WO2002092063A2 - Verwendung von rutinen und aescinen zur behandlung okulärer durchblutungsstörungen - Google Patents

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WO2002092063A2
WO2002092063A2 PCT/EP2002/005178 EP0205178W WO02092063A2 WO 2002092063 A2 WO2002092063 A2 WO 2002092063A2 EP 0205178 W EP0205178 W EP 0205178W WO 02092063 A2 WO02092063 A2 WO 02092063A2
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rutin
aescin
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Kailash Kumar Gauri
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Brench Ag
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to the use of rutins and aescines for the treatment of ocular circulatory disorders. Also described are agents with a corresponding combination of active ingredients and agents in the form of commercial packs with corresponding combination preparations or monopreparations for combined use.
  • Rutins are glycosides of flavon quercetin found in many plant species.
  • the rutin known under the free name (INN) rutoside is mostly used in the form of the acidic sodium salts against capillary bleeding and other conditions associated with increased capillary friability and membrane permeability. It was therefore often referred to as a so-called anti-permeability factor or as vitamin P.
  • rutin instead of rutin, synthetic rutin derivatives are often used. These include, in particular, O- ( ⁇ -hydroxyethyl) rutins, which are often obtained as a mixture of 1 to 4 times and at different positions in the quercetin with hydroxyethyl groups substituted with hydroxyethyl groups.
  • O- ( ⁇ -hydroxyethyl) rutins which are often obtained as a mixture of 1 to 4 times and at different positions in the quercetin with hydroxyethyl groups substituted with hydroxyethyl groups.
  • An important representative of these derivatives is troxerutin, which is the main component of a mixture of O- (ß-hydroxyethyl) rutins or a pure substance for the treatment of diseases of the veins and subsequent conditions, particularly in the case of chronic venous insufficiency, varicosis, leg ulcers and thrombophlebitis can be used.
  • Other indications are said to be in ophthalmological applications
  • Aescin a saponin mixture that can be isolated from horse chestnuts, is also a common venous therapeutic agent, which is valued as horse chestnut seed extract containing aescin or as purified asecine due to its anti-edema or anti-exudative effect.
  • combination preparations are offered in the field of venous therapeutic agents, which take up representatives of both classes of active substances.
  • venous therapeutic agents which take up representatives of both classes of active substances.
  • horse chestnut seed extracts with O- (ß-hydroxyethyl) rutins or rutin-sulfuric acid esters are used to treat venous circulatory disorders such as edema, calf cramps, itching and pain and heaviness in the swelling and congestion caused by varicose veins, varicosis and post-throbatic syndrome, lower leg ulcers, hemorrhoids, as well as post-traumatic and post-operative soft tissue swellings are recommended (cf. Rote Liste 2000, Auendorf: ECV, Editio Cantor Verlag, entries 83044 and 83046).
  • WO 98/51291 also mentions, inter alia, rutoside, troxerutin or aescin for the treatment and prevention of ischemic disorders.
  • Ocular circulatory disorders particularly when they affect the retina and / or choroid, often lead to an irreversible loss of function in the eyes, i.e. limited eyesight or even blindness.
  • retinal bleeding, exudates, edema, ischemia or infarcts are serious symptoms that require effective treatment. If these symptoms are due to systemic vascular diseases, for example high blood pressure or diabetes mellitus, the treatment of a corresponding hypertonic or diabetic retinopathy is carried out by treating high blood pressure or diabetes mellitus.
  • systemic vascular diseases for example high blood pressure or diabetes mellitus
  • the treatment of a corresponding hypertonic or diabetic retinopathy is carried out by treating high blood pressure or diabetes mellitus.
  • the therapeutic success that can be achieved in this way and focuses on the symptoms of the eye is often unsatisfactory. For example, in the clinical picture of diabetes mellitus, retinal bleeding and retinal edema often persist, which can worsen despite normalized blood sugar levels.
  • coagulation therapies to be carried out for this purpose in the field of ophthalmology are disadvantageous because of the scarring caused thereby and the associated loss of vision.
  • Systemic therapies with vascular sealing agents, such as Calcium dobesilate, or with blood circulation promoting agents, e.g. Pentoxyphylline or pentyphylline do not offer a satisfactory treatment option in the area of ocular circulatory disorders.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one flavonoid from the rutin group, namely rutin, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof, in combination with at least one saponin from the aescine group, namely aescin, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof, for the treatment of ocular circulatory disorders.
  • the rutin component and the aescin component can in principle be administered together in one formulation or separately in at least two different formulations.
  • the latter option includes both simultaneous and time-spaced, i.e. administration at different times.
  • a special embodiment of the time-spaced administration is realized by the alternating administration of both components, for example with an early / late daily rhythm.
  • the invention relates to agents for the treatment of ocular circulatory disorders based on a combination of at least one ruin, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof and at least one aescin, a physiologically acceptable derivative and / or salt thereof, and optionally based on further active ingredients, where the active ingredient components, in particular the rutin and aescin component, can be formulated jointly or separately.
  • Rule denotes 3- [[6-0- (6-deoxy- -L-mannopyranosyl) -ß-D-glucopyranosyl] oxy] -2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-di - Hydroxy-4H-l-benzopyran-4-one, also called quercetin-3-rutinoside or rutoside (INN), of the formula I.
  • the rutin derivatives include above all 0- ( ⁇ -hydroxyethyl) rutins, in particular the corresponding mono-, bis-, tris- and tetra- (hydroxyethyl) derivatives including the respective regio-isomeric forms.
  • monoxerutin i.e. 7-mono-0- (ß-hydroxyethyl) rutin and especially troxerutin, i.e. 3 ', 4', 7-tris-0- (ß-hydroxyethyl) rutin of the formula II
  • rutin include, for example, ethoxazorutin, 8,8'-methylenebis [6-diethylaminomethylrutin], rutin-sulfuric acid ester, diosmin (2,3-dehydrohe- peridine).
  • the physiologically acceptable salts of rutin or rutin derivatives preferably include base addition salts which are formed in particular with acidic esters, for example the sulfuric acid esters, of rutin.
  • the base addition salts include salts with inorganic bases, for example metal hydroxides or carbonates of alkali, alkaline earth or transition metals, or with organic bases, for example ammonia or basic amino acids, such as arginine 5 and lysine, amines, for example methylamine, dimethylamine, trimethylamine, Triethylamine, ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, l-amino-2-propanol, 3-amino-l-propanol or hexamethylenetetraamine, saturated cyclic amines with 4 to 6 ring carbon atoms, such as piperidine, piperazine, pyrrolidine and 10 morpholine, and other organic bases, for example N-methylglucos
  • Salts with inorganic bases e.g. Na, K, Mg, 15 Ca, Zn, Cr and Fe salts.
  • Rutin can be obtained from natural sources, especially the flower buds of Sophora japonica or buckwheat herb.
