CN1555389A - 口腔用聚合物和口腔用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种口腔用聚合物，具有包含来源于下述单体的重复结构的聚合物链(以下称为聚合物链1)以及亲水性聚合物链(以下称为聚合物链2)，所述单体具有由选自磷酸、多磷酸、膦酸、多膦酸、次膦酸以及其部分酯和其盐的1种以上含磷的酸除去1个氢原子得到的残基，本发明还提供该聚合物的组合物。它们能够阻止细菌吸附在牙齿表面，抑制牙垢形成。

Description

口腔用聚合物和口腔用组合物
技术领域
本发明涉及一种用于口腔护理剂，抑制细菌附着在牙齿表面的有用的口腔用聚合物以及含有该聚合物的口腔用组合物。
背景技术
牙垢是引起牙周病和蛀牙的原因，这是一个公知的事实，而且对牙垢放任不管，就会变成难以除去的牙石(结晶性钙)。牙垢的形成由唾液中的蛋白质吸附在牙齿表面形成称为“表膜”的被膜后，细菌吸附在该表膜上开始。作为牙垢形成抑制剂，据报道以前使用的杀菌剂或抗菌剂具有减少口腔内细菌数等的效果(J.Periodontol 1991 62(11)：649～651)，但是由于唾液的洗涤作用难以在口腔内维持其有效浓度，其效果并不充分(Oral Surg Oral Med.Oral Pathol 1990 Apr.；69(4)：444～449)。另外，在牙垢已经存在的情况下，这些牙垢有可能使牙垢中细菌的代谢活性降低，发展为矿物沉着，即石灰化。
作为牙石形成抑制剂，已经提出了使用磷酸化淀粉(特开平4-217613)、同时使用海藻酸和2价金属(特开平9-175968)等方案。这些抑制剂均是防止磷酸钙等在牙垢中结晶化形成牙石的对症疗法用剂。
在特开平9-175965号公报中，公开了从氯化二甲基二烯丙基铵的均聚物及氯化二甲基二烯丙基铵与至少1种具有乙烯性不饱和烃键的可以聚合单体形成的共聚物中选择的聚合物以及甜菜碱型表面活性剂构成的组合物对于抑制微生物附着在牙齿表面有效。另外，在特开昭57-135817号公报中，公开了具有由乙烯基膦酸衍生的单元的分子构型的单元以及由乙烯基膦酰氟衍生的单元构成的水溶性共聚物能够阻止细菌吸附在唾液处理被膜羟基磷灰石珠粒上。但是，这些效果尚不充分。
发明公开
本发明的课题在于提供能够有效阻止细菌吸附在牙齿表面上的细菌吸附抑制剂；阻止表膜形成，即唾液蛋白质吸附在牙釉质表面，抑制牙垢形成的牙垢形成抑制剂；以及预防牙垢引起口腔疾病发生的口腔用组合物。
本发明人发现含有下述聚合物链的聚合物具有较高的细菌吸附抑制效果以及牙垢形成抑制效果，所述聚合物链为具有对牙齿有吸附性的官能团的聚合物链，以及亲水性聚合物链。
本发明提供具有包含来源于下述单体的重复结构的聚合物链(以下称为聚合物链1)以及亲水性聚合物链(以下称为聚合物链2)的口腔用聚合物，所述单体具有由选自磷酸、多磷酸、膦酸、多膦酸、次膦酸以及其部分酯和其盐的1种以上含磷的酸除去1个氢原子得到的残基(以下称为含磷酸残基)；特别是下述通式(III)表示的口腔用聚合物；上述口腔用聚合物构成的细菌吸附抑制剂；上述口腔用聚合物构成的牙垢形成抑制剂；以及含有该口腔用聚合物的口腔用组合物。
本发明提供上述聚合物作为细菌吸附抑制剂或牙垢形成抑制剂的用途；将上述聚合物适用于口腔，阻止细菌吸附或抑制牙垢形成的方法；以及含有上述聚合物和介质的口腔用组合物。
Figure A0281805300061
(式中，l、m、n表示摩尔％(1+m+n＝100)，在l∶m∶n＝1～95∶5～80∶0～94，0.25≤(1+n)/m≤19的范围内，p表示1～22，且q为数平均值，表示1～200的数，R5、R6、R7和R8分别独立地表示氢原子或可以被氟原子取代的烃基，M3、M4和M5分别独立，表示氢原子、金属、铵、总碳原子数1～22的烷基或烯基铵、碳原子数1～22的烷基或烯基取代吡啶鎓、总碳原子数1～22的烷醇铵或碱性氨基酸残基。)
〔口腔用聚合物〕
本发明的口腔用聚合物具有聚合物链1和聚合物链2，由2根以上的聚合物链构成。
2根以上的聚合物链构成的聚合物可以例举星形聚合物、嵌段聚合物、接枝聚合物等，优选为聚合物链1和2构成的嵌段或接枝聚合物，更优选接枝聚合物，最优选聚合物链1为干链，聚合物链2为侧链的接枝聚合物。
聚合物链1和聚合物链2的分子量比(聚合物链1/聚合物链2)优选10/1～1/10，更优选5/1～1/5。在该范围内，适度具有对牙齿的吸附性以及亲水性，细菌吸附抑制效果高，因而优选。
本发明的口腔用聚合物的分子量用按照下述测定法得到的重均分子量表示，优选为5000～100万，更优选6000～100万，特别优选1万～20万。在该范围内，水溶液中的粘度适度，易于处理，且阻止细菌吸附的效果高。
作为本发明的口腔用聚合物，特别优选具有通式(I)表示的重复结构以及通式(II)表示的重复结构的聚合物。
〔式中，R1和R3相同或不同，表示氢原子或可以被氟原子取代的1价烃基，R2表示氢原子或可以具有取代基的1价烃基，R6表示2价烃基。AO表示碳原子数2～3的氧亚烷基，s为数平均值，表示1～200的数，n个AO可以相同，也可以不同。X表示-O-或-NH-，t表示0或1。M1和M2相同或不同，表示氢原子、金属、铵、总碳原子数1～22的烷基或烯基铵、碳原子数1～22的烷基或烯基取代吡啶鎓、总碳原子数1～22的烷醇铵或碱性氨基酸。〕
通式(I)中，R1优选氢原子或甲基，更优选甲基。R2优选氢原子、或者可以具有取代基的碳原子数1～22的直链或支链状烷基或烯基，烷基或烯基具有取代基的场合，优选为亲水性，作为取代基，可以例举羟基、羧基、氨基、铵基、烷氧基(碳原子数1～4)、酰基(碳原子数1～8)、卤素原子(氟原子、氯原子等)等。R2优选为氢原子或碳原子数1～8的烷基，可以例举甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、己基、辛基等。更优选氢原子或甲基。
(AO)s可以是聚氧乙烯链、聚氧丙烯链或者氧化乙烯基与氧化丙烯基的混合链，其结合可以是无规、嵌段、交替任何一种类型。优选为聚氧乙烯链。s用数平均表示为1～200，优选10～200，更优选20～200，特别优选40～150。
