WO2003006519A1

WO2003006519A1 - Polymeres a usage oral et compositions a usage oral

Info

Publication number: WO2003006519A1
Application number: PCT/JP2002/007066
Authority: WO
Inventors: Takashi Koudate; Akira Shimotoyodome
Original assignee: Kao Corporation
Priority date: 2001-07-13
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2003-01-23
Also published as: CN1555389A; CN100579998C; EP1413589A4; EP1413589A1; US20040208834A1

Description

明細^≤ 口腔用ポリマー及び口腔用組成物技術分野

本発明は、オーラルケア剤に有用な、歯表面への細菌付着を抑制する口腔用として有用なポリマ一及びそれを含有する口腔用組成物に関する。従来の技術

歯垢が歯周病や虫歯の原因であることは公知の事実であり、更に、歯垢を放置しておくと、除去が困難な歯石（結晶性カルシウム）に変化する。歯垢の形成は、唾液中の蛋白質が歯表面に吸着しペリクルと呼ばれる皮膜が形成され、このペリクルに細菌が吸着することで始まる。歯垢形成抑制剤として、従来用いられている殺菌剤や抗菌剤では、口腔内細菌数を減少させる等の効果が報告されている（J.

Per iodontol 1991 62 ( 11) ： 649〜651) が、唾液の洗浄作用により口腔内においてその有効濃度を維持するのが困難であり、その効果は不十分である（Oral Surg Oral Med. Oral Patho l 1990 Apr. ; 69 (4) ·· 444〜449)。また既に歯垢が存在している場合、これらは歯垢中細菌の代謝活性を低下させ、ミネラル沈着、すなわち石灰化を進行させる可能性がある。

歯石形成抑制剤としては、リン酸化デンプンの使用（特開平 4— 2 1 7 6 1 3 )、アルギン酸と 2価金属の併用（特開平 9 - 1 7 5 9 6 8 ) 等が提案されている。これらの剤は、いずれも歯垢中にリン酸カルシウム等が結晶化し歯石になるのを防ぐ対症療法的なものである。

特開平 9 _ 1 7 5 9 6 5号公報には、塩化ジメチルジァリルアンモニゥムのホモポリマー及び塩化ジメチルジァリルアンモニゥムと少なくとも 1種のエチレン性不飽和炭化水素結合を有する重合可能なモノマーとのコポリマーから選ばれるポリマーとべタイン型界面活性剤とからなる組成物が、歯表面への微生物の付着抑制に効果を開示している。また特開昭 5 7 - 1 3 5 8 1 7号公報には、ビニルホスホン酸から誘導される単位の分子配置を持つ単位とビニルホスホニルフルォリドから誘導される単位とから構成される水溶性コポリマーにより、だ液処理被膜ヒドロキシァパタイトビーズへ細菌が吸着するのを阻止出来ることを開示している。しかし、それらの効果はまだ十分ではない。本発明の開示

本発明の課題は、効果的に歯表面への細菌の吸着を阻害することのできる細菌吸着阻害剤、ペリクルの形成、すなわち唾液蛋白質の歯牙エナメル質表面への吸着を阻害し、歯垢の形成を抑制する歯垢形成抑制剤、及び歯垢に起因する口腔疾患の発生を予防する口腔用組成物を提供することにある。

本発明者らは、歯への吸着性がある官能基を有するポリマー鎖と、親水性ポリマー鎖を有するポリマーに、高い細菌吸着阻害効果、及び歯垢形成抑制効果があることを見出した。

本発明は、リン酸、ポリリン酸、ホスホン酸、ポリホスホン酸、ホスフィン酸及びそれらの部分エステル並びにそれらの塩から選ばれる 1種以上のリン系の酸から水素原子 1個を除いた残基.（以下リン系酸残基という）を有するモノマ一由来の繰り返し構造を含むポリマー鎖（以下、ポリマー鎖 1という）と、親水性のポリマ一鎖— (以下、ポリマ一鎖 2という）を有する口腔用ポリマー、特に下記一般式（m ) で表わされる口腔用ポリマー、前記口腔用ポリマーからなる細菌吸着阻害剤、前記口腔用ポリマーからなる歯垢形成抑制剤、及びその口腔用ポリマーを含有する口腔用組成物を提供する。

本発明は、上記のポリマーの細菌吸着阻害剤または歯垢形成抑制剤としての用途、上記のポリマーを口腔に適用し、細菌の吸着阻害または歯垢の形成を抑制する方法および上記のポリマーおよび媒体を含有する口腔用組成物を提供する。

(in)

(式中、 1、 m、 nはモル％ (l + m+n=100) で、 l : m : n= l〜9 5 : 5〜 80 : 0〜94、 0. 2 5≤ ( 1 + n) / ≤ 1 9の範囲にあって、 pは 1〜 2 2及び qは数平均値で 1〜200の数を示し、 R⁵、 R⁶、 R⁷及び R⁸は各々独立に水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい炭化水素基、 M³、 M⁴及び M⁵は各々独立して水素原子、金属、アンモニゥム、総炭素数 1〜2 2のアルキルもしくはァルケ二ルアンモニゥム、炭素数 1〜 22のアルキル若しくはアルケニル置換ピリジニゥム、総炭素数 1〜 22のアルカノ一ルアンモニゥム又は塩基性アミノ酸残基を示す。）

[口腔用ポリマー]

本発明の口腔用ポリマーは、ポリマー鎖 1とポリマ一鎖 2を有する、 2鎖以上のポリマー鎖からなる。 2鎖以上のポリマー鎖からなるポリマーには、スターポリマー、ブロックポリマー、グラフ卜ポリマ一等が挙げられるが、好ましくはポリマ一鎖 1と 2からなるブロック又はグラフトポリマーであり、更に好ましくはグラフトポリマー、最も好ましくはポリマー鎖 1を幹鎖とし、ポリマ一鎖 2を側鎖とするグラフトポリマーである。

ポ-リマー鎖 1とポリマー鎖 2の分子量比（ポリマー鎖 1 Zポリマー鎖 2 ) は、 1 0 / 1〜1ノ1 0が好ましく、 5 / 1〜 1ノ5が更に好ましい。この範囲内では、歯への吸着性及び親水性を適度に有し、細菌吸着阻害効果が高く好ましい。本発明の口腔用ポリマーの分子量は、後述する測定法による重量平均分子量で、 5 0 0 0〜： L 0 0万が好ましく、 6 0 0 0〜： L 0 0万が更に好ましく、 1万〜 2 0万が特に好ましい。この範囲内では、水溶液中の粘度が適度で极ぃ易く、また細菌吸着の阻害効果が高い。

本発明の口腔用ポリマーとしては、一般式（ I ) で表わされる繰り返し構造及び一般式（I I) で表わされる繰り返し構造を有するポリマーが特に好ましい。

〔式中、 R¹及び R³は、同一又は異なって、水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい 1価の炭化水素基を示し、、 R²は、水素原子又は置換基を有していてもよい 1価の炭化水素基を示し、 R⁴は、 2価の炭化水素基を示す。 AOは炭素数 2〜 3のォキシアルキレン基、 sは数平均値で 1〜 20 0の数を示し、 n個の A Oは同一でも異なっていてもよい。 Xは _〇—又は— NH—を示し、 tは 0又は 1を示す。 M¹及び M²は同一又は異なって、水素原子、金属、アンモニゥム、総炭素数 1〜22のアルキルもしくはアルケニルアンモニゥム、炭素数 1〜2 2のアルキル若しくはアルケニル置換ピリジニゥム、総炭素数 1〜2 2のアルカノールアンモニゥム、又は塩基性アミノ酸を示す。〕