  • the drug material can first be extracted with hot water or lower alcohols, the extracts concentrated and, if necessary, degreased with suitable solvents.
  • the crude rutin which separates out on cooling can then be recrystallized from water or ethanol or dissolved by adding alkali and precipitated again with acids.
  • rutin is also synthetically accessible, for example by reacting 7, 4 '-dibenzylquercetin with hexaacetobromrutinose under suitable conditions, for example in pyridine in the presence of Ag 2 CO 3 . Then the acetyl
  • ester groups are saponified and the benzyl protective groups are split off, for example hydrogenolytically via Pd / C. If necessary, the crude rutin is recrystallized, for example from methanol.
  • 0- (ß-hydroxyethyl) rutins can be obtained by hydroxyethylation of the phenolic groups of rutin with suitable reagents such as 2-chloroethanol or glycochlorohydrin. In general, these reaction in alkaline medium is carried out for example in the presence of Q ⁇ NaOH.
  • anescin describes a saponin mixture isolated from horse chestnuts (Aesculus hippocastanum) and in particular from their seeds of mainly diacetylated tetra- and penta-45 hydroxy-ß-amyrin compounds, which in position 3 contain one with sugar residues, for example, carry glucose, galactose and / or xylose, substituted glucuronic acid.
  • the Aglyka are known under the Name Barringtogenol of formula III
  • aescin encompasses ⁇ -aescin, ⁇ -aescin and crypto-aescin, which carry acetyl groups in different positions, for example on the 22- -hydroxyl ( ⁇ -aescin) or on the 28-hydroxyl (crypto-aescin).
  • the aescines are preferably used as horse chestnut seed extract or in isolated form.
  • Suitable horse chestnut seed extracts include fluid extracts which are obtainable with alcohol-water mixtures, and dry extracts which can be obtained from the fluid extracts by subsequent drying, preferably spray drying.
  • Suitable extractants are, for example, aqueous ethanol or methanol.
  • Good aescin yields are e.g. achieved by extraction with 40 to 60% ethanol or methanol.
  • adjusted dry extracts (4-8: 1) are standardized, which are standardized for triterpene glycosides, calculated as aescin.
  • Isolated aescin can be isolated from horse chestnut seeds, for example by means of chromatography using ion exchangers (resins).
  • the physiologically acceptable derivatives of aescin include, for example, esters with preferably organic acids, in particular carboxylic acids, for example acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, gluconic acid or sulfonic acids, eg. B. methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and the like.
  • Such acids are predominantly bound to one or more OH groups in positions 21, 22 and also 28.
  • the tartrate has proven to be useful.
  • the treatment according to the invention can include further active ingredients.
  • active ingredients can be, in particular, those whose effects are similar to or complement the rutin or aescin-mediated effect.
  • corticoid-type anti-inflammatory agents e.g. Glucocorticoids
  • non-corticoids type e.g. Indometazine
  • thrombolytic active ingredients such as e.g. Streptokinase or urokinase.
  • a special embodiment of the present invention is based on the combination of troxerutin with aescin or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Ocular circulatory disorders are understood to be circulatory disorders that affect the eye or parts thereof. These include, in particular, circulatory disorders in the retina (choroid), the choroid (choroid), the ciliary body (corpus ciliare), the iris (iris), the optic nerve (optic nerve), the dermis (sclera), the cornea (cornea).
  • the present invention therefore relates to the acute or preventive treatment of circulatory disorders in the eye and the visual pathway.
  • the circulatory disorders that can be treated according to the invention also include disorders that can lead to ocular circulatory disorders without such a condition having to be present at the time of treatment.
  • inflammatory processes especially the retina (retinitis); the choroid (choroiditis); the dermis (scleritis); the iris (iritis); the ciliary body (cyclitis); the cornea (keratitis); the iris and ciliary body (iridocyclitis); the choroid and retina (chorioiretinitis, retinochorioditis); of choroid, iris, cornea and iris (panuveitis); of the optic nerve (neuritis nervi optici) or its entry point into the eyeball (papillitis nervi optici); of the optic nerve or its entry into the eyeball with the involvement of the retina, choroid, dermis, iris, vitreous and / or cornea.
  • Treatment of such disorders is a prevention of ocular circulatory disorders.
  • Disorders which can be treated according to the invention and which are caused by ocular circulatory disorders include, above all, diseases which are due to venous insufficiency, in particular thrombotic changes in the branch veins or central veins, and / or arterial insufficiency, e.g. Telangiectasias. These are primarily vascular retinopathies, e.g.
  • a retinopathy central serosa, or chorioideopathies as well as related symptomatic disorders and related diseases, such as hemorrhagic disorders, ie vascular leakage and bleeding, especially retinal and choroidal haemorrhage, skierotic retinal changes, exudates, edema, especially macular edema or subretinal edema
  • Optic nerve head glaucoma, especially neovascular glaucoma or venous drainage glaucoma, ischemia, infarction and trophic changes in particular of the choroid (choroidal atrophy), the optic nerve (optic nerve atrophy) and the associated visual impairments.
  • Preferred embodiments of the present invention are directed to the treatment of skierotic retinal changes; Retinal edema (both intraretinal and subretinal edema); Retinal bleeding (both intraretinal and subretinal bleeding); Bleeding from the vitreous; and choroidal haemorrhage, in particular retinal and choroidal haemorrhage as a result of diabetes mellitus, inflammation, and / or skierotic vascular processes; Retinal and choroidal edema (both intraretinal and subretinal or both choroidal and perichoroidal edema); Amotio chorioideae; serous amotio retinae; Hypotension syndrome, also as a result of vascular processes, in particular skierotic vascular processes, vascular disorders, perfusion disorders, diabetes mellitus and / or inflammation.
  • Further preferred embodiments of the present invention are directed to the treatment of trophic disorders of the optic nerve, the optic nerve head, the choroid, the retina, the dermis, the ciliary body, the iris, and / or the cornea, and also trophic disorders in the region of the eyelids and the tear glands.
  • the use according to the invention becomes more important in adults with increasing age. In the group of people over 40 and especially those over 50, the treatment has special advantages. Another group in which the treatment according to the invention can have particular advantages are the adolescent diabetics.
  • Diseases to be treated according to the invention are often characterized by progressive development, i.e. the states described above change over time, the degree of severity generally increases and, if necessary, states can merge into one another or further states can join existing states.
  • Preventive therapy can be particularly important if changes in the small vessels (microangiopathies) of organs or parts of the body other than the eyes are detected. Examples include diabetic changes as a result of microangiopathies, which have led to intracranial changes, for example, or so-called background retinopathy, in which changes to the retina have already occurred as a result of diabetes mellitus.
  • a particular aspect of a treatment in the sense of the invention relates to the treatment of acute or chronic disorders.
