WO2002068961A1 - Reactif destine au despitage ante-mortem d"atnc - Google Patents

Reactif destine au despitage ante-mortem d"atnc Download PDF

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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease

Definitions

  • the invention relates to a reagent for ante-mortem screening for CNTA.
  • ATNC Unconventional transmissible agents
  • Brain biopsy possible in humans for ante-mortem diagnosis, is no longer done today for the risk of contamination that the gesture poses to actors.
  • the problem which the invention proposes to solve is to propose a reagent intended for ante-mortem screening for ATNC, which presents no risk of contamination.
  • the invention therefore provides a reagent intended for ante-mortem screening for ATNC capable of being obtained by a process according to which:
  • all or part of the protein 14-3-3 or the anti-protein antibody 14-3-3 is brought into contact with an aqueous aldehyde solution to obtain a final dilution of aldehyde of between 1 and 2%,
  • the invention consists of a reagent consisting essentially of supports on which are fixed either all or part of the anti-protein 14-3-3 antibodies or either all or part of the proteins 14-3-3 , commercially available today and artificially synthesized.
  • the aldehyde fulfills a different function in each step, respectively: - in the first step, a function of increasing the efficiency of the titration and hence improving the sensitivity of the test without altering the antigenic character of the proteins or antibodies anti-proteins,
  • the contact time between the abovementioned elements and the aldehyde solution in the first step is advantageously less than 1 hour, preferably more than 15 minutes.
  • the aldehyde used in practice is glutaraldehyde.
  • the supports intended to support either the anti-protein 14-3-3 or the protein 14-3-3 are red blood cells, in particular avian or even artificial membranes.
  • the concentration of the aldehyde in the aqueous solution used in the second step is between 0.01 and
  • a step of washing the product obtained at the end of the first step is inserted between the first and the second step.
  • the invention also relates to the method of ante-mortem screening for ATNC in a biological sample.
  • This process consists in placing in the presence of a biological sample the reagent as described above, then in detecting by agglutination and / or inhibition of agglutination, the presence or absence of all or part of anti-protein antibodies 14-3-3 or 14-3-3 protein in said sample.
  • the biological sample is advantageously chosen from biological liquids chosen from the group comprising CSF, blood (serum, plasma, leukocyte concentrate), lymph, urine, and milk.
  • the presence of agglutination by anti-protein 14-3-3 antibodies indicates the absence of antigen in the blood, that is to say the absence of infection.
  • the absence of agglutination signals the presence of antigens in the biological sample, and therefore that of the infection.
  • the direct agglutination of said supports with the protein 14-3-3 indicates the presence of the antigen in the biological sample , and therefore that of infection.
  • the absence of agglutination may be due to the fact that the marker is not in sufficient quantity in the sample. In this case, we add an excess of proteins
  • the invention also relates to a method of ante-mortem determination of ATNC in a biological sample, according to which said sample to be studied is mixed at different dilutions with the reagent described above, it is then observed at which dilution there is agglutination and / or agglutination inhibition, then the concentration of the protein 14-3-3 or anti-protein 14-3-3 antibody is determined by reference to a standard.
  • a suspension of protein 14-3-3 is prepared in a PBS 15 buffer solution containing glutaraldehyde to obtain a final dilution of 1.5%.
  • the contact time between the glutaraldehyde solution and the proteins is 20 minutes.
  • turkey red blood cells are suspended in a PBS buffer of pH 7.4, in a proportion of 5 ml of red blood cells in a volume of 100 ml of PBS.
  • the red blood cells, glutaraldehyde and protein are left to act for
  • the sensitized red blood cells obtained are then washed by centrifugation, then resuspended in a PBS buffered solution. A solution of lysine is then added to the suspension and it is left to react for 15 to
  • the sensitized red blood cells thus treated are then recovered by centrifugation, then washed before being resuspended in PBS containing 0.7 / 10,000 (weight / volume) of sodium azide.

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Abstract

Réactif destiné au dépistage ante-mortem d"ATNC susceptible d"être obtenu par un procédé selon lequel : - dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l"anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d"aldéhyde comprise entre 1 et 2 %,dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti-protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d"une solution aqueuse aldéhydique.