通式(II)中，R3优选氢原子或甲基，更优选甲基，R4优选碳原子数1～22的直链或支链状亚烷基，在亚烷基中也可以具有亚苯基等亚芳基。更优选碳原子数2～14的直链亚烷基，特别优选碳原子数8～12的直链亚烷基。X优选-O-。为了形成与牙齿的吸附部位，t优选1。M1和M2为总碳原子数1～22的烷醇铵的场合，优选一乙醇铵、二乙醇铵、三乙醇铵等，而且为碱性氨基酸残基的场合，优选精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等。更优选为氢原子或者钠、钾等碱金属，进一步优选氢原子。
通式(I)表示的重复结构与通式(II)表示的重复结构的比例优选(II)/(I)(重量比)＝10/90～90/10，更优选10/90～50/50，特别优选20/80～40/60。
〔聚合物链1〕
本发明的聚合物链1只要是包含来源于具有含磷酸残基的单体的重复结构的聚合物链即可。作为含磷酸残基，可以例举WO98/26749号公报中记载的磷酸残基(1)、磷酸一酯残基(2)、二磷酸残基(3)、二磷酸一酯残基(4)、二磷酸二酯残基(5)等具有至少1个羟基的磷酸酯基或二磷酸酯基或其盐；膦酸残基(6)、膦酸一酯残基(7)、二膦酸残基(8)、二膦酸一酯残基(9)等具有至少1个羟基的膦酸酯基或二膦酸酯基或其盐；次膦酸残基(次膦酸酯基)(10)或其盐。上述(1)～(10)表示的基团中，从容易获得和安全性方面考虑，更优选(1)～(5)或其盐，特别优选磷酸残基(1)或其盐。也可以是含磷酸残基中的1个或2个以上羟基被氯原子、溴原子、氟原子等取代得到的卤化物。
作为具有含磷酸残基的单体，优选具有通式(IV)所示结构的乙烯基单体。
Figure A0281805300091
〔式中，R3、R4、X、M1、M2和t表示与上述相同的含义。〕
具体而言，可以例举甲基丙烯酰氧基乙基磷酸(ホスマ-Mユニケミカル社制)、甲基丙烯酰氧基癸基磷酸等。
聚合物链1可以是通式(IV)表示的单体的均聚物，也可以是与可共聚的其它单体形成的共聚物。作为其它单体，可以例举(a)具有含磷酸残基的单体以外的具有阴离子性基团的单体，(b)具有非离子性基团的单体、(c)具有阳离子性基团的单体等。
(a)具有阴离子性基团的单体中，可以例举(甲基)丙烯酸((甲基)丙烯基是指甲基丙烯基、丙烯基或其混合物)、马来酸(包括马来酸酐、马来酸一酯、和马来酸单酰胺或其混合物)、衣康酸(包括衣康酸酐、衣康酸一酯、和衣康酸单酰胺或其混合物)、丁烯酸等具有聚合性不饱和基团的羧酸类单体和/或其盐；苯乙烯磺酸、2-(甲基)丙烯酰胺-2-烷基(碳原子数1～4)丙磺酸(具体而言，为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)等具有聚合性不饱和基团的磺酸类单体和/或其盐等。
阴离子性基团可以被碱性物质中和至任意的中和度。这时，聚合物中的所有阴离子性基团或其中一部分阴离子性基团生成盐。
其中，作为盐中的阳离子，可以例举铵离子、总碳原子数3～54的三烷基铵离子(例如三甲基铵离子、三乙基铵离子)、碳原子数2～4的羟基烷基铵离子、总碳原子数4～8的二羟基烷基铵离子、总碳原子数6～12的三羟基烷基铵离子、碱金属离子、碱土金属离子等。中和既可以中和单体，也可以形成聚合物后进行中和。
其中优选(甲基)丙烯酸、丁烯酸、衣康酸、马来酸、苯乙烯磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸和/或其盐等，更优选(甲基)丙烯酸、丁烯酸、衣康酸、马来酸和/或其盐，特别优选(甲基)丙烯酸和/或其盐。
作为(b)具有非离子性基团的单体，可以例举乙烯醇；N-羟基丙基(甲基)丙烯酸酯、N-羟基乙基(甲基)丙烯酸酯、N-羟基丙基(甲基)丙烯酰胺等具有羟基烷基(碳原子数1～22)的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺；聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯(乙二醇的聚合度为1～30)等聚醚的(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酰胺；N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-正丙基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-异丁基(甲基)丙烯酰胺等烷基(碳原子数1～22)(甲基)丙烯酰胺；N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺等二烷基(总碳原子数2～44)(甲基)丙烯酰胺；双丙酮(甲基)丙烯酰胺；N-乙烯基吡咯烷酮等N-乙烯基环状酰胺；(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸正癸酯等具有烷基(碳原子数1～22)的(甲基)丙烯酸酯；N-(甲基)丙烯酰基吗啉等具有环状酰胺基的(甲基)丙烯酰胺；碳酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、新戊酸乙烯酯、己酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、癸酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、肉豆蔻酸乙烯酯、棕榈酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯等具有烷基(碳原子数1～22)的乙烯醇与脂肪酸形成的酯；苯乙烯、2-甲基苯乙烯、α-甲基苯乙烯二聚物等苯乙烯类单体。
