DE202006020318U1

DE202006020318U1 - Therapeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung

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Publication number: DE202006020318U1
Application number: DE202006020318U
Authority: DE
Original assignee: Texas A&M University System
Current assignee: Texas A&M University System
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2008-07-31
Anticipated expiration: 2016-05-05
Also published as: EP2508182B1; AU2006247892B2; US20120071485A1; JP5335419B2; US20130059841A1; HK1177419A1; EP2508183B1; ES2598277T3; EP2508183A1; CA2608163C; JP5643263B2; EP1885371A4; JP2008540528A; US8318741B2; JP2012229257A; US8088773B2; AU2006247892A1; PL2508182T3; CA2608163A1; US20060276458A1

Abstract

Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Tetramethylpyrazin oder Salz davon zur Behandlung von Makuladegeneration.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf therapeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung. In bevorzugten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf das Gebiet der Augengesundheit. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von hier offenbarten Stoffen zur Prävention und Behandlung von Makuladegeneration. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Zusammensetzungen zur Verbesserung des Sehvermögens.
HINTERGRUND
Das Altern ist ein chronischer Prozess, der die Degeneration von Zellen, Geweben und Organen, einschließlich der chorioidealen Blutgefässe, der retinalen Pigment-Epithelzellen (RPEC) und der Bruchschen Membran des Auges verursacht. Artheriosklerotisches Altern verändert die Blutgefässe der Netzhaut, besonders die makulären Chorio-Kapillaren mit einer Verminderung des gesamten Kapillar-Membran-Blutflusses. Als Ergebnis fängt das retinale Pigment-Epithel an, Lipofuszin zu akkumulieren, verändert die Zellform, Dichte, Pigmentierung, lysosomale Aktivität und Bildung der extrazellulären Matrix. Schrittweise zeigt die Bruchsche Membran Verdickungen und verminderte Durchlässigkeit, woraus ein Zusammenbruch resultiert, der erlaubt, dass chorioideale Neovaskularisation (CNV) erscheint, woraus letztlich altersabhängige Makuladegeneration und Blindheit resultiert. Daher besteht ein Bedarf, Agenzien zu identifizieren, die die chorioideale Neovaskularisation verhindern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf therapeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung. In bevorzugten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf das Gebiet der Augengesundheit. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von hier offenbarten Stoffen zur Prävention und Behandlung von Makuladegeneration. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Verbesserung des Sehvermögens.
Ischämie des chorioidealen Blutflusses ist einer der Hauptursachen der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD). Daher wurden Agenzien entdeckt, um die Bildung der AMD durch Erhöhung des chorioidealen Blutflusses zu verhindern, wobei mit der Farb-Mikrosphären-Technik, mit der Wiederherstellung der Retinalfunktion nach ischämischem Insult und mit der Inhibition von chorioidealer Neovaskularisation in einem laserbehandelten Rattenmodel gemessen wird. Diese Agenzien beinhalten: hypotensive Agen zien, wie beispielsweise Hydralazin, Guanabenz, und D-Timolol; Flavonoide, wie beispielsweise Apigenin, Naringenin, Querzetin, und Flavon; und N-Nitropyrazole and C-Nitropyrazole, wie beispielsweise DN6, DN7, DN13 und DC-5. Weil eine Reduktion der chorioidealen Neovaskularisation (CNV) als der Hauptmechanismus dient, AMD zu verhindern oder zu behandeln, verhindern Agenzien, wie hier gezeigt wird, AMD durch die Prävention oder Reduktion der CNV.
In einer Ausführungsform liegt die effektive Menge des Agens zwischen 0,1 und 250 mg/kg des Patientengewichtes, abhängig von der Menge des aktiven Agens, die benötigt wird und die hier gelehrt wird. Das Agens kann für die orale, parenterale, intravenöse, topische, intracamerale oder intraokulare Verabreichung adaptiert werden. In einer Ausführungsform wird das Agens in einer trockenen Form zur Verfügung gestellt, z. B. lyophilisiert und kann durch z. B. Salzlösung, gepufferte Salzlösung und ähnliches resuspendiert werden. Das Agens kann mit einem geeigneten Trägerstoff kombiniert werden, z. B. ein anionisches mukometisches Polymer; ein Schwell-Polysaccharid; ein fein-unterteiltes Medikamenten-Träger-Substrat; ein Mineralöl; ein flüssiges Petrolatum; ein weißes Petrolatum; ein Propylenglykol; ein Polyoxiethylen; ein Polyoxipropylen; ein emulgierendes Wachs; Wasser und Mischungen und Kombinationen davon.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet ebenso die Verwendung einer Zusammmensetzung zur Behandlung, Prävention oder Handhabung von altersabhängiger Makuladegeneration eines Subjektes, wobei die Zusammensetzung eine effektive Menge des Agens beinhaltet, das den chorioidealen Blutfluss erhöht. Im Allgemeinen kann die Zusammensetzung nach dem Auftreten eines akuten ischämischen Traumaereignisses verwendet werden, und kann verwendet werden, bevor Symptome sichtbar oder detektierbar sind, während und/oder nach dem ischämischen Trauma.
Das Subjekt kann jedes Säugetier sein, z. B. kann das Subjekt ein Mensch sein. Die effektive Menge des Agens für die Verwendung oder sogar die postoperative Verwendung kann bestimmt werden durch das Messen von einer oder mehrerer retinaler und/oder chorioidealer Funktionen während des Erholens nach einem ischämischen Insult. Abhängig von dem einen oder mehrerer Agenzien, die für die Behandlung ausgewählt wurden, können diese zur Verfügung gestellt werden, um die Effektivität des Agens zu maximieren, z. B. kann die effektive Menge des Agens zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 250 mg/kg liegen.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend hier offenbarte Stoffe, oder Salze davon und substituierte und nicht-substituierte Derivate davon, die zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation funktionieren zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder zum Risiko veranlagt für die Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Augenkrankheit altersabhängige Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen wird die Verabreichung topisch an das Auge durchgeführt. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend hier offenbarte Stoffe oder Salze davon und substituierte und nicht-substituierte Derivate davon, die zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation funktionieren zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die altersabhängige Augenkrankheit Makuladegeneration. In weiteren Ausfüh rungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Tetramethylpyrazin oder ein Salz davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Tetramethylpyrazin oder ein Salz davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein Agens oder Salz davon zur Behandlung oder Prävention einer Augenkrankheit. In weiteren Ausführungsformen ist die Augenkrankheit Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist die Agenszusammensetzung mehr als 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% oder 99,9% an Gewicht einer isomeren Komponente. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt diagnostiziert für oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen zeigt das Subjekt ein Symptom von Makuladegeneration und in weiteren Ausführungsformen verursacht die Verabreichung eine Reduktion des Symptoms.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Timolol oder ein Salz davon zur Behandlung oder zur Verhinderung von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist die Timolol-Zusammensetzung größer als 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% oder 99,9% an Gewicht einer D-Timolol Komponente.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Timolol oder ein Salz davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist die Timolol-Zusammensetzung größer als 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,5% oder 99,9% an Gewicht einer D-Timolol Komponente.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend eine substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten or nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Hydralazin oder ein Salz davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochloridsalz, Hydrochlorotiazidsalz oder Isosorbid-Dinitrat-Salz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Hydralazin oder Salz davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom der Makuladegeneration zeigt. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochloridsalz, Hydrochlorotiazidsalz oder Isosorbid-Dinitrat-Salz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der choroidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Maku ladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In anderen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In anderen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Guanabenz oder Salz davon zur Behandlung und Prävention von Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ausgewählt aus der Gruppe von einem Hydrochloridsalz und einem Azetatsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einer anderen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Guanabenz oder Salz davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführugsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ausgewählt aus der Gruppe von einem Hydrochloridsalz und einem Azetatsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation erniedrigt zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation erniedrigt eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der die folgende Struktur aufweist:
oder Salz davon, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, oder Alkylaryl ist; R² und R³ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Alkyl, oder Alkylcarboxyl; R² und R³ bilden zusammen einen fünf-gliedrigen Laktonring; R⁴ ist Wasserstoff oder Alkyl; und R⁵ ist Alkyl; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der die folgende Struktur aufweist:
oder Salz davon, worin, R¹ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, oder Arylalkyl ist; R² und R³ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Alkyl, oder Alkylcarboxyl; R² und R³ bilden zusammen einen fünf-gliedrigen Lakton ring; R⁴ ist Wasserstoff oder Alkyl; und R⁵ ist Alkyl; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In weiteren Ausführungsformen bezieht sich die Verbindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation erniedrigt, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, und substituiertes Arylalkyl ist; R² und R³ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylcarboxyl oder substituiertes Alkylcarboxyl; oder R² und R³ zusammen und der Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, bilden ein substituiertes oder nicht-substituiertes fünf-gliedriges Lakton; R⁴ ist Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl; und R⁵ ist Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In weiteren Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation, worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, und substituiertes Arylalkyl ist; R² und R³ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylcarboxyl oder substituiertes Alkylcarboxyl; oder R² und R³ zusammen und der Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, bilden ein substituiertes oder nicht-substituiertes fünf-gliedriges Lakton; R⁴ ist Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl; und R⁵ ist Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der die folgende Struktur aufweist:
oder Salz davon, worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff oder Aryl; R³ und R⁴ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Halogen, oder Alkyl; X ist =O oder zwei Wasserstoffe, von denen jedes unabhängig an den Kohlenstoff durch eine Einfachbindung gebunden ist, zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der die folgende Struktur aufweist:
oder Salz davon, worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff oder Aryl; R³ und R⁴ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Halogen, oder Alkyl; X ist =O oder zwei Wasserstoffe, von denen jedes unabhängig an dem Kohlenstoff durch eine Einfachbindung gebunden ist zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Hydrochloridsalz. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die folgende Struktur aufweist:
oder Salz davon, worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Aryl oder substituiertes Aryl sind; R³ und R⁴ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder substituiertes Alkyl; X ist =O oder zwei Wasserstoffe, von denen jedes unabhängig an dem Kohlenstoff über eine Einfachbindung gebunden ist; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die folgende Struktur aufweist:
oder Salz davon, worin R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sind und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Aryl oder substituiertes Aryl sind; R³ und R⁴ sind gleich oder unter schiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder substituiertes Alkyl; X ist =O oder zwei Wasserstoffe, von denen jedes unabhängig an dem Kohlenstoff über eine Einfachbindung gebunden ist; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Flavon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist der substituierte Stoff Querzetin, Apigenin oder Puerarin. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist der substituierte Stoff Querzetin, Apigenin oder Puerarin. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichng topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In weiteren Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Prednisolon und Salze davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Prednisolon und Salze davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
und Salze davon, worin R¹ Wasserstoff, Phosphat, Alkylcarbonyl, oder Succinyl ist und R² Wasserstoff oder Alkyl ist, und X ist =O oder ein Wasserstoff und ein Hydroxyl, von denen jedes unabhängig an den Kohlenstoff durch eine Einfachbindung gebunden ist; wobei der Stoff funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Natriumsalz. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff Prednisolon, Prednisolonazetat, Prednisolon-Natriumphosphat, Prednisolontebutat, Prednison, Methylprednisolon, Methylprednisolonazetat, oder Methylprednisolon-Natriumsuccinat.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
und Salze davon, worin R¹ Wasserstoff, Phosphat, Alkylcarbonyl, oder Succinyl ist und R² Wasserstoff oder Alkyl ist, und X =O ist oder ein Wasserstoff und ein Hydroxyl, von denen jedes unabhängig an den Kohlenstoff durch eine Einfachbindung gebunden ist; wobei der Stoff funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist das Salz ein Natriumsalz. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff Prednisolon, Prednisolonazetat, Prednisolon-Natriumphosphat, Prednisolontebutat, Prednison, Methylprednisolon, Methylprednisolonazetat, oder Methylprednisolon-Natriumsuccinat.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der die Formel aufweist:
worin R¹ Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder -(C=O)R⁴ ist, R² ist Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder Halogen, R³ ist Wasserstoff oder Alky, und R⁴ ist Hydroxyl, -NHOMe, oder
zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der die Formel aufweist:
worin R¹ Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder -(C=O)R⁴ ist, R² ist Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder Halogen, R³ ist Wasserstoff oder Alky, und R⁴ ist Hydroxyl, -NHOMe, oder
zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
worin R¹ Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder -(C=O)R⁴ ist, R² ist Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder Halogen, R³ ist Wasserstoff oder Alky und R⁴ ist Hydroxyl, -NHOMe, oder
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
worin R¹ Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder -(C=O)R⁴ ist, R² ist Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder Halogen, R³ ist Wasserstoff oder Alky und R⁴ ist Hydroxyl, -NHOMe, oder
oder Salz davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
worin R¹ Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder -(C=O)R⁴ ist, B ist N oder C=R², R² ist Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder Halogen, R³ ist Wasserstoff, Nitro, -CO₂H, oder Alky, R⁴ ist Hydroxyl, -NHOMe, oder
A ist C-H oder N, und R⁵ ist Wasserstoff, -CH₂-CO₂H, oder Nitro zur Behandlung oder Prävention der Makuladegeneration. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ Nitro, und R⁵ ist Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist B C-R², worin R² Nitro ist und R⁵ Wasserstoff ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Nitro und R⁵ ist Wasserstoff und R³ ist -CO₂H oder Salz davon, funktionierend zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
worin R¹ Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder -(C=O)R⁴ ist, B ist N oder C-R², R² ist Wasserstoff, Nitro, Alkyl oder Halogen, R³ istWasserstoff, Nitro, -CO₂H, oder Alky, R⁴ ist Hydroxyl, -NHOMe,oder
A ist C-H oder N, und R⁵ ist Wasserstoff, -CH₂-CO₂H, oder Nitro. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ Nitro, und R⁵ ist Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist B C-R², worin R² Nitro ist und R⁵ Wasserstoff ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Nitro und R⁵ ist Wasserstoff und R³ ist -CO₂H oder ein Salz davon, funktionierend zum Erniedrigen der chorioidalen Neovaskularisation; zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substutuierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
und Derivate davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration alterabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt diagnostiziert mit Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
und Derivate davon zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt diagnostiziert mit Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
und Derivate davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration altersabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt diagnostiziert mit Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff, der die Formel aufweist:
und Derivate davon, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes, das ein Symptom von Makuladegeneration zeigt, wobei in weiteren Ausführungsformen die Verwendung eine Reduktion des Symptoms verursacht. In weiteren Ausführungsformen ist die Makuladegeneration alterabhängig. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt ein Mensch. In weiteren Ausführungsformen ist die Verabreichung topisch an das Auge. In weiteren Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine flüssige Lösung. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt diagnostiziert mit Makuladegeneration.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Handhabung von, Prävention und/oder Behandlung. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein Interleukin-1(IL-1)-Blocker, bevorzugt CK-17 (5-Bromo-5-methyl-3-phenyl-2-phenylimino-1,3-thiazinan-4-on), CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, und CK-117. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein substituierter oder nicht-substituierter Stoff oder Derivat der folgenden Struktur:
In weiteren Ausführungsformen, hat der Stoff die folgende Struktur:
worin, R¹ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl und substituiertes Arylkalkyl ist; R² und R³ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylcarboxyl oder substituiertes Alkylcarboxyl; R⁴ ist Wasserstoff oder Alkyl; und R⁵ ist Alkyl.
In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydralazine d. h., Phtalazin-1-yl-hydrazin, Guanabenz, d. h., (2-[(2,6-dichlorophenyl)methylideneamino] guanidin, D-Timolol, d. h., (2R)-1-[(4-Morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-3-(tert-butylamino)propan-2-ol, Apigenin d. h., 4,5-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chromen-7-on, Naringenin, d. h., 5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-on, Querzetin, d. h., 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,4,5-trihydroxy-chromen-7-on, Flavon, d. h., 3-Hydroxy-2-phenyl-chromen-4-on, DN-6, d. h., N-Methoxy-1-nitro-1H-pyrazol-3-carboxamid, DN-7, d. h., 1-Nitro-1H-pyrazol-3-carboxylsäure, und DN-13, d. h., 4-Bromo-1-nitro-1H-pyrazol oder substituierte Stoffe oder Kombinationen davon.
In weiteren Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Stoffes, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung der Makuladegeneration, bevorzugt altersabhängige Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf einen Stoff oder Derivat eines hierin beschriebenen Stoffes, der als Interleukin-1-blocker funktioniert, der in der Behandlung oder Prävention von Augenkrankheiten verwendet wird. In weiteren Ausführungsformen ist der Interleukin-1-blocker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CK-17, CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, und CK-117. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff Prednisolon. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein substituierter oder nicht-substituierter Stoff oder Derivat der folgenden Struktur:
In weiteren Ausführungsformen hat der Stoff die folgende Struktur:
worin R¹ Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl und substituiertes Arylkalkyl ist; R² und R³ sind gleich oder unterschiedlich und, bei jedem Erscheinen, unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylcarboxyl oder substituiertes Alkylcarboxyl; R⁴ ist Wasserstoff oder Alkyl; und R⁵ ist Alkyl.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von substituierten oder nicht-substituierten Stoffen, die hier beschrieben werden, oder Derivaten davon für die Behandlung altersabhängiger Makuladegeneration.
In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines IL-1-Blockers zur Verfügung zur so, dass mindestens ein Symptom der Augenkrankheit reduziert oder eliminiert wird. In weiteren Ausführungsformen ist die Augenkrankheit altersabhängige Makuladegeneration. In einigen Ausführungsformen wird die Verwendung über das Auge durchgeführt. In bestimmten Ausführungsformen wird die Verwendung oral oder systemisch durchgeführt. In weiteren Ausführungsformen ist das Subjekt diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration.
In bestimmten Ausführungsformen stellt die Erfindung Zusammensetzungen zur Verfügung umfassend: i) einen IL-1-Blocker, und ii) eine ophthalmische Lösung.
In anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung Systeme zur Verfügung umfassend: a) eine Zusammensetzung umfassend einen Il-1-Blocker und eine ophthalmische Lösung; und b) einen Augentropfer. In bestimmten Ausführungsformen ist die Zusammensetzung in dem Augentropfer lokalisiert.
In bestimmten Ausführungsformen ist der IL-Blocker spezifisch für IL-1alpha. In anderen Ausführungsformen ist der IL-Blocker spezifisch für IL-1beta. In weiteren Ausführungsformen ist der IL-1-Blocker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CK-17, CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, CK-117, CK-101A, CK-103A, CK-119, CK-120 und CK-122 und ähnlichen Stoffen. In anderen Ausführungsformen ist der IL-1-Blocker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: IL-1 siRNA Sequenzen konfiguriert zur Reduktion der Expression von IL-1 Proteinen, einem Vektor konfiguriert zur Expression von IL-1 siRNA Sequenzen, Anti-IL-1-Antikörpern oder Fragmenten, Anti-IL1 Antisense-Sequenzen, und Vektoren, die zur Expressionen von Anti-IL1-Antisense-Sequenzen konfiguriert sind.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen Stoff, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung oder Prävention von Makuladegeneration eines Subjektes diagnostiziert mit oder mit Risiko für Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein Interleukin-1-Blocker. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CK-17, CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, CK-117, CK-101A, CK-103A, CK-119, CK-120 und CK-122. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff Prednisolon.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Stoffes, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation, zur Behandlung der Makuladegeneration. Bevorzugt altersabhängige Makuladegeneration.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines hier offenbarten Stoffes zur Behandlung von altersabhängiger Makuladegeneration. Bevorzugt altersabhängige Makuladegeneration.
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines hier offenbarten substituierten Stoffes, der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation zur Behandlung von altersabhängiger Makuladegeneration. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein Interleukin-1-Blocker. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CK-17, CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, CK-117, CK-101A, CK-103A, CK-119, CK-120 und CK-122. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff Prednisolon, Tetrandrin oder Osthol oder Derivate oder substituierte Stoffe davon. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein substituierter oder nicht-substituierter Stoff oder Derivat der folgenden Struktur:
In zusätzlichen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von hier beschriebenen Stoffen, die funktionieren zum Inhibieren der IL-1-induzierten Uveitis, zur Behandlung von Arthritis, bevorzugt rheumatoider Arthritis. In weiteren Ausführungsformen zeigt das Subjekt vor der Verabreichung Symptome von Arthritis. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ein Interleukin-1-Blocker. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CK-17, CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, CK-117, CK-101A, CK-103A, CK-119, CK-120 und CK-122. In weiteren Ausführungsformen ist der Stoff Prednisolon, Tetrandrin oder Ostol oder Derivate oder substituierte Stoffe davon.
Die Zusammensetzungen, die die aktiven Stoffe der vorliegenden Erfindung umfassen, können Nahrungs-/Diät-Ergänzungsmittel und Bulkmedikament-Zusammensetzungen umfassen, die nützlich sind in der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen (z. B., unreine oder nicht-sterile Zusammensetzungen) und pharmazeuti sche Zusammensetzungen (d. h., Zusammensetzungen die für die Verabreichungen an ein Subjekt geeignet sind), die in der Herstellung von Einheitsdosisformen verwendet werden können. Solche Zusammensetzungen können wahlweise eine prohylaktisch oder therapeutisch effektive Menge eines prophylatischen und/oder therapeutischen Agens aufweisen, das hier offenbart ist, oder eine Kombination von diesen Agenzien und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Bevorzugt weisen die Zusammensetzungen der Erfindung eine prophylaktisch oder therapeutisch effektive Menge des aktiven Stoffes auf und eines anderen therapeutischen oder prophylaktischen Agens und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Diese Zusammensetzungen können zwischen 0,1–99% des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.
In bestimmten Ausführungsformen sind die therapeutischen Stoffe (z. B. IL-1-Blocker) in einer ophthalmischen Lösung (z. B. so, dass die Blocker direkt an das Auge des Patienten mit einem Augentropfer verabreicht werden können). Bevorzugt ist der osmotische Wert der Lösung ungefähr 0,9% Natriumchlorid (z. B. 0,6% bis ungefähr 1%). Es ist auch bevorzugt, dass die ophthalmische Lösung einen pH von ungefähr 7,4 (z. B. 6,6 bis 7,8, bevorzugt, 7,0 bis 7,4) aufweist. Es ist auch bevorzugt, dass die ophthalmische Lösung gepuffert ist, um große Änderungen des pH zu verhindern.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Zu einem kompletteren Verständnis der Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung wird jetzt Bezug genommen auf die genauere Beschreibung der Erfindung zusammen mit den begleitenden Figuren.
1 zeigt Daten einer Blockade von IL-1-induzierter Uveitis durch synthetische IL-1-Blocker: *, signifikant unterschiedlich von den entsprechenden Kontrollen bei p < 0,05 mit N = 6 Augen und einem Mittelwert von ± SEM: **, 10 mg/kg, ip, t. i. d.
2 zeigt Daten einer Blockade von IL-1-induzierter Uveitis durch natürliche Produkte: *, signifikant unterschiedlich von den entsprechenden Kontrollen bei p < 0,15 mit N = 6 Augen und einem Mittelwert von ± SEM.
3 zeigt die Verzögerung von Trabeculektomie-Fehlschlag verursacht durch Entzündung mit Prednisolon und durch IL-1Blockern *, signifikant größer als die Kontrolle bei p < 0,05 mit N = 6 Augen und einem Mittelwert ± SEM: ** 10 mg/Injektion unter den Tenons.
4 zeigt Daten zu den Effekten von Aspirin und CK-17 auf die Karrageenin-induzierte Entzündung: a, signifikant unterschiedlich von den Kontrollen bei p < 0,05 mit n = 8 und (Mittelwert ± Standardabweichung): b, signifikant anders als Aspirin bei p < 0,05 mit n = 8 und (Mittelwert ± Standardabweichung).
5 zeigt Daten zu Kaninchen-Reizungs-Antworten bei 0,1% CK-17 nach der Augentropfen-Instillation. Die Werte sind Mittelwerte von 6 Augen: Cornea = Grad der Opaleszens; Iris = Grad der Iritis; Conjunctiva = Rötung, Chemosis und Auslauf; Gesamt = Cornea, Iris und Conjunktiva zusammen; R = rechtes Auge (Test); L = linkes Auge (Kontrolle).
6 zeigt die chemischen Strukturen von CK-17, CK-112, CK-113, CK-115, CK-116 und CK-117.
7 zeigt die chemischen Strukturen von CK-101A, CK-103A, CK-119, CK-120 und CK-122.
8 zeigt die chemischen Strukturen von DN-4 bis DN-15.
9 zeigt die chemischen Strukturen von DC-1 bis DC-17.
GENAUERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf therapeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung. In bevorzugten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf das Gebiet der Augengesundheit. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Prävention und Behandlung von Makuladegeneration durch die Verwendung von hier offenbarten Stoffen. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf Stoffe und Verfahren zur Verbesserung des Sehvermögens.
In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von hier offenbarten Stoffen zur Prävention und Behandlung von altersabhängiger Makuladegeneration. In einigen Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf Stoffe und Verfahren zur Verbesserung der Gesundheit, wobei diätetische Ergänzungsmittel eingeschlossen sind, die chorioides ischämisches Trauma verhindern, das zu altersabhängiger Makuladegeneration führt.
Eine Anzahl von Verfahren wurden ohne Erfolg ausprobiert, um altersabhänge Makuladegenerationen zu behandeln. Sie schließen ein Laser-Photokoagulation für die chorioideale Neovaskularisation, Behandlung mit Radioaktivität, transpupillare Thermotherapie von subfovealer Okkult chorioidealer Neovaskularisation, submakulärer Chirurgie, begrenzte makuläre Translokation, Beifügungen in der Chirurgie, Argonlaser auf Drusen, Infrarot-Dioden-Laser-Photokoagulation.
Pharmakologische Behandlungen wurden mit sehr begrenztem Erfolg ausprobiert. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass die photodynami sche Therapie mit Verteporfin, Visudyne und BPD-MA für einige Nass-AMD Patienten (15%) gut sein kann, aber nicht für trocken-AMD Patienten (85%). In jüngerer Zeit wurden neuere Agenzien ausprobiert, wie z. B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF)-Rezeptorkinase-Inhibitoren, Anti-VEGF Antikörper, Pigment-Epithelium-abstammender Faktor (PEDF) und Angiostatin, um die Bildung der CNV in einem sehr späten Stadium der AMD zu verhindern. Sie sind immer noch in der experimentellen Stufe und keiner wurde gezeigt, in menschlichen Patienten wirksam zu sein. Daher besteht ein Bedarf daran, Agenzien zu identifizieren, die verwendet werden können, um die altersabhängige Makuladegeneration zu handhaben, zu verhindern, und/oder zu behandeln.
Um das Verständnis dieser Erfindung zu erleichtern, sind unten eine Reihe von Begriffen definiert. Die hier definierten Begriffe haben Bedeutungen, wie sie gemeinhin von einem Fachmann in den für die Erfindung relevanten Gebieten verstanden werden. Begriffe wie „ein", „eine" und „das" sind nicht gedacht, sich auf eine einzelne Einheit zu beziehen, vielmehr schließen sie die allgemeine Klasse ein, von der ein spezifisches Beispiel zur Illustration verwendet werden kann. Die Terminologie wird hier verwendet, um spezifische Ausführungsformen der Erfindung zu beschreiben, aber ihre Verwendung begrenzt die Erfindung nicht, außer wie es in den Ansprüchen dargelegt ist.
Eine „Augenkrankheit" wie hier verwendet, bedeutet eine Vielfalt von Krankheiten, Schwächungen, oder Defekten, die Verlust des Sehvermögens, verschwommenes oder vermindertes zentrales Nah- und Fern-Sehvermögen, blinde Flecke, dass Objekte in einer anderen Farbe oder Form erscheinen, Neuroophthalmische Manifestationen von Augen-Gefäß-Krankheiten, einschließlich der ischämischen optischen Neuropathie, anteriore ischämische optische Neuropathie, retinale Arterienokklusion, asymptomatische retinale Embolie, asymptomatischer retinaler Embolus oder Ischämie des reti nalen Gewebes, retinales Ödem, Amaurosis Fugax, Reduktion des Gesichtsfeldes, Okklusion der Okularen Gefäße, Stagnation des Blutflusses in der Arteriole, Katarakte, Glaukome, Proptosis, Zurückziehen des Augenlids, restriktive Myopathie, Diplopie (Doppelsehen), kompressive optische Neuropathie, und/oder Aussetzungs-Keratopathie verursachen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Augenkrankheit Makuladegeneration oder diabetische Augenkrankheit. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung begrenzt ist auf die Behandlung einer bestimmten zugrundeliegenden Krankheit, die in Defekten oder Schädigungen des Sehvermögens resultiert.
„Makuladegeneration", wie es hier verwendet wird, meint jeden Zustand, der verursacht, dass ein Teil der Makula verfällt. Diese Degeneration kann teilweise oder total sein, und ist nicht begrenzt auf fortgeschrittene Stadien der Krankheit: auf diese Weise ist es beabsichtigt, ein Subjekt miteinzuschließen, das diagnostiziert ist mit Drusen, obwohl das Subjekt keine Symptomne von verschlechtertem Sehvermögen hat. Ein Symptom der Makuladegeneration ist eine Veränderung im zentralen Sehvermögen. Der Patient kann verschwommenes zentrales Sehen bemerken oder einen blanken Fleck auf der Seite, wenn er liest. Der Patient kann Verzerrungen des Sehens bemerken, wie z. B. das Krümmen von geraden Linien. Bilder können kleiner erscheinen. Einige Patienten bemerken eine Veränderung in der Wahrnehmung von Farben und einige erleben abnormale Lichtwahrnehmungen. Diese Symptome können plötzlich kommen und können schrittweise immer problematischer werden. Die plötzliche Fortsetzung der Symptome, besonders der Verzerrung des Sehens, ist eine Indikation für die sofortige Evaluierung durch einen Augenarzt.
Wie hier verwendet meint die Diagnose der Makuladegeneration jede Analyse von makulären Veränderungen oder Funktionen in einem Subjekt. Sie ist nicht beabsichtigt, auf ein bestimmtes Verfah ren begrenzt zu sein. Zum Beispiel kann jemand, z. B. ein Arzt, die Pupille mit Augentropfen erweitern und das Innere des Auges untersuchen, wobei die Retina auf das Vorliegen von gelben Vorsprüngen von Drusen, Augenläsionen oder auf große Veränderungen in der Makula, wie z. B. Verdünnung, untersuchen. Die augenuntersuchende Person kann auch einen Sehfeldtest anwenden, wobei auf blanke Flecke in dem zentralen Sehfeld geachtet wird. Die untersuchende Person kann eine Fluoreszein-Angiographie veranlassen (intravenöse Injektion von fluoreszierendem Farbstoff, gefolgt von visueller Untersuchung und Fotografie des Augenhintergrundes), um zu bestimmen, ob die Blutgefäße in der Retina lecken.
Einige Risikofaktoren für Makuladegeneration umfassen Alter, Rauchen und eine Diät, die reich an gesättigten Fetten ist. Andere können ein Risiko für Makuladegeneration durch genetische Vererbung oder Aussetzung an die Umwelt haben. In bevorzugten Ausführungsformen bezieht sich die Erfindung auf die Behandlung oder Prävention von altersabhängiger Makuladegeneration, vorzugsweise prophylaktischer Prävention und Behandlung.
Altersabhängige Makuladegeneration kann charakterisiert werden als eine trockene (athrophische) oder eine nasse (exudative) Form. Viele, kleine, runde, gelb-weiße Flecken, die Drusen genannt werden, sind Identifiziermerkmale des trockenen Typs. Die Flecken sind typischerweise im Augenhintergrund auf der Höhe der äußeren Retina lokalisiert. Subjekte mit diesen Flecken können ein hervorragendes Sehvermögen und keine Symptome haben. Die meisten Subjekte mit altersabhängiger Makuladegeneration beginnen mit der trockenen Form. In der nassen Form wachsen neu geschaffene, abnormale Blutgefäße unter dem Zentrum der Retina. Diese Blutgefäße lecken, bluten und vernarben die Retina, wodurch das Sehen verzerrt wird oder das zentrale Sehvermögen zer stört wird. Die Verzerrtung des Sehens kann in einem Auge beginnen und das andere Auge später betreffen.
Ein diabetischer Patient (Typ I oder Typ II) ist dem Risiko der Makuladegeneration ausgesetzt. Diabetische Makuladegeneration ist der Verfall der Makula durch Diabetes. Zystoide Makuladegeneration ist der Verlust des Sehvermögens in der Makula durch flüssigkeitsgefüllte Gebiete (Zysten) in der makulären Region. Dies kann das Ergebnis von anderen Erkrankungen, Entzündungen, oder hoher Myopie sein.
Wie hier verwendet bedeutet ein Stoff „der funktioniert zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation", dass eine statistisch signifikante Reduktion der chorioidealen Neovaskularisation gemessen werden kann, z. B. durch Fluoreszein-Angiographie einige Zeit nach der Verabreichung des Stoffes an ein Säugetier nach physischem Zerreißen der Bruch'schen Membran des Auges, z. B. durch einen Laser. Eine genaue Beschreibung dieser Verfahren für die Identifikation von Stoffen, die die chorioidealen Neovaskularisation erniedrigen, sind hierin beschrieben.