一般式（I)中、 R¹は水素原子又はメチル基が好ましく、メチル基が更に好ましい。 R²は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数 1〜22の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基が好ましく、アルキル基又はアルケニル基が置換基を有する場合は、親水性であることが好ましく、置換基としてヒドロキシ基、カルポキシ基、アミノ基、アンモニゥム基、アルコキシ基（炭素数 1 〜4 )、ァシル基（炭素数 1〜8 )、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子等）等が挙げられる。 R ²は、好ましくは水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基であり、メチル基、ェチル基、 i一プロピル基、 n—プロピル基、ブチル基、へキシル、ォクチル基等が挙げられる。更に好ましくは水素原子又はメチル基である。

(A O ) _sは、ポリオキシエチレン鎖、ポリオキシプロピレン鎖、又はォキシェチレン基とォキシプロピレン基の混合鎖であってもよく、その結合は、ランダム、ブロック、.交互のいずれでもよい。好ましくは、ポリオキシエチレン鎖である。 sは数平均で 1〜 2 0 0であり、 1 0〜2 0 0が好ましく、 2 0〜2 0 0が更に好ましく、 4 0〜 1 5 0が特に好ましい。

—般式（Π ) 中、 R ³は、水素原子又はメチル基が好ましく、メチル基が更に好ましく、 R ⁴は、炭素数 1〜2 2の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が好ましく、アルキレン基中にフエ二レン基等のァリーレン基を有していてもよい。更に好ましくは炭素数 2〜 1 4の直鎖アルキレン基であり、特に好ましくは炭素数 8〜 1 2の直鎖アルキレン基である。 Xは、 _〇一が好ましい。歯への吸着部位となるため、 tは 1が好ましい。 M¹及び M²は、総炭素数 1〜 2 2のアルカノールアンモニゥムである場合は、モノエタノールアンモニゥム、ジエタノールアンモニゥム、トリエタノールアンモニゥム等が好ましく、更に塩基性アミノ酸残基である場合は、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オル二チン等が好ましい。更に好ましくは、水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属であり、水素原子が更に好ましい。

一般式（ I ) で表される繰り返し構造と一般式（I I) で表される繰り返し構造との割合は、 (II) Z (I) (重量比） =10 90〜90Z10が好ましく、 1 0/90〜50 / 50が更に好ましく、 20Z80〜40/60が特に好ましい。

[ポリマー鎖 1]

本発明のポリマー鎖 1は、リン系酸残基を有するモノマー由来の繰り返し構造を含むポリマー鎖であればよい。リン系酸残基としては、 W〇 98/26749 号公報に記載されるような、リン酸残基（1)、リン酸モノエステル残基（2)、ジリン酸残基（3)、ジリン酸モノエステル残基（4)、ジリン酸ジエステル残基 (5) 等の少なくとも 1個の水酸基を有するホスフエ一ト基又はジホスフエート基あるいはそれらの塩；ホスホン酸残基（ 6 )、ホスホン酸モノエステル残基（ 7 )、ジホスホン酸残基（8)、ジホスホン酸モノエステル残基（9)等の少なくとも 1 個の水酸基を有するホスホネート基又はジホスホネート基あるいはそれらの塩；ホスフィン酸残基（ホスフィネート基）（10)又はその塩が挙げられる。上記（1) 〜（10) で示される基のうち、入手し易さ及び安全性の点から（1) 〜（5) 又はそれらの塩が更に好ましく、リン酸残基（1) 又はその塩が特に好ましい。リン系酸残基中の水酸基の 1又は 2以上が塩素原子、臭素原子、フッ素原子等で置換されたハロゲン化物であってもよい。

リン系酸残基を有するモノマーとして、一般式（IV)で表わされる構造を有するビニルモノマーが好ましい。

〔式中、 R ³、 R \ X、 M ^l、 M²及び tは前記と同じ意味を示す。〕

具体的には、メタクリロイルォキシェチルリン酸（ホスマー Mュニケミカル社製）、メタクリロイルォキシデシルリン酸等が挙げられる。

ポリマー鎖 1は、一般式（IV) _で表わされるモノマーの単一重合体であってもよいが、共重合可能な他のモノマーとの共重合体でもよい。他のモノマーとして、（ィ）リン系酸残基を有するモノマー以外のァニオン性基を有するモノマー、

(口）非イオン性基を有するモノマー、（八）カチオン性基を有するモノマー等が挙げられる。

(ィ）のァニオン性基を有するモノマーには、 (メタ）アクリル酸 ( (メタ) ァクリルとは、メタクリル、アクリル又はそれらの混合物を意味する）、マレイン酸 (無水マレイン酸、マレイン酸モノエステル、並びにマレイン酸モノアミド又はそれらの混合物を含む）、ィタコン酸（無水ィタコン酸、ィタコン酸モノエステル、並びにィタコン酸モノアミド又はそれらの混合物を含む）、クロトン酸等の重合性の不飽和基を有するカルボン酸系モノマ一及び Z又はその塩；スチレンスルホン酸、 2 — （メタ）アクリルアミドー 2 —アルキル（炭素数 1〜4 ) プロパンスルホン酸（具体的には、 2—アクリルアミド— 2—メチルプロパンスルホン酸）等の重合性の不飽和基を有するスルホン酸系モノマー及び/又はその塩等が例示される。

ァニオン性基は、塩基性物質により任意の中和度に中和されていても良い。この場合、ポリマー中の全てのァニオン性基又はその一部のァニオン性基は塩を生成する。

ここで、塩における陽イオンとして、アンモニゥムイオン、総炭素数 3〜 5 4 の卜リアルキルアンモニゥムイオン (例えばトリメチルアンモニゥムイオン、トリェチルアンモニゥムイオン）、炭素数 2〜4のヒドロキシアルキルアンモニゥムイオン、総炭素数 4〜8のジヒドロキシアルキルアンモニゥムイオン、総炭素数 6 ~ 1 2のトリヒドロキシアルキルアンモニゥムイオン、アル力リ金属イオン、アルカリ土類金属イオン等が例示される。中和は、モノマーを中和しても、ポリマーにしてから中和してもよい。

これらの中でも好ましくは、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、ィタコン酸、マレイン酸、スチレンスルホン酸、 2—アクリルアミドー 2—メチルプロパンスルホン酸及びノ又はその塩等であり、更に好ましくは、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、ィタコン酸、マレイン酸及び Z又はその塩、特に好ましくは（メタ）ァクリル酸及び Z又はその塩である。