作为(c)具有阳离子性基团的单体，可以例举二甲氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二乙氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二丙氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二异丙氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二丁氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二异丁氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二叔丁氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、二乙氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、二丙氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、二异丙氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、二丁氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、二异丁氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、二叔丁氨基丙基(甲基)丙烯酰胺等具有总碳原子数2～44的二烷基氨基的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺；二甲氨基苯乙烯、二甲氨基甲基苯乙烯等具有总碳原子数2～44的二烷基氨基的苯乙烯；2-或4-乙烯基吡啶等乙烯基吡啶；N-乙烯基咪唑等N-乙烯基杂环化合物类；氨基乙基乙烯基醚、二甲氨基乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；这些具有氨基的单体的酸中和物或季铵化物；氯化二甲基二烯丙基铵、氯化二乙基二烯丙基铵等二烯丙基型季铵盐；N-(3-磺基丙基)-N-(甲基)丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基铵三甲铵乙内酯、N-(3-磺基丙基)-N-(甲基)丙烯酰胺基丙基-N，N-二甲基铵三甲铵乙内酯、N-(3-羧甲基)-N-(甲基)丙烯酰胺基丙基-N，N-二甲基铵三甲铵乙内酯、N-羧甲基-N-(甲基)丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基铵三甲铵乙内酯等具有三甲铵乙内酯结构的乙烯基单体等单体。
作为用于得到上述酸中和物的优选的酸，可以例举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、甲酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、己二酸、氨基磺酸、甲苯磺酸、乳酸、吡咯烷酮-2-甲酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸等总碳原子数1～22的有机酸等。作为用于得到上述季铵化物的优选的季铵化剂，可以例举卤代烷烃(碳原子数1～22)、苯甲基卤、烷基(碳原子数1～18)或芳基(碳原子数6～24)磺酸或硫酸二烷基(总碳原子数2～8)酯等，优选氨代甲烷、氯代乙烷、溴代甲烷、碘代甲烷等碳原子数1～8的卤代烷烃、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二正丙酯等硫酸二烷基酯。
其中，优选作为能够共聚的单体，在聚合物链1中包含来源于(a)～(c)的单体中(a)和(c)的单体的重复结构，更优选含有来源于(a)的单体的重复结构，特别优选含有来源于选自(甲基)丙烯酸、丁烯酸、衣康酸、马来酸和/或其盐的1种以上具有聚合性不饱和基团的羧酸类单体的重复结构，最优选含有来源于(甲基)丙烯酸和/或其盐的重复结构。
为了对牙齿具有良好的吸附性，构成聚合物链1的单体中具有含磷酸残基的单体的比例优选为20～100重量％，更优选50～100重量％，特别优选70～100重量％。
〔聚合物链2〕
所谓聚合物链为亲水性，在《有机概念图-基础与应用-》(甲田善生著，三共出版株式会社，昭和59年5月10日第一版第一次印刷)中，是指聚合物链的无机性(I)与有机性(O)的比例〔I/O〕为0.6以上，优选1.0以上，更优选1.5以上。
作为亲水性聚合物链2，优选例举下述(i)～(xii)的一组单体构成的聚合物链等。
(i)(甲基)丙烯酰胺、(ii)N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丙基(甲基)丙烯酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺等烷基(碳原子数1～3)(甲基)丙烯酰胺、(iii)N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺等二烷基(总碳原子数2～8)(甲基)丙烯酰胺、(iv)具有羟基烷基(碳原子数1～3)的(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺、(v)(甲基)丙烯酸及其盐、(vi)苯乙烯磺酸、丙烯酰胺丙磺酸(AMPS)、甲基丙烯磺酸等具有磺酸基的单体或其盐、(vii)乙烯亚胺、烯丙胺等胺类单体、(viii)氧化乙烯、氧化丙烯等烯化氧、(ix)乙烯醇、烯丙醇等具有羟基的单体、(x)乙烯基吡咯烷酮、(xi)表氯醇、(xii)缩水甘油醚及其烷基(碳原子数1～3)醚等。作为盐，可以例举铵盐、碱金属盐、碱土金属盐等。
