CN1286462C - 注射用医药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抑制制备溶液或悬浮液时可能出现的起泡的方法。具体地说，本发明涉及使溶液或悬浮液制备时可能造成不利影响的起泡得到抑制的医药制剂、食品等。

Description

注射用医药制剂

发明领域

本发明涉及一种抑制在制备溶液或悬浮液时可能出现的泡沫的方法。具体地说，本发明涉及使在制备溶液或悬浮液时出现的可能导致不良结果的泡沫得到抑制的医药制剂、食品等。

背景技术

下式的化合物(化合物1)：

是用于治疗急性脑血管疾病诸如脑内出血、脑梗塞和蛛网膜下出血的药物，日本专利公开53484/1995号描述了这种化合物和相关化合物及其制备。

如上所述的化合物1通常考虑通过静脉输注给药。在这种情况下，首先要将密封在小瓶中的冷冻干燥制剂首先在小瓶中重新溶解或悬浮于供注射的水或输液中，然后将该溶液或悬浮液与其它输液(约100-500mL，pH约6-7)混合后使用。但是，人们已经认识到在小瓶中溶解/悬浮时的剧烈混合可能导致起泡，这会导致难以将全部有效成分转移到另外的输液中而导致剂量上的误差，以及在剂量提高到约300mg时起泡妨碍了本发明化合物的重新溶解的问题。虽然可以在例如桌子上进行平稳搅拌，但是这种搅拌在医疗实践中并不是实用的方法，因此抑制起泡成为令人感兴趣的课题。

发明公开

在这种情况下，本发明人致力于研究化合物1的离解常数，发现可通过用碱性试剂调节pH来抑制起泡。

日本专利公开124481/1997描述了可迅速澄清的冷冻干燥制剂，它通过使用涂有硅的小瓶作为制剂容器来防止重新溶解时产生的泡沫与小瓶内壁的粘附。但是，尚未见与医药制剂产品的泡沫抑制有关的报道。在医药领域以外的工业领域，是通过加入硅或醇来抑制泡沫或者通过机械装置消泡。

具体地说，本发明的第一方面提供：

包含有效成分和碱性试剂的注射用医药制剂，其中所述有效成分满足下面要求：

1)它具有酚式羟基；

2)其解离常数(pKa值)为8或更大的值；和

3)由威廉米法(溶剂：水，测定温度：25℃)测定表面张力，则包含30-40mM浓度的有效成分的溶液或悬浮液显示60mN/m或以下表面张力；以及

其中溶液或悬浮液态制剂的pH为8.5或以上；优选本发明提供有效成分为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的医药制剂

式中R¹为氢或代谢性酯残基；和R²为氢或-R³-R⁴，其中R³为-SO₃-、-CH₂COO-、-COCOO-或-COR₅COO-，其中R⁵为C₁-C₆亚烷基或C₂-C₆亚烯基，R⁴为氢或C₁-C₆烷基。

本发明的第二方面提供了：

一种用于抑制具有酚式羟基的化合物溶解或悬浮于含水溶剂时出现的起泡的方法，其包括在溶解或悬浮时离解酚式羟基；优选在所述抑制起泡的方法中，所述化合物满足下面要求：

1)其解离常数(pKa值)为8或更大的值；和

2)由威廉米法(溶剂：水，测定温度：25℃)测定的表面张力，则包含30-40mM浓度的有效成分的溶液或悬浮液显示60mN/m或以下表面张力；更优选在所述方法中使用了碱性试剂来进行离解，进一步优选所述抑制起泡的方法中所述碱性试剂使溶液或悬浮液的pH为8.5或以上；还更优选所述抑制起泡的方法中所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。

在一优选的实施方案中，本发明提供了符合所述第一方面的医药制剂，其中相对于100mg份有效成分含有0.5-20mg份碱性试剂。更优选本发明提供了符合所述第一方面的医药制剂，其中可通过向100mg份式(I)的化合物或其溶剂合物加入5-20mg份碱性试剂来获得。在另一优选的实施方案中，本发明也提供了符合所述第二方面的抑制起泡的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，并且将0.5-20mg份的碱性试剂加入到100mg份所述化合物中。