(口）の非イオン性基を有するモノマーとしては、ビニルアルコール； N—ヒドロキシプロピル (メタ) ァクリレート、 N—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート、 N—ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド等のヒドロキシアルキル (炭素数 1〜 2 2 ) 基を有する (メタ）アクリル酸エステル又は (メタ) ァクリルアミド；ポリエチレングリコール（メタ）ァクリレー卜 (エチレングリコールの重合度 1〜3 0 ) 等のポリエーテルの（メタ）アクリル酸エステル；（メタ）アクリルアミド； N—メチル（メタ）アクリルアミド、 N _ n—プロピル（メタ）ァクリルアミド、 N—イソプロピル (メタ) ァクリルアミド、 N— t一ブチル（メ夕）アクリルアミド、 N—イソブチル（メタ）アクリルアミド等のアルキル（炭 .〜 2 2 ) (メタ）アクリルアミド、 N , N—ジメチル (メタ) アクリルァミド、 N , N—ジェチル (メタ) アクリルアミド等のジアルキル（総炭素数 2〜 4 4 ) (メタ）ァクリルアミド；ジアセトン（メタ）ァクリリレアミド； N—ビニルピロリドン等の N—ビニル環状アミド；メチル (メタ) ァクリレート、ェチル（メ夕）ァクリレ一卜、 n一ブチル (メタ) ァクリレート、 n一才クチル (メタ）ァクリレート、イソォクチル（メタ）ァクリレート、 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート、 n—デシル (メタ）ァクリレート等のアルキル (炭素数 1〜 2 2 ) 基を有する（メタ）アクリル酸エステル； N— （メタ）ァクロィルモルホリン等の環状アミド基を有する（メタ）アクリルアミド；カルボン酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビバリン酸ビニル、力プロン酸ビニル、ォクチル酸ビニル、カプリル酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビエル等のアルキル（炭素数 1〜2 2 ) 基を有するビニルアルコールと脂肪酸のエステル；スチレン、 2—メチルスチレン、 ― メチルスチレンダイマー等のスチレン系モノマ一が例示される。

(ハ）のカチオン性基を有するモノマーとして、ジメチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、ジェチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、ジプロピルァミノェチル (メタ) ァクリレート、ジィソプロピルアミノエチル (メタ) ァクリレート、ジブチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、ジイソプチルアミノエチル（メ夕）ァクリレー卜、ジ t—ブチルアミノエチル（メタ）ァクリレート、ジメチルァミノプロピル (メタ) アクリルアミド、ジェチルァミノプロピル（メタ）ァクリルアミド、ジプロピルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジイソプロピルァミノプロピル (メタ) ァクリルアミド、ジブチルァミノプロピル (メタ) 7 クリルアミド、ジイソプチルァミノプロピル (メタ) ァクリルアミド、ジ tーブチルァミノプロピル (メタ) アクリルアミド等の総炭素数 2〜4 4のジアルキルアミノ基を有する（メタ）アクリル酸エステル又は（メタ）アクリルアミド；ジメチルアミノスチレン、ジメチルアミノメチルスチレン等の総炭素数 2〜4 4のジアルキルアミノ基を有するスチレン； 2一又は 4 一ビニルピリジン等のビニルピリジン； N _ビニルイミダゾ一ル等の N—ビニル複素環化合物類；アミノエチルビニルエーテル、ジメチルアミノエチルビニルエーテル等のビニルエーテル類；これらのアミノ基を有するモノマーの酸中和物又は 4級化物；ジメチルジァリルアンモニゥムクロライド、ジェチルジァリルアンモニゥムクロライド等のジァリル型 4級アンモニゥム塩、 N— ( 3—スルホプロピル）一 N— (メタ）ァクリロイルォキシェチルー N , N—ジメチルアンモニゥムベタイン、 N— （3—スルホプロピル) - N - (メタ) ァクリロイルアミドプロピル— N , N—ジメチルアンモニゥムべ夕イン、 N— ( 3—力ルポキシメチル) 一 N— (メタ) ァクリロィルアミドプロピル _ N , N—ジメチルアンモニゥムべタイン、 N—力ルポキシメチルー N— (メタ) ァクリロイルォキシェチルー N， N—ジメチルアンモニゥムべタイン等のベタイン構造を有するピニルモノマ一等のモノマーが例示される。上記の酸中和物を得るための好ましい酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、スルファミン酸、トルエンスルホン酸、乳酸、ピロリドン— 2—力ルボン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸等の総炭素数 1 ~ 2 2の有機酸等が挙げられる。上記 4級化物を得るための好ましい 4級化剤としては、ハロゲン化アルキル（炭素数 1〜2 2 )、ハロゲン化ベンジル、アルキル（炭素数 1〜 1 8 )もしくはァリ一ル（炭素数 6〜2 4 ) スルホン酸又は硫酸ジアルキル（総炭素数 2〜8 ) 等が挙げられ、塩化メチル、塩化工チル、臭化メチル、ヨウ化メチル等の炭素数 1〜 8 のハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジェチル、硫酸ジー n—プロピル等の硫酸ジアルキルが好ましい。

これらの内、ポリマー鎖 1が、共重合可能なモノマーとして、（ィ）〜（ハ）モノマーの内、（ィ）及び（八）モノマー由来の繰り返し構造を含むことが好ましく、 (ィ）モノマ一由来の繰り返し構造を含むことが更に好ましく、（メタ）ァクリル酸、クロトン酸、ィタコン酸、マレイン酸及び/又はその塩から選ばれる 1種以上の重合性の不飽和基を有するカルボン酸系モノマー由来の繰り返し構造を含有すること特に好ましく、 (メタ）アクリル酸及び/又はその塩由来の繰り返し構造を含有することが最も好ましい。

ポリマー鎖 1を構成するモノマー中のリン系酸残基を有するモノマーの割合は、歯への良好な吸着性を有するために、 20〜 1 0 0重量％が好ましく、 50〜1 00重量％が更に好ましく、 7 0〜1 00重量％が特に好ましい。

[ポリマー鎖 2]

ポリマー鎖が親水性であるとは、有機概念図一基礎と応用一（甲田善生著、三共出版株式会社、昭和 5 9年 5月 1 0日初版第 1刷発行）において、ポリマー鎖の無機性（ I ) と有機性（0) の比率 [ I ZO] が、 0. 6以上であることを意味し、好ましくは 1. 0以上、更に好ましくは 1. 5以上である。

親水性のポリマー鎖 2としては、下記（i)〜（xii)のモノマー群からなるポリマ一鎖等が好ましく挙げられる。

(i) (メタ) アクリルアミド、（ii)N—メチル (メタ) アクリルアミド、 N—ェチル（メタ）アクリルアミド、 N— n—プロピル（メタ）アクリルアミド、 N— イソプロピル (メタ) アクリルアミド等のアルキル（炭素数 1〜3) (メタ) ァクリルアミド、（iii)N, N—ジメチル（メタ）アクリルアミド、 N, N—ジェチル (メタ) アクリルアミド等のジアルキル (総炭素数 2〜 8) (メタ）アクリルアミド、（iv)ヒドロキシアルキル（炭素数 1〜3) 基を有する（メタ）アクリル酸ェステル又は（メタ）アクリルアミド、（V) (メタ）アクリル酸及びその塩、（vi) スチレンスルホン酸、アクリルアミドプロパンスルホン酸（AMP S)、メタクリルスルホン酸等のスルホン酸基を有するモノマー又はその塩、（vi i)エチレンィミン、ァリルアミン等のアミン系モノマー、 (v i i i)エチレンォキシド、プロピレンォキシド等のアルキレンォキシド、 (i_x)ビニルアルコール、ァリルアルコール等のヒドロキシ基を有するモノマー、（X)ビニルピロリドン、（xi)ェピクロロヒドリン、 (xi i)ダリシジルエーテル及びそのアルキル (炭素数 1〜3 ) エーテル等が挙げられる。塩としては、アンモニゥム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられる。

親水性のポリマ一鎖は、上記のモノマーと、共重合し得る他のモノマー、例えば、ポリマー鎖 1の項に記載したモノマ一（ィ）〜（ハ）等と共重合していてもよいが、親水性を保持するために、（i)〜（xi i)のモノマー群からなる構成単位の割合は、ポリマー鎖 2中、 7 0〜： 1 0 0重量％が好ましく、 8 0〜 1 0 0重量％が更に好ましく、 9 0〜 1 0 0重量％が特に好ましく、 1 0 0重量％が最も好ましい。