亲水性的聚合物链也可以由上述单体与能够共聚的其它单体，例如聚合物链1一项记载的单体(a)～(c)等共聚得到，但是为了保持亲水性，(i)～(xii)的一组单体构成的结构单元的比例优选在聚合物链2中为70～100重量％，更优选80～100重量％，特别优选90～100重量％，最优选100重量％。
在这些聚合物中，特别优选聚(甲基)丙烯酰胺、聚(甲基)丙烯酸及其盐、聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚氧化亚烷基、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚表氯醇、聚缩水甘油醚及其烷基(碳原子数1～3)醚等均聚物，聚氧化亚烷基由于制备方法容易，因此更优选。作为聚氧化亚烷基，可以是聚氧化乙烯、聚氧化丙烯或它们的无规共聚物、嵌段共聚物等任意一种，特别优选聚氧化乙烯。
特别优选下述通式(III)表示的口腔用聚合物。
Figure A0281805300131
(式中，l、m、n表示摩尔％(l+m+n＝100)，在l∶m∶n＝1～95∶5～80∶0～94，0.25≤(1+n)/m≤19的范围内，p表示1～22，且q为数平均值，表示1～200的数，R5、R6、R7和R8分别独立地表示氢原子或可以被氟原子取代的烃基，M3、M4和M5分别独立地表示氢原子、金属、铵、总碳原子数1～22的烷基或烯基铵、碳原子数1～22的烷基或烯基取代吡啶鎓、总碳原子数1～22的烷醇铵或碱性氨基酸残基。)
式(III)中，R5、R6、R7和R8可以被氟原子取代。是烃基的场合，可以例举甲基、乙基等，特别优选甲基。另外，M3、M4和M5是金属的场合，可以例举碱金属、碱土金属等，特别优选碱金属。M3、M4和M5是总碳原子数1～22的烷醇铵的场合，优选一乙醇铵、二乙醇铵、三乙醇铵等，另外是碱性氨基酸残基的场合，优选精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等。M3、M4和M5特别优选氢原子。
式(III)所示化合物的构成单体的摩尔比为l∶m∶n＝1～95∶5～80∶0～94(其中，l+m+n＝100，且n可以为0)，优选l∶m∶n＝1～92∶8～66∶0～91，特别优选l∶m∶n＝1～90∶10～20∶0～89，另外0.25≤(1+n)/m≤19，从阻止细菌吸附在牙齿上的观点来看，优选0.5＜(1+n)/m＜12，特别优选4≤(1+n)/m≤9。另外，l、m、n表示平均值。p优选2～14，从吸附到牙齿的观点来看，特别优选8～12。q从阻止细菌吸附到牙齿上的观点来看，优选数平均值为10～200，更优选20～200，特别优选40～150，最优选100～150。
〔聚合物的合成〕
本发明聚合物的合成方法没有特别的限定，可以选择公知的方法。其中，优选使用聚合物链中具有偶氮基的大分子偶氮(マクロアゾ)引发剂使乙烯类单体等聚合的方法(大分子偶氮引发剂法)；使用在聚合物链的一端具有聚合性基团的化合物的方法(大分子单体法)；在聚合物的存在下使单体重新进行游离基聚合，将新生成的聚合物链通过链转移反应连接到预先共存的聚合物链上的方法(链转移法)；以及使聚合物链中的官能团与另一种聚合物的末端反应使之连接的方法。这些方法中，更优选下述制备方法1或2，特别优选制备方法2。
制备方法1：使用聚乙二醇大分子偶氮引发剂，使上述通式(IV)表示的单体，以及必要时使用的其它乙烯基单体进行游离基聚合，得到嵌段聚合物的制备方法。
制备方法2：使上述通式(IV)表示的单体与下述通式(V)表示的聚亚烷基二醇单(甲基)丙烯酸酯，以及必要时使用的其它乙烯基单体聚合，得到接枝聚合物的制备方法。
Figure A0281805300141
(式中，R1、R2、AO和s表示与上述相同的含义。)
制备方法2的场合，可以使用上述通式(IV)表示的单体和上述通式(V)表示的聚亚烷基二醇单(甲基)丙烯酸酯，在游离基聚合引发剂的存在下，采用公知的聚合方法，即本体聚合法、溶液聚合法、悬浮聚合法、乳化聚合法等，使之聚合，进行制备，优选溶液聚合法。
这时通式(IV)表示的单体与上述通式(V)表示的聚亚烷基二醇单(甲基)丙烯酸酯的比例优选(IV)/(V)(重量比)＝10/90～90/10，更优选10/90～50/50，进一步优选20/80～40/60。
还与选自上述(a)～(c)的单体进行共聚的场合，相对于通式(IV)表示的单体100重量份，选自(a)～(c)的单体优选为5～50重量份，更优选5～30重量份。
聚合时使用的溶剂没有特别的限定，优选水、碳原子数3以下的醇、酮、醚，更优选水、碳原子数3以下的醇。这些溶剂能够以任意的比例混合使用。或者也可以没有溶剂。作为碳原子数3以下的醇，可以例举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，作为酮，可以例举丙酮、甲乙酮等，作为醚，可以例举四氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氧六环等，特别优选乙醇、丙醇、异丙醇。
聚合引发剂除溶解于溶剂中以外，没有特别的限定，优选过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾等过硫酸盐；2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、2，2’-偶氮二(2-甲基丙烯脒)盐酸盐等偶氮化合物；过氧化月桂酰等有机过氧化物。或者也可以与还原剂组合作为氧化还原类引发剂使用。聚合引发剂的用量相对于单体优选为2.5～10重量％。
为了控制分子量，也可以同时使用巯基乙醇等链转移剂。链转移剂的用量优选相对于单体为0.5～10摩尔％。
聚合温度根据聚合引发剂的种类而不同，优选60～95℃，聚合时间根据单体的种类、聚合引发剂、反应温度而不同，优选1～12小时。
这些单体可以作为游离的酸进行共聚，也可以用钠、钾等的盐中和后进行聚合。或者，聚合后进行中和，然后再使用。
〔细菌吸附抑制剂及其组合物〕