„Isomere" bedeuten jede von zwei oder mehr Substanzen, die aus den gleichen Elementen in den gleichen Verhältnissen zusammengesetzt sind, aber sich in der dreidimensionalen Anordnung der Atome unterscheiden, einschließlich Enantiomere (d. h. Spiegelbilder) und diastereomere Isomere.
„Timolol-Stoff" oder Moleküle und Ähnliche bedeuten substituierte oder nicht-substituierte Stoffe der folgenden Formel:
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff „Timolol-Komponente" auf den Teil einer Zusammensetzung, der alle der Timolol-Moleküle in einer gegebenen Zusammensetzung enthält, einschließlich aller konformationeller und stereomerer Formen. In weiteren Ausführungsformen bildet ein gegebener Stoff (z. B. vorgegeben durch eine Struktur) einen großen Prozentteil (z. B. bezogen auf Anzahl der Moleküle und/oder auf Gewicht) der Timolol-Komponente. Zum Beispiel kann ein gegebenes Timolol-Derivat in wässriger Lösung vorliegen mit einem Gehalt, bei dem 70% aller Timolol-Komponenten zu denen eines gegebenen Stoffes gehören, z. B. D-Timolol, während das meiste der Zusammensetzung selber aus Wasser besteht.
Der Begriff „Salze", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jedes Salz, das mit den hier identifizierten Stoffen komplexiert, wobei sie die gewünschte Funktion beibehalten, z. B. biologische Aktivität. Beispiele von solchen Salzen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Säureaddition-Salze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und ähnliche) und Salze, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie, aber nicht begrenzt auf, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoic-säure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalen-Sulfonsäure, Naphtalen-Disulfonsäure und Polygalakturonsäure. Salzstoffe können auch verabreicht werden als pharmazeutisch verträgliche quarternäre Salze, die dem Fachmann bekannt sind, die im besonderen die quarternären Ammoniumsalze der Formel --NR,R'R''⁺Z^–, worin R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist und Z ist ein Gegenion, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Chlorid, Bromid, Iodid, Alkoxid, Toluensulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie Benzoat, Succinat, Azetat, Glykolat, Maleat, Ma lat, Fumarat, Zitrat, Tartrat, Ascorbat, Zinnamoat, Mandeloat und Diphenylazetat).
„Nachteilige Arzneimittelreaktion" bedeutet jede Antwort auf ein Arzneimittel, die gesundheitsschädlich und unbeabsichtigt ist und bei Dosen für die Prophylaxe, Diagnose oder Therapie einschließlich Nebenwirkungen, Toxizität, Hypersensivität, Arzneimittelwechselwirkungen, Komplikationen oder anderen Idiosynkrasien auftritt. Nebenwirkungen sind oft ein nachteiliges Symptom, das durch einen therapeutischen Serumgehalt eines Arzneimittels, durch seinen pharmakologischen Effekt auf nichtbeabsichtigte Organsysteme (z. B. verschwommenes Sehen von anticholinergen Antihistaminen) produziert wird. Eine toxische Nebenwirkung ist ein nachteiliges Symptom oder ein anderer Effekt, der durch eine exessive oder verlängerte chemische Aussetzung an ein Arzneimittel produziert wird (z. B. Digitalis-Toxizität, Leber-Toxizität). Hypersensivitäten sind immun-vermittelte nachteilige Reaktionen (z. B. Anaphylaxis, Allergie). Interaktionen von Arzneimitteln sind nachteilige Effekte, die von Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Krankheitszuständen entstehen (z. B. Warfarin und Erythromycin, Cisaprid und Grapefruit, Loperamid und Clostridium difficile Colitis). Komplikationen sind Krankheiten, die von einem Arzneimittel verursacht werden (z. B. NSAID-induzierter Magen-Ulcus, Östrogen-induzierte Thrombose). Die nachteilige Arzneimittelreaktion kann durch einen bekannten oder unbekannten Mechanismus vermittelt werden (z. B. Agranulozytose in Verbindung mit Chloramphenicol oder Clorzapin). Solche nachteiligen Arzneimittelreaktionen können durch Beobachtung des Subjekts, Versuche oder Tiermodelle, die im Stand der Technik bekannt sind, festgestellt werden.
„Alkyl" bedeutet eine gerade oder verzweigte Kette, nicht-zyklischer oder zyklischer, ungesättigter oder gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoff, der von 1 bis 10 Kohlenstoffato me enthält, während der Begriff „niederes Alkyl" dieselbe Bedeutung hat wie Alkyl, aber von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Begriff „höheres Alkyl" hat die gleiche Bedeutung wie Alkyl, aber enthält von 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Repräsentative gesättigte geradkettige Alkyle beinhalten Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Septyl, n-Octyl, n-Nonyl und ähnliche; während gesättigte verzweigte Alkyle Isopropyl, Sec-Butyl, Isobutyl, Tert-Butyl, Isopentyl und ähnliche beinhalten. Repräsentative gesättigte zyklische Alkyle beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und ähnliche; während ungesättigte cyklische Alkyle Cyclopentenyl und Cyclohexenyl und ähnliche beinhalten. Auf zyklische Alkyle wird hier auch Bezug genommen als „Homozyklen" oder „homozyklische Ringe". Ungesättigte Alkyle enthalten mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen (auf die Bezug genommen wird als ein „Alkenyl" oder, entsprechend, „Alkynyl"). Repräsentative geradkettige und verzweigte Alkenyle beinhalten Ethylenyl, Propylenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutylenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Methyl-1-Butenyl, 2-Methyl-2-Butenyl, 2,3-Dimethyl-2-Butenyl und ähnliche; während repräsentative geradkettige und verzweigte Alkynyle Azetylenyl, Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 1-Pentynyl, 2-Pentynyl, 3-Methyl-1-Butynyl und ähnliche beinhalten.
„Alkylamino" und „Dialkylamino" bedeuten ein oder zwei Alkylreste, die über eine Stickstoffbrücke (d. h. --N-Alkyl) gebunden sind, wie z. B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino und ähnliche.
„Alkylcarboxyl" bedeutet ein Alkylrest, der über eine Carboxylgruppe gebunden ist (d. h. -CO₂Alkyl).
„Alkylcarbonyl" bedeutet ein Alkylrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist (d. h. -(C=O)Alkyl). Ein „Succinyl" ist ein Ethylcarbonyl, das an dem zweiten Kohlenstoff mit einer Carboxylgruppe substituiert ist (d. h. -(C=O)CH₂CH₂CO₂H).
„Alkylthiol" bedeutet ein Alkylrest, der über eine Schwefelbrücke gebunden ist (d. h. -S-Alkyl).
„Alkyloxy" bedeutet ein Alkylrest, der über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist (d. h. --O-Alkyl), wie z. B. Methoxy, Ethoxy und ähnliche.
„Alkoxid" bedeutet ein Alkylrest, der über ein negativ geladenes Sauerstoffatom (d. h. -Oalkyl) gebunden ist, wie z. B. Methoxid oder Ethoxid.
Im Zusammenhang mit einer bestimmten Ausführungsform meint eine „Amin" Gruppe -NH₂, und „Ammonium" meint das Gas NH₃.
„Aryl" bedeutet ein aromatischer carbocyklischer Rest, wie z. B. Phenyl der Naphthyl.
„Arylalkyl" bedeutet ein Arylrest, der über eine Alkylbrücke gebunden ist (z. B. -CH₂-Phenyl).
„Aryloxy" bedeutet ein Arylrest, der über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist (d. h. -O-Aryl).
„Arylthio" bedeutet ein Alkylrest, der über eine Schwefelbrücke gebunden ist (d. h. -S-Aryl).
„Heteroaryl" bedeutet ein aromatischer heterozyklischer Ring von 5 bis 10 Mitglieder und, der mindestens ein Heteroatom hat ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält, wobei mono- und bizyklische Ringsysteme beide mit eingeschlossen sind. Repräsentative Heteroaryle sind Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isoindolyl, Azaindolyl, Pyridyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Benzoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl und Quinazolinyl.
„Heteroarylalkyl" bedeutet ein Alkyl, bei dem mindestens ein Alkyl-Wasserstoffatom ersetzt ist durch einen Heteroarylrest, wie z. B. --CH₂Pyridinyl, --CH₂Pyrimindinyl, und ähnliche.
„Heterozykle" (auch hier Bezug genommen als „heterozyklischer Ring") bedeutet ein 4- bis 7-gliedriger monozyklischer, oder 7- bis 10-gliedriger bizyklischer, heterozyklischer Ring, der entweder gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist und der von 1 bis 4 Heteroatome enthält unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin die Stickstoff- und Schwefelheteroatome optional oxidiert sein können, und das Stickstoffheteroatom optional quartärniesiert sein kann, wobei bizyklische Ringe, in denen jedes der oben beschriebenen Heterozyklen an einem Benzolring fusioniert ist, mit eingeschlossen sind. Die Heterozykle kann über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein. Heterozyklen beinhalten Heteroaryle, wie oben beschrieben. Auf diese Weise können zusätzlich zu den oben aufgelisteten Heteroarylen die Heterozyklen auch Morpholinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Hydantoinyl, Valerolactamyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydroprimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und ähnliche beinhalten.
„Heterozyklealkyl" bedeutet ein Alkyl, das mindestens ein Alkylwasserstoffatom ersetzt hat mit einer Heterozykle, wie z. B. --CH₂Morpholinyl und ähnliche.
„Homozykle” (auch hier in Bezug genommen als „homozyklischer Ring") bedeutet ein gesättigter oder ungesättigter (aber nicht aromatischer) carbozyklischer Ring, der von 3–7 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopropan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclohexen und ähnliche.
„Isomere" bedeuten jede von zwei oder mehr Substanzen, die aus den gleichen Elementen in den gleichen Verhältnissen zusammengesetzt sind, aber sich in der dreidimensionalen Anordnung der Atome unterscheiden, wobei Enantiomere (d. h. Spiegelbilder) und diastereomere Isomere mit eingeschlossen sind.
Der Begriff „Derivat", wenn er im Zusammenhang mit einem chemischen Stoff verwendet wird, bezieht sich auf eine ähnliche Struktur, die bei Applikation, z. B. Verabreichung an ein Subjekt, in der Lage ist, direkt oder indirekt die Funktion, die der chemische Stoff offenbart ist zu haben, zur Verfügung zu stellen (obgleich das Derivat erhöhte oder erniedrigte Funktionen haben könnte). Zum Beispiel stellt das Substituieren eines Atoms für ein anderes Atom in einem chemischen Stoff einen Stoff von ähnlicher Struktur zur Verfügung, z. B. ein Kohlenstoffatom für ein Stickstoffatom. Der Stoff von ähnlicher Struktur kann in der Lage sein, die chorioideale Neovaskularisation zu erniedrigen. Bestimmte beanspruchte Ausführungsformen sind beabsichtigt, geringe Veränderungen in der chemischen Struktur zu umfassen, voraussgesetzt, dass das Derivat die chorioideale Neovaskularisation erniedrigen kann.
Der Begriff „Handhaben", wenn er im Zusammenhang mit einer Krankheit oder Zustand verwendet wird, bedeutet einem Subjekt gute Wirkungen zu vermitteln, dem ein prophylaktisches oder therapeutisches Agens verabreicht wird, das nicht in einer Heilung von der Krankheit resultiert. In bestimmten Ausführungsformen werden dem Subjekt ein oder mehrere prophylaktische oder therapeutsche Agenzien verabreicht, um eine Krankheit zu handhaben, sodass ein Fortschritt oder Verschlechterung der Krankheit verhindert wird.
Die Begriffe „verhindern" und „Verhindern", wie hier verwendet, umfassen die Prävention des Wiederauftritts, Ausbreitens oder Fortschritts. Es ist nicht beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung begrenzt ist auf eine vollständige Prävention. In einigen Ausführungsformen ist der Fortschritt verzögert oder wird die Schwere der Krankheit reduziert.
„Subjekt" bedeutet jedes Tier, vorzugsweise ein menschlicher Patient, Vieh oder ein Haustier.
Der Begriff „substituiert", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass mindestens ein Wasserstoffatom einer molekularen Anordnung mit einem Substituenten ersetzt ist. Im Falle eines Oxo-Substituenten („=O"), sind zwei Wasserstoffatome ersetzt. Wenn substituiert, dann sind ein oder mehrere der unten beschriebenen Gruppen „Substituenten". Substituenten im Zusammenhang mit der Erfindung umfassen, aber nicht begrenzt auf, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycle und Heterocyclealkyl, sowie auch --NR_aR_b, --NR_aC (=O)R_b, --NR_a(=O)NR_aNR_b, --NR_aC(=O)OR_b, --NR_aSO₂R_b, --C(=O)R_a, --C(=O)OR_a, --C(=O)NR_aR_b, --OC(=O)NR_aR_b, --OR_a, --SR_a, --SOR_a, --S(=O)₂R_a, --OS(=O)₂R und --S(=O)₂OR_a. Zusätzlich können obige Substituenten weiter so substituiert sein mit einem oder mehrerer der oben genannten Substituenten, dass der Substituent ein substituiertes Alky, substituiertes Aryl, substituiertes Arylalkyl, substituierte Heterozykle oder substituiertes Heterozyklealkyl umfasst. In diesem Zusammenhang können R_a und R_b gleich oder unterschiedlich sein und unabhängig, Wasserstoff, Alkyl, Haloalkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Heterozykle, substituierte Heterozykle, Heterozyklealkyl oder substituierte Heterozyklealkyl.
Der Begriff „nicht-substituiert", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jeden Stoff, der nicht extra Substituenten enthält, die an dem Stoff gebunden sind. Ein nicht-substuierter Stoff bezieht sich auf die chemische Ausstattung des Stoffes ohne extra Substituenten, z. B. der Stoff enthält keine schützende(n) Gruppe(n). Zum Beispiel ist nicht-substituiertes Prolin eine Prolin-Aminosäure, obwohl die Aminogruppe des Prolins als mit Alkylgruppen disubstituiert betrachtet werden könnte.
In Bezug auf bestimmte Ausführungsformen kann eine chemische Struktur mit zwei Linien zwischen einem ersten Atom und einem Substituenten gezeichnet werden, was bedeutet, dass zwei Bindungen da sind, d. h. es kann eine Doppelbindung zwischen dem ersten Atom und einem definierten Substituenten anzeigen, oder es kann zwei Einfachbindungen zwischen dem ersten Atom und zwei definierten Substitutentenatomen anzeigen.
Die Begriffe „behandeln" und „Behandeln", wie sie hier verwendet werden, sind nicht begrenzt auf den Fall, in dem ein Subjekt (z. B. Patient) geheilt wird und die Krankheit beseitigt wird. Vielmehr sieht die vorliegende Erfindung eine Behandlung vor, die nur Symptome reduziert, das Sehen verbessert (bis zu einem gewissen Grad) und/oder den Fortschritt der Krankheit verzögert.
Der Begriff „IL-1 Blocker", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jeden Stoff oder Zusammensetzung, der oder die in der Lage ist, zumindest teilweise, die biologische Aktivität oder Expression von IL-1a und/oder IL-1b im Auge des Patienten zu verhindern. In bestimmten Ausführungsformen binden IL-1 Blocker an IL-1 Proteine oder RNA-Transkripte. In anderen Ausführungsformen hemmen IL-1 Blocker kompetitiv die Aktivität des IL-1 Proteins. In weiteren Ausführungsformen zerstören IL-1 Blocker IL-1 Proteine durch Schneiden. In einigen Ausführungsformen schneiden die IL-1 Blocker oder binden an IL-1 mRNA-Transkripte. Beispiele von IL-1 Blockern beinhalten, aber nicht begrenzt auf, CK-17 (5-Bromo-5-Methyl-3-Phenyl-2-Phenylimino-1,3-Thiazinan-4-on), CK-112, CK-113, CK-115, CK-116, CK-117, IL-1 siRNA Sequenzen und Vektoren, die IL-1 siRNA Sequenzen exprimieren, IL-1 Antisense-Sequenzen und Vektoren, die IL-1 Antisense-Sequenzen expremieren, Anti-IL-1-Antikörper und Fragmente davon, einschließlich chimäre und bevorzugt vermenschlichte oder menschliche Anti-IL-1-Antikörper. IL-1 Blocker basierend auf Nukleinsäure, wie siRNA und Antisense können entworfen werden, z. B. in dem die menschliche IL-1a Sequenz (Zugangs-Nr. BC013142) oder die menschliche IL-1b Sequenz (Zugangs-Nr. BC008678) verwendet wird, wobei aus dem Stand der Technik bekannte Techniken und Software verwendet werden. IL-1 Blocker basierend auf Antikörpern, wie Anti-IL1a oder Anti-IL1b monoklonale Antikörper können hergestellt werden, in dem die menschliche IL-1a Proteinsequenz (Zugangs-Nr. CAG33695) oder die menschliche IL-1b Proteinsequenz (Zugangs-Nr. CAG28607) mit im Stand der Technik bekannten Techniken verwendet werden.
Der Begriff „siRNAs" bezieht sich auf kurze interferierende RNAs. In einigen Ausführungsformen umfassen siRNAs eine Duplex, oder eine doppelsträngige Region von ungefähr 18–25 Nukleotiden Länge. Häufig enthalten siRNAs von ungefähr 2 bis 4 ungepaarte Nukleotide am 3'Ende jeden Stranges. Mindestens ein Strang der Duplex oder doppelsträngigen Region von einer siRNA ist im Wesentlichen homolog oder im Wesentlichen komplementär zu einem Ziel-RNA-Molekül, wie IL-1 mRNA Transkripte. Der Strang, der komplementär zu einem Ziel-RNA-Molekül ist, ist der „Antisense Strang"; der Strang, der homolog zu dem Ziel-RNA-Molekül ist, ist der „Sense Strang", und ist auch komplementär zu dem siRNA Antisense-Strang. SiRNAs können auch zusätzliche Sequenzen enthalten; nicht-limitierende Beispiele von solchen Squenzen beinhalten verbindende Sequenzen, oder Schleifen, sowie auch Stamm- oder andere gefaltete Strukturen. SiRNAs scheinen als Schlüssel-Zwischenvermittler zu funktionieren beim Auslösen der RNA-Interferenz in Invertebraten und in Vertebraten, und beim Auslösen von sequenz-spezifischem RNA-Abbau während des posttranskriptionalen Gene Silencing in Pflanzen.
Der Begriff „RNA-Interferenz" oder „RNAi" bezieht sich auf das Silencing (Ausschalten) oder Erniedrigen der Genexpression durch SiRNAs. Es ist der Prozess des sequenz-spezifischen, post-transkriptionalen Gene Silencing in Tieren und Pflanzen initiiert durch siRNA, die in ihrer Duplex-Region homolog ist zu der Sequenz des ausgeschalteten Gens. Das Gen (z. B. IL-1a oder IL-1b) kann endogen oder exogen für den Organismus sein, kann in ein Chromosom integriert sein oder in einem Transfektionsvektor, der nicht in das Genom integriert ist. Die Expression des Gens (z. B. IL-1a) ist entweder komplett oder teilweise inhibiert. RNAi kann auch in Betracht gezogen werden, um die Funktion der Ziel-IL-1 RNA zu inhibieren; die Funktion der Ziel-IL-1 RNA kann komplett oder partiell sein.
Das Altern ist ein chronischer Prozess, der die Degeneration von Zellen, Geweben und Organen verursacht, wobei chorioideale Blutgefäße, retinale Pigmentepithelzellen (RPEC) und die Bruchsche Membran der Makula mit eingeschlossen sind. Hervorzuheben ist, dass das arteriosklerotische Altern die chorioidealen Blutgefäße ändert, besonder die makulären Chorio-Kapillaren mit einer Abnahme in der gesamten Kapillarmembran und des Blutflusses. Als Resultat fängt das RPE an, Lipofuszin zu akkumulieren, verändert die Zeltform, Dichte, Pigmentierung, lysosomale Aktivität und Bildung der extrazellulären Matrix. Schrittweise zeigt die Bruchsche Membran Verdickung und erniedrigte Permeabilität, woraus ein Zusammenbruch der Bruchschen Membran resultiert, der ein Erscheinen der chorioidealen Neovaskularisation (CNV) erlaubt.
Weil CNV wegen vaskulärer Entzündung gebildet wird, haben andere probiert, VEGF-Rezeptor-Kinase-Inhibitoren zu verwenden, Anti-VEGF-Antikörper, PEDF und Angiostatin, um die Bildung der CNV und das Verschlechtern der AMD zu verhindern. Das Problem ist, dass diese Agenzien verwendet werden, um nur einen von vielen inflamatorischen Faktoren zu entfernen, daher ist die die Effizienz nicht offensichtlich, es sei denn, dass alle Agenzien gleichzeitig verabreicht werden. Während ein Verständnis und ein Praktizieren der vorliegenden Erfindung nicht notwendig ist, wird angenommen, dass ein Faktor der vaskulären Inflammation durch IL-1 erzeugt wird und, dass daher, wenn IL-1 Blocker gegeben werden, die vaskuläre Inflammation erniedrigt wird.