Description

REACTIF DESTINE AU DESPITAGE ANTE-MORTEM D'ATNC
L'invention concerne un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC.
Elle se rapporte également au procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC mettant en œuvre ledit réactif. Elle a enfin pour objet un procédé de dosage ante- mortem d'ATNC dans un échantillon biologique.
Les agents transmissibles non conventionnels (ATNC) encore appelés
« prion », provoquent chez l'homme et l'animal des maladies appelées « encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) ». Parmi celles- ci, on relève essentiellement la maladie de Creutzfeld-Jakob chez l'homme, la tremblante chez le mouton et la chèvre, et l'encéphalopathie spongiforme bovine chez les bovins (ESB).
Le dépistage de ces maladies, dont l'évolution est constamment fatale puisqu'aucun traitement efficace n'est encore proposé, ne peut être effectué que par le biais d'échantillons biologiques, essentiellement de matière cérébrale, prélevée puis analysée en post-mortem. La biopsie cérébrale, possible chez l'homme pour le diagnostic ante-mortem, n'est plus faite aujourd'hui pour le risque de contamination que le geste fait courir aux acteurs.
Il n'est donc pas possible à l'heure actuelle de dépister un individu atteint d'une ESST pendant sa vie durant, sans risque de contamination.
Dès lors, le problème que se propose de résoudre l'invention est de proposer un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC, qui ne présente aucun risque de contamination.
On connaît de par l'article HSICH et coll. publié dans le NEJM en date du 26 septembre 1996, 335, volume 13, pages 924-930 « The 14-3-3 brain protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encéphalopathies », que l'on retrouve systématiquement dans un certain nombre de liquides biologiques, tels que le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré leucocytaire), la lymphe, l'urine ou encore le lait d'individus atteints d'une ESST, un marqueur protéique d'antigène, identifié sous la dénomination « protéine 14-3-3 ».
Pour résoudre le problème précédemment décrit, l'invention propose donc un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC susceptible d'être obtenu par un procédé selon lequel :
- dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et 2 %,
- dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti -protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d'une solution aqueuse aldéhydique.
En d'autres termes, l'invention consiste en un réactif constitué pour l'essentiel de supports sur lesquels sont fixés soit tout ou partie des anticorps anti- protéine 14-3-3 ou soit tout ou partie des protéines 14-3-3, disponibles aujourd'hui dans le commerce et synthétisés artificiellement. L'aldéhyde remplit une fonction différente dans chaque étape, respectivement : - dans la première étape, une fonction d'augmentation de l'efficacité du titrage et partant d'amélioration de la sensibilité du test sans altération du caractère antigénique des protéines ou des anticorps anti-protéines,
- dans une seconde étape, une fonction de couplage des anticorps ou des protéines au support.
Pour ne pas altérer le caractère antigénique des protéines 14-3-3, ou des anticorps anti -protéines 14-3-3, le temps de contact entre les éléments précités et la solution aldéhydique dans la première étape est avantageusement inférieur à 1 heure, de préférence supérieur à 15 minutes.
L'aldéhyde utilisé en pratique est le glutaraldéhyde.
En pratique, les supports destinés à supporter soit les anticorps anti-protéines 14-3-3 soit les protéines 14-3-3, sont des globules rouges, notamment aviaires ou encore des membranes artificielles. Selon une autre caractéristique du procédé, la concentration de l'aldéhyde dans la solution aqueuse utilisée dans la seconde étape est comprise entre 0,01 et
0,1 M.
Dans un mode de réalisation avantageux, on intercale entre la première et la seconde étape, une étape de lavage du produit obtenu à l'issue de la première étape.
L' invention concerne également le procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC dans un échantillon biologique.
Ce procédé consiste à mettre en présence d'un échantillon biologique le réactif tel que décrit ci-avant, puis à détecter par agglutination et/ou inhibition d'agglutination, la présence ou l'absence de tout ou partie d'anticorps anti-protéine 14-3-3 ou de protéines 14-3-3 dans ledit échantillon.
Comme déjà dit, l'échantillon biologique est avantageusement choisi parmi les liquides biologiques choisis dans le groupe comprenant le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré leucocytaire), la lymphe, l'urine, et le lait.
Dans le mode de réalisation selon lequel les supports ou membranes artificielles sont sensibilisés aux marqueurs, c'est-à-dire à la protéine 14-3-3, la présence d'une agglutination par des anticorps anti-protéine 14-3-3, après mise au contact avec le produit biologique, signe l'absence d'antigène dans le sang, c'est-à- dire l'absence d'infection. Au contraire, l'absence d'une agglutination signe la présence d'antigènes dans l'échantillon biologique, et donc celle de l'infection.
Dans le mode de réalisation selon lequel les supports sont sensibilisés avec un anticorps anti-protéine 14-3-3, l'agglutination directe desdits supports avec la protéine 14-3-3, signe la présence de l'antigène dans l'échantillon biologique, et donc celle de l'infection.
L'absence d'agglutination peut être due au fait que le marqueur n'est pas en quantité suffisante dans l'échantillon. Dans ce cas, on ajoute un excès de protéines
14-3-3 dans l'échantillon biologique. L'absence d'agglutination signe alors la présence d'antigènes. Au contraire, la présence d'une agglutination témoigne de l'absence d'antigène. L'invention concerne également un procédé de dosage ante-mortem d'ATNC dans un échantillon biologique, selon lequel on mélange ledit échantillon à étudier à différentes dilutions avec le réactif ci-avant décrit, on observe ensuite à quelle 5 dilution il y a agglutination et/ou inhibition d'agglutination, puis on détermine la concentration de l'échantillon en protéines 14-3-3 ou en anticorps anti-protéine 14-3-3 en se référant à un étalon.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux de l'exemple 10 de réalisation suivant.
Préparation de globules rouges aviaires sensibilisés par la protéine 14-3-3
On prépare une suspension de protéine 14-3-3 dans une solution tampon PBS 15 contenant du glutaraldéhyde pour obtenir une dilution finale de 1,5 %. Le temps de contact entre la solution de glutaraldéhyde et les protéines est de 20 minutes.
Parallèlement, des globules rouges de dinde sont mis en suspension dans un tampon PBS de pH 7,4, à raison de 5 ml de globules rouges dans un volume de 20 100 ml de PBS.
On ajoute alors à cette suspension, une solution aqueuse de glutaraldéhyde de concentration égale à 0,05 M et la solution de protéines obtenue dans la première étape. 25
On laisse agir les globules rouges, le glutaraldéhyde et la protéine pendant
10 minutes. On lave ensuite les globules rouges sensibilisés obtenus par centrifugation, puis remise en suspension dans une solution tamponnée PBS. On ajoute alors à la suspension une solution de lysine et on laisse réagir pendant 15 à
30 30 minutes.
Les globules rouges sensibilisés ainsi traités sont alors récupérés par centrifugation, puis lavés avant d'être remis en suspension dans du PBS contenant 0,7/10 000 (poids/volume) d'azoture de sodium. L'utilisation du réactif ainsi fabriqué, chez le mouton, dont la scrapie ou tremblante représente une forme d'encéphalite spongiforme, a permis de mettre en évidence dans le LCR, prélevé au moment du décès, une réaction positive dans
4 cas sur 5. Le test est resté négatif dans les deux cas où l'abattage a été effectué sur des animaux en bonne santé.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description qui précède.
On note en particulier la possibilité de procéder à un diagnostic des maladies pri oniques chez l'homme et chez l'animal en ante-mortem par le biais d'un test simple à mettre en œuvre et fiable, et sans risque de contamination.