本发明口腔用聚合物构成的细菌吸附抑制剂，有效阻止细菌吸附到牙齿表面。含有本发明的细菌吸附抑制剂的组合物，可以使用水、甲醇、乙醇、异丙醇等作为载体。这时，组合物中，细菌吸附抑制剂的含量如果为0.001～10重量％，优选0.1～5重量％，特别优选0.5～3重量％，则容易给药。
本发明的细菌吸附抑制剂的细菌吸附抑制性用下式(1)定义的细菌吸附抑制值表示，优选以口腔用聚合物1重量％以下的浓度，该细菌吸附抑制值为90以上，更优选95以上。
作为对象的细菌优选口腔内细菌，特别优选S.Mutans菌。
细菌吸附抑制值＝〔(A-X)/(A-B)〕×100...       (1)
〔式中，A表示附着在唾液处理后的羟磷灰石板上的细菌数(×107cells/cm2)，B表示附着在未进行唾液处理的羟磷灰石板上的细菌数(×107cells/cm2)，X表示用表1所示重量％的口腔用聚合物处理后，附着在进行了唾液处理的羟磷灰石板上的细菌数(×107cells/cm2)。〕
也就是说，以附着在唾液处理后的羟磷灰石板上的细菌数(A)与附着在未进行唾液处理的羟磷灰石板上的细菌数(B)的差作为基准值(100)，如式(1)所示，将(A)与用表1所示重量％的口腔用聚合物处理后附着在进行了唾液处理的羟磷灰石板上的细菌数(X)的差数值化，以得到的数值作为细菌吸附抑制值。
〔牙垢形成抑制剂及其组合物〕
本发明口腔用聚合物构成的牙垢形成抑制剂，有效抑制牙齿表面形成牙垢。含有本发明的牙垢形成抑制剂的组合物，可以使用水、甲醇、乙醇、异丙醇等作为载体。这时，本发明的牙垢形成抑制剂的含量如果为0.001～10重量％，优选0.1～5重量％，特别优选0.5～3重量％，则容易给药。
本发明牙垢形成抑制剂的每个成人(60kg)的给药量，优选按化合物换算给予本发明的口腔用聚合物0.01～5g/日，特别优选0.1～2.5g/日。
本发明的牙垢形成抑制剂如果给予口腔内细菌未定居的婴幼儿等，则具有预防口腔内细菌感染的效果。
〔口腔用组合物〕
含有本发明口腔用聚合物的本发明口腔用组合物还含有水和/或碳原子数1～5的低级醇作为载体。其中，低级醇优选碳原子数1～5的直链或支链的饱和醇，其中优选乙醇、异丙醇，特别优选乙醇。也可以将选自水和低级醇的2种以上组合使用。
本发明的聚合物在口腔用组合物中的含量优选为0.001～20重量％，更优选0.1～10重量％，特别优选0.1～5重量％，最优选0.5～3重量％。水和/或低级醇的含量优选为0.1～99.9重量％，更优选5～80重量％。
从抑制牙垢的角度来看，本发明的口腔用组合物优选在全部组成中配合杀菌剂0.1～5重量％，特别是0.01～1重量％。作为这种杀菌剂，可以例举苄索氯铵、盐酸氯己定、三氯生、氯化十六烷基吡啶鎓、异丙基甲基苯酚、地喹氯铵、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸等。
在不损害本发明的效果的范围内，本发明的口腔用组合物中也可以进一步适当配合口腔用组合物中通常使用的成分，例如表面活性剂、研磨剂、甜味剂、香料、保存剂、美白剂、润湿剂、粘合剂等。作为甜味剂，优选的实例可以例举低聚糖类或糖醇类，例如低聚木糖、低聚果糖、低聚半乳糖、大豆低聚糖、低聚异麦芽糖、乳果低聚糖、乳果糖、棉子糖、海藻糖、葡糖基蔗糖、麦芽糖基蔗糖、パラチノ-ス、麦芽糖醇、赤藓糖醇、还原パラチノ-ス、木糖醇等。此外，还优选含有酶抑制剂、血流促进剂、抗炎剂、止血剂、镇痛剂、抗组胺剂、以及具有这些作用的植物提取物等药效成分。作为酶抑制剂，可以例举多元酚类(葡萄糖基转移酶抑制作用)等；作为血流促进剂，可以例举维生素E、烟酸dl-α-生育酚、氯化钠等；作为抗炎剂，可以例举尿囊素、β-甘草次酸、甘草酸、表二氢胆固醇、二氢胆固醇、ε-氨基己酸、日柏醇、氯化溶菌酶、吲哚美辛、布洛芬等；作为止血剂，可以例举氨甲环酸、凝血酶、抗坏血酸、芦丁等；作为镇痛剂，可以例举阿司匹林、对乙酰氨基酚、水杨酸甲酯等；作为抗组胺剂，可以例举西咪替丁、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪等；作为植物提取物，可以例举茴香提取物、郁金提取物、黄芩提取物、小连翘提取物、春黄菊提取物、山白竹提取物、紫苏提取物、鼠尾草提取物、丁香提取物、人参提取物、金缕梅提取物、墨角藻提取物、七叶树提取物、桃树叶提取物、迷迭香提取物、桉树提取物等。药效成分可以使用1种以上，优选在全部组成中配合0.1～5重量％，特别是0.01～1重量％。特别是通过同时使用杀菌剂，可以增强牙垢形成抑制效果，作为用于抑制牙垢形成的口腔用组合物有用，另外，如果同时使用抗炎剂，则能够得到增强了预防牙周疾病的效果的口腔用组合物。
本发明的口腔用组合物可以按照常规的方法制造。另外，可以按照常规的方法适用于口腔内，也可以用其进行牙龈按摩。
本发明的口腔用组合物可以用于牙膏、牙粉、牙水、液状牙膏、液体牙膏、润制牙膏、洗口剂、漱口药(mouthwash)、口腔喷雾、牙齿涂层剂、假牙涂膜剂、假牙洗涤剂、口香糖等剂型。特别优选制成牙膏。
本发明的口腔用聚合物是具有很高的细菌吸附抑制效果的细菌吸附抑制剂，阻止引起细菌吸附的唾液蛋白质吸附到牙齿表面，阻止、抑制细菌的吸附和感染，而且也是抑制牙垢形成的牙垢形成抑制剂。含有本发明口腔用聚合物的口腔用组合物可以预防牙垢引起的口腔疾病。
利用凝胶渗透色谱法(GPC)测定重均分子量的条件如下所述。
GPC的测定条件
柱      G4000PWXL+G2500PWXL(东ン-株式会社制)
洗脱液  0.2N磷酸缓冲液∶乙腈＝9∶1(体积比)
(磷酸缓冲液使用溶解KH2PO4、Na2HPO4，达到0.2N，调节至pH＝7得到的物质。)
流速           1ml/min
柱温度         40℃
样品           5mg/ml
检测           RI
换算分子量     聚乙二醇
附图说明
图1是表示合成例1得到的聚合物1的质子NMR结果的图。
图2是表示合成例2得到的聚合物2的质子NMR结果的图。
实施例
以下，给出合成例、实施例。如果没有特别说明，％为重量％。合成例1(聚合物1的合成)