  • Treatment can be symptomatic, for example symptom suppression. It can be short-term, medium-term, or it can also be long-term treatment, for example in the context of maintenance therapy.
  • an effective amount of rutin component and an effective amount of aescin component is administered to the individual to be treated, preferably a mammal, in particular a human being and also a useful or domestic animal ,
  • the treatment is generally carried out by administering a suitable dose once or several times a day, optionally together or alternating with other active substances or preparations containing active substances, so that an individual to be treated of approximately 75 kg body weight receives a daily dose of approximately 10 mg to 20 g, preferably from about 200 mg to 10 g, advantageously from about 900 mg to 5 g and in particular from about 2 g to 3 g of rutin component and from about 500 ⁇ g to 1 g, preferably from about 1 mg to 500 mg and in particular about 5 mg to 200 mg of aescin component, when administered orally, and from about 10 mg up to 20 g rutin component or about 25 ⁇ g to 500 mg aescin component is administered with parenteral or intraocular administration.
  • the administration of an oral daily dose of more than 1 g, preferably more than 1.8 g and in particular more than 2 g of rutin component represents a particularly advantageous aspect of the invention.
  • Active substance quantities and proportions relate to the active substance, so that a corresponding conversion has to be carried out for salts and derivatives. Adjustment to body weight may be necessary.
  • the invention also relates to the production of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human being and also a useful or domestic animal.
  • One aspect of the present invention is therefore also agents comprising i) at least one flavonoid from the rutin group, namely rutin, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof, and ii) at least one saponin from the aescine group, namely aescin, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof, and optionally at least one further active ingredient and a formulation base.
  • Agents according to the invention are therefore based on a combination of active ingredients and, if appropriate, a formulation basis.
  • the means include, in particular, pharmaceutical means, which also means veterinary means.
  • Ophthalmic agents are a special embodiment.
  • the active ingredient combination in the sense of the invention comprises at least one rutin, ie rutin, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof as active ingredient component i). Mixtures of these forms are possible and should be considered in certain cases.
  • the active component i) consists of a 0- ( ⁇ -hydroxyethyl) rutin mixture which contains troxerutin as the main component, preferably at least 50% by weight and in particular at least 80% by weight.
  • the active ingredient component i) essentially consists of troxerutin. The weight percentages are based on the total weight of the active ingredient component i).
  • the active ingredient combination in the sense of the invention comprises as active ingredient component ii) at least one aescin, ie aescin, physiologically acceptable derivatives and / or salts thereof. Mixtures of these forms are possible and should be considered in certain cases.
  • active ingredient component ii) consists of a horse chestnut seed extract, which preferably contains about 10 to 30% by weight aescin.
  • the active ingredient component ii) consists essentially of aescin. The percentages by weight are based on the total weight of the active ingredient component ii).
  • the active substance combination in the sense of the invention can comprise further active substances as active substance component iii), for example the active substances mentioned above in this connection.
  • the proportion of the active ingredient combination in the formulation is greater than a proportion which may be present in natural sources.
  • the agents according to the invention are enriched with regard to the combination of active ingredients.
  • the proportion is usually about 1 to 60% by weight, preferably about 5 to 35% by weight and in particular about 10 to 30% by weight.
  • the formulation basis of formulations according to the invention contains physiologically acceptable auxiliaries.
  • the auxiliaries known to be used in the field of pharmacy, food technology and related fields are physiologically acceptable, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (eg DAB, Ph. Eur., BP, NF), and also other auxiliaries, the properties of which are physiological don't stand in the way.
  • Suitable auxiliaries can be: wetting agents; emulsifying and suspending agents; preservatives; antioxidants; Antioxidants; chelating agents; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents; Taste corrections; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and overfatting agents; Ointment, cream or oil base materials; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; Fundamentals of the suppository; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; White oils.
  • a design in this regard is based on expert knowledge, as is shown, for example, in Fiedler, HP, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
  • the sum of the active ingredient component and the formulation base is generally 100% by weight.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, pastilles, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, hydro- gels, pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye drops.
  • Implanted delivery devices can also be used for the administration of active substances according to the invention. Liposomes or microsphere can also be used. Solid dosage forms and especially capsules or tablets are preferred.
  • the formulations can be administered, for example, by the oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraocular or intranasal route. Oral administration is preferred.
  • the active compounds are usually mixed or diluted with a suitable excipient, in this case also referred to as an excipient.
  • Excipients can be solid, semi-solid or liquid materials which serve as vehicles, carriers or media for the active ingredient. If necessary, further auxiliaries are mixed in in a manner known per se. Shaping steps can be carried out, optionally in connection with mixing processes, e.g. granulation, compression and the like.
  • the active ingredient components can be formulated together.
  • they can also first be processed separately and then combined in a compartmentalized, for example multi-layered, dosage form. This allows possible drug incompatibilities and different drug properties, such as bioavailability, stability, solubility and the like, to be taken into account.
  • the invention also relates to corresponding monopreparations in the form of commercial packs, from which the combined use according to the invention can be seen.
  • Example 1 Pharmaceutical Agents a) Soft Gelatin Capsule with Troxerutin and Aescin (Troxerutin 450 mg + Aescin 25 mg) Filling: Troxerutin 450 mg Aescin 25 mg
  • tablets or tablet cores produced according to c) can be provided in a known manner with a gastric or small intestine-soluble film coating.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Rutinen und Aescinen zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen. Beschrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoffkombination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.

Description

Verwendung von Rutinen und Aescinen zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Rutinen und Aescinen zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen. Beschrieben werden auch Mittel mit einer entsprechenden Wirkstoff- ko bination sowie Mittel in Form von Handelspackungen mit entsprechenden Kombinationspräparaten oder Monopräparaten zur kombinierten Anwendung.
Rutine sind in vielen Pflanzenarten vorkommende Glycoside des Flavons Quercetin. Das unter dem Freinamen (INN) Rutosid bekannte Rutin wird meist in Form der sauren Natriumsalze gegen kapillare Blutungen und weitere mit gesteigerter Kapillarbrüchigkeit und Membrandurchlässigkeit einhergehende Zustände eingesetzt. Es wurde daher oft als sogenannter Antipermeabilitätsfaktor oder als Vitamin P bezeichnet.
Anstatt Rutin werden vielfach auch synthetische Rutin-Derivate verwendet. Hierzu gehören insbesondere O-(ß-Hydroxyethyl)-rutine, die häufig als Gemisch von 1-fach bis 4-fach und an unterschied- liehen Positionen des Quercetins mit Hydroxyethyl-Gruppen substituierten Rutinen anfallen. Ein wichtiger Vertreter dieser Derivate ist das Troxerutin, das als Hauptkomponente eines Gemisches von O-(ß-Hydroxyethyl) -rutinen oder als reine Substanz zur Behandlung von Erkrankungen der Venen und Folgezuständen, insbeson- dere bei chronisch-venöser Insuffizienz, Varicosis, Ulcus cruris und Thrombophlebitis eingesetzt werden kann. Weitere Indikationsfelder sollen opthalmologische Anwendungen sein, wie Retinopha- thia diabetica, Retina- und Glaskörperblutungen, subkonjunktivale Blutungen und Thrombosen.