特にこれらの中では、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル酸及びその塩、ポリエチレンィミン、ポリアリルァミン、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリェピクロロヒドリン、ポリダリシジルエーテル及びそのアルキル (炭素数 1〜3 ) エーテル等の単一重合体が好ましく、ポリオキシアルキレンが、製造法が容易であり更に好ましい。ポリォキシアルキレンとしては、ポリォキシエチレン、ポリオキシプロピレン、又はそれらのランダム、ブロック共重合体等のいずれであっても良いが、ポリオキシエチレンが特に好ましい。

特に下記一般式（HI) で表わされる口腔用ポリマーが好ましい。 (ΙΠ)

(式中、 1、 m、 nはモル％ (l+m+n=100) で、 l : m : n=l〜95 : 5〜 80 : 0〜94、 0. 25≤ ( 1 + n ) /m≤ 19の範囲にあって、 pは：！〜 2 2及び Qは数平均値で 1〜200の数を示し、 R⁵、 R\ R⁷及び R⁸は各々独立に水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい炭化水素基、 M³、 M⁴及び M⁵は各々独立して水素原子、金属、アンモニゥム、総炭素数 1〜 22のアルキルもしくはァルケ二ルアンモニゥム、炭素数 1〜 22のアルキル若しくはアルケニル置換ピリジニゥム、総炭素数 1〜22のアルカノ一ルアンモニゥム又は塩基性アミノ酸残基を示す）

式（正）の中で、 R⁵、 R⁶、 R⁷及び R⁸はフッ素原子が置換していてもよい。炭化水素基である場合は、メチル基、ェチル基、等が挙げられ、特にメチル基が好ましい。また、 M³、 M⁴及び M⁵が金属である場合は、アルカリ金属、アルカリ土類金属等が挙げられ、特にアルカリ金属が好ましい。 M³、 M⁴及び M⁵が総炭素数 1〜 22のアルカノ一ルアンモニゥムである場合は、モノエタノールアンモニゥム、ジエタノールアンモニゥム、卜リエタノールアンモニゥム等が好ましく、更に塩基性アミノ酸残基である場合は、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オル二チン等が好ましい。 · M³、 M⁴及び M⁵は、特に好ましくは、水素原子である。式（H0 で表わされる化合物の構成モノマ一のモル％比は、 1 ： m : n = l〜 9 5 ： 5〜80 ： 0〜94 (ここで l+ffl+n=100となり、 nは 0でもよい）であるが、好ましくは、 1 ： m： n = l〜9 2 ： 8〜6 6 ： 0〜9 1、特に好ましくは 1 ： m : n= l〜90 ： 1 0〜2 0 ： 0〜 89であって、また、 0. 25≤ ( 1 + n) /m≤ 1 9であるが、歯牙への細菌吸着阻害の点から、 0. 5く（ 1 +n) / < 1 2、特に 4≤ ( 1 +n) / ≤ 9であるのが好ましい。なお、 1、 m、 nは平均値を表わす。 pは 2〜 14が好ましく、歯牙への吸着の点で特に 8〜 1 2が好ましい。 qは歯牙への細菌吸着阻害の点から、数平均値で 1 0〜20 0が好ましく、 20〜200が更に好ましく、 40〜 1 50が特に好ましく、 1 00 〜； L 50が最も好ましい。

[ポリマーの合成]

本発明のポリマーの合成法は特に限定されず、公知の方法を選択できる。なかでも、ポリマー鎖中にァゾ基を有するマクロァゾ開始剤を用いてビニル系モノマ一等を重合する方法（マクロァゾ開始剤法）、ポリマー鎖の一端に重合性基を有する化合物を使用する方法（マクロモノマー法）、ポリマ一の存在下にモノマーを改めてラジカル重合し、新たに生成するポリマー鎖が、連鎖移動反応によって予め共存させたポリマー鎖に連結するようにする方法（連鎖移動法）及びポリマ一鎖中の官能基にもう 1種のポリマー末端を反応させて連結させる方法が好ましい。これらの方法のうち、下記製法 1又は 2が更に好ましく、製法 2が特に好ましい。製法 1：ポリエチレングリコールマクロァゾ開始剤を使用して、前記一般式（IV) で表わされるモノマー、及び必要によりその他のビニルモノマーをラジカル重合してブロックポリマーを得る製法

製法 2 ：前記一般式（IV)で表わされるモノマーと、下記一般式（V)で表わされるポリアルキレングリコールモノ (メタ) アクリル酸エステル及び必要によりその他のビエルモノマーを重合してグラフトポリマーを得る製法 R¹

CH₂= C— COO(AO)_nR (V)

〔式中、 R'、 R²、 AO及び sは前記と同じ意味を示す。〕

製法 2の場合、前記一般式（IV)で表わされるモノマーと前記一般式（V)で表わされるポリアルキレングリコールモノ (メタ) アクリル酸エステルとを用いて、ラジカル重合開始剤の存在下、公知の重合法、即ちバルク重合法、溶液重合法、懸濁重合法、乳化重合法等により、重合させて製造できるが、溶液重合法が好ましい。

この時の一般式（IV) で表わされるモノマーと前記一般式（V) で表わされるポリアルキレンダリコールモノ (メタ）ァクリル酸エステルとの割合は、 (IV) / (V) (重量比） =10Z90〜90Z10が好ましく、 10/90〜 50 50が更に好ましく、 20Z80〜40Z60が更に好ましい。

前述の（ィ）〜（ハ）から選ばれるモノマーを更に共重合する場合、一般式（IV) で表されるモノマー 100重量部に対して、（ィ）〜（ハ）から選ばれるモノマーは、 5〜 50重量部が好ましく、 5〜 30重量部が更に好ましい。

重合に用いる溶媒は、特に限定されないが、水、炭素数 3以下のアルコール、ケトン、エーテルが好ましく、水、炭素数 3以下のアルコールが更に好ましい。これらを任意の割合で混合して使用してもよい。あるいは無溶媒でも良い。炭素数 3以下のアルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が、ケトンとしては、例えばアセトン、メチルェチルケ卜ン等が、エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、ジォキサン等が挙げられ、とりわけエタノール、プロパノール、イソプロパノールが好ましい。

重合開始剤は、溶媒に溶解すること以外は特に限定されないが、過硫酸アンモ二ゥム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等の過硫酸塩； 2, 2 ' —ァゾビス (2, 4—ジメチルバレロニトリル）、 2 , 2 ' —ァゾビス (2—メチルプロピレンアミジン）塩酸塩等のァゾ化合物；ラウロイルバーオキシド等の有機過酸化物が好ましい。あるいは、還元剤と組み合わせてレドックス系開始剤として使用しても良い。重合開始剤の使用量は、モノマーに対して 2. 5〜1 0重量％が好ましい。

分子量を制御する目的で、メルカプトェタノール等の連鎖移動剤を併用してもよい。連鎖移動剤の使用量は、モノマーに対して 0. 5〜 1 0モル％が好ましい。重合温度は、重合開始剤の種類によっても異なるが 60〜9 5°Cが好ましく、重合時間はモノマー種、重合開始剤、反応温度によって異なるが 1〜 1 2時間が好ましい。

