20mg的方式而製得。 9.如申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其溶解或懸浮時所 產生的起泡情況受到抑制。 10 ι〇·如申請專利範圍第1項之醫藥製劑，其中進一步含糖類 〇 11·如申請專利範圍第10項之醫藥製劑，其中，糖類為甘 露糖醇。 12. 如申請專利範圍第10項之醫藥製劑，其中，糖類為有 15 效成分的25%〜60%(w/w)。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥製劑，#中，糖類為有 效成分之40%〜。 14. 如申請專利範圍第1G項之醫藥製劑，其中，有效成分 的分解受到抑制。 15 ·種抑制起泡之方法，係於利用水性溶劑將具有紛性 羥基的化合物予以溶解或懸浮時，藉由使驗性物質共 存，而抑制在該化合物溶解或懸浮時所產生的起泡。 16.如申請專利範圍第15項之抑制起泡之方法，其中，化 合物符合下列條件 0續次頁（申請糊範圍頁不敷麵時’請註記並使用顏） 1232102 _ 拾、申請專利範圍 1) 解離指數（pKa值）8〜14，而且 2) 以Wilhelmy法（溶劑為水，測定溫度25。〇測定 之表面張力在化合物濃度3〇〜40mM時為60mN/m以 5 下。 17.如申請專利範圍第15項之抑制起泡之方法，其中鹼性 物質將在溶液或懸浮液狀態下之pH調整成8.5以上。 18·如申請專利範圍第15或16項之抑制起泡之方法，其中 ，該化合物係為如申請專利範圍第j項中式⑴表示的化 10 合物，或其製藥上容許鹽，或其等之溶劑化物。 19.如申請專利範圍第18項之抑制起泡之方法，其中，該 化合物係為如申請專利範圍第丨項中之式⑴表示的化合 物，或其製藥上容許鹽，或其等之溶劑化物，且相對 於該化合物100mg，添加了鹼性物質〇 5〜2〇mg。 15 20· 一種抑制分解物之生成的方法，係以添加糖類的方式 ，抑制如中請專利範圍第i項所述醫藥製劑中之以式 ⑴表示之化合物，或其製藥上容許鹽或其等之溶劑化 物的分解物之生成。 20 25