Auch bei Aescin, einem aus Roßkastanien isolierbaren Saponin-Ge- misch, handelt es sich um ein geläufiges Venentherapeutikum, das als Aescin-haltiger Roßkastaniensamen-Extrakt oder als aufgereinigtes Asecin wegen einer ödemprotektiven bzw. antiexsudativen Wirkung geschätzt wird.
Dementsprechend werden im Bereich der Venentherapeutika auch Kombinationspräparate angeboten, die Vertreter beider Wirkstoffklas- sen aufgreifen. So werden beispielsweise Roßkastaniensamenex- trakte mit O-(ß-Hydroxyethyl) -rutinen oder Rutin-Schwefelsäureestern bei venösen Durchblutungsstörungen, wie Ödemen, Wadenkrämpfen, Juckreiz sowie Schmerzen und Schwergefühl in den Bei- nen, durch Krampfadern bedingten Schwellungen und Stauungszuständen, Varicosis und postthro botischem Syndrom, Unterschenkelgeschwüren, Hämorrhoiden, sowie posttraumatischen und postoperativen Weichteilschwellungen empfohlen (vgl. Rote Liste 2000, Au- lendorf: ECV, Editio Cantor Verlag, Einträge 83044 und 83046).
Ferner nennt die WO 98/51291 unter anderem Rutosid, Troxerutin oder Aescin zur Behandlung und Prävention ischämischer Störungen.
Okuläre Durchblutungsstörungen führen insbesondere dann, wenn sie Netzhaut und/oder Aderhaut betreffen, zu einem häufig irreversiblen Funktionsverlust der Augen, d.h. einem eingeschränkten Sehvermögen oder gar Blindheit.
Deshalb sind retinale Blutungen, Exsudate, Ödeme, Ischämien oder Infarkte ernstzunehmende Symptome, die einer effektiven Behandlung bedürfen. Sind diese Symptome auf systemische Gefäßerkrankungen zurückzuführen, beispielsweise Bluthochdruck oder Diabetes mellitus, so erfolgt die Behandlung einer entsprechenden hyperto- nischen oder diabetischen Retinopathie, indem man den Bluthochdruck oder Diabetes mellitus behandelt. Allerdings stellt der auf diese Weise erreichbare, auf die Symptomatik am Auge gerichtete Therapieerfolg oftmals nicht zufrieden. Beispielsweise beim Krankheitsbild des Diabetes mellitus bleiben häufig Netzhautblu- tungen und Netzhautödeme bestehen, die sich trotz normalisiertem Blutzuckerspiegel weiter verschlechtern können.
Deshalb ist es vielfach notwendig, neben einer Behandlung der Grunderkrankung, z.B. einer Normalisierung des Blutzuckerspie- gels, noch eine antiödematöse oder durchblutungsfördernde Therapie durchzuführen.
Die zu diesem Zweck auf dem Gebiet der Augenheilkunde in der Regel mittels Laser, Xenonlicht oder Erfrieren durchzuführenden Koagulationstherapien sind jedoch wegen der dadurch verursachten Vernarbung und dem damit einhergehenden Sehverlust nachteilig. Auch systemische Therapien mit gefäßabdichtenden Mitteln, wie z.B. Calciumdobesilat, oder mit durchblutungsfördernden Mitteln, wie z.B. Pentoxyphyllin oder Pentyphyllin, bieten für den Bereich okulärer Durchblutungsstörungen keine zufriedenstellende Behandlungsmöglichkeit.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte kombinierte Anwendungen von Rutinen und Aescinen eine überraschend effektive Behandlungs ög- lichkeit okulärer Durchblutungsstörungen eröffnen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens eines Flavonoids aus der Gruppe der Rutine, nämlich von Rutin, physiologisch akzeptabler Derivate und/oder Salze davon, in Kombination mit wenigstens einem Saponin aus der Gruppe der Aescine, nämlich von Aescin, physiologisch akzeptabler Derivate und/oder Salze davon, zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen .
Die erfindungsgemäße Verwendung von Rutin, physiologisch akzep- tabler Derivate oder Salze davon - zwecks Vereinfachung auch als "Rutine" oder "Rutin-Komponente" bezeichnet - und die Verwendung von Aescin, physiologisch akzeptabler Derivate oder Salze davon - zwecks Vereinfachung auch als "Aescine" oder "Aescin-Komponente" bezeichnet - bietet wesentliche Vorteile bei der Behandlung oku- lärer Durchblutungsstörungen.
Die Rutin-Komponente und die Aescin-Komponente können prinzipiell gemeinsam in einer Formulierung oder getrennt in wenigstens zwei verschiedenen Formulierungen verabreicht werden. Die letztere Möglichkeit beinhaltet sowohl die gleichzeitige als auch die zeitlich beabstandete, d.h. zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgende, Verabreichung. Eine besondere Ausführungsform der zeitlich beabstandeten Verabreichung wird durch die abwechselnde Verabreichung beider Komponenten, beispielsweise mit einem Früh/ Spät-Tagesrhythmus, realisiert.
In diesem Sinne sind Gegenstand der Erfindung Mittel zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen, die auf einer Kombination aus wenigstens einem Ru in, eines physiologisch akzeptablen Deri- vates und/oder Salzes davon und wenigstens einem Aescin, eines physiologisch akzeptablen Derivates und/oder Salzes davon, sowie gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen basieren, wobei die Wirk- stoffko ponenten, insbesondere die Rutin- und Aescin-Komponente, gemeinsam oder getrennt formuliert sein können.
"Rutin" bezeichnet erfindungsgemäß 3-[ [6-0-(6-Deoxy- -L-mannopy- ranosyl)-ß-D-glucopyranosyl] oxy] -2-( 3 , 4-dihydroxyphenyl) -5 , 7-di- hydroxy-4H-l-benzopyran-4-on, auch Quercetin-3-rutinosid oder Rutosid (INN) genannt, der Formel I
Figure imgf000005_0001
Zu den Rutin-Derivaten gehören vor allem 0-(ß-Hydroxyethyl ) -Ru- tine, insbesondere die entsprechenden Mono-, Bis-, Tris- und Tetra-(Hydroxyethyl) -Derivate einschließlich der jeweiligen regio- isomeren Formen. Beispielsweise sei Monoxerutin, d.h. 7-Mo- no-0-(ß-Hydroxyethyl)-rutin und vor allem Troxerutin, d.h. 3' ,4' ,7-Tris-0-(ß-Hydroxyethyl)-Rutin der Formel II
Figure imgf000005_0002
genannt.