これらのモノマ一は、遊離の酸として共重合しても良く、ナトリウム、力リウム等の塩で中和して重合しても良い。あるいは、重合後、中和して用いても良い。

[細菌吸着阻害剤及びその組成物]

本発明の口腔用ポリマーからなる細菌吸着阻害剤は、効果的に歯表面への細菌の吸着を阻害するものである。本発明の細菌吸着阻害剤を含有する組成物は、担体として水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を用いることができる。この場合、組成物中、細菌吸着阻害剤の含有量は 0. 00 1〜1 0重量％、好ましくは 0. 1〜5重量％、特に 0. 5〜3重量％とすると投与もし易く好ましい。本発明の細菌吸着阻害剤の細菌吸着阻害性は、下記式（1) で定義される細菌吸着阻害値で示し、口腔用ポリマー 1重量％以下の濃度で、この細菌吸着阻害値が、 90以上であることが好ましく、 95以上であることが更に好ましい。

対象となる細菌は、口腔内細菌が好ましく、 S. Mu t an s菌が特に好ましい。細菌吸着阻害値 = [(A-X)/ (A~B)] X 100 -" (1)

〔式中、 Aは、唾液処理したヒドロキシアパタイト板へ付着した細菌数（X 10 ⁷ cells/cm²) を示し、 Bは、唾液処理していないヒドロキシアパタイト板へ付着した細菌数（X I 0⁷ cells/cm²) を示し、 Xは表 1に示す重量％の口腔用ポリマ一で処理した後に、唾液処理を行ったヒドロキシァパタイト板へ付着した細菌数

(X 10⁷ cells/cm²) を示す。〕

即ち、唾液処理したヒドロキシアパタイト板へ付着した細菌数（A) と、唾液処理していないヒドロキシアパタイト板へ付着した細菌数（B) との差を基準値

(100) として、（A) と表 1に示す重量％の口腔用ポリマーで処理した後に、唾液処理を行ったヒドロキシァパタイ卜板へ付着した細菌数（X)の差を、式（ 1) に示すように数値化したものを、細菌吸着阻害値とした。

[歯垢形成抑制剤及びその組成物]

本発明の口腔用ポリマーからなる歯垢形成抑制剤は、効果的に歯表面への歯垢形成を抑制するものである。本発明の歯垢形成抑制剤を含有する組成物は、担体として水、メタノール、エタノール、イソプロパノ一ル等を用いることができる。この場合は、本発明の歯垢形成抑制剤の含有量は 0. 001〜10重量％、好ましくは 0. 1〜5重量％、特に 0. 5〜3重量％とすると投与もし易く好ましい。本発明の歯垢形成抑制剤の成人（60kg) 1人あたりの投与量は、本発明の口腔用ポリマーを、化合物換算で 0. 01〜5 gZ日が好ましく、特に 0. 1〜2. 5 gZ日が好ましい。本発明の歯垢形成抑制剤は、口腔内細菌が定着していない乳幼児等に投与すれば、口腔内への細菌感染を予防する効果を有する。

[口腔用組成物]

本発明の口腔用ポリマーを含有する本発明の口腔用組成物は、更に水及びノ又は炭素数 1〜 5の低級アルコールを、担体として含有するものである。ここで、低級アルコールとは、炭素数 1〜 5の直鎖又は分岐鎖の飽和アルコールが好ましく、なかでもエタノール、イソプロピルアルコールが好ましく、エタノールが特に好ましい。水及び低級アルコールから選ばれる 2種以上を組み合わせて用いることもできる。

本発明のポリマ一の口腔用組成物中の含有量は、 0 . 0 0 1〜 2 0重量％が好ましく、 0 . 1〜 1 0重量％が更に好ましく、 0 . 1〜 5重量％が特に好ましく、 0 . 5〜 3重量％が最も好ましい。水及び Z又は低級アルコールの含有量は、 0 . 1〜9 9 . 9重量％が好ましく、 5〜8 0重量％が更に好ましい。

本発明の口腔用組成物は、殺菌剤を全組成中に 0 . 1〜5重量％、特に 0 . 0 1〜 1重量％配合するのが歯垢阻害の点で好ましい。このような殺菌剤としては、例えば塩化べンゼトニゥム、塩酸クロルへキシジン、トリクロサン、塩化セチルピリジニゥム、イソプロピルメチルフエノール、塩化デカリニゥム、塩酸アルキルジアミノエチルダリシン等が挙げられる。

本発明の口腔用組成物には、更に口腔用組成物に通常用いられる成分、例えば界面活性剤、研摩剤、甘味料、香料、保存剤、美白剤、湿潤剤、粘結剤等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合できる。甘味料としては、オリゴ糖類又は糖アルコール類、例えば、キシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクチュロース、ラフィノース、トレハロース、ダルコシルシュクロース、マルトシルシュクロース、パラチノース、マルチトール、エリスリトール、還元パラチノース、キシリトール等が好ましい例として挙げられる。その他、酵素阻害剤、血行促進剤、抗炎症剤、止血剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、更にこれらの作用を有する植物エキス等の薬効剤を含有することも好ましい。酵素阻害剤としては、ポリフエノール類（グルコシルトランスフェラ一ゼ阻害作用）等が挙げられ；血行促進剤としては、例えばビタミン E、ニコチン酸 d 1 — a —トコフエロール、塩化ナトリウム等が挙げられ；抗炎症剤としては、例えばアラントイン、 iS —グリチルレチン酸、ダリチリレリチン酸、ェピジヒドロコレステリン、ジヒドロコレステロール、 ε —アミノカプロン酸、ヒノキチオール、塩化リゾチーム、インドメ夕シン、イブプロフェン等が挙げられ；止血剤としては、例えばトラネキサム酸、トロンビン、ァスコルビン酸、ルチン等が挙げられ；鎮痛剤としては、例えばアスピリン、ァセトァミノフェン、サリチル酸メチル等が挙げられ；抗ヒスタミン剤としては、例えばシメチジン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン等が挙げられ；植物エキスとしては、例えばウイキヨウエキス、ゥコンエキス、ォゥゴンエキス、オトギリソゥエキス、力モミラエキス、クマザサエキス、シソエキス、セージエキス、チヨウジエキス、ニンジンエキス、ハマメリスエキス、ヒバマタエキス、マロニエエキス、モモ葉エキス、ローズマリーェキス、ユーカリエキス等が挙げられる。薬効剤は 1種以上を用いることができ、全組成中に 0 . 1〜5重量％、特に 0 . 0 1〜 1重量％配合するのが好ましい。特に殺菌剤を併用することにより、歯垢形成抑制効果が増強され、歯垢形成抑制のための口腔用組成物として有用であり、また、抗炎症剤と併用すれば歯周疾患の予防効果が増強した口腔用組成物とすることができる。

本発明の口腔用組成物は、通常の方法により製造される。また、通常の方法により、口腔内に適用でき、これを用いて歯ぐきをマッサージすることもできる。本発明の口腔用組成物は、練り歯磨き、粉歯磨き、水歯磨き、液状歯磨、液体歯磨、潤製歯磨、洗口剤、マウスゥォッシュ、マウススプレー、歯牙コーティング剤、義歯コーティング剤、義歯洗浄剤、チューインガム等の剤形に使用できる。特に練り歯磨とするのが好ましい。

本発明の口腔用ポリマーは、高い細菌吸着阻害効果を有する細菌吸着阻害剤であり、細菌吸着の原因となる歯牙表面への唾液蛋白質の吸着を阻害し、細菌の吸着や感染を阻害、抑制し、ひいては歯垢の形成を抑制する歯垢形成抑制剤であり、本発明の口腔用ポリマ一を含有する口腔用組成物は歯垢に起因する口腔疾患の発生を予防する。