本发明适合于具8或以上离解常数(pKa值)的有效成分。有效成分的离解常数可通过人们熟悉的方法诸如电位滴定来测定。优选将本发明应用于具有8-10、更优选8.5-9.5离解常数的有效成分。本发明并不实际适合于具非常高pKa值的有效成分，因为它需要将pH提高-足以离解酚式羟基的程度，在给药前需要重新调节pH的附加步骤。另一方面，当溶解或悬浮具非常低pKa值的有效成分时不会起泡，因而不需要本发明。

本文中所用的术语“通过威廉米法测定的表面张力”是指通过只将有效成分溶解或悬浮于水中获得30-40mM浓度的溶液或悬浮液，并在25℃通过威廉米法测定获得的溶液或悬浮液的表面张力。通过威廉米法测定为60mN/m或以下、优选50-60mN/m的表面张力的有效成分可应用于本发明。高表面张力的有效成分较难以导致起泡而不会产生问题，而低表面张力的有效成分更容易导致起泡，其起泡的诱因实际上可能不能通过本发明抑制。

威廉米法是人们熟悉的测定表面张力的方法(bussei butsuri Kagaku(Nankodo)，K122表面张力的测定，CMC and Synergic Effects Usersmanual(Kruess))。按照该方法，垂直悬挂一块清洁的玻璃板或薄金属板并将板端浸入到液体中，接着测定所述板被下拉的力。

本文中所用的优选的有效成分为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。

在式中，代谢性酯残基是指在生物体中进行化学或代谢降解从而提供药理活性化合物的酯残基。优选的酯残基包括源于原化合物酸性基的单纯脂族或芳族酯。更优选酯残基是酸性基的C₁-C₆烷基酯(例如甲酯和乙酯)。如果需要，可制备双酯型前药诸如(酰氧基)烷基酯和((烷氧基羰基)氧)烷基酯。

“C₁-C₆亚烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，包括例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和1，6-亚己基。

“C₂-C₆亚烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或分支的亚烯基，其优选例子有-(CH＝CH)_m-，其中m为1-3的整数。

“C₁-C₆烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基和叔己基。

所述有效成分的化合物的“药学上可接受的盐”是通过与适当的有机或无机酸、或与适当的有机或无机碱反应获得的盐。与无机酸形成的盐包括与盐酸、氢氟酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氢碘酸等的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸等的盐。有机碱的例子包括三乙胺和吡啶。无机碱的例子包括碱金属诸如钠和钾、碱土金属诸如钙和镁。溶剂合物包括与有机溶剂和/或水形成的溶剂合物，并且可与任何数目的溶剂分子配位成为一分子有效成分的化合物。

只要含有效成分的溶液或悬浮液的pH为8.5或以上，本文中所述的碱性试剂并不限于具体种类。具体例子包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。碱性试剂的用量为每100mg有效成分优选0.5-20mg。包含碱性试剂的有效成分的溶液或悬浮液的pH为8.5或以上，优选为9-9.8。

“包含”在本发明的医药制剂中的碱性试剂的量是指相对于100mg有效成分加入的碱性试剂的量，并且不受随后与酚式羟基形成盐导致的量的改变的影响。

“溶液或悬浮液”包括有效成分溶解或悬浮于适当的含水溶剂中的状态或条件。优选10-500mg、更优选100-400mg、进一步优选250-350mg的有效成分溶解或悬浮于1-500ml、优选1-50ml、更优选5-20ml含水溶剂中形成溶液或悬浮液。含水溶剂优选为注射用水、输液诸如生理盐水、含氨基酸输液和缓冲液诸如磷酸盐缓冲液，更优选的实例包括pH5-6的注射用水或输液。

例如，如果有效成分是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，那么pH8.5或以上的溶液或悬浮液通过下面方法的其中一种来获得：