Zu weiteren physiologisch akzeptablen Derivaten des Rutins gehören beispielsweise Ethoxazorutin, 8,8' -Methylenbis [ 6-diethylami- nomethylrutin] , Rutinschwefelsäureester, Diosmin (2,3-Dehydrohes- peridin) .
Zu den physiologisch akzeptablen Salzen von Rutin bzw. Rutin-Derivaten gehören im vorliegenden Fall bevorzugt Basenadditions- salze, die insbesondere mit sauren Estern, z.B. den Schwefelsäureestern, des Rutins gebildet werden. Zu den Basenadditionssalzen zählen Salze mit anorganischen Basen, beispielsweise Metallhydroxiden bzw. -carbonaten von Alkali-, Erdalkali- oder Übergangsmetallen, oder mit organischen Basen, beispielsweise Ammoniak oder basischen Aminosäuren, wie Arginin 5 und Lysin, Aminen, z.B. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanol-amin, l-Amino-2-propanol, 3-Amino-l-propanol oder Hexa- methylentetraamin, gesättigten cyclischen Aminen mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und 10 Morpholin, sowie weiteren organischen Basen, beispielsweise N-Me- thylglucamin, Kreatin und Tromethamin, sowie quaternären Ammoniumverbindungen, wie Tetramethylammonium und dergleichen.
Bevorzugt sind Salze mit anorganischen Basen, z.B. Na-, K-, Mg-, 15 Ca-, Zn-, Cr- und Fe-Salze.
Rutin kann aus natürlichen Quellen, insbesondere den Blütenknospen von Sophora japonica oder Buchweizenkraut gewonnen werden. Beispielsweise kann man das Drogenmaterial zunächst mit heißem 20 Wasser oder niederen Alkoholen ausziehen, die gewonnenen Extrakte einengen und gegebenenfalls mit geeigneten Lösungsmitteln entfetten. Das sich beim Erkalten abscheidende Roh-Rutin kann dann aus Wasser oder Ethanol umkristallisiert bzw. durch Zugabe von Alkali gelöst und mit Säuren wieder ausgefällt werden.
25
Darüber hinaus ist Rutin auch synthetisch zugänglich, beispielsweise indem man 7, 4 '-Dibenzylquercetin mit Hexaacetobromrutinose unter geeigneten Bedingungen umsetzt, beispielsweise in Pyridin in Gegenwart von Ag2C03 koppelt. Anschließend können die Acetyl-
30 estergruppen verseift und die Benzylschutzgruppen, zum Beispiel hydrogenolytisch über Pd/C, abgespalten werden. Erforderlichenfalls wird das Roh-Rutin umkristallisiert, beispielsweise aus Methanol .
35
0-(ß-Hydroxyethyl) -Rutine können durch Hydroxyethylierung der phenolischen Gruppen des Rutins mit geeigneten Reagenzien wie 2-Chlorethanol oder Glycochlorhydrin erhalten werden. In der Regel wird diese Reaktion im alkalischen Medium, beispielsweise in Λ Q Gegenwart von NaOH geführt.
Der Begriff "Aescin" beschreibt ein aus Roßkastanien (Aesculus hippocastanum) und insbesondere aus deren Samen isolierbares Sa- ponin-Ge isch von hauptsächlich diacetylierten Tetra- und Penta- 45 hydroxy-ß-amyrin-Verbindungen, die in Position 3 eine mit Zuckerresten, zum Beispiel Glucose, Galactose und/oder Xylose, substituierte Glucuronsäure tragen. Die Aglyka sind bekannt unter der Bezeichnung Barringtogenol der Formel III
Figure imgf000007_0001
sowie Protoaescigenin der Formel IV
Figure imgf000007_0002
In Position 21 sind unterschiedliche Mengen Angelica-, Tiglin-, α-Methylbutter- und Isobuttersäure esterartig gebunden. Der Begriff "Aescin" umfasst α-Aescin, ß-Aescin und Krypto-Aescin, wel- ehe Acetylgruppen in unterschiedlichen Positionen, beispielsweise am 22- -Hydroxyl (ß-Aescin) oder am 28-Hydroxyl (Krypto-Aescin), tragen. Vorzugsweise werden die Aescine als Roßkastaniensamenex- trakt oder in isolierter Form verwendet.
Zu geeigneten Roßkastaniensamenextrakten gehören Fluidextrakte, die mit Alkohol-Wasser-Mischungen erhältlich sind, sowie Trockenextrakte, die aus den Fluidextrakten durch anschließende Trocknung, vorzugsweise Sprühtrocknung, gewonnen werden können. Als Auszugsmittel eignen sich beispielsweise wäßriges Ethanol oder Methanol. Gute Aescin-Ausbeuten werden z.B. durch Extraktion mit 40 bis 60%-igem Ethanol oder Methanol erzielt. Geläufig sind insbesondere eingestellte Trockenextrakte (4-8:1), die auf Triter- penglycoside, berechnet als Aescin, standardisiert sind.
Isoliertes Aescin kann man aus Roßkastaniensamen beispielsweise mittels Chromatographie unter Verwendung von Ionenaustauschern (Harzen) isolieren.
Zur weiteren Erläuterung sei beispielsweise auf die EP 0 900 563 AI Bezug genommen, welche die Herstellung Aescin-haltiger pharmazeutischer Zubereitungen betrifft. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten von Aescin gehören im vorliegenden Fall beispielsweise Ester mit vorzugsweise organischen Säuren, insbesondere Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascor- binsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure, und dergleichen. Derartige Säuren sind vorwiegend an eine oder mehrere OH-Gruppen in Position 21, 22 und auch 28 gebunden. Als zweckmäßig hat sich beispielsweise das Tartrat erwiesen.
Neben den Rutin- und Aescin-Komponenten kann die erfindungsgemäße Behandlung weitere Wirkstoffe miteinbeziehen. Bei diesen Wirkstoffen kann es sich insbesondere um solche handeln, deren Wirkung der Rutin- bzw. Aescin-vermittelten Wirkung ähnlich ist oder diese ergänzt. So kann es von Vorteil sein, zusätzlich zur erfindungsgemäßen Kombination, Ophthalmika, Venentherapeutika, Antihä- morrhagika und ähnliche Wirkstoffe zu verabreichen. Insbesondere kann es zweckmäßig sein, antiphlogis ische Wirkstoffe vom Corti- coidtyp, z.B. Glucocorticoide, oder vom nicht-corticoiden Typ, wie z.B. Indometazin, oder Acetylsalicylsäure oder Derivate davon, zu verabreichen. Ebenso kann es zweckmäßig sein, thromboly- tische Wirkstoffe, wie z.B. Streptokinase oder Urokinase, zu verabreichen.
Eine besondere Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung basiert auf der Kombination von Troxerutin mit Aescin oder einem physiologisch akzeptablen Salz davon.