ゲルパ一ミユエ一シヨンクロマトグラフィー（G P C ) による重量平均分子量の測定条件は以下の通りである。

G P Cの測定条件

カラム G4000PWXL+G2500PWXL (東ソ一株式会社製）

溶離液 0. 2規定リン酸緩衝液：ァセトニトリル =9： 1 (容量比）

(リン酸緩衝液は、 K H 2 P 04, N a 2H P 04を溶かし 0. 2規定とし p H = 7に調製したものを用いた。）

流速 lml/min

カラム温度 40°C

サンプル 5mg/inl

検出 RI

換算分子量ポリエチレンダリコール図面の簡単な説明図 1は、合成例 1で得られたポリマー 1のプロトン NMRの結果を示す図である。

図 2は、合成例 2で得られたポリマー 2のプロトン NMRの結果を示す図である。実施例

以下に、合成例、実施例を示す。％は特に記載しなければ、重量％である。合成例 1 (ポリマー 1の合成）

300mlの 4ロセパラブルフラスコにイオン交換水 16.0g、ポリエチレンダリコ —ル（ォキシエチレン基の平均付加モル数 120、 I /O値は 2)のメタクリル酸ェステル 20.9 g (3.9謹 ol)、メタクリロイルォキシデシルリン酸 7.4g (22.9mmol) 、メ夕クリル酸 1.2g (14.5mmol)、 2一メルカプトエタノール 0.5g、過硫酸アンモニゥム 1.2g、ィソプロピルアルコール 8.8gを入れ均一な溶液にした。窒素置換後 95°Cに昇温し 6時間かけ重合を行った。放冷後セルロースチューブに入れ膜透析を 3日間行った。その後、凍結乾燥を行い無色の粉末 25. lg (ポリマー 1)を得た。

生成物を 10%重水溶液としてプロトン NMRの測定を行ったところ（図 1)、 δ =4.1 に力ルポキシル基に結合したメチレン基のプロトン、 <5 =3.6〜3.8にポリオキシエチレン鎖のメチレンのプロトン、 <5 =1.6〜1.8にポリマー主鎖中のメチレンのプロトン、 δ =1.4 にメタクリロイルォキシデシルリン酸のカルボキシエステルとリン酸基の間のメチレンのプロトン、 δ =0.8〜1.2に主鎖に結合したメチル基のプロトンを確認し、該化合物がポリエチレングリコールのメ夕クリル酸エステルとメタクリロイルォキシデシルリン酸とメ夕クリル酸の共重合体であることを確認した。重量平均分子量はゲルパ一ミユエーションクロマトグラフ一

(GP C ：ポリエチレングリコール換算）より 31000であった。 NMR及び GP Cよりポリマー鎖 1の分子量が 8000、ポリマー鎖 2の分子量が 5000であった。合成例 2 (ポリマー 2の合成)

合成例 1で、メ夕ク 'リル酸を添加しなかったこと以外は、実施例 1と同様の操作を行い、無色の粉末 25.5g (ポリマー 2) を得た。

生成物を 10%重水溶液としてプロトン NMRの測定を行ったところ（図 2)、 δ =3.9にカルボキシル基に結合したメチレン基のプロトン、 3 =3.6〜3.8にポリォキシエチレン鎖のメチレンのプロトン、（5 =1.6〜1.8にポリマー主鎖中のメチレンのプロトン、（5 = 1.4 にメタクリロイルォキシデシルリン酸のカルポキシエステルとリン酸基の間のメチレンのプロトン、 δ =0.8〜1.2に主鎖に結合したメチル基のプロトンを確認し、該化合物がポリエチレングリコールのメ夕クリル酸エステルとメタクリロイルォキシデシルリン酸の共重合体であることを確認した。重量平均分子量は G P Cより 48000であった。 NMR及び GP Cよりポリマ —鎖 1の分子量が 12000、ポリマー鎖 2の分子量が 5000であった。

合成例 3 (ポリマー 3の合成）

5 0 OmLの 4ロセパラブルフラスコにイオン交換水 6 8 gを仕込み、窒素置換しつつ 8 0°Cに加熱する。別に、 3 0 OmLのビーカ一にイオン交換水 1 1 1. 0 g、ポリエチレングリコール（ォキシエチレン基の平均付加モル数 120、 I /O値は 2)のメ夕クリル酸エステル 49. 7 g (9.3匪01)、メタクリロイルォキシデシルリン酸 1 7. 5 g (54.3mmol)、メ夕クリル酸 3. 0 g (34.8匪 ol)、 2—メルカプトエタノール 6. 6 g、過硫酸アンモニゥム 0. 9 7 g、エタノール 24. 1 gを入れ均一な溶液にする。これを先の 4ロセパラブルフラスコに 4時間かけて滴下する。その後 1 0 %過硫酸アンモニゥム水溶液 4. 8 gを 1時間かけて滴下する。 2時間熟成後、 4 8 %水酸化ナトリウム水溶液を 1 2 g加え、 3 5 %過酸化水素水溶液 1 6. 5 gを加え 1時間熟成する。放冷後、全量をセルロースチユーブに入れ膜透析を 3日間行った。その後、凍結乾燥を行い無色の粉末 2 7. 5 gを得た。重量平均分子量は GP Cより 1 6 , 0 0 0であった。 NMR及び G P Cよりポリマー鎖 1の分子量が 2， 40 0、ポリマー鎖 2の分子量が 5 , 0 0 0であった。

合成例 4 (ポリマー 4の合成）

5 0 OmLの 4ロセパラプルフラスコにイオン交換水 1 0 2 gを仕込み、窒素置換しつつ 8 0°Cに加熱する。別に、 3 0 OmLのピーカーにイオン交換水 1 6 6. 0 g、ポリエチレングリコール（ォキシエチレン基の平均付加モル数 120、 I /O 値は 2)のメタクリル酸エステル 74. 6 g (13.9mmol). メタクリロイルォキシデシルリン酸 2 6. 3 g (81.7mmol)、メタクリル酸 4. 5 g (4.3mmol)、 2—メルカプトエタノール 9. 9 g、過硫酸アンモニゥム 1. 5 g、エタノール 2 6. 3 gを入れ均一な溶液にする。これを先の 4ロセパラブルフラスコに 4時間かけて滴下する。その後 1 0 %過硫酸アンモニゥム水溶液 7. 4 gを 1時間かけて滴下する。 2時間熟成後、 4 8 %水酸化ナトリウム水溶液を 1 8 g加え、 3 5 %過酸化水素水溶液 24. 8 gを加え 1時間熟成する。放冷後、全量をセルロースチユーブに入れ膜透析を 3日間行った。その後、凍結乾燥を行い無色の粉末 5 6. 2 gを得た。重量平均分子量は GP Cより 1 5, 0 0 0であった。 NMR及び G P Cよりポリマー鎖 1の分子量が 3 , 6 0 0、ポリマー鎖 2の分子量が 5, 0 0 0であっ。