Der Zusammenbruch der Bruchschen Membran erlaubt das Wachstum von CNV in den subfovealen Raum. Agenzien, die die Bruchsche Membran stabilisieren, verhindern auch ihren Zusammenbruch und die Penetration CNV in den subfovealen Raum. Es wird angenommen, dass IL-1 pathologische Veränderungen der Bruchschen Membran verursacht, dass IL-1 Blocker sie stabilisieren und ihren Zusammenbruch verhindern. Deswegen dienen in bestimmten Ausführungsformen IL-1 Blocker als ein zweischneidiges Schwert, um vaskuläre Inflammation und den Zusammenbruch der Bruchschen Membran zu verhindern, sodass die Bildung von CNV und ihre Ausbreitung verhindert werden kann, und seinerseits macht das auch AMD.
Es ist anerkannt, dass AMD vorzugsweise im frühest möglichen Stadium behandelt wird, um einen Fortschritt der Krankheit zu verhindern. Das früheste Stadium der AMD-Entwicklung ist die Fehlfunktion des chorioidealen Blutflusses, woraus eine Erniedrigung des Blutflusses der Chorio-Kapillaren resultiert. Es wer den Kettenreaktionen ausgelöst, die zur RPE Degenerationen führen, einem Zusammenbruch der Bruchschen Membran, Bildung der CNV, AMD und am Ende Blindheit. Daher wurde hier gefunden, dass spezifische Arzneimittel, die den chorioidealen Blutfluss erhöhen, nützlich sein können, eine Entwicklung und Verschlechterung der AMD zu verhindern. Die entdeckten Agenzien beinhalten, aber nicht limitiert auf: hypotensive Agenzien (z. B. Timolol, Hydralazin-Guanaben); Flavonoide (z. B. Apigenin, Naringenin Querzetin, Flavon); und N-Nitro-Pyrazole und C-Nitro-Pyrazole (z. B. DN-6, CN-7, DN-13 und DC-5).
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN
In einer spezifischen Ausführungsform bedeutet der Begriff „pharmazeutisch verträglich" zugelassen durch eine Regulierungsbehörde der bundesstaatlichen oder Staatsregierung oder aufgelistet in der U. S. Pharmacopeia oder anderen allgemeinen anerkannten Pharmacopeia für die Verwendung in Tieren, und im Besonderen in Menschen. Der Begriff „Träger" bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, Adjuvanz, Hilfsstoff, oder Vehikel, mit dem der aktive Stoff verabreicht wird. Solche pharmazeutischen Vehikel können Flüssigkeiten sein, wie Wasser und Öle, wobei solche von Petroleum, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft, wie Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und ähnliche miteingeschlossen sind. Die pharmazeutischen Vehikel können eine Salzlösung sein, Akaziengummi, Gelatine, Stärkepaste, Talk, Keratin, kolloidale Silika, Harnstoff und ähnliche. Zusätzlich können helfende, stabilisierende, verdickende, befeuchtende und färbende Agenzien verwendet werden. Die pharmazeutisch verträglichen Vehikel sind bevorzugt steril, wenn sie an ein Subjekt verabreicht werden. Wasser kann das Vehikel sein, wenn der aktive Stoff intravenös verabreicht wird. Salzlösungen und wässrige Dextrose und Glyzerinlösungen können auch als flüssige Vehikel eingesetzt werden, besonders für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Vehikel beinhalten auch Hilfsstoffe wie Stärke, Glukose, Laktose, Sukrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silica-Gel, Natriumstearat, Glyzerin-Monostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete entrahmte Milch, Glyzerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und ähnliche. Die vorliegenden Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, auch geringe Mengen an Benetzungsmitteln oder Emulgatoren oder pH-puffernden Agenzien enthalten.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Kapseln die Flüssigkeiten enthalten, Pudern, dauerhafte Freisetzungs-Formulierungen, Suppositorien, Emulsionen, Aerosole, Sprays, Suspensionen oder jede andere für die Verwendung geeignete Form. In einer Ausführungsform ist das pharmazeutisch verträgliche Vehikel eine Kapsel (siehe z. B. U.S. Pat. Nr. 5,698,155 ).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden der aktive Stoff und optional andere therapeutische oder prophylaktische Agenzien nach Routineverfahren formuliert als pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die intravenöse Verabreichung an Menschen adaptiert sind. Typischerweise ist der aktive Stoff für intravenöse Verabreichung Lösungen in sterilen, isotonischen, wässrigem Puffer. Wo notwendig können die Zusammensetzungen auch Agenzien zum Solubilisieren enthalten. Zusammensetzungen für die intravenöse Verabreichung können optional ein lokales Anästhetikum enthalten, wie Lignocain, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu lindern. Im Allgemeinen werden die Inhaltsstoffe getrennt oder zusammen gemischt in einer Einheitsdosisform geliefert, beispielsweise als ein trockenes lyophilisiertes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch abgedichteten Container, wie einer Ampulle oder Sachette, die die Menge des aktiven Agens anzeigt. Wo der aktive Stoff durch Infusion verabreicht werden soll, kann er dispensiert werden, beispielsweise mit ei ner Infusionsflasche, die steriles Wasser oder Salzlösung pharmazeutischen Grades enthält. Wo der aktive Stoff durch Injektion verabreicht werden soll, kann eine Ampulle von sterilem Wasser oder Salzlösung für die Injektion zur Verfügung gestellt werden, sodass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können in der Form von z. B. Tabletten, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Körnchen, Pudern, Emulsionen, Kapseln, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Oral verabreichte Zusammensetzungen können ein oder mehr optionale Agenzien enthalten, beispielsweise Süßstoffe wie Fruktose, Aspartam oder Saccarin; Geschmacksstoffe wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirsche; Farbstoffe und Konservierungsstoffe, um eine wohlschmeckende Präparation zu erzeugen. Weiterhin, wenn in Tabletten- oder Pillenform, können die Zusammensetzungen umhüllt sein, um den Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern, wodurch eine anhaltende Wirkung über einen ausgedehnten Zeitraum zur Verfügung gestellt wird. Selektiv permeable Membranen, die einen osmotisch aktiven treibenden Stoff umschließen, sind auch geeignet für die orale Verabreichung des aktiven Stoffes. In diesen späteren Plattformen wird die Flüssigkeit der Umgebung, die die Kapsel umgibt, durch den treibenden Stoff eingebettet, der anschwillt, um das Agens oder die Agens-Zusammensetzung durch eine Öffnung zu verdrangen. Diese Verabreichungs-Plattformen können ein Verabreichungsprofil im Wesentlichen nullter Ordung zur Verfügung stellen, im Gegensatz zu den ausschlagenden Profilen von Formulierungen mit sofortiger Freisetzung. Ein Zeitverzögerungs-Material, wie Glyzerin-Monostearat oder Glyzerin-Stearat kann auch verwendet werden. Orale Zusammensetzungen können Standartvehikel beinhalten, wie Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesium-Stearat, Natrium-Saccharin, Zellulose, Magnesiumcarbonat und ähnliche. Solche Vehikel sind bevorzugt von pharmazeutischem Grad.
Weiterhin kann der Effekt des aktiven Stoffes durch die richtige Formulierung verzögert oder verlängert werden. Zum Beispiel kann ein langsam lösliches Pellet des aktiven Stoffes hergestellt werden und in die Tablette oder Kapsel mit eingeschlossen werden. Diese Technik kann verbessert werden durch das Herstellen von Pellets mit mehreren verschiedenen Auflösungsraten und durch das Füllen der Kapseln mit einer Mischung von den Pellets. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film beschichtet sein, der der Auflösung für einen vorhersagbaren Zeitraum widersteht. Sogar die parenteralen Präparationen können lang-wirkend durch Lösen und Suspendieren des Stoffes in öligen oder emulgierten Vehikeln hergestellt werden, die ihm erlauben, sich nur langsam in das Serum zu verteilen.
Zusammensetzungen zur Verwendung nach der vorliegenden Erfindungen können in einer konventionellen Art und Weise formuliert sein, wobei ein oder mehrere physiologisch verträgliche Trägerstoffe oder Hilfsstoffe verwendet werden können.
Auf diese Weise können der Stoff und optional andere therapeutische oder prophylaktische Agenzien und ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) oder durch orale, parenterale oder mucöse Verabreichung (wie z. B. bukkal, vaginal, rectal, sublingual). In einigen Ausführungsformen ist die Verabreichung optisch (z. B. Augentropfen, die direkt an das Auge verabreicht werden). In einigen Ausführungsformen wird lokale oder systemische parenterale Verabreichung verwendet.
Für die orale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von, beispielsweise, Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Bindestoffe (z. B. prägelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-Methylcellulose); Füllstoffe (z. B. Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Kalzium-Hydrogen-Phosphat); Befeuchtungsmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Disintegranten (z. B. Kartoffelstärke oder Natrium-Stärke-Glykolat); oder Befeuchtungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können mit im Stand der Technik gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparationen für die orale Verabreichungen können die Form von, beispielsweise, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als trockenes Produkt vorliegen für die Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung. Solche flüssigen Präparationen können durch konventionelle Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Additiven hergestellt werden, wie Suspendierungs-Agenzien (z. B. Sorbitol-Sirup, Zellulose-Derivate oder hydrogenierte essbare Fette); emulgierende Agenzien (z. B. Lecithin oder Acacia); nicht-wässrige Vehikel (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Gemüseöle); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl oder Propyl-p-Hydroxybenzoate oder Sorbinsäure). Diese Präparationen können auch Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßstoffe wie angemessen enthalten.
Präparationen für die orale Verabreichung können geeignet formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des aktiven Stoffes zu ergeben.
Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die in einer konventionellen Art und Weise formuliert sind.
Für die Verabreichung durch Inhalation können die Zusammensetzungen für die Verwendung nach der vorliegenden Erfindung bequem in Form von Aerosolspray-Darreichung verabreicht werden aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Nebelgerät, unter Verwendung eines geeigneten Treibgases, z. B. Dichlorodifluoromethan, Trichlorofluoromethan, Dichlorotetrafluoroethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase. Im Falle von unter Druck stehendem Aerosol kann die Dosiseinheit durch Zurverfügungstellen eines Ventils bestimmt werden, um eine abgemessene Menge zu verabreichen. Kapseln oder Katuschen von z. B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhaliergerät oder Insufflator können formuliert sein, die ein Gemisch aus Pulver des Stoffes und eine geeignete Pulverbasis wie Laktose oder Starke enthalten.
Die Zusammensetzungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion formuliert sein, z. B. durch Bolus-Injektionen oder kontinuierliche Infusionen. Formulierungen für die Injektionen können in einer Einheitsdosisform dargereicht werden, z. B. in Ampullen oder in Multi-Dosis-Containern mit einem dazugegebenen Konservierungsstoff. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können formulierende Agenzien enthalten, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispersions-Agenzien. Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Vehikel vor der Verwendung, z. B. sterile pyrogen-freien Wasser, vorliegen.
Zusätzlich zu den vorher beschriebenen Formulierungen können die Zusammensetzungen auch als Depot-Präparationen formuliert sein. Solche lang-wirkenden Formulierungen können durch Implantation verabreicht werden (z. B. subcutan oder intramuskulär) oder durch intramuskulare Injektion. Auf diese Weise können beispielsweise, die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien formuliert sein (z. B. als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder mit Ionenaustauschharzen, oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als ein kaum lösliches Salz.
Die Zusammensetzungen können wenn gewünscht in einem Paket oder einer Spendervorrichtung dargereicht werden, die ein oder mehrere Einheitsdosisformen enthalten kann, die den aktiven Inhaltsstoff enthalten. Das Paket kann beispielsweise Metall- oder Plastikfolie umfassen, wie eine Blisterpackung. Das Paket oder die Spendervorrichtung kann durch Anleitung für die Verabreichtung begleitet sein.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen enthält das Paket oder der Spender ein oder mehrere Einheitsdosisformen, die nicht mehr als die empfohlene Dosisformulierung enthalten, wie es in der „Physician's Desk Reference" beschrieben wird (56. Auflage 2002, als Referenz in seiner Gesamtheit mit eingeschlossen).
Verfahren für die Verabreichung des aktiven Stoffes und optional anderer therapeutischer oder prophylaktischer Agenzien beinhalten, aber nicht beschränkt auf, parenterale Verabreichung (z. B. intradermal, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös und subkutan), epidural und mucosal (z. B. intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bukkal oder andere orale Routen). In einer spezifischen Ausführungsform kann der aktive Stoff und optional andere prohylaktische oder therapeutsche Agenzien intramuskulär, intravenös oder subkutan verabreicht werden. Der aktive Stoff und optional andere prophylaktische oder therapeutsche Agenzien kann auch durch Infusion oder Bolus Injektion verabreicht werden und kann zusammen mit anderen biologisch aktiven Agenzien verabreicht werden. Die Administration kann lokal oder systemisch sein. Der aktive Stoff und optional das prophylaktische oder das therapeutische Agens und ihre physiologisch verträglichen Salz und Solvate können auch durch Inhalation oder Insufflation verabreicht werden (entweder durch den Mund oder die Nase). In einer bevorzugten Ausführungsform wird lokale oder systemische parenterale Administration verwendet.
In spezifischen Ausführungsformen kann es erwünscht sein, den aktiven Stoff lokal in dem Gebiet zu verabreichen, das der Behandlung bedarf. Dies kann erreicht werden bespielsweise, aber nicht beschränkt auf, durch lokale Infusion während Chirurgie oder topischer Applikation, z. B. in Verbindung mit einer Wundauflage nach der Chirurgie, durch Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Suppositoriums, oder mittels eines Implantats, wobei das Implantat aus einem porösen, nicht-porösen, oder gelatinösen Material sein kann, wobei Membranen, wie silastische Membranen oder Fasern mit eingeschlossen sind. In einer Ausführungsform kann die Verabreichung durch direkte Injektion an der Stelle (oder der ehemaligen Stelle) von einem artheriosklerotischen Plaque Gewebe sein.
Pulmonare Administration kann auch angewendet werden, z. B. durch die Verwendung von einem Inhaliergerät oder Vernebler, und von einer Formulierung mit einem aerosolisierenden Agens, oder durch Perfusion in einem Fluorocarbon oder synthetischem pulmonaren Netzmittel. In bestimmten Ausführungsformen kann der aktive Stoff als Suppositorium mit traditionellen Bindestoffen und Vesikeln wie Triglyceriden formuliert sein.
In einer weiteren Ausführungsform kann der aktive Stoff in einem Vesikel befördert werden, speziell in einem Liposom.
In einer anderen Ausführungsform kann der aktive Stoff in einem kontrollierten Verabreichungssystem dargereicht werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden. In einer ande ren Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden.
Die Menge des aktiven Stoffes, die effektiv ist in der Behandlung oder Prävention altersabhängiger Makuladegeneration kann durch Standard-Forschungstechniken bestimmt werden. Zum Beispiel kann die Dosis des aktiven Stoffes, der in der Behandlung oder Prävention von altersabhängiger Makuladegeneration effektiv sein wird, durch Verabreichung des aktiven Stoffes an ein Tier in einem Model bestimmt werden, wie z. B. die Tiermodelle, die dem Fachmann bekannt sind. Zusätzlich können optional in vitro Versuche eingesetzt werden, um zu helfen den optimalen Dosisbereich zu identifizieren.
Die Auswahl einer bestimmten effektiven Dosis kann durch den Fachmann bestimmt werden (z. B. durch klinische Versuche), durch Berücksichtigung von mehreren Faktoren, die dem Fachmann bekannt sein werden. Solche Faktoren beinhalten die zu behandelnde oder zu verhindernde Krankheit, die involvierten Symptome, die Körpermasse des Subjekts, den Immunstatus des Subjekts und andere Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Dosis des aktiven Stoffes, die an das Subjekt verabreicht werden soll, wie ein Mensch, ist breit variierbar und kann einer unabhängigen Beurteilung unterworfen sein. Oft ist es praktisch, die tägliche Dosis des aktiven Stoffes an unterschiedlichen Uhrzeiten des Tages zu verabreichen. Jedoch wird in jedem bestimmten Fall die Menge des aktiven Stoffes, die verabreicht wird, von solchen Faktoren wie Löslichkeit des aktiven Stoffes, der verwendeten Formulierung, dem Zustand des Subjektes (wie Gewicht) und/oder der Route der Administration abhängen.
Der allgemeine Bereich der effektiven Menge des aktiven Stoffes alleine oder in Kombination mit anderen prophylaktischen oder therapeutischen Agenzien) ist von ungefähr 0,001 mg/Tag bis ungefähr 1000 mg/Tag, bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 750 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 500 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 250 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 100 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 75 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 50 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 25 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 10 mg/Tag, weiterhin bevorzugt von ungefähr 0,001 mg/Tag bis 1 mg/Tag. Natürlich ist es oft praktisch die tägliche Dosis des Stoffes an verschiedenen Uhrzeiten des Tages in Portionen zu verabreichen. Jedoch wird in jedem gegebenen Fall die Menge des verabreichten Stoffes von solchen Faktoren abhängen, wie Löslichkeit des aktiven Stoffes, der verwendeten Formulierung, des Zustandes des Subjekts (wie Gewicht) und/oder der Route der Verabreichung.
Chorioidealer Blutfluss
Naringenin ist ein Flavon-Analog mit starken Effekten auf die Erhöhung des chorioidealen Blutflusses, wie in Tabelle 1 gesehen werden kann. Der Blutfluss stieg 30 min nach Verabreichung des Arzneimittels stark an. Der Effekt hatte seine Spitze 60 min nach Verabreichung des Arzneimittels und behielt die Wirkung des Arzneimittels für mindestens 2 Stunden bei. An der Spitze war der chorioideale Blutfluss auf mehr als 200% des ursprünglichen Blutflusses erhöht.
Apigenin ist ein Flavon-Analog. Die Wirkungen des Arzneimittels dauerten von 1 Stunde bis 2 Stunden nach Verabreichung (Tabelle 1).