Unter okulären Durchblutungsstörungen versteht man Durchblutungs- Störungen, die das Auge bzw. Teile davon betreffen. Hierzu zählen vor allem Durchblutungsstörungen der Netzhaut (Retina) , der Aderhaut (Chorioidea) , des Ciliarkörpers (Corpus ciliare), der Regenbogenhaut (Iris), des Sehnerven (Nervus opticus), der Lederhaut (Sclera), der Hornhaut (Cornea) . Gemäß einer besonderen Ausfüh- rungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher die akute oder präventive Behandlung von Durchblutungsstörungen des Auges und der Sehbahn. Mitunter gehören zu den erfindungsgemäß behandelbaren Durchblutungsstörungen auch solche Störungen, die zu okulären Durchblutungsstörungen führen können, ohne dass zum Behandlungs- Zeitpunkt ein solcher Zustand gegeben sein muß. Hierzu zählen beispielsweise enzündliche Vorgänge, insbesondere der Netzhaut (Retinitis); der Aderhaut (Chorioiditis) ; der Lederhaut (Scleri- tis); der Regenbogenhaut (Iritis); des Ciliarkörpers (Cyclitis); der Hornhaut (Keratitis); der Regenbogenhaut und des Ciliarkör- pers (Iridocyclitis) ; der Aderhaut und der Netzhaut (Chorioireti- nitis, Retinochorioditis ) ; von Aderhaut, Iris, Hornhaut und Regenbogenhaut (Panuveitis) ; des Sehnerven (Neuritis nervi optici) oder seiner Eintrittstelle in den Augapfel (Papillitis nervi op- tici) ; des Sehnerven oder seiner Eintrit stelle in den Augapfel unter Beteiligung der Netzhaut, der Aderhaut, der Lederhaut, der Iris, des Glaskörpers und/oder der Hornhaut. Eine Behandlung sol- eher Störungen stellt eine Prävention okulärer Durchblutungsstörungen dar.
Zu erfindungsgemäß behandelbaren Störungen, deren Ursache okuläre Durchblutungsstörungen sind, gehören vor allem Erkrankungen, die auf venöse Insuffizienzen, insbesondere auf thrombotische Veränderungen der Astvenen oder Zentralvenen, und/oder arterielle Insuffizienzen, z.B. Teleangiektasien, zurückzuführen sind. Dies sind vor allem vasculäre Retinopathien, z.B. eine Retinopathie centralis serosa, oder Chorioideopathien, sowie damit zusammen- hängende symptomatische Störungen und darauf zurückzuführenden Folgeerkrankungen, wie hämorrhagische Störungen, also Gefäßleckagen und Blutungen, insbesondere Netzhaut- und Aderhautblutungen, skierotische Netzhautveränderungen, Exsudate, Ödeme, insbesondere Makulaödeme, subretinale Ödeme oder Ödeme des Sehnervenkopfes, Glaukome, insbesondere neovaskulare Glaukome oder venös bedingte Abflußglaukome, Ischämien, Infarkte und trophische Veränderungen insbesondere der Aderhaut (Chorioideaatrophie) , des Sehnervs (Nervus opticus-Atrophie) und die damit einhergenden Einschränkungen des Sehvermögens.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung von skierotischen Netzhautveränderungen; Ödemen der Netzhaut (sowohl intraretinalen als auch subretinalen Ödemen); Blutungen der Netzhaut (sowohl intraretinalen als auch subretinalen Blutungen); Blutungen des Glaskörpers; und Aderhautblutungen, insbesondere Netz- und Aderhautblutungen in Folge von Diabetes mellitus, Entzündungen, und/oder skierotischen Gefäßprozessen; Netz- und Aderhautödemen (sowohl intraretinalen als auch subretinalen bzw. sowohl chorioidalen als auch perichorioidalen Ödemen); Amotio chorioideae; seröser Amotio retinae; Hypotonie- syndrom, auch in Folge von Gefäßprozessen, insbesondere skierotischen Gefäßprozessen, von Gefäßlechagen, von Perfusionsstörungen, eines Diabetes mellitus und/oder einer Entzündung.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung richten sich auf die Behandlung von trophischen Störungen des Sehnerven, des Sehnervenkopfes, der Aderhaut, der Netzhaut, der Lederhaut, des Ciliarkörpers, der Regenbogenhaut, und/oder der Hornahut, und ferner auch trophischen Störungen im Bereich der Augenlider und der Tränendrüsen. Die erfindungsgemäße Verwendung gewinnt bei Erwachsenen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. In der Gruppe der über 40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen bringt die Behandlung besondere Vorteile mit sich. Eine weitere Gruppe, bei denen die erfindungsgemäße Behandlung besondere Vorteile mit sich bringen kann, bilden die jugendlichen Diabetiker.
Erfindungsgemäß zu behandelnde Erkrankungen sind häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Die präventive Therapie kann insbesondere dann von Bedeutung sein, wenn Veränderungen im Bereich der kleine Gefäße (Mikroangiopathien) anderer Organe oder Körperteile als den Augen festgestellt werden. Als Beispiel können diabetische Veränderungen in Folge von Mikroangiopathien angeführt werden, die beispielsweise zu intracraniellen Veränderungen geführt haben, oder die sogenannte Background-Retinopathie, bei der in Folge eines Diabetes mellitus bereits Veränderungen an der Netzhaut aufgetreten sind.
Ein besonderer Aspekt einer Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne betrifft die Behandlung akuter oder chronischer Störungen. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Sympto suppres- sion ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.
Erfindungsgemäß wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen und auch einem Nutzoder Haustier, eine wirksame Menge Rutin-Komponente und eine wirksame Menge Aescin-Komponente, in der Regel der pharmazeuti- sehen, tierarzneilichen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmaliges oder mehrmaliges tägliches Verabreichen einer geeigneten Dosis gegebenen- falls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum von etwa 75 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 10 mg bis 20 g, vorzugsweise von etwa 200 mg bis 10 g, vorteilhafterweise von etwa 900 mg bis 5 g und insbesondere von etwa 2 g bis 3 g Rutin-Komponente sowie von etwa 500 μg bis 1 g, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 500 mg und insbesondere von etwa 5 mg bis 200 mg Aescin-Komponente, bei oraler Gabe, sowie von etwa 10 mg bis 20 g Rutin-Komponente bzw. etwa 25 μg bis 500 mg Aescin-Komponente bei parenteraler oder auch intraokulärer Gabe verabreicht wird. Unabhängig von der Aescin-Dosis stellt die Verabreichung einer oralen Tagesdosis von mehr als 1 g, vorzugsweise von mehr als 1,8 g und insbesondere von mehr als 2 g Rutin-Komponente einen besonders vorteilhaften Aspekt der Erfindung dar.