比較合成例 1 (比較ポリマー 1の合成）

300mlの 4ロセパラブルフラスコにイオン交換水 68 gを仕込み、窒素置換しつつ 85°Cに加熱する。別に、 200mLのピーカーにポリエチレングリコ一ル（ォキシェチレン基の平均付加モル数 120、 I /〇値は 2 )のメタクリル酸エステル 50g (9.3ΙΜΙΙΟ1)、メ夕クリル酸 1.5g (17.3mmol)、 2一メルカプトエタノール 0.15g, 過硫酸アンモニゥム 0.55g、イオン交換水 110gを混ぜ均一な溶液にした。これを先の 4ロセパラブルフラスコに 4時間かけて滴下した。その後 10%過硫酸アンモニゥム水溶液 2.5gを 1時間かけて滴下した。 2時間熟成後、 48%水酸化ナトリゥム水溶液を 1.4 g加え、 35%過酸化水素水溶液 16.5gを加え 1時間熟成した。放冷後、全量をセルロースチューブに入れ膜透析を 3日間行った。その後、凍結乾燥を行い無色の粉末 48. Og (比較ポリマー 1 ) を得た。重量平均分子量は GP Cより 80000であった。 NMR及び GP Cより幹鎖の分子量が 2400、側鎖の分子量が 5000であった。

比較合成例 2 (比較ポリマー 2の合成）

300mlの 4ロセパラブルフラスコにエタノール 30.0g、メタクリロイルォキシデシルリン酸 20. Og (62. lmmol)、 2， 2， —ァゾビス（2， 4ージメチルバレロ二トリル） 0.5g (2. Ommol)を入れ、均一な溶液にした。窒素置換後 60°Cに昇温し 2.5時間かけ重合を行った。 75°Cに昇温し 2， 2 ' —ァゾビス（2， 4ージメチルバレロニ卜リル） 0.5g (2. Ommol)をエタノール 6 gに溶解したものを約 5分間かけて滴下した。 2.5 時間熟成後、放冷し水を適量加えセルロースチューブに入れ膜透析を 3 日間行った。その後、凍結乾燥を行い無色の粉末 25. lg (比較ポリマー 2) を得た。重量平均分子量は GP Cより 76000であった。

実施例 1 ：細菌吸着阻害性の測定

合成例 1〜4及び比較合成例 1〜 2で得られたポリマー、並びに表 1に示す比較のポリマーを細菌吸着阻害剤として用い、下記方法で細菌吸着阻害性を測定した。

<細菌吸着阻害性測定法 > ヒト口腔内より単離した S. mutans 保存菌体を 1 0 i/mL メチル化 [ ]—チミジン 0. 2重量％グルコース含有ブレインハートインフュージョン培地（DIFC0 社） 1 0mLに接種し、 3 7°Cで 24時間嫌気培養した。緩衝 KC 1溶液（50 塩化カリウム、 1禮塩化マグネシウム、 0. ImM塩化マグネシウム含有 ImMリン酸緩衝液）で 3回洗浄後、 5 mg/mLゥシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液に 1 X 1 0⁹C FU/mLの濃度で分散させ、 ³H標識 S. mutans液とした。

ヒドロキシアパタイト平板（旭光学（株）社） 1 cmx 1 cmx 2匪を表 1記載の濃度の細菌吸着阻害剤水溶液 lmLで 3 7°C 1時間処理をした。緩衝塩化カリウム溶液 2mLで洗浄後、健常男性被験者より採取した耳下腺唾液 0. 5IIIL中、 4°Cで一晩処理した。緩衝塩化力リゥム溶液 2mLで 2回洗浄後、 SmgZniLゥシ血清アルブミン含有緩衝塩化カリウム溶液 0. 5mL と、上記 ³H標識 S.mutans液 0. 5 mLを加え、 3 7 °Cで 1時間処理した。緩衝塩化カリウム溶液で 3回洗浄後、ヒド口キシァパタイト平板を 2M/L水酸化ナトリウム lmL中、 7 0°Cで 1時間処理した。 2 N塩酸 lmL で中和後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にて、 ³H放射活性を測定し、細菌吸着数（X) を出した。

上記操作で、表 1記載の濃度の細菌吸着阻害剤水溶液の代わりに蒸留水 lmLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数を Aとする。 A = 2.5 (X 1 0⁷ cells/cm²) であった。

また表 1記載の濃度の細菌吸着阻害剤水溶液の代わりに蒸留水 1 mL、耳下腺唾液の代わりに緩衝塩化カリウム溶液 0. 5 mLを用いて同様の処理を行ったときの、細菌吸着数を Bとする。 B=0.52 (X 1 0⁷ cells/cm²) であった。

上記 A, B及び Xの値から、前述の式（1 ) で定義される細菌吸着阻害値を求めた。

測定結果を表 1に示すが、本発明の細菌吸着阻害剤であるポリマ一 1〜'4は、いずれも高い細菌吸着阻害効果を示した。

表 1

(注 1) Aldricli製平均分子量 300万

(注 2) B AS F製ソカラン CP- 07 平均分子量 50000 (注 3) 和光純薬製 100 150CP

(注 4) calgon Co.製マーコート 280 平均分子量 1700000

実施例 2 細菌感染抑制効果

Ooshima T. et al. (1992) Caries Res 26 : 124-131. 記載の方法に準じた。すなわち、 24日齢の雄性 SDラット（チャールズリバ一社）に 3日間、テトラサイクリン含有 MF粉末飼料とペニシリン G含有蒸留水を自由摂取させた後、ストレプトマイシン耐性 S.mutans (ストレプトマイシン濃度を 0〜500/ g/iiiLまで段階的に増加させた Mitis- salivarius寒天培地に継代して取得）を 5日間、口腔内に 2 X 1 0⁹C FU ラット、接種した。 S. nrntans 接種期間も含め 1 0日間、 Diet 2 0 0 0飼料（オリエンタル酵母（株））を与え、ポリマー 3水溶液（1 %) を自由摂取させた。下顎を摘出し、付着している細菌をブレインハートインフュージョン培地 (DIFC0社） 4. 5mLに超音波分散した。同培地にて段階希釈後、 1 0 0 /i Lを 1 0 0 xg/mLストレプトマイシン含有 Mitis- salivarius寒天培地に接種し、 2 4時間嫌気培養後、 24時間好気培養した。生育したコロニー数を測定し、下顎に付着していた細菌数を算出した。

1 0日間投与後の細菌感染数 (表 2) は非接種群に対し、（接種）蒸留水群で細菌接種により有意に増加した。蒸留水群に対し、ポリマー 3群ではラットにおける細菌感染はほぼ完全に阻害された。表 2 非接種群蒸留水群ポリマー 3群

( 5匹 (5匹） (5匹）

)

感染細菌数

(X 10⁴ CF 0±0 1.2±0.2 0.0ほ0.01

U) 実施例 3 歯垢形成抑制効果雄性 ODUラット（大阪歯科大学） 1 0匹の切歯を完全に清掃し、 2群に分けた。試験群にはポリマー 3 1 %水溶液、コントロール群には蒸留水を自由摂取させ、両群（n= 5/群）とも 5 0 %ショ糖含有 MF粉末飼料（オリエンタル酵母 (株））を自由摂取させた。 9 6時間後歯垢染色し、プラーク付着領域の面積'（長さ X幅）によりプラーク付着量を測定した。

5日間固形飼料 ·水道水の自由摂取で飼育後、群をクロスして同様の試験を行つた。

9 6時間後のプラーク付着量（表 3) はコントロール群に対し、ポリマー 3群の ODUラットにおけるプラーク形成は 6 3 % (Pく 0.0001) 抑制された。飲水量はポリマー 3群で有意に少なかったが、摂食量、体重増加量に有意な差は認められなかった。表 3 コントロール群（10匹ポリマー 3群（10匹有意性

) )

歯垢付着面積 m 4.8±2.0 1.8±1.9 P<0.0001· 飲水量 1 33.7±7.6 24.8±3.1 Pく 0.01

曰

摂食量 g/ 15.2±2.2 15.0士 1.5 N. S.