在300ml的4颈可分离烧瓶中装入离子交换水16.0g、聚乙二醇(氧化乙烯基的平均加成摩尔数为120，I/O值为2)的甲基丙烯酸酯20.9g(3.9mmol)、甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯7.4g(22.9mmol)、甲基丙烯酸1.2g(14.5mmol)、2-巯基乙醇0.5g、过硫酸铵1.2g、异丙醇8.8g，制成均匀的溶液。氮气置换后，升温至95℃，经6小时进行聚合。放冷后，装入纤维素管中，进行膜透析3天。然后，进行冷冻干燥，得到无色的粉末25.1g(聚合物1)。
将产物制成10％重水溶液，进行质子NMR测定(图1)，结果确认在δ＝4.1处有结合在羧基上的亚甲基的质子，在δ＝3.6～3.8处有聚氧乙烯链的亚甲基的质子，在δ＝1.6～1.8处有聚合物主链中的亚甲基的质子，在δ＝1.4处有甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯的羧酸酯与磷酸基之间的亚甲基的质子，在δ＝0.8～1.2处有结合在主链上的甲基的质子，确认该化合物是聚乙二醇的甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯与甲基丙烯酸的共聚物。根据凝胶渗透色谱法(GPC：按聚乙二醇换算)，重均分子量为31000.根据NMR和GPC，聚合物链1的分子量为8000，聚合物链2的分子量为5000。
合成例2(聚合物2的合成)
除在合成例1中不添加甲基丙烯酸以外，进行与实施例1同样的操作，得到无色的粉末25.5g(聚合物2)。
将产物制成10％重水溶液，进行质子NMR测定(图2)，结果确认在δ＝3.9处有结合在羧基上的亚甲基的质子，在δ＝3.6～3.8处有聚氧乙烯链的亚甲基的质子，在δ＝1.6～1.8处有聚合物主链中的亚甲基的质子，在δ＝1.4处有甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯的羧酸酯与磷酸基之间的亚甲基的质子，在δ＝0.8～1.2处有结合在主链上的甲基的质子，确认该化合物是聚乙二醇的甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯的共聚物。根据GPC，重均分子量为48000。根据NMR和GPC，聚合物链1的分子量为12000，聚合物链2的分子量为5000。
合成例3(聚合物3的合成)
在500ml的4颈可分离烧瓶中装入离子交换水68g，在进行氮气置换的同时，加热至80℃。另外在300mL的烧杯中加入离子交换水111.0g、聚乙二醇(氧化乙烯基的平均加成摩尔数为120，I/O值为2)的甲基丙烯酸酯49.7g(9.3mmol)、甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯17.5g(54.3mmol)、甲基丙烯酸3.0g(34.8mmol)、2-巯基乙醇6.6g、过硫酸铵0.97g、乙醇24.1g，制成均匀的溶液。用4小时将其滴加到上述4颈可分离烧瓶中。然后用1小时滴加10％过硫酸铵水溶液4.8g。熟化2小时后，加入48％氢氧化钠水溶液12g，并加入35％过氧化氢水溶液16.5g，熟化1小时。放冷后，全部装入纤维素管中，进行膜透析3天。然后，进行冷冻干燥，得到无色的粉末27.5g。根据GPC，重均分子量为16000。根据NMR和GPC，聚合物链1的分子量为2400，聚合物链2的分子量为5000。
合成例4(聚合物4的合成)
在500ml的4颈可分离烧瓶中装入离子交换水102g，在进行氮气置换的同时，加热至80℃。另外在300mL的烧杯中加入离子交换水166.0g、聚乙二醇(氧化乙烯基的平均加成摩尔数为120，I/O值为2)的甲基丙烯酸酯74.6g(13.9mmol)、甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯26.3g(81.7mmol)、甲基丙烯酸4.5g(4.3mmol)、2-巯基乙醇9.9g、过硫酸铵1.5g、乙醇26.3g，制成均匀的溶液。用4小时将其滴加到上述4颈可分离烧瓶中。然后用1小时滴加10％过硫酸铵水溶液7.4g。熟化2小时后，加入48％氢氧化钠水溶液18g，并加入35％过氧化氢水溶液24.8g，熟化1小时。放冷后，全部装入纤维素管中，进行膜透析3天。然后，进行冷冻干燥，得到无色的粉末56.2g。根据GPC，重均分子量为15000。根据NMR和GPC，聚合物链1的分子量为3600，聚合物链2的分子量为5000。
比较合成例1(比较聚合物1的合成)
在300ml的4颈可分离烧瓶中装入离子交换水68g，在进行氮气置换的同时，加热至85℃。另外在200mL的烧杯中加入聚乙二醇(氧化乙烯基的平均加成摩尔数为120，I/O值为2)的甲基丙烯酸酯50g(9.3mmol)、甲基丙烯酸1.5g(17.3mmol)、2-巯基乙醇0.15g、过硫酸铵0.55g、离子交换水110g，混合成均匀的溶液。用4小时将其滴加到上述4颈可分离烧瓶中。然后用1小时滴加10％过硫酸铵水溶液2.5g。熟化2小时后，加入48％氢氧化钠水溶液1.4g，并加入35％过氧化氢水溶液16.5g，熟化1小时。放冷后，全部装入纤维素管中，进行膜透析3天。然后，进行冷冻干燥，得到无色的粉末48.0g(比较聚合物1)。根据GPC，重均分子量为80000。根据NMR和GPC，干链的分子量为2400，侧链的分子量为5000。
比较合成例2(比较聚合物2的合成)
在300ml的4颈可分离烧瓶中装入乙醇30.0g、甲基丙烯酰氧基癸基磷酸酯20.0g(62.1mmol)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)0.5g(2.0mmol)，制成均匀的溶液。氮气置换后，升温至60℃，用2.5小时进行聚合。升温至75℃，用约5分钟滴加将2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)0.5g(0.2mmol)溶解于乙醇6g得到的溶液。熟化2.5小时后，放冷，加入适量的水，装入纤维素管中，进行膜透析3天。然后，进行冷冻干燥，得到无色的粉末25.1g(比较聚合物2)。根据GPC，重均分子量为76000。