Puerarin ist auch ein Flavon-Analog, ähnlich wie Apigenin. Die Wirkung von Puerarin begann von 1 Stunde nach Verabreichung und dauerte über 3 Stunden nach der Verabreichung hinaus (Tabelle 1). TABELLE 1: EFFEKTE VON FLAVONOIDEN AUF DEN CHORIOIDEALEN BLUTFLUSS

Stoffe	30 min.	60 min.	120 min.	180 min.
(50 μl, 1%)
Vehikel	100^a	100^b	100^c	100^d
Naringenin	102,5 ± 22,0^e*	226,1 ± 55,0^*	124,2 ± 74,5^*	137,4 ± 71,2
Apigenin	9,7 ± 1,5	180,1 ± 42,2^*	54,8 ± 6,7^*	–11,1 ± 2,3
Puerarin	30,9 ± 7,7	114,9 ± 21,5^*	160,8 ± 70,7^*	127,4 ± 65,5^*

*: Signifikant höher als die entsprechenden Kontrollen bei 100%
a: 5,9 ± 0,7 µl/min/mg; b: 3,89 ± 0,7 µl/min/mg; c: 2,2 ± 0,5 µl/min/mg; d: 1,71 ± 0,5 µl/min/mg; e: Mittelwert ± Standartabweichung mit N = 6 für alle außer N = 10 für die Kontrollen.