曰

体重増加量 6.9±6.0 8.1±3.3 N. S.

g 実施例 4 カルシウム結晶化阻害効果カルシウム結晶化阻害活性は既報 (Hay DI et al. (1984) J. Dent. Res. 63 : 857-863) 記載の方法により測定した。すなわち、測定バッファ一（0.15M塩化ナトリウム， 0.003M アジ化ナトリウム含有 0.05Mイミダゾールー塩酸緩衝液 PH7) に溶解した検体試料 0. 5mLにリン酸溶液（0.011M リン酸二水素カリウム， 0.056M塩化カリウム， 0.003Mアジ化ナトリウム PH6.8) 2. 5mL とカルシウム溶液（2.382gの炭酸カルシウムを 20mL の 3M塩酸に溶解し、蒸留水で 11に調製） 0. 5mLを加え、 37でで24時間撹拌した。 0. 45 ΠΙ のフィルタ一メンブレンで濾過し、ろ液中のカルシウムを和光純薬工業 (株) 社製カルシウム Eテストヮコ一で定量した。溶存カルシゥムの減少量から結晶化カルシウム量を算出し、カルシウム結晶化阻害活性は以下の式で算出した。カルシウム結晶化阻害活性（検体試料添加時の結晶化カルシウム量） Z (検体試料なし（対照：測定バッファ一）の場合の結晶化カルシウム量） X 100 (%)

表 4 ポリマー 3濃度（/xg/mL Ca結晶化阻害活性（

) %)

10 一 8.26±2.66

50 3.98±4.19

250 80.9±3.38

750 104±1.57 処方例 1 歯磨剤

5重量％

ポリマー 3

3 0

シリカ

3 0

ソルビト一ル

1 . 0

ラウリル硫酸ナトリゥム

1 . 0

力ルポキシメチルセルロース

0 . 1

サッカリン香料

全 1 0 0

水

処方例 2 洗口剤

5重量％

ポリマー 3

2 0

エタノール

2 . 0

ピロリン酸ナトリゥム

0 . 1

サッカリン香料

全 1 0 0

水

処方例 1、 2の本発明の口腔用組成物は、いずれも優れた歯垢形成抑制効果が認められた。

処方例 3 ：歯磨き剤次の処方により、常法に従い練り歯磨きを製造した _t

ポリマー 1 5 . 0重量％

シリカ 3 0 . 0

ソルビトール 3 0 . 0

ラウリル硫酸ナトリウム 1 . 0

カルポキシメチルセルロース ^¾ 1 . 0

サッカリン 0 . 1

塩化べンゼトニゥム 0 . 5

香料 0 . 3

水 3 2 . 1

計全 1 0 0 %

* 1 ：力ルポキシルメチルセルロース (商品名サンローズ F20- HC、日本製紙 (株) 製）。

処方例 4 ：洗口剤

次の処方により、常法に従い洗口剤を製造した。

ポリマー 2 5 . 0重量％

エタノール 2 0 . 0

ピロリン酸ナトリウム 2 . 0

サッカリン 0 . 1

0 . 3

香料 0 . 3

水 7 2 . 3 % o

Claims

請求の範囲

1. リン酸、ポリリン酸、ホスホン酸、ポリホスホン酸、ホスフィン酸及びそれらの部分エステル並びにそれらの塩から選ばれる 1種以上のリン系の酸から水素原子 1個を除いた残基を有するモノマー由来の繰り返し構造を含むポリマー鎖（以下、ポリマ一鎖 1という）と、親水性のポリマー鎖（以下、ポリマー鎖 2という）を有する口腔用ポリマー。

2. ポリマー鎖 1を幹鎖とし、ポリマー鎖 2を側鎖とするグラフトポリマーである、請求項 1記載の口腔用ポリマー。

3. ポリマ一鎖 2が、ポリオキシアルキレン鎖である、請求項 1又は 2記載の口腔用ポリマー。

4. ポリマ一鎖 1とポリマ一鎖 2の分子量比（ポリマー鎖 1Zポリマー鎖 2) が、 10/1〜1グ1 0である、請求項 1〜 3のいずれかの項記載の口腔用ポリマー。

5. ポリマー鎖 1が、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、ィタコン酸、マレイン酸及び又はその塩から選ばれる 1種以上の重合性の不飽和基を有する力ルボン酸系モノマー由来の繰り返し構造を、更に含有する請求項 1〜4い ' ずれかの項記載の口腔用ポリマー。

6. 式（I) で表わされる繰り返し構造及び一般式（II) で表わされる繰り返し構造を有する、請求項 1〜 5のいずれかの項記載の口腔用ポリマー。

〔式中、 R¹及び R³は、同一又は異なって、水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい 1価の炭化水素基を示し、、 R²は、水素原子又は置換基を有していてもよい 1価の炭化水素基を示し、 R⁴は、 2価の炭化水素基を示す。 AOは炭素数 2〜 3のォキシアルキレン基、 sは数平均値で 1〜 20 0の数を示し、 s個の AOは同一でも異なっていてもよい。 Xは一 O—又は一 NH—を示し、 tは 0又は 1を示す。 M¹及び M²は同一又は異なって、水素原子、金属、アンモニゥム、総炭素数 1~22のアルキルもしくはアルケニルアンモニゥム、炭素数 1〜2 2 のアルキル若しくはアルケニル置換ピリジニゥム、総炭素数 1〜 22のアル力ノ —ルアンモニゥム、又は塩基性アミノ酸を示す。〕

7. 下記一般式（ΙΠ) で表わされる口腔用ポリマー <

(ΠΙ)

(式中、 1、 m、 nはモル％ (l+m+n=100) で、 l : m : n= l〜9 5 : 5〜 80 : 0〜94、 0. 2 5≤ ( 1 +n) /m≤ 1 9の範囲にあって、 pは：！〜 2 2及び qは数平均値で 1〜200の数を示し、 R⁵、 R⁶、 R⁷及び R⁸は各々独立に水素原子又はフッ素原子が置換していてもよい炭化水素基、 M³、 M⁴及び M⁵は各々独立して、水素原子、金属、アンモニゥム、総炭素数 1〜 2 2のアルキルもしくはァルケ二ルアンモニゥム、炭素数 1〜 2 2のアルキル若しくはアルケニル置換ピリジニゥム、総炭素数 1〜 2 2のアルカノールアンモニゥム又は塩基性ァミノ酸残基を示す。）

8. 請求項 1〜 7いずれかの項記載の口腔用ポリマ一からなる細菌吸着阻害剤。

9. 請求項 1〜 7いずれかの項記載の口腔用ポリマーからなる歯垢形成抑制剤。

1 0.請求項 1〜 7いずれかの項記載の口腔用ポリマ一を含有する口腔用組成物。

1 1. 請求項 1〜7いずれかの項記載のポリマーの細菌吸着阻害剤または歯垢形成抑制剤としての用途。

1 2. 請求項 1〜7いずれかの項記載のポリマーを口腔に適用し、細菌の吸着を阻害または歯垢の形成を抑制する方法。

1 3 . 請求項 1〜 7いずれかの項記載の口腔用ポリマ一および媒体を含有する口腔用組成物。