实施例1  细菌吸附抑制性的测定
使用合成例1～4和比较合成例1～2得到的聚合物以及表1所示的比较聚合物作为细菌吸附抑制剂，按照下述方法，测定细菌吸附抑制性。
<细菌吸附抑制性测定方法>
将由人口腔内分离出的S.mutans保存菌体接种在含有10μCi/mL甲基化[3H]-胸腺嘧啶核苷0.2重量％葡萄糖的脑心浸液培养基(DIFCO社)10mL中，在37℃下厌氧培养24小时。用缓冲KCl溶液(50mM氯化钾、1mM氯化镁、含有0.1mM氯化镁的1mM磷酸缓冲液)洗涤3次后，在含有5mg/mL牛血清白蛋白的缓冲氯化钾溶液中以1×109CFU/mL的浓度分散，制成3H标记S.mutans液。
用表1记载的浓度的细菌吸附抑制剂水溶液1mL在37℃下对羟磷灰石平板(旭光学(株)社)1cm×1cm×2mm进行处理1小时。用缓冲氯化钾溶液2mL洗涤后，在由健康正常男性受试者采集的耳下腺唾液0.5mL中，在4℃下处理一夜。用缓冲氯化钾溶液2mL洗涤2次后，加入含有5mg/mL牛血清白蛋白的缓冲氯化钾溶液0.5mL和上述3H标记S.mutans液0.5mL，在37℃下处理1小时。用缓冲氯化钾溶液洗涤3次后，将羟磷灰石平板在2M/L氢氧化钠1mL中，在70℃下处理1小时。用2N盐酸1mL中和后，用液体闪烁计数器测定3H放射活性，计算出细菌吸附数(X)。
用蒸馏水1mL代替上述操作中表1记载的浓度的细菌吸附抑制剂水溶液，进行同样的处理时，得到的细菌吸附数为A。A＝2.5(×107cells/cm2)。
另外，用蒸馏水1mL代替表1记载的浓度的细菌吸附抑制剂水溶液，并用缓冲氯化钾溶液0.5mL代替耳下腺唾液，进行同样的处理时，得到的细菌吸附数为B。B＝0.52(×107cells/cm2)。
由上述A、B和X的值，求出上述式(1)定义的细菌吸附抑制值。
测定结果如表1所示，本发明的细菌吸附抑制剂即聚合物1～4均显示很高的细菌吸附抑制效果。
表1
    p   q     l/m/n   浓度(重量％)   抑制率(％)
聚合物1     10   120     68/13/19     1     96
聚合物2     10   120     86/14/0     1     90
聚合物3     10   120     31/16/53     0.5     97
聚合物4     10   120     77/15/8     0.5     95
比较聚合物-1     -   120     -     0.5     45
比较聚合物-2     10   -     100/0/0     0.5     24
聚丙烯酸(注1)     -   -     -     0.5     40
聚丙烯酸马来酸(注2)     -   -     -     0.5     86
海藻酸(注3)     -   -     -     0.5     71
氯化二甲基二丙烯基铵/丙烯酸共聚物(注4)     -   -     -     0.5     5
(注1)Aldrich製  平均分子量300万
(注2)BASF製ソカランCP-07  平均分子量50000
(注3)和光純薬製  100～150CP
(注4)calgon Co.製マ一ユ一ト280  平均分子量1700000
实施例2  细菌感染抑制效果
按照Ooshima T.等，(1992)Caries Res，26：124-131。记载的方法进行。即，使24日龄的雄性SD大鼠(チヤ-ルズリバ-公司)自由摄取含有四环素的MF粉末饲料和含有青霉素G的蒸馏水3天后，按2×109CFU/大鼠在口腔内接种链霉素耐性S.mutans(用链霉素浓度由0μg/mL梯度增加至500μg/mL的Mitis-salivarius琼脂培养基继代取得)5天。包括接种S.mutans期间在内共10天，给予Diet 2000饲料(オリエンタル酵母(株))，使之自由摄取聚合物3水溶液(1％)。
摘出下颚，将附着的细菌超声波分散在脑心浸液培养基(DIFCO公司)4.5mL中。用相同培养基梯度稀释后，将100μL接种在含有100μg/mL链霉素的Mitis-salivarius琼脂培养基中，厌氧培养24小时后，好氧培养24小时。测定存活的菌落数，计算出附着在下颚的细菌数。
关于给予10天后的细菌感染数(表2)，相对于未接种组，(接种)蒸馏水组由于接种细菌显著增加。相对于蒸馏水组，聚合物3组几乎完全抑制了大鼠的细菌感染。
表2
未接种组(5只) 蒸馏水组(5只)   聚合物3组(5只)
感染细菌数(×104CFU) 0±0 1.2±0.2 0.01±0.01
实施例3牙垢形成抑制效果
将雄性ODU大鼠(大阪牙科大学)10只的切牙完全清扫，分成2组。使试验组自由摄取聚合物3 1％水溶液，使对照组自由摄取蒸馏水，并且使两组(n＝5/组)均自由摄取含有50％蔗糖的MF粉末饲料(オリエンタル酵母(株))。96小时后进行牙垢染色，通过斑块附着区域的面积(长×宽)测定斑块附着量。
通过自由摄取固体饲料和自来水饲养5天后，两组交叉进行同样的试验。
关于96小时后的斑块附着量(表3)，相对于对照组，聚合物3组的ODU大鼠的斑块形成被抑制了63％(P＜0.0001)。关于饮水量，聚合物3组显著减少，但是确认摄食量、体重增加量没有显著差异。
表3
    对照组(10只)     聚合物3组(10只)     显著性
牙垢附着面积mm2     4.8±2.0     1.8±1.9     P＜0.0001
饮水量g/日     33.7±7.6     24.8±3.1     P＜0.01
摄食量g/日     15.2±2.2     15.0±1.5     N.S.