Wirkstoffmengen und -anteile beziehen sich auf den aktiven Wirkstoff, so dass für Salze und Derivate eine entsprechende Umrech- nung zu erfolgen hat. Eine Anpassung an das Körpergewicht kann erforderlich sein.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbeson- dere eines Menschen und auch eines Nutz- oder Haustieres.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sind daher auch Mittel, enthaltend i) wenigstens ein Flavonoid aus der Gruppe der Rutine, nämlich Rutin, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon, und ii) wenigstens ein Saponin aus der Gruppe des Aescine, nämlich Aescin, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon, sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage .
Erfindungsgemäße Mittel basieren daher auf einer Wirkstoffkombination und gegebenenfalls einer Formulierungsgrundlage.
Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, womit auch veterinärmedizinische Mittel gemeint sind. Ophthalmologische Mittel stellen eine besondere Ausfuhrungsform dar.
Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirkstoffkomponente i) wenigstens ein Rutin, d.h. Rutin, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon. Gemische dieser Formen sind möglich und in bestimmten Fällen in Betracht zu ziehen. Gemäß einer besonderen Ausfuhrungsform besteht die Wirk- stoffkomponente i) aus einem 0-(ß-Hydroxyethyl)rutin-Gemisch, das Troxerutin als Hauptkomponente, vorzugsweise zu mindestens 50 Gew.-% und insbesondere zu mindestens 80 Gew.-% enthält. Gemäß einer weiteren besonderen Ausfuhrungsform besteht die Wirkstoffkomponente i) im wesentlichen aus Troxerutin. Die gewichtsprozen- tualen Angaben sind auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente i) bezogen. Die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung umfaßt als Wirkstoffkomponente ii) wenigstens ein Aescin, d.h. Aescin, physiologisch akzeptable Derivate und/oder Salze davon. Gemische dieser Formen sind möglich und in bestimmten Fällen in Betracht zu zie- hen. Gemäß einer besonderen Ausfuhrungsform besteht die Wirkstoffkomponente ii) aus einem Roßkastaniensamenextrakt, der vorzugsweise etwa 10 bis 30 Gew.-% Aescin enthält. Gemäß einer weiteren besonderen Ausfuhrungsform besteht die Wirkstoffkomponente ii) im wesentlichen aus Aescin. Die gewichtsprozentualen Angaben sind auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffkomponente ii) bezogen.
Weiterhin kann die Wirkstoffkombination im Sinne der Erfindung als Wirkstoffkomponente iii) weitere Wirkstoffe umfassen, beispielsweise die oben in diesem Zusammenhang genannten Wirkstoffe.
Der Anteil der Wirkstoffkombination an der Formulierung ist größer als ein gegebenenfalls in natürlichen Quellen vorhandener Anteil. In diesem Sinne sind die erfindungsgemäßen Mittel im Hinblick auf die Wirkstoffkombination angereichert. Im Falle eines pharmazeutischen Mittels liegt der Anteil in der Regel bei etwa 1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 5 bis 35 Gew.-% und insbesondere bei etwa 10 bis 30 Gew.-%.
Angaben in Gew.-% beziehen sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnolo- gie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere HilfStoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; An- tireizstoffe; Chelatbildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel; Ge- schmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon- Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppo- sitoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Die Summe aus Wirkstoffkomponente und Formulierungsgrundlage beträgt in der Regel 100 Gew.-%.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydro- gele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrospharen zur Anwendung kommen. Feste Arzneiformen und insbesondere Kapseln oder Tabletten sind bevorzugt.
Die Formulierungen können beispielsweise auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intra- okulärem oder intranasalem Weg verabreicht werden. Bevorzugt ist die orale Verabreichung.
Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipien- ten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zu- mischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvörgangen, durchgeführt werden, z.B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches.
Insbesondere können die Wirkstoffkomponenten gemeinsam formuliert werden. Sie können aber auch zunächst getrennt verarbeitet und anschließend in einer kompartimentierten, z.B. mehrschichtigen Arzneiform zusammengeführt werden. Dadurch kann möglichen Wirkstoffinkompatibilitäten und unterschiedlichen Wirkstoffeigenschaften, wie Bioverfügbarkeit, Stabilität, Löslichkeit und ähn- lichem, Rechnung getragen werden. Ebenso betrifft die Erfindung entsprechender Monopräparate in Form von Handelspackungen, denen die erfindungsgemäße kombinierte Anwendung zu entnehmen ist.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 Pharmazeutische Mittel a) Weichgelatine-Kapsel mit Troxerutin und Aescin (Troxerutin 450 mg + Aescin 25 mg) Füllung: Troxerutin 450 mg Aescin 25 mg
Sojaöl (raff.) 440 mg
Sojalecithin (E322) 50 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 5 mg
Kapselhülle: Gelatine 303 mg
Glycerol 85 % 87 mg
Sorbitol 70 % 77 mg gereinigtes Wasser 52 mg
Eisenoxidpigment Braun 75 ( E 172) 3 mg
b) Tablette mit Troxerutin und Aescin (Troxerutin 250 mg + Aescin 13,75 mg)
Troxerutin 250 mg Aescin 13,75 mg
Milchzucker 127,5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Talcum 23,75 mg
Mikrokristalline Cellulose 81 mg
c) Hartgelatine-Kapsel mit Troxerutin und Aescin (Troxerutin 600 mg + Aescin 33 mg)
Füllung: Troxerutin 600 mg
Aescin 33 mg
Milchsäure 272,5 mg
Magnesiumstearat 14,5 mg
Talcum 30 mg Alginsäure 50 mg d) Weiterhin können gemäß c) hergestellte Tabletten bzw. Dagee- kerne in bekannter Weise mit einem Magen- oder Dünndarm-löslichen Filmüberzug versehen werden.
5
Beispiel 2 Wirksamkeit
Fallbeispiel 1 0
76-jähriger männlicher Patient mit starker Sehbehinderung.
Es bestanden an der Netzhaut 2 kleinere intraretinale Blutungen, ferner 8 mit Fluoreszeinnatrium anfärbbare und mit Fluoreszenzan- 5 giographie nachweisbare Gefäßleckagen. Der Befund bestand seit 4 Monaten mit der Tendenz zur Verschlechterung. Als Grundkrankheit lag ein generalisiertes skierotisches Gefäßleiden vor.
Es erfolgte zunächst eine vierwöchige Therapie mit 125 mg Aescin 20 oral täglich. Hierunter besserte sich der Befund nicht. Es trat vielmehr eine weitere Leckage auf, so dass nunmehr 9 Leckagen vorlagen.
Es folgte nach einer zweiwöchigen Therapiepause eine vierwöchige 25 Therapie mit 2250 mg Troxerutin oral täglich. Hierunter schlössen sich nach 2 Wochen 1 Leckage, nach 4 Wochen insgesamt 3 Leckagen. Die Blutungen waren unverändert. Nach einer dreiwöchigen Therapiepause bestanden wiederum 8 Leckagen.