(A)将0.5-5mg份、优选1-3mg份、更优选1.5-2.5mg份碱性试剂加入-100mg份化合物(I)或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物(优选化合物1)中；和

(B)将5-20mg份、优选10-20mg份，更优选12-18mg份碱性试剂加入-100mg份化合物(I)或其溶剂合物(优选在化合物1上的两个COONa基均为COOH基的游离酸)(化合物2)中。按照方法(A)和(B)制备的两种医药制剂均在“相对于100mg份有效成分含0.5-20mg份碱性试剂的医药制剂”范围内。

如上所述，相同医药制剂可通过不同方法制备，不仅包括将碱性试剂加入到作为目标有效成分的化合物中的方法，也包括将不同盐形式的化合物(也包括游离化合物诸如游离酸)与根据盐形式的量确定的碱性试剂一起加入的方法。

在通过静脉输注给药的情况下，有效成分可在小瓶中制备成溶液或悬浮液并转移到输注袋后给药，在这种情况下，即使袋中输液的pH为8.5或以下，因为本发明的目标已经达到，而不会导致任何问题。

在本发明中，只要溶液或悬浮液为pH8.5或以上，医药制剂可以是任何剂型。换句话说，本发明的医药制剂包括溶液、悬浮液和冷冻干燥制剂(包括输注试剂盒制剂诸如双袋型试剂盒制剂)。

本发明还提供了进一步包括糖诸如葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、果糖和甘露糖醇(优选甘露糖醇)或氨基酸(优选中性氨基酸，优选甘氨酸和丙氨酸，更优选丙氨酸)的医药制剂。相对于有效成分来说，优选糖的含量为25％(重量)或以上，更优选40-60％(重量)，进一步优选50％(重量)。这抑制了有效成分的分解。对用于抑制有效成分分解的糖或氨基酸的量来说没有上限，但是过量的糖或氨基酸可能与有效成分反应生成新的副产物。

按照本发明的抑制起泡的方法可用于任何起泡导致不利的情况如医药领域以及食品和化学领域。换句话说，本发明可用于任何当化合物溶解或悬浮于含水溶剂时应抑制产生泡沫的情况，所述化合物：1)具有酚式羟基，2)显示出8或以上的离解常数(pKa值)，和3)以30-40mM浓度溶解或悬浮时通过威廉米法测得的表面张力(溶剂：水，测定温度为25℃)为60mN/m或以下。

本文中所用的术语(含)水溶剂一般包括水、输液诸如生理盐水和含氨基酸输液、缓冲液、注射用水，优选注射用水和输液。

根据本实施方案，本发明提供了抑制保存时出现的起泡的方法，该方法包括解离酚式羟基。优选的解离方法包括使用碱性试剂，更优选使用氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。

附图的简要说明

图1是表示浓度与在pH7-7.5和9.5时化合物1的表面张力间关系的图。

图2是表示通过Ross-Miles起泡试验测定的起泡量和pH间的关系图。

实施本发明的最佳方式

1)威廉米法

适用于本发明的成分可通过如下所述威廉米法进行选择。

测定试样的制备

将称重的待测化合物溶解或悬浮于一定量的蒸馏水中。制备含各种浓度所述化合物的待测水溶液样品，并将各溶液调节-50ml等份。

测定装置的设置

开启表面张力测定装置(Kruess Inc.，K12型)和控制和分析用个人电脑，打开测定表面张力的软件(Kruess Inc.，K122)。使装置的测定点通过来自恒温箱的循环水而保持温度恒定在25℃。将要装入待测样品的玻璃容器(直径：65mm，高度：40mm)用水洗净并最后用丙酮洗涤，干燥待用。

测定板的准备

用于测定的板通常由铂制成，并采用19mm宽、10mm高和0.2mm厚的长方形。板在测定开始前在煤气喷灯上烧制以除去表面的残留物质。在每次待测样品测定后，将板用蒸馏水和丙酮洗涤并干燥。