Claims

REVENDICATIONS
1/ Réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC susceptible d'être obtenu par un procédé selon lequel : - dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine
14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et 2 %, - dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti-protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d'une solution aqueuse aldéhydique.
2/ Réactif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que, dans la première étape, le temps de contact entre les protéines 14-3-3 ou les anticorps anti-protéines 14-3-3 avec la solution aqueuse aldéhydique est inférieur à 60 minutes, avantageusement supérieur à 15 minutes.
3/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que la concentration de la solution aqueuse aldéhydique de la seconde étape est comprise entre 0,01 et 0,1 M.
4/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on intercale entre la première et la seconde étape, une étape de lavage du produit obtenu à l'issue de la première étape.
5/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les supports sont des globules rouges aviaires ou des membranes artificielles.
6/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde est le glutaraldéhyde.
Il Procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC consistant à mettre en présence le réactif objet de l'une des revendications 1 à 6 avec un échantillon biologique, puis à détecter par agglutination et/ou inhibition d'agglutination la présence ou l'absence d'anticorps anti-protéine 14-3-3 ou de protéines 14-3-3 dans ledit échantillon biologique. 8/ Procédé de dépistage selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'échantillon biologique est un liquide biologique choisi dans le groupe comprenant le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré leucocytaire), la lymphe, l'urine, et le lait.
91 Procédé de dosage ante-mortem d'ATNC selon lequel on mélange l'échantillon biologique à étudier à différentes dilutions avec le réactif de l'une des revendications 1 à 6, on observe ensuite pour quelle dilution il y a agglutination ou inhibition d'agglutination, et on détermine alors la concentration de l'échantillon en anticorps anti-protéine 14-3-3 ou en protéines 14-3-3 en se référant à un étalon.
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