N-Nitropyrazole, einschließlich DN-6, DN-7, DN-12 und DN-13 zeigten einen sehr starken Anstieg des chorioidealen Blutflusses und eine lange Andauer der Wirkung, die bis über 3 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels andauerte (Tabelle 2). DN-13 war besonders gut, weil es schnell wirkte, um den chorioidealen Blutfluss bei 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels zu erhöhen, und die Wirkung dauerte mehr als 3 Stunden nach der Administration des Arzneimittels (Tabelle 2). Unter den C-Nitropyrazolen zeigte DC-5 die am meisten versprechenden Aktivitäten mit einer kurzen Latenzphase von weniger 30 min und einer langen Dauer der Wirkung von länger als 3 Stunden (Tabelle 2). TABELLE 2 EFFEKTE VON N-NITROPYRAZOLEN UND C-NITROPYRAZOLEN AUF DEN CHORIOIDEALEN BLUTTFLUSS

Stoffe	30 min	60 min	120 min	180 min
50 µl, 1%
Vehikel	100^a	100^b	100^c	100^d
D N-6	56,9 ± 17,5^e	61,8 ± 20,9^*	88,3 ± 3,1^*	128,5 ± 60,0^*
D N-7	42,0 ± 13,7	57,2 ± 3,7^*	80,5 ± 23,1^*	87,3 ± 29,6^*
D N-12	62,9 ± 29,6	88,1 ± 37,5^*	88,9 ± 32,9^*	32,2 ± 15,0
D N-13	105,8 ± 30,1^*	83,8 ± 11,3^*	153,3 ± 51,5^*	112,5 ± 34,6^*
D C-5	71,4 33,3^*	71,4 ± 33,3^*	80,3 ± 23,7^*	124,4 ± 25,4^*

*: Signifikant höher als die entsprechenden Kontrollen bei 100%
a: 6,9 ± 3,8 µl/min/mg; b: 7,0 ± 2,9 µl/min/mg; c: 5,6 ± 1,7 µl/min/mg; d: 4,9 ± 1,9 µl/min/mg; e: Mittelwert ± Standartabweichung mit N = 6 für alle außer N = 10 für die Kontrollen.

Da diese Stoffe in der Lage sind, den chorioidealen Blutfluss effektiv zu erhöhen, wird erwartet, dass sie den auslösenden Effekt von chorioidealer Ischämie, AMD zu induzieren, unterdrücken können.
Wiederherstellung der retinalen Funktion nach ischämischem Insult. Wenn der Blutfluss zur Retina 30 min abgeschnitten wurde, verschwand die b-Welle des Elektroretinogramms, was anzeigte, dass die retinale Funktion verloren war. Nach Reperfusion der retinalen Blutgefäße jedoch, erholte sich die b-Welle teilweise auf ungefähr 30–35% des ursprünglichen Wertes (Tabellen 3 und 4). Die Wiederherstellung der retinalen Funktion kann durch Fla vonoide eingeschlossen Naringenin, Apgenin und Puerarin verstärkt/erleichtert werden (Tabelle 3). Unter ihnen zeigte Puerarin das beste Resulatat, in dem 90% an retinaler Wiederherstellung zeigt im Vergleich zur Kontrollwiederherstellung von nur 31% (Tabelle 3). TABELLE 3: EFFEKTE VON FLAVONOIDEN AUF DIE WIEDERHERSTELLUNG DER RETINALEN FUNKTION NACH ISCHÄMISCHEM INSULT

Stoffe (10 mg/kg ip) Kontrolle Behandelt Netto Anstieg (%)

Naringenin 32,5 ± 7,5 54,0 ± 17,8^* 66,1

Apigenin 32,5 ± 7,5 63,8 ± 12,5^* 96,3

Puerarin 31,0 ± 9,5 90,0 ± 17,2^* 190,3

*: Signifikant höher als die entsprechenden Kontrollen bei P < 0,05 mit N = 6 und Mittelwert ± Standartabweichung

N-Nitropyrazole und C-Nitropyrazole zeigten auch eine starke Wiederherstellung der retinalen Funktion nach ischämischem Insult (Tabelle 4). Im Allgemeinen waren N-Nitropyrazole potenter als C-Nitropyrazole, die Wiederherstellung der retinalen Funktion nach ischämischem Insult zu erleichtern/verstärken außer DC-5, das stärkere Effekte bei der Erleichterung der Wiederherstellung der retinalen Funktion nach ischämischem Insult zeigte, als jedes andere N-Nitropyrazol (Tabelle 4). TABELLE 4: EFFEKTE VON N-NITROPYRAZOLEN UND C-NITROPYRAZOLEN AUF DIE WIEDERHERSTELLUNG DER RETINALEN FUNKTION NACH ISCHÄMISCHEM INSULT

Stoffe (10 mg/kg ip)	Kontrolle	Behandelt	Netto Anstieg (%)
D N-6	32,9 ± 14,2	64,0 ± 24,9^*	94,5
D N-7	32,9 ± 14,2	71,4 ± 20,2^*	117,0
D N-12	32,9 ± 14,2	58,2 ± 16,7^*	76,9
D N-13	35,0 ± 13,1	58,6 ± 21,4^*	67,4
D C-5	33,0 ± 8,6	73,0 ± 16,0^*	120,6