空白测定

将40ml蒸馏水倒入经洗涤的容器中，将容器置于表面张力测定装置中。使用装置的自动测定功能，板的末端浸入水中，浸入距水表面深度2mm。在这种条件下测定表面张力。在电脑上显示出表面张力对时间的图。当一分钟后测定的表面张力值基本稳定后，记录测定值并停止测定。

样品测定

测定空白后，将40ml样品倒入经洗涤的容器中，将容器置于表面张力测定装置中。使用装置的自动测定功能，板的末端浸入样品中，浸入距样品表面深度2mm。在这种条件下测定表面张力。在电脑上显示出表面张力对时间的图。当一分钟后测定的表面张力值基本稳定后，记录测定值并停止测定。当测定值变化而不稳定时，继续测定直到获得恒定的值，再记录该恒定值。

2)医药制剂

本发明的医药制剂可根据剂型通过常规方法制备。在制备注射制剂时可采取下面方法。

制备中使用的用具和材料根据灭菌对象的剂型、耐热性和耐压性预先通过常规方法灭菌如高压釜、干热灭菌和γ-射线灭菌。

将称重的有效成分和糖(如果需要)置于注射容器中，向其中加入适量的溶剂如注射用水，搅拌混合物制备溶液或悬浮液。溶液或悬浮液中有效成分的浓度可根据溶剂种类、有效成分在溶剂中的溶解度和重新溶解时的浓度确定。此外，例如以0.1-10mol/L，优选1mol/L水溶液的形式添加碱性试剂，使pH调节到8.5或以上。

将这样获得的溶液或悬浮液按照常规方法进行滤过灭菌。如果需要，在滤过灭菌前可进行粗滤去除分解物质和污染物。

通过滤过灭菌的液体适当地分装到小瓶中并冷冻干燥而得到目标注射制剂。

实施例

下面的实施例和试验例用于进一步说明本发明，但是这些实施例并不在任何方面构成对本发明的限定。

试验例

化合物1表面张力的测定

本发明人假设化合物1的起泡主要由于化合物1的表面活性引起，并因此通过威廉米法(悬板法)(Bussei Butsuri Kagaku(Nankodo)，K122表面张力的测定，CMC and Synergic Effects Users Manual(Kruess))测定化合物1水溶液的表面张力。

将化合物1溶解于蒸馏水中来制备含各种浓度化合物1的50ml水溶液。

开启表面张力测定装置(Kruess Inc.，K12型)和控制、分析用个人电脑，打开测定表面张力的软件(Kruess Inc.，K122)。使装置的测定点通过来自恒温箱的循环水而保持温度恒定在25℃。将要装入待测样品的玻璃容器(直径：65mm，高度：40mm)用水洗净并最后用丙酮洗涤，干燥待用。

将由铂制成并具19mm宽、10mm高和0.2mm厚的长方形板用于测定。板在测定开始前在煤气喷灯上烧制以除去表面的残留物质。在每次待测样品测定后，将板用蒸馏水和丙酮洗涤并干燥。

首先进行空白测定。将40ml蒸馏水倒入经洗涤的容器中，将容器置于表面张力测定装置中。使用装置的自动测定功能，板的末端浸入水中，浸入距水表面深度2mm。在这种条件下测定表面张力。在电脑上显示出表面张力对时间的图。当一分钟后测定的表面张力值基本稳定后，记录测定值并停止测定。重复测定两次求出平均值。

随后，进行样品测定。将各40ml含不同浓度化合物1的水溶液样品(化合物1的水溶液，pH7-7.5)倒入经洗涤的容器中，将容器置于表面张力测定装置中。使用装置的自动测定功能，板的末端浸入样品中，浸入距样品表面深度2mm。在这种条件下测定表面张力。在电脑上显示出表面张力对时间的图。当一分钟后测定的表面张力值基本稳定后，记录测定值并停止测定。当测定值变化而不稳定时，继续测定直到获得恒定的值(经1-2分钟)，再记录该恒定值。重复测定两次求出平均值。