体重增加量g     6.9±6.0     8.1±3.3     N.S.
实施例4钙结晶化抑制效果
按照现有文献(Hay DI等，(1984)J.Dent.Res.63：857-863)记载的方法测定钙结晶化抑制活性。
即，在溶解于测定缓冲液(含有0.15M氯化钠、0.003M叠氮化钠的0.05M咪唑-盐酸缓冲液pH7)中的被测样品0.5mL中，加入磷酸溶液(0.011M磷酸二氢钾、0.056M氯化钾、0.003M叠氮化钠pH6.8)2.5mL和钙溶液(将2.382g的碳酸钙溶解于20mL的3M盐酸中，用蒸馏水调节至11)0.5mL，在37℃下搅拌24小时。用0.45μm的膜滤器过滤，用和光纯药工业(株)社制的钙Eテストワユ-定量滤液中的钙。由溶解的钙的减少量计算出结晶化钙的量，按照下式计算出钙结晶化抑制活性。
钙结晶化抑制活性＝(添加被测样品时的结晶化钙量)/(无被测样品(对照：测定缓冲液)时的结晶化钙量)×100(％)
表4
聚合物3浓度(μg/mL)   Ca结晶化抑制活性(％)
    10     -8.26±2.66
    50     3.98±4.19
    250     80.9±3.38
    750     104±1.57
配方例1  牙膏
聚合物3                           5重量％
二氧化硅                          30
山梨醇                            30
月桂基硫酸钠                      1.0
羧甲基纤维素                      1.0
糖精                              0.1
香料                              适量
水                                共计100
配方例2  洗口剂
聚合物3                           5重量％
乙醇                              20
焦磷酸钠                          2.0
糖精                              0.1
香料                              适量
水                                共计100
确认配方例1、2的本发明口腔用组合物均具有优良的牙垢形成抑制效果。
配方例3  牙膏
根据下述配方，按照常规方法制造牙膏。
聚合物1                        5.0重量％
二氧化硅                       30.0
山梨醇                         30.0
月桂基硫酸钠                   1.0
羧甲基纤维素*1                1.0
糖精                           0.1
苄索氯铵                       0.5
香料                           0.3
水                             32.1
共计                           全部100％
*1：羧甲基纤维素(商品名サンロ-ズ F20-HC，日本制纸(株)制)
配方例4  洗口剂
根据下述配方，按照常规方法制造洗口剂。
聚合物2                        5.0重量％
乙醇                           20.0
焦磷酸钠                       2.0
糖精                           0.1
盐酸氯己定                     0.3
香料                           0.3
水                             72.3
共计                           全部100.0％

Claims (13)

1、一种口腔用聚合物，具有包含来源于下述单体的重复结构的聚合物链(以下称为聚合物链1)以及亲水性聚合物链(以下称为聚合物链2)，所述单体具有由选自磷酸、多磷酸、膦酸、多膦酸、次膦酸以及其部分酯和其盐的1种以上含磷的酸除去1个氢原子得到的残基。
2、如权利要求1所述的口腔用聚合物，是以聚合物链1为干链，聚合物链2为侧链的接枝聚合物。
3、如权利要求1或2所述的口腔用聚合物，聚合物链2是聚氧亚烷基链。
4、如权利要求1～3中任意一项所述的口腔用聚合物，聚合物链1和聚合物链2的分子量比(聚合物链1/聚合物链2)为10/1～1/10。
5、如权利要求1～4中任意一项所述的口腔用聚合物，聚合物链1还含有来源于选自(甲基)丙烯酸、丁烯酸、衣康酸、马来酸和/或其盐的1种以上具有聚合性不饱和基团的羧酸类单体的重复结构。
6、如权利要求1～5中任意一项所述的口腔用聚合物，具有式(I)表示的重复结构和通式(II)表示的重复结构。
Figure A028180530002C1
〔式中，R1和R3相同或不同，表示氢原子或可以被氟原子取代的1价烃基，R2表示氢原子或可以具有取代基的1价烃基，R4表示2价烃基。AO表示碳原子数2～3的氧亚烷基，s为数平均值，表示1～200的数，s个AO可以相同，也可以不同。X表示-O-或-NH-，t表示0或1。M1和M2相同或不同，表示氢原子、金属、铵、总碳原子数1～22的烷基或烯基铵、碳原子数1～22的烷基或烯基取代吡啶鎓、总碳原子数1～22的烷醇铵或碱性氨基酸。〕
7、下述通式(III)表示的口腔用聚合物。
(式中，l、m、n表示摩尔％(l+m+n＝100)，在l∶m∶n＝1～95∶5～80∶0～94，0.25≤(1+n)/m≤19的范围内，p表示1～22，且q为数平均值，表示1～200的数，R5、R6、R7和R8分别独立地表示氢原子或可以被氟原子取代的烃基，M3、M4和M5分别独立，表示氢原子、金属、铵、总碳原子数1～22的烷基或烯基铵、碳原子数1～22的烷基或烯基取代吡啶鎓、总碳原子数1～22的烷醇铵或碱性氨基酸残基。)
8、一种细菌吸附抑制剂，由权利要求1～7中任意一项所述的口腔用聚合物构成。
9、一种牙垢形成抑制剂，由权利要求1～7中任意一项所述的口腔用聚合物构成。
10、一种口腔用组合物，含有权利要求1～7中任意一项所述的口腔用聚合物。
11、权利要求1～7中任意一项所述的聚合物作为细菌吸附抑制剂或牙垢形成抑制剂的用途。
12、阻止细菌吸附或抑制牙垢形成的方法，将权利要求1～7中任意一项所述的聚合物适用于口腔。
13、一种口腔用组合物，含有权利要求1～7中任意一项所述的口腔用聚合物和介质。
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