Diese Ergebnisse zeigen, dass sie potente Agenzien sind, die Wiederherstellung der retinalen Funktion zu verstärken, möglicherweise durch den Anstieg des retinalen und chorioidealen Blutflusses und, dass sie gut für die Verwendung in der Behandlung von AMD sind.
Prävention der CNV-Bildung.
Vier Wochen nach Laser-Behandlung der Retina der Ratte, um die Bruchsche Membran zu brechen, bildete sich chorioideale Neovaskularisation und war als Kontrollen mit Fluoreszein-Angiographie sichtbar.
Eine Anzahl von Agenzien, die den chorioidealen Blutfluss verstärken können, wurden intraperitoneal einmal am Tag für 4 Wochen verabreicht. Der erste getestete Typ von Agenzien war hypotensiv Agenzien, einschließlich Hydralazin, Guanabenz und D-Timolol. Hydralazin hemmte bei 10 mg/kg jede CNV-Bildung effektiv. Wenn die Dosis von Hydralazin auf 5 mg/kg reduziert wurde, wurden im Vergleich zur Kontrolle nur vier von acht CNV-Bildungen klar inhibiert. Guanabenz war vergleichbar effektiv bei 20 mg/kg i. p. Alle 8 CNV-Bildungen wurden im Vergleich zur Kontrolle durch Guanabenz inhibiert. D-Timolol war effektiv in der Inhibition einiger CNV-Bildungen bei 15 mg/kg i. p., war aber nicht so stark wie Hydralazin oder Guanabenz.
Eine andere Gruppe von getesteten Agenzien waren Flavonoide, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Apigenin, Naringenin, Querzetin und Flavon. Apigenin zeigte bei 30 mg/kg i. p. eine po tente Hemmung bei wenigstens sechs von acht CNV-Bildungen. Naringenin (30 mg/kg i. p.), Querzetin (30 mg/kg i. p.) und Flavon (20 mg/kg i. p.) zeigten eine deutliche Hemmung der CNV-Bildung. Flavon war ganz besonders potent und hemmte die CNV-Bildung fast komplett.
Eine andere Gruppe von getesteten Agenzien schloss N-Nitropyrazole (DNe) mit ein, die NO freisetzen, um die Vasodilation und die Erleichterung des chorioidealen Blutflusses zu verursachen. Alle Agenzien einschließlich DN6, DN7 und DN13 zeigten eine deutliche Inhibition der Bildung der CNV bei 20 mg/kg i. p.
Die Ischämie des chorioidealen Blutflusses ist eng verbunden mit der Induktion/Auslösung von AMD. Daher werden Agenzien, die fähig sind, den chorioidealen Blutfluss zu erhöhen, fähig sein, die chorioideale Ischämie und das Auslösen von AMD zu verhindern.
Es ist bekannt, dass die chorioideale Ischämie RPE-Zell-Degeneration, Akkumulation von Lipofusion, Änderungen in der lyposomalen Aktivität und Bildung der extrazellulären Matrix verursachen kann. Weiterhin zeigt die Bruchsche Membran Abnormalitäten, Verdickungen und Erniedrigungen in der Permeabilität, die zum Zusammenbruch der Bruchschen Membran und zum Wachsen der CNV in die subfovealen Bereiche führt. Als Ergebnis litt die visuelle Aktivität und es entwickelte sich AMD, die zur Blindheit führt. Daher sollten Agenzien, die den chorioidealen Blutfluss erhöhen können (Tabellen 1 und 2) in der Lage sein, ein Fortschreiten der Entwicklung von AMD zu verhindern/zu behandeln, wenn sie in einem frühen Stadium der AMD verabreicht werden.
Die Effektivität dieser Agenzien AMD zu verhindern/zu behandeln wurde weiterhin unterstützt durch den Umstand, dass sie die Wiederherstellung der retinalen und chorioidealen Funktion nach i schämischen Insult erleichtern/verstärken können (Tabellen 3 und 4). Daher können diese Agenzien verwendet werden, in einem frühen Stadium der Krankheit die AMD-Bildung zu behandeln/zu verhindern.
Der direkte Beweis, dass diese Agenzien AMD verhindern/behandeln, kommt von dem Modell der AMD-Ratte, die CNV entwickelt durch Zusammenbruch der Bruchscheu Membran durch einen Laserstrahl. Behandlung dieses AMD-Tiermodells mit 1) hypotensiven Agenzien wie Hydralazin, Guanabenz und D-Timolol; 2) Flavonoiden einschließlich Apigenin, Naringein, Querzetin und Flavon; und 3) N-Nitropyrazol-Derivate wie DN-6, DN-7, DN-13 mit unterschiedlichen Dosen zeigten eine potente Inhibition der CNV-Bildung, was die Haupt-Äthiologie der AMD-Bildung ist.
In bevorzugten Ausführungsformen sind Agenzien wie IL-1 Blocker Antagonisten von IL-1-induzierter Uveitis. Intravitreale Injektion von IL-1 induzierte eine Okulare Inflammation, wodurch ein Zusammenbruch der Blut-wässrigen Barriere verursacht wurde. Als ein Ergebnis kann Fluoreszein die durchbrochene Blut-wässrige Barriere überqueren, um in das Auge einzutreten und eine Spitze der Inflammation bei 12 Stunden nach Il-1 Injektion zu erreichen. Il-1 ist das potenteste Zytokin, Inflammation zu induzieren, was effektiv durch Prednisolon bei 20 mg/kg t. i. d. blockiert werden kann (2). Unter den studierten CK-Stoffen zeigten 9 Stoffe potente Blockiereffekte auf IL-1-induzierte Uveitis. Obwohl die Dosis dieser Stoffe (10 mg/kg t. i. d.) nur die Hälfte von der von Prednisolon verwendeten Dosis war (20 mg/kg t. i. d.), produzierten sie einen ähnlichen Grad an IL-1 Blockade, wie im Vergleich zu Prednisolon (1 und 2). CK-120 war ganz besonders potent, die IL-1-induzierte Uveitis zu blockieren, wie in 12 gesehen werden kann.
Einige natürliche Produkte, die von chinesischen Kräutern isoliert wurden, waren auch ziemlich potent, die IL-1-induzierte Uveitis zu inhibieren (2). Obwohl Tetrandrin leicht weniger potent ist als Osthol, ist es wichtiger, da es viel weniger Nebenwirkungen produziert und sicherer sein kann, wenn es klinisch verwendet wird. Daher können diese Agenzien verwendet werden, die Bruchsche Membran zu stabilisieren und die Entwicklung von CNV und AMD zu verhindern.
In bevorzugten Ausführungsformen verzögern IL-2 Blocker ein Fehlschlagen der Trabekulektomie, die durch Inflammation verursacht wird. Trabekulektomie wird häufig für die Behandlung von engem/geschlossenem Winkel-Glaukoma verwendet. Jedoch verursacht sie Inflamation und einen Fehlschlag der Drainage der wässrigen Flüssigkeit nach einer kurzen Zeitspanne nach der Chirurgie. Die synthetischen IL-1 Blocker wie CK-17, CK-101A und CK-103A verlängerten das Auftreten des Fehlschlages der Trabekulektomie durch Inhibition der Inflamation, die durch das durch die Chirurgie freigesetzte IL-1 verursacht wurde (3). Sie waren alle mehr effektiv als Prednisolon, den Fehlschlag der Trabekulektomie zu verzögern (3). Auf diese Weise konnten diese Agenzien verwendet werden, den Zusammenbruch der Bruchscheu Membran und die Entwicklung von CNV und AMD zu verhindern.
In bevorzugten Ausführungsformen inhibieren IL-1 Blocker die systemische Inflammation, die durch Karrageenin induziert wird. Karrageenin ist ein potentes inflammatorisches Agens, Schmerz und Schwellungen an den Gelenken zu verursachen. IL-1 Blocker wie CK-17 waren sehr effektiv in der Inhibition von Karrageenininduzierter Inflammation (4). CK-17 war ungefähr 10-mal potenter als Aspirin, das ein Standart-Agens ist, das weithin als anti-inflammatorische, analgetisches und anti-arthritisches Arzneimittel verwendet wird (4). Diese Ergebnisse zeigen, dass IL-1 Blocker lokal, sowie systemisch für die Prävention der Inflammation verwendet werden können und so vorteilhaft für die Inhibition der Bildung von CNV und der Entwicklung von AMD sein können.
In bevorzugten Ausführungsformen sind IL-1 Blocker therapeutisch sicher. Der LD₅₀ von beiden CK-17 war extrem hoch, mindestens 20 g/kg oral, was äquivalent ist zu 1400 g/70 kg für den Menschen. Weil der ED₅₀ dieser Stoffe ungefähr 10 mg/kg war, würde der therapeutische Index (LD₅₀/ED₅₀) höher als 2,000 sein (20 000 mg/kg^÷10 mg/kg). Eines der sichersten verfügbaren Agenzien.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellen die IL-1 Blocker vernachlässigbare Reizung des Auges zur Verfügung. Die Okulare Irritation von CK-Stoffen war sehr gering und vernachlässigbar wie an dem Draize-Test gesehen werden kann (4). Dies ist besonders wichtig, weil die Agenzien für die Behandlung der Augenkrankheit AMD verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform unterdrücken IL-1 Blocker die Bildung von CNV in Rattenaugen. Wenn die Bruchsche Membran durch einen Laserstrahl gebrochen wurde, bildete sich massive CNV mit starkem Lecken des Fluoreszeins in der Fluoreszein-Angiographie als Kontrolle. Wenn die Tiere mit 3 mg/kg i. p. Prednisolon behandelt wurden, war die CNV-Bildung deutlich inhibiert in fünf von acht CNV-Bildungen.
CK-17 zeigte bei 30 mg/kg i. p. ein sogar besseres Ergebnis als Prednisolon bei 3 mg/kg i. p., in dem es mindestens sechs von acht CNV-Punkten inhibierte. Die Ergebnisse von CK-112 bei 10 mg/kg i. p. waren ungefähr die gleichen wie bei Prednisolon bei 3 mg/kg i. p.. Wenn die Dosis von CK-112 auf 30 mg/kg i. p. erhöht wurde, waren die Ergebnisse sogar besser und waren ungefähr die gleichen wie die von CK-17 bei 30 mg/kg i. p.. Der Effekt von CK- 113 bei 30 mg/kg i. p. war ähnlich dem von CK-112 bei 10 mg/kg i. p..
Der Effekt von CK-115 bei 10 mg/kg i. p. war ziemlich beeindruckend. Es inhibierte deutlich sieben aus acht CNV-Punkten. CK-116 bei 10 mg/kg i. p. war ähnlich dem von CK-112 bei 10 mg/kg i. p., wogegen CK-117 bei 10 mg/kg i. p. weniger effektiv war. Jedoch würden durch Erhöhen der Dosen die inhibitorische Wirkung auf die CNV-Bildung deutlich erhöht werden, solange die Toxizität dieser Stoffe auf einem minimalen Wert bleiben.
Die Experimente wurden ausgeführt durch die Verwendung von Laserstrahl-induzierter CNV durch Zusammenbruch der Bruchschen Membran. Prednisolon zeigte wie erwartet eine Inhibition der CNV-Bildung. Jedoch bereitet die Toxizität von Prednisolon und anderen steroidalen anti-inflammatorischen Agenzien Sorge für die Verwendung in der Klinik für die Behandlung von AMD. In dieser Forschung war 3 mg/kg i. p. an Prednisolon die minimale Dosis, die benötigt wurde, um eine Inhibition der CNV-Bildung zu produzieren. Aber sogar bei diesem Wert der Dosis verloren einige Tiere Appetit und Körpergewicht. Höhere Dosen resultierten sogar im Tod von Tieren. Auf der anderen Seite waren CK-Stoffe ziemlich nicht-toxisch. Zum Beispiel verursachte oral gegebenes CK-17 bei 20 g/kg keine toxische Antwort, wobei mindestens 7 Tage beobachtet wurde, wogegen die effektive Dosis, die CNV-Bildung zu inhibieren so niedrig war wie 30 mg/kg i. p. Daher können die CK-Stoffe effektiv und sicher für die Behandlung von AMD durch Inhibition der CNV-Bildung verwendet werden.
Es ist verstanden, dass die Stoffe aus natürlichen Quellen extrahiert werden können, kommerziell erworben werden können oder durch eine Vielfalt von Verfahren hergestellt werden können, wobei Prozesse, wie beschrieben in dem Buch von Smith und March „March's Advance Organic Chemistry, 5. Auflage, 2001" verwendet werden. Flavonoide wie Naringinin, Apigenin, Querzetin und Flavon waren kommerziell erhältlich. Hypotensive Agenzien wie D-Timolol, Hydralazin und Guanabenz wurden kommerziell erworben. Statistische Analyse. Alle Daten wurden mit dem nicht-gepaarten „Student's t-Test" analysiert. Die Signifikanz von zwei Mittelwerten bei einem bestimmten Zeitpunkt wurde für signifikant erachtet, wenn P < 0,05.
BEISPIELE
BEISPIEL 1. SYNTHESE VON NITROPYRAZOLEN
Es ist verstanden, dass die Stoffe durch eine Vielfalt von Verfahren gemacht werden können, wobei Prozesse wie in dem Buch von Smith und March „March's Advace Organic Chemistry, 5. Auflage 2001" beschrieben verwendet werden. DC-5, C-Nitropyrazole wurden hergestellt, wobei Prozeduren wie in Shevelev et al. beschrieben verwendet wurden, Russ. Chem. Bull. 44:1861–4 (1993), Kanishcev et al., Bull Acad Sci USSR Div Shem Sci 35:2191 (1986), Torf et al., J Gen Chem 32:1740–6 (1962). Die Stoffe DN-4 bis DN-15 wurden durch N-Nitration der entsprechenden Pyrazole enthalten. Stoff DN-5 wurde nach den Verfahren, wie sie von Ugrak et al. zur Verfügung gestellt wurden, synthetisiert, Russ. Chem. Bull. 42:1555-1558, 1993. Der Stoff DN-7 wurde nach den Verfahren, wie sie von Dalinger et al. zur Verfügung gestellt werden, synthetisiert, Russ.Chem.Bull. 36:1149–1153, 1997. Die Stoffe DN-8, DN-10, DN-11, DN-12, DN-13 und DN-14 wurden nach den Verfahren wie sie von Huttel bereit gestellt wurden, synthetisiert, Chem.Ber. BD. 88:1586–1590 (1955) und Chem.Ber. 88:1577–85 (1955). DN-9 und DN-15 wurden nach Verfahren, wie sie von Janssen et al. zur Verfügung gestellt wurden, hergestellt, J. Org. Chem. 38:1777–1782 (1973). Die Stoffe DN-4 und DN-6 wurden nach Verfahren synthetisiert, wie sie von Xuan et al. zur Verfügung gestellt wurden, J. Ocular Pharma. Thera. 17(6):505–515 (2001).
BEISPIEL 2. SYNTHESE VON PYRIDAZINO [4,5-C]PYRIDAZINONEN
Synthetische Stoffe einschließlich CK-17, CK-101A, CK-103A, CK-112, CK-113, CK-114, CK-115, CK-116, CK-119, CK-120 und CK-122 wurden nach Verfahren synthetisiert, wie sie in Okawara et al., Chem. Pharm. Bull. 31:507–512. (1983), Yamasaki et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:991–996 (1991), Yamasaki et al., J. Heterocyclic Chem. 29:1313–1316 (1992) und Bo & Chiou Zhongguo Yao Li Xue Bao. 19(4):304–8 (1998) zur Verfügung gestellt werden. Andere Stoffe wie Flufenamin-Säure, Indomethacin, Ibuprofen und NDGA (Nordihydroguaiaretische Säure) und natürliche Produkte, wie Prednisolon, Tetrandrin, Querzetin, Pulegon, Friedelin, Naringen und Dihydrojasmon wurden kommerziell erworben. Andere Derivate werden nach Robins et al. hergestellt, Synthese von einigen 7- und 5,7-substituierten Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen, J. Am. Chem. Soc. 78:;2418–22 (1956).
BEISPIEL 3. MESSUNG DES CHORIOIDEALEN BLUTFLUSSES IN OKULAREN HYPERTENSIVEN KANINCHENAUGEN-REFERENZ
Weiße Neuseeland-Kaninchen, die 2,5–3,0 kg wogen, wurden mit 35 mg/kg Ketamin und 5 mg/kg Xylazin intramuskulär anästhesiert. Die Hälfte der anfänglichen Dosis wurde jede Stunde gegeben, um die Anästhesie aufrecht zu erhalten. Es wurde ein okulares hypertensives Modell geschaffen durch Erhöhen des intraokularen Druckes des linken Auges auf 40 mmHg, was den Okularen Blutfluss auf ungefähr 1/3 der normalen Werte reduzierte. Der linke Ventrikel wurde durch die rechte Carotis-Arterie für die Injektion von Mikrosphären cannuliert, und die femorale Arterie wurde zur Entnahme von Blutproben cannuliert. Ein Prozent der Arzneimittellösung (50 µl) oder Vehikel (50 µl) wurden topisch an das linke Auge instilliert, und der Okulare Blutfluss der Okular hypertensiven Kanichen wurde mit gefärbten Mikrosphären bei 0, 30, 60 und 120 min danach gemessen. Bei jedem Zeitpunkt wurden 2 Millionen Mikrosphären in 0,2 ml als Referenz injiziert, und Blutproben wurden aus der femoralen Arterie nach der Injektion von Mikrosphären für exakt 1 min entnommen. Die Blutprobe wurde in einem heparinisierten Röhrchen gesammelt, und das Volumen wurde registriert. Die Kaninchen wurden mit einer Injektion von 100 mg/kg Natrium-Pentobarbital nach der letzten Blutprobenentnahme euthanasiert. Die linken Augen wurden entkernt und in die Retina, Chorioidea, Iris und Ciliarkörper auseinandergenommen. Die Gewebeproben wurden gewogen.
Die Einzelheiten der Probenbehandlung und Zählung der Mikrosphären wurde von E-Z Trac zur Verfügung gestellt (Los Angeles, CA). In Kürze wurde ein Reagenz zur Hämolyse zu den Mikrozentrifugen-Röhrchen mit der Blutprobe hinzugegeben, dann geschüttelt und für 30 min bei 6000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt und die Gewebe/Blut-Verdauungsreagenzien I und II wurden dazugegeben. Die Röhrchen wurden mit einem Verschluss versehen, geschüttelt und wieder für 30 min zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt und das Zähl-Reagenz wurde hinzugegeben, dann geschüttelt und für 15 min bei der gleichen Umdrehungszahl wie oben zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt, und die Mikrosphären wurden in einem präzisen Volumen des Zähl-Reagenz resuspendiert. Die Zahl der Mikrosphären wurde mit einem Hämozytometer gezählt.
Das Gewebe/Blut-Verdauungs-Reagenz I wurde zu den Mikrozentrifugenröhrchen mit den Gewebeproben dazugegeben, versiegelt und auf 95°C für 15 min erhitzt. Die Röhrchen wurden für 30 Sek geschüttelt, wieder erhitzt und wieder geschüttelt, bis alle Gewebeproben aufgelöst waren. Das Gewebe/Blut-Verdauungs-Reagenz II wurde hinzugegeben, während die Gewebeproben noch heiß waren, dann wurden die Röhrchen mit einem Verschluss versehen, geschüttelt und für 30 min zentrifugiert. Danach war das Protokoll dasselbe, wie es verwendet wurde, um die Blutproben zu prozessieren, und die Mikrosphären wurden gezählt.