将各获得的表面张力的平均值(n＝2)对对数浓度绘图作为结果。

此外，用由氢氧化钠将pH调节-9.5的各种浓度的含化合物1的水溶液进行测定。pH7-7.5和pH9.5的表面张力与化合物1的浓度间的关系如图1所示。

表面张力的测定结果表明：pH9.5与pH7-7.5时相比，表面张力的降低更加受到抑制。

25℃下37.6mM化合物1溶液的表面张力值为53.9±0.2mM/m。

实施例1

将1500g注射用水加入到100.7g按照日本专利公开53484/1995号中所述方法制备的粗制化合物1(含90.0g纯化合物1)和45.0g D-甘露糖醇中，使这些溶质溶解，然后将溶液充分搅拌至透明淡黄色。溶解后，一边逐滴加入1mol/L氢氧化钠水溶液，一边测定溶液的pH。当溶液的pH达到9.5时，停止加入氢氧化钠水溶液(水溶液的总加入量为55g)，并且加入注射用水直到溶液总重量为1800.0g。制剂液通过0.45μm滤器粗滤，然后通过0.22μm滤器滤过灭菌。经灭菌的滤液以每小瓶6.0g(±1％以内)分装到小瓶中并冷冻干燥。滤液的冷冻干燥在-40℃预冻，然后在-5℃、10Pa下初级干燥24小时或以上，在60℃、2Pa下二级干燥5小时。冷冻干燥完成后，将小瓶盖盖紧，由此制备注射制剂。

实施例2

向3.81g化合物2(4.00g化合物1的纯含量)中加入2.00g d-甘露糖醇和64g 0.16mol/L氢氧化钠水溶液，并且使这些溶质溶解。向该溶液加入1mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节到9.5(水溶液的总加入量为4.79g)。向其中再加入注射用水使溶液总重量为80.0g，将浓度调节到50.0mg/g。将制备液进行滤过灭菌，并以每小瓶2.00g分装到小瓶中，接着冷冻干燥。冷冻干燥制剂含100mg化合物1(2Na盐形式)。

试验例2

起泡的比较

将10mL注射用水加入到按实施例1或2制备的制剂中，并振摇所述混合物使其溶解，期间观察起泡情况。另外将100mg化合物溶解于10ml注射用水中制备对比制剂(pH7.5)，观察起泡情况并作比较。结果列于下表中。

表1

制剂	实施例1或2的制剂	对比制剂
			起泡	振摇导致少量起泡，但在1分钟内消失	振摇导致起泡并扩展在整个小瓶内，即使放置24小时后也没有消失

试验例3

具有高pH但无甘露糖醇的制剂的起泡

向按照实施例1制备但无甘露糖醇的制剂加入10ml注射用水，并振摇混合物溶解溶质，期间观察起泡情况。振摇导致少量起泡，但是泡沫在1分钟内消失。起泡程度类似于加入了甘露糖醇的实施例1的制剂。

试验例4

起泡和pH间的关系

将化合物1溶解于注射用水中(0.1％重量)，并通过Ross-Miles起泡试验定量测定溶液起泡。除了测定温度设定在25℃外，Ross-Miles起泡试验按照国际标准ISO 696-1975规定的方法进行。试验中起泡情况与pH间的关系如表2所示。这表明随pH升高起泡受到抑制。

实施例3

甘露糖醇对抑制分解物质的生成的效果

按照实施例1制备的制剂在50℃保存2个月后，测定和比较水解产生的分解物质的量。典型的分解物质为：

      化合物A                       化合物B

保存前和在50℃保存2个月后制剂的化合物1的含量、分解物质的量和D-甘露糖醇加入量的关系如表2所示。测定使用高效液相色谱(HPLC)进行。HPLC的测定条件如下所示：

仪器：Waters 600E，484，712wisp，741，FD20A

柱：J’sphere ODS-L80，S-4μm，80A 150×4.6mmφ

流动相：水/乙腈/乙酸＝100/100/1

流速：1.0ml/min

进样体积：20μL(在测定杂质时)

          10μL(在测定化合物1时)