30 Es wurde die Therapie mit der Kombination von 2250 mg Troxerutin und 125 mg Aescin täglich oral durchgeführt. Nach 1 Woche waren 2 Leckagen geschlossen, nach 4 Wochen waren 6 Leckagen geschlossen. Neue Leckagen waren nicht entstanden. Eine Blutung war nach 4 Wochen nahezu vollständig, ein andere zur Hälfte resorbiert. Neue
35 Blutungen waren nicht aufgetreten.
Fallbeispiel 2
40 62-jährige weibliche Patientin mit plötzlich einsetzender Sehbehinderung, die seit 5 Monaten bestand.
Es bestanden eine größere intraretinale Streifenblutung als Folge einer Astvenenthrombose, ferner 3 mit Fluoreszenzangiographie 45 nachweisbare Gefäßleckagen. Als Grundkrankheit lag ein latenter Diabetes mellitus vor. Es erfolgte eine dreiwöchige Therapie mit 125 mg Aescin oral täglich. Der Befund besserte sich hierdurch nicht.
Es erfolgte nach einer dreiwöchigen Pause eine dreiwöchige Thera- pie mit 2250 mg Troxerutin oral täglich. In der 3. Woche resorbierte sich die Streifenblutung um 10 %. Die Leckagen blieben unverändert.
Nach einer dreiwöchigen Therapiepause, in der die Blutung statio- när blieb, schloss sich eine Therapie mit 2250 mg Troxerutin und 125 mg Aescin oral täglich an. Die Blutung resorbierte sich zu 90 % (gemessen von der Ausgangsgröße) innerhalb von 3 Wochen, 2 Gefäßleckagen waren geschlossen.
Fallbeispiel 3
69-jährige weibliche Patientin mit starker Sebbehinderung.
Es bestanden 1 größere, 2 kleinere Netzhautblutungen; ferner drei Gefäßleckagen, die mit der Fluoreszenzangiographie nachweisbar waren. Als Grundkrankheit bestand ein generalisiertes Gefäßleiden. Der Befund bestand seit 5 Monaten mit der Tendenz zu zunehmender Verschlechterung.
Es folgte eine dreiwöchige Therapie mit 2250 mg Troxerutin oral täglich. Hierunter kam es in der 3. Woche zu einer geringgradigen beginnenden Resorption einer kleinen Blutung, 1 Leckage ver- schloss sich. Es schloss sich eine dreiwöchige Therapiepause an. Die in Resporption befindliche Blutung vergrößerte sich erneut, die abgedichtete Leckage öffnete sich, eine weitere Leckage entstand.
Es begann nun die Therapie mit 125 mg Aescin oral täglich. Der Befund verschlechterte sich nicht. Eine Besserung trat nicht ein.
Nach einer dreiwöchigen Therapiepause wurde die Therapie mit der Kombination von 2250 mg Troxerutin und 125 mg Aescin oral täglich über 3 Wochen durchgeführt. Hierunter resorbierte sich eine kleine Blutung vollständig, eine weitere kleine Blutung resor- vierte sich zu 40 %, die größere Blutung zu 20 %. Alle Leckagen waren abgedichtet und nach 3 Wochen fluoreszenzangiographisch nicht mehr nachweisbar. Fallbeispiel 4
46-jährige weibliche Patientin mit starker Sehbehinderung.
Es bestanden eine große subretinale Blutung, ferner 2 fluores- zenz-angiographisch nachweisbare Gefäßleckagen. Als Risikofaktor war die langjährige Einnahme eines hormoneilen Antikontrazepti- vums zu sehen.
Es wurde eine Therapie mit 125 mg Aescin oral täglich durchgeführt. Hierunter kam es zu einer geringfügigen, nicht exakt quan- tifizierbaren Resorptionstendenz der Blutung.
Es folgte eine Therapiepause von 3 Wochen. Danach schloss sich die Therapie mit 2250 mg Troxerutin oral täglich an. Unter dieser Therapie kam es zu einer Resorption der Blutung um etwa 5 %, 1 Leckage war abgedichtet. Nach einer dreiwöchigen Therapiepause trat die zuvor abgedichtete Leckage wieder auf. Die Blutung blieb unverändert, d.h., sie vergrößerte sich nicht erneut.
Es schloss sich nun eine dreiwöchige Therapie mit der Kombination von 2250 mg Troxerutin und 125 mg Aescin oral täglich an.
Die Blutung resorbierte sich um 30 % (gemessen von der Ausgangsgröße), beide Leckagen waren abgedichtet.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung wenigstens eines Rutins in Kombination mit wenig- 5 stens einem Aescin zur Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Behandlung okulärer Durchblutungsstörungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Rutin ein ©-(ß-Hydroxyethyl)rutin ist.
10
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das 0- (ß-Hydroxyethyl)rutin Troxerutin ist.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das 5 Aescin in Form eines Roßkastaniensamenextrakts vorliegt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , zur Behandlung venöser Insuffizienzen.
20 6. Verwendung nach Anspruch 5 , zur Behandlung von thrombotischen Veränderungen der Astvenen oder Zentralvenen.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , zur Behandlung arterieller Insuffizienzen.
25
8. Verwendung nach Anspruch 7 , zur Behandlung von Teleangiekta- sien.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Behandlung 30 von Durchblutungsstörungen des Auges und der Sehbahn.
10. Verwendung nach Anspruch 9, zur Behandlung von Durchblutungsstörungen der Netzhaut, der Aderhaut, der Lederhaut, der Regenbogenhaut, des Ciliarkörpers, der Hornhaut und/oder des
35 Sehnerven.
11. Verwendung nach Anspruch 10, zur Behandlung vasculärer Reti- nopathien oder Chorioideopathien.
40 12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Durchblutungsstörungen mit häemorrhagischen Störungen einhergehen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, zur Behandlung von Netzhautblutungen. 45
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Durchblutungsstörungen mit Ödemen einhergehen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, zur Behandlung von Makulaödemen, 5 subretinalen Ödemen oder Ödemen des Sehnervenkopfes.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Durchblutungsstörungen mit Glaukomen einhergehen.
10 17. Verwendung nach Anspruch 16, zur Behandlung von neovaskulären Glaukomen oder venös bedingten Abflussglaukomen.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Durchblutungsstörungen mit atrophischen Veränderungen einhergehen.
15
19. Verwendung nach Anspruch 18, zur Behandlung von atrophischen Veränderungen der Aderhaut oder des Sehnervs.
20. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei man 20 einem Individuum eine Tagesdosis von mehr als 1800 mg wenigstens eines Rutins und von etwa 1 mg bis 500 mg wenigstens Aescins oral bzw. bioäquivalente Mengen davon auf anderem Wege verabreicht.
25
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