Der Blutfluss von jedem Gewebe an einem bestimmten Zeitpunkt wurde nach der folgenden Gleichung berechnet: Qm = (Cm × Qr)/Cr
Worin Qm der Blutfluss eines Gewebes in µl/min/mg ist, Cm ist die Mikrosphärenzahl pro mg Gewebe und Qr ist die Flussrate der Blutprobe in µl/min., und Cr ist die Gesamt-Mikrosphärenzahl in der Referenzblutprobe.
BEISPIEL 4. MESSUNG DER WIEDERHERSTELLUNG DER RETINALEN FUNKTION NACH ISCHÄMISCHEM INSULT IN RATTENAUGENREFERENZ
Elektroretinogramme (ERGe) wurden bestimmt, um eine Einschätzung der retinalen Funktion vor und nach dem ischämischen Insult zur Verfügung zu stellen. ERGe wurden mittels Ag/AgCl-Elektroden aufgenommen, die in Kontakt mit der Cornea platziert wurden. Eine Nadel aus rostfreiem Stahl wurde subkutan zwischen die zwei Augen als Referenzelektrode inseriert und eine andere Nadel wurde subkutan an den Nacken als eine Masseelektrode inseriert. Es wurde ein Fotostimulator (Grass PS22 Flash) verwendet, um Blitze fünf Inche von dem Auge entfernt zu produzieren, und die ERG-Potenziale wurden mit einem Polygraph-System aufgenommen. Die ERG-Maschine wurde von LKC Technologies, Inc. (Gaithersburg, MD) erworben. Ein einzelner Stimulus an weißem Licht (10 ms Länge) wurde verwendet, um ERG a- und b-Wellen hervorzurufen. Die Spitzen der b-Wellen-Amplituden wurden vom Boden einer a-Welle bis zu der Spitze der b-Welle gemessen.
Dunkel-angepasste, weibliche Long-Evans Ratten (200–250 g) wurden mit 35 mg/kg Ketamin plus 5 mg/kg Xylazin intramuskulär anästhesiert. Die Hälfte der Anfangsdosis wurde danach in einstündigen Intervallen gegeben, um eine angemessene Anästhesie aufrecht zu erhalten. Die Pupillen wurden mit 1% Tropicamid plus 10% Phenyleprin (50 µl) für die ERG Experimente erweitert. Retinale Ischämie wurde durch Okklusion der zentralen Retina und der posterioren ciliaren Arterien mittels einer Ligatur, die um den optischen Nerv und die posteriore ciliare Arterie platziert wurde, produziert. Die Ligatur wurde dann für 30 min eng gezogen, um die retinalen Gefäße zu verschließen. Retinale Ischämie wurde durch die Auslöschung der ERG-Wellen bestätigt. Nach 30 min an retinaler Ischämie wurde die Ligatur entfernt, und es wurden den retinalen Arterien erlaubt, wieder durchblutet zu werden. Danach wurden ERGe bei 0, 30, 60, 90, 120, 180 und 240 min gemessen. Arzneimittel und Vehikel wurden intraperitoneal verabreicht. Diese Arzneimittel wurden genau vor der Okklusion der zentralen retinalen Arterien verabreicht.
BEISPIEL 5. MESSUNG DER CNV-BILDUNG IN RATTENAUGEN NACH INDUKTION DER CHORIOIDEALEN NEOVASKULARISATION-REFERENZ
„Brown-Norway" Ratten, die 200–250g wogen, wurden mit 35 mg/kg Ketamin und 5 mg/kg Xylazin anästhesiert. Die Pupillen wurden mit einer topischen Anwendung von 1% Tropicamid (Bausch & Lomb; Tampa, FL) und 2,5% Neo-Synephrin (Sanofi-Synthelabo Inc.; NY) erweitert. CNV wurde experimentell induziert mit einem Doppelfrequenz-Nd:YAG-Laser (Laserex LP3532; Ellex Medical PTY, LTD., Australien), um die Bruchsche Membran zu zerreißen. Die Wellenlänge des Lasers war 532 nm und die Größe des Punktes war 100 µm. Die vermittelte Leistung reichte von 130 bis 150 mW, die für 0,1 s verabreicht wurden. Typischerweise wurden in beiden Augen von jedem Tier acht Läsionen induziert. Gelegentlich induzierte der Laserstoß eine extensive subretinale und/oder vitröse Blutung, und diese Punkte wurden für jede weitere Behandlung oder Analyse ausgeschlossen. Andere Läsionen in dem gleichen Auge wurden in die Studie mit eingeschlossen, wenn die subretinale Blutung sich nicht innerhalb von ungefähr 1 mm von der Läsion ausbreitete. Die Präsenz von CNV wurde durch Fluoreszein-Angiographie 2 Wochen nach der Laserinduktion bestätigt. Jede Laserläsion wurde ausgewertet wie folgt: Lecken (++): Anstieg der Größe der Hyperfluoreszenz über die Zeit; Nicht-Lecken (+): nur Färbung ohne Anstieg der Größe der Hyperfluoreszenz; Nicht-Bewertung (–): die Fluoreszenz-Angiographie konnte die Läsion durch Maskierung durch die darüberliegende Blutung nicht bewerten.
Fluoreszein-Angiographie. Fluoreszein-Angiographie wurde in anästhesierten Tieren mit erweiterten Pupillen durchgeführt, wobei eine Digital Fundus Kamera verwendet wurde (TRC-50 EX: Topcon, Japan) und Standard-Fluoreszein-Filter. 0,3 ml von 10% Fluorszein (Sigma-Aldrich Inc.; St. Louis, MO) wurde intravenös durch die hypoglossale Vene injiziert. Nach der Injektion wurde die Kamera zwischen beiden Augen alterniert, wobei für 10 Minuten Bilder aufgenommen wurden. Fluoreszein-Angiograpie wurde in allen Ratten 2 und 4 Wochen nach gleichzeitiger Laserinduktion von CNV und Arzneimittel-Vehikelinjektionen durchgeführt.
In vivo Bewertung: Alle Ratten wurden nach der Laserinduktion von CNV und der Arzneimittel/Vehikel-Injektion wöchentlich untersucht bis zum Zeitpunkt des Tötens. Die Untersuchung wurde durch eine Slit Lampe durchgeführt (SL-3E; Topcon, Japan), um das anteriore Segment zu bewerten und durch ein indirektes Opthalmoskop (Omega 200; Heine, Deutschland), wobei eine 20 D Linse verwendet wurde, um die Retina und den Glaskörper zu evaluieren.
BEISPIEL 7. INTERLEUKIN-1-INDUZIERTE UVEITIS-REFERENZ
Weibliche „Sprague-Dawley" Ratten, die 250–300 g wogen, wurden mit 35 mg/kg Ketamin und 5 mg/kg Xylazin intramuskulär anästhesiert. Zehn µl von 1,0 ng von IL-1α wurden intravitriös mit einer 30-gauge Nadel injiziert, und den Ratten wurde es erlaubt, sich von der Anästhesie wieder zu erholen. CK-Stoffe in Dosen von 3 mg/kg oder 10 mg/kg wurden 0, 4, und 10 Stunden nach der IL-1α Injektion intraperitoneal (i. p.) injiziert. Die Inflammation wurde 12 Stunden nach IL-1α Injektion gemessen. Die Ratten wurden wieder wie vorher beschrieben anästhesiert und FD-70 Lösung (1,4 ml/kg) wurde durch die hypoglossale Vene intravenös injiziert. Das Abtasten der Augen wurde durchgeführt mit einem Fluorophotometer (Fluorotron Master, Coherent Corp., Palo Alto, CA). Messungen wurden bei 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300 und 360 min nach der FD-70 Injektion durchgeführt. Der Spitzenwert an FD-70 im Auge wurde bei 300 min nach der FD-70 Injektion erreicht.
BEISPIEL 8. TRABEKULEKTOMIE-INDUZIERTE INFLAMMATION-REFERENZ
Erwachsene „Dutch Belted" Kaninchen wurden kommerziell erworben und waren spezifisch pathogen-frei für Pasteurellosis. Kaninchen wurden in individuellen Käfigen behaust und in einem 12 ständigem Licht-Dunkel-Zyklus gehalten. Die Raumtemperatur wurde bei 25°C gehalten, und die relative Luftfeuchtigkeit war 50%. Kaninchen wurde Zugang zu Futter (Harland, Houston, TX) und Wasser ad libitum erlaubt. Die Kaninchen wurden für 12 Stunden vor der Induktion der Anästhesie gefastet.
Die Tiere wurden mit einem Antimuscarin und einem Sedativ prädosiert. Das Kaninchen wurde mit Ketamin/Xylazin induziert, intuviert und dann mit Isofluran anästhesiert gehalten. Buprenorphin und Pancuronium wurden auch für eine ausgeglichene anästhetische Behandlung verwendet. Zehn mg/kg Buprenorphin wurden alle 12 Stunden für 3 Tage als eine postoperative Schmerzbehandlung verabreicht.
Eine Glaukom-Filtration-Operation mit einem skleralen „Flap" teilweise Dicke wurde zu Ende gebracht, wobei ein Operationsmikroskop und eine strikte aseptische Technik verwendet wurden. Ein Lirabus-basierender konjunktiver „Flap" wurde geschaffen. Danach wurde ein „Miniflap" teilweise Dicke in der Sklera ungefähr 1 mm temporal zu dem superioren Rectus gebildet. Die Dimensionen des „Flap" waren 3 mm an dem Limbus, 2 mm an den Seiten und an der Basis. An dem chirurgischen Limbus wurde eine 2,5 mm Sklerostomie durchgeführt, wobei ein Rasierklingen-Chip verwendet wurde. Ein „Kelly Descement Punch" (Sturz, St. Louis, MO) wurde verwendet, um die Sklerostomie zu beenden. Danach wurde eine periphere Iridektomie durchgeführt. Die Iris wurde mit einem balancierten Strom an Salzlösung und einer leichten Massage der Cornea zurückgegeben. Der sklerale „Flap" wurde dann durch Nähen mit einer einzelnen 10-0 mikrochirurgischem Nylon Wundnaht geschlossen und dann mit einem darüber liegenden Kreuzknoten befestigt. Die Conjunctiva und der Tenon-Einschnitt wurde mit einer laufenden 10-0 Wundnaht geschlossen. Sofort nach wasserdichtem Verschluss der Conjunctiva konnte ein Filtrations-Bläschen bemerkt werden. Die gleiche Prozedur wurde an dem kontralateralen Auge durchgeführt.
In vivo Evaluierung. Alle Ratten wurden wöchentlich nach der Laserinduktion von CNV und der Arzneimittel/Vehikel Injektion untersucht bis zum Zeitpunkt des Tötens. Die Untersuchtung wurde mit einer „slit" Lampe (SL-3E; Topcon; Japan) durchgeführt, um das anteriore Segment zu evaluieren, und auch durch ein indirektes Ophthalmoskop (Omega 200; Heine, Deutschland), wobei eine 20 D Linse verwendet wurde, um die Retina und den Glaskörper zu evaluieren.
Vor der Chirurgie wurden die Kaninchen zufällig einer von sieben Gruppen zugeordnet 1) Vehikel-Kontroll subtenone Injektion (STI), 2) Prednisolon-Augentropfen, 3) kein Arzneitmittel 4) Methylprednisolon STI, 5) CK-17 STI, 6) CK-101A STI, und 7) CK-102 STI. Die Tiere in der Augentropfen-Gruppe erhielten dreimal am Tag zwei Tropfen in jedes Auge. Die Behandlung mit 50 µl Augentropfen begann am Tag vor der Chirurgie und wurde bis zum Versagen der Fistula weiter durchgeführt. Die Kontrolle für die Grup pe mit Augentropfen war „kein Arzneimittel", weil die Formulierung der Augentropfen patentiert ist und, daher, eine Vehikel-Kontrolle nicht hergestellt werden konnte. Wenn das Tier in der Subtenon-Behandlungs-Gruppe war, dann wurden 10 mg des Arnzeimittels durch subtenone Injektion gegeben, während das Tier immer noch unter allgemeiner Anästhesie war. Wenn das Tier in der Vehikel-Kontrolle-Gruppe war, wurde ein Volumen des Vehikels gegeben, das ähnlich dem war, das in den Behandlungsgruppen gegeben wurde. Zum Schluss wurde 20 mg Gentamicin subconjunktiv zur Prophylaxe von mikrobiologischer Infektion gegeben.
Die Augen wurden mit einem oder zwei Tropfen von Tetracain präanästhesiert, das in beide Augen instilliert wurde, und der intraokulare Druck wurde durch Applanations-Pneumotonographie gemessen (Alcon, FT. Worth, TX). Präoperative Messungen wurden am Tag vor der Chirurgie aufgenommen. Postoperative Messungen wurden jeden zweiten Tag aufgenommen. Ein Versagen der Filtrations-Fistula wurde definiert als der Punkt, an dem der IOP auf präoperative Werte zurückkehrte, oder der gleiche Wert wurde für 3 aufeinanderfolgende Messungen aufgenommen. Die Präsenz oder Abwesenheit einer Filtrations-Blase wurde jeden zweiten Tag aufgenommen. An den Tagen, an denen IOP nicht gemessen wurde, wurden Biomikroskop-Untersuchungen durchgeführt und die Inflammation wurde bewertet nach dem System, das vorher von Miyano & Chiou, Ophthalmic. Res. 16:256–263 (1984), definiert wurde. Für die Untersuchungen mit einem Biomikroskop wurde das Kaninchen mit 1 mg/kg Acepromazin IM anästhesiert. Die Bewertungspunkte der Inflammation wurden berechnet und aufgenommen. Am Schluss jedes Experimentes wurden die Tiere mit einer Überdosis (100 mg/kg) von Natrium-Pentobarbital euthanasiert.
BEISPIEL 9. KARRAGEENIN-INDUZIERTE INFLAMMATION-REFERENZ
Vierzig weibliche „Sprague Dowley" Ratten, die 164 ± 16 g wogen, wurden für die Experimente verwendet. Die Test- und Kontroll gruppen wurden zufällig zugewiesen. Karrageenin (0,1 mL von 1% Lösung) wurde in die Oberfläche der Fußsohle der hinteren Pfote der Ratte injiziert, um Inflammation zu induzieren. Zehn Minuten vor der Karrageenin-Injektion wurden 8 mL Wasser ig. CK-17 verabreicht, und Aspirin wurde als Basis mit Tween 80 versetzt und dann in destilliertem Wasser suspendiert. CK-17 oder Aspirin wurden i. p. 3 mal bei 0, 8 und 16 Stunden vor der Injektion von Karrageenin injiziert. Die Änderungen an Volumen des entzündeten ödematösen Fußes wurden gemessen durch die Verdrängung des Volumens an Wassers und bei 0, 0,5, 1, 2, 4 und 6 h nach der Karrageenininjektion aufgenommen.
LD₅₀ Bestimmung: Für jede Dosis wurden 20 Mäuse von jedem Geschlecht, die 18–20 g wogen, verwendet, um den LD₅₀ nach der Methode von Litchfield & Wilcoxon zu bestimmen, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96:99–113 (1949). Die Tiere wurden in einem Tierraum bei 25°C und 70% relativer Luftfeuchtigkeit behaust. Der Lichtzyklus wurde auf 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit gesetzt. CK-17 wurde mit einer Basis von Tween 80 versehen und dann in 1% CMC (Carboxylmethyl-zellulose) suspendiert. Die Suspension wurde ig als 20 g/kg verabreicht, und die Tiere wurden für 7 Tage beobachtet.
BEISPIEL 10. AUGENIRRITATIONS-TEST-REFERENZ
Der „Draize Test", Draize et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 82:377–90 (1944), wurde für die Bestimmung der Augenirritation durchgeführt. Vor dem „Draize Test" war bereits bekannt, dass CK-17 keine Reizung der Haut in Meerschweinchen produzierte. Also wurde der „Draize Test" benutzt, um vielmehr die Sicherheit als die Toxizität der Arzneimittel in den Kaninchenaugen in diesem Experiment zu zeigen. Sechs „New Zealand" Albino-Kanichen von jedem Geschlecht, die 2–2,5 kg wogen, wurden in jeder Gruppe verwendet. Die Tiere wurden individuell in Käfigen bei 25°C und 70% relativer Luftfeuchtigkeit behaust. Der Lichtzyk lus wurde bei 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit für 7 Tage nach der Instillation von CK-17 oder Vehikel als Kontrollen gehalten.
CK-17 (0,1%) wurde in 6% Dimethylsulfoxid (DMSO), 6% PEG 400, 10% Tween 80, und 78% Salzlösung suspendiert. Fünfzig Mikroliter des Teststoffes wurden in den Cul de Sac des rechten Auges als behandeltes Auge instilliert, und das Vekikel in das linke Auge als Kontrolle. Die Augenlider wurden vorsichtig für 10 s zusammengehalten, um einen Verlust des Materials zu verhindern. Tiere die Augenirritationen, Okulare Defekte oder präexistierende corneale Verletzungen zeigten, wurden nicht für das Experiment verwendet. Die Augen wurden mit Ophthalmoskopie bei 0, 1, 3, 5, 7 und 24 h und 2 Tage, 3 Tage, 5 Tage und 7 Tage nach der Augentropfen-Instillation untersucht. Die Bewertungspunkte der Irritations-Tabelle wurden aufgenommen und berechnet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 5698155 [0131]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Claims

Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Tetramethylpyrazin oder Salz davon zur Behandlung von Makuladegeneration.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Salz ein Hydrochloridsalz ist.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation funktioniert zur Behandlung von Makuladegeneration.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Hydralazin oder Salz davon zur Behandlung von Makuladegeneration.
Verwendung nach Anspruch 4, worin das Salz ein Hydrochlorid-Salz, ein Hydrochlorothiazid-Salz oder ein Isosorbid-Dinitrat-Salz ist.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation funktioniert zur Behandlung von Makuladegeneration.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend Guanabenz oder Salz davon zur Behandlung von Makuladegeneration.
Verwendung nach Anspruch 7, worin das Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Hydrochlorid-Salz und einem Azetat-Salz.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 8, worin die Makuladegeneration altersabhängig ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 9, worin die Behandlung für ein menschliches Subjekt ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 10, worin die Zusammensetzung für die topische Administration an das Auge formuliert ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 11, worin die Zusammensetzung eine flüssige Lösung ist.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend einen substituierten oder nicht-substituierten Stoff der folgenden Formel:
oder Salz davon, der zum Erniedrigen der chorioidealen Neovaskularisation funktioniert zur Behandlung von Makuladegeneration.