检测波长：275nm

检测灵敏度(AUFS)：0.64(测定杂质时)

                  0.20(测定化合物1时)

样品稀释溶剂：水/乙腈/乙酸＝100/100/1

样品浓度：1mg/ml(测定杂质时)

             60.0μg/ml(测定化合物1时)

D-甘露糖醇加入量(化合物1重量的％		0％	25％	50％	100％
						化合物1含量(50℃保存2个月后)		97.1±0.1	97.9±0.4	98.0±0.1	98.3±0.1
化合物A	保存前	0.26±0.02	0.13±0.01	0.11±0.01	0.11±0.01
						50℃保存2个月后	1.71±0.08	0.44±0.01	0.24±0.01	0.23±0.02
	其它相关化合物	保存前	0.32±0.02	0.33±0.03	0.32±0.02						0.31±0.01
50℃保存2个月后						0.66±0.14	0.87±0.02	0.89±0.05	1.24±0.05

表2显示加入D-甘露糖醇抑制了分解产物化合物A的产生。同时，这表明抑制了化合物1含量的降低。

工业适用性

本发明的抑制起泡的方法可在制备食品和医药制剂的溶液或悬浮液时使用，并且可方便地用于食品产品的制备和制造以及用于医药制剂产品的准确给药。

Claims (18)

1.包含有效成分和碱性试剂的注射用医药制剂，其中所述有效成分为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物

式中

R¹为氢或C₁-C₆烷基；

R²为氢或-R³-R⁴，其中R³为-SO₃-、-CH₂COO-、-COCOO-或-COR⁵COO-，其中R⁵为C₁-C₆亚烷基或C₂-C₆亚烯基，并且R⁴为氢或C₁-C₆烷基；

所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；且其中溶液或悬浮液态制剂的pH为8.5或以上。

2.根据权利要求1的医药制剂，其中所述制剂被冷冻干燥。

3.根据权利要求1的医药制剂，该医药制剂通过将根据权利要求2的医药制剂溶解或悬浮在注射用水或输液中来制备。

4.根据权利要求3的医药制剂，该医药制剂被溶解或悬浮于5-20ml注射用水或输液中。

5.根据权利要求1-4中任一项的医药制剂，其中所述碱性试剂为氢氧化钠。

6.根据权利要求1-5中任一项的医药制剂，其中溶液或悬浮液态制剂的pH为9-9.8。

7.根据权利要求1-6中任一项的医药制剂，该医药制剂相对于100mg份有效成分来说包含0.5-20mg份碱性试剂。

8.根据权利要求1-7中任一项的医药制剂，该医药制剂通过将5-20mg份碱性试剂加入到100mg份如权利要求1所定义的式(I)化合物或其溶剂合物中来制备。

9.根据权利要求1-8中任一项的医药制剂，该医药制剂在制剂溶解或悬浮时出现的起泡受到抑制。

10.根据权利要求1-9中任一项的医药制剂，该医药制剂还包含糖。

11.根据权利要求10的医药制剂，其中所述糖为甘露糖醇。

12.根据权利要求10或11的医药制剂，其中相对于有效成分来说糖的含量为25％(重量)或以上。

13.根据权利要求12的医药制剂，其中相对于有效成分来说糖的含量为40-60％(重量)。

14.根据权利要求10-13中任一项的医药制剂，该医药制剂的有效成分的分解受到抑制。

15.一种抑制具酚式羟基的化合物溶解或悬浮于含水溶剂中时出现的起泡的方法，其中所述化合物为权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，该方法包括在溶解或悬浮时用选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙的碱性试剂离解酚式羟基。

16.根据权利要求15的抑制起泡的方法，其中所述碱性试剂使溶液或悬浮液的pH为8.5或以上。

17.根据权利要求15或16的抑制起泡的方法，其中向100mg份所述化合物中加入了0.5-20mg份碱性试剂。

18.一种抑制由权利要求1的医药制剂中式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物产生分解产物的方法，该方法包括向制剂加入糖。

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