CA2439134A1 - Reactif destine au despitage ante-mortem d'atnc - Google Patents
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Abstract
Réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC susceptible d'être obtenu pa r un procédé selon lequel : - dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et 2 %,dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti-protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d'une solution aqueuse aldéhydique.
Description
RÉACTIF DESTINE AU DESPITAGE ANTE-MORTEM D'ATNC
L'invention concerne un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC.
Elle se rapporte également au procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC
mettant en oeuvre ledit réactif. Elle a enfin pour objet un procédé de dosage ante-moutem d'ATNC dans un échantillon biologique.
Les agents transmissibles non conventionnels (ATNC) encore appelés « prion », provoquent chez l'homme et l'animal des maladies appelées « encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) ». Parmi celles-ci, on relève essentiellement la maladie de Creutzfeld-Jakob chez l'homme, la tremblante chez le mouton et la chèvre, et l'encéphalopathie spongiforme bovine chez les bovins (ESB).
Le dépistage de ces maladies, dont l'évolution est constamment fatale puisqu'aucun traitement efficace n'est encore proposé, ne peut être effectué
que par le biais d'échantillons biologiques, essentiellement de matière cérébrale, prélevée puis analysée en post-mortem. La biopsie cérébrale, possible chez l'hOlllllle pour le diagnostic ante-mortem, n'est plus faite aujourd'hui pour le risque de contamination que le geste fait courir aux acteurs.
Il n'est donc pas possible à l'heure actuelle de dépister un individu atteint d'une ESST pendant sa vie durant, sans risque de contamination.
Dès lors, le problème que se propose de résoudre l'invention est de proposer un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC, qui ne présente aucun risque de contamination.
On connaît de par l'article HSICH et colt. publié dans le NEJM en date du 26 septembre 1996, 335, volume 13, pages 924-930 « The 14-3-3 brain protein in cerebrospinal fluid as a marlcer for transmissible spongifoum encephalopathies », .
que l'on retrouve systématiquement dans un certain nombre de liquides ~ biologiques, tels que le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré
leucocytaire), la lymphe, l'urine ou encore le lait d'individus atteints d'une ESST, un marqueur protéique d'antigène, identifié sous la dénomination « protéine 14-3-3 ».
Pour résoudre le problème précédemment décrit, l'invention propose donc un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNG susceptible d'être obtenu par un procédé selon lequel - dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et
L'invention concerne un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC.
Elle se rapporte également au procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC
mettant en oeuvre ledit réactif. Elle a enfin pour objet un procédé de dosage ante-moutem d'ATNC dans un échantillon biologique.
Les agents transmissibles non conventionnels (ATNC) encore appelés « prion », provoquent chez l'homme et l'animal des maladies appelées « encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) ». Parmi celles-ci, on relève essentiellement la maladie de Creutzfeld-Jakob chez l'homme, la tremblante chez le mouton et la chèvre, et l'encéphalopathie spongiforme bovine chez les bovins (ESB).
Le dépistage de ces maladies, dont l'évolution est constamment fatale puisqu'aucun traitement efficace n'est encore proposé, ne peut être effectué
que par le biais d'échantillons biologiques, essentiellement de matière cérébrale, prélevée puis analysée en post-mortem. La biopsie cérébrale, possible chez l'hOlllllle pour le diagnostic ante-mortem, n'est plus faite aujourd'hui pour le risque de contamination que le geste fait courir aux acteurs.
Il n'est donc pas possible à l'heure actuelle de dépister un individu atteint d'une ESST pendant sa vie durant, sans risque de contamination.
Dès lors, le problème que se propose de résoudre l'invention est de proposer un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC, qui ne présente aucun risque de contamination.
On connaît de par l'article HSICH et colt. publié dans le NEJM en date du 26 septembre 1996, 335, volume 13, pages 924-930 « The 14-3-3 brain protein in cerebrospinal fluid as a marlcer for transmissible spongifoum encephalopathies », .
que l'on retrouve systématiquement dans un certain nombre de liquides ~ biologiques, tels que le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré
leucocytaire), la lymphe, l'urine ou encore le lait d'individus atteints d'une ESST, un marqueur protéique d'antigène, identifié sous la dénomination « protéine 14-3-3 ».
Pour résoudre le problème précédemment décrit, l'invention propose donc un réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNG susceptible d'être obtenu par un procédé selon lequel - dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et
2 %, - dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti-protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d'une solution aqueuse aldéhydique.
En d'autres termes, l'invention consiste en un réactif constitué pour l'essentiel de supports sur lesquels sont fixés soit tout ou partie des anticorps anti-protéine 14-3-3 ou soit tout ou partie des protéines 14-3-3, disponibles aujourd'hui dans le commerce et synthétisés artificiellement. L'aldéhyde remplit une fonction différente dans chaque étape, respectivement - dans la première étape, une fonction d'augmentation de l'efficacité du titrage et partant d'amélioration de la sensibilité du test sans altération du caractère antigénique des protéines ou des anticorps anti-protéines, - dans une seconde étape, une fonction de couplage des anticorps ou des protéines au support.
Pour ne pas altérer le caractère antigénique des protéines 14-3-3, ou des anticorps anti-protéines 14-3-3, le temps de contact entre les éléments précités et la solution aldéhydique dans la première étape est avantageusement inférieur à
1 heure, de préférence supérieur à 15 minutes.
L'aldéhyde utilisé en pratique est le glutaraldéhyde.
En pratique, les supports destinés à supporter soit les anticorps anti-protéines 14-3-3 soit les protéines 14-3-3, sont des globules rouges, notamment aviaires ou encore des membranes artificielles.
Selon une autre caractéristique du procédé, la cbncentration de l'aldéhyde dans la solution aqueuse utilisée dans la seconde étape est comprise entre 0,01 et 0,1 M.
S Dalls Llll 1110de de réalisation avantageux, on intercale entre la première et la seconde étape, une étape de lavage du produit obtenu à l'issue de la première étape.
L' invention concerne également le procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC dans un échantillon biologique.
Ce procédé consiste à mettre en présence d'un échantillon biologique le réactif tel que décrit ci-avant, puis à détecter par agglutination et/ou inhibition d'agglutination, la présence ou l'absence de tout ou partie d'anticorps anti-protéine 14-3-3 ou de protéines 14-3-3 dans ledit échantillon.
C0111111e déjà dit, l'échantillon biologique est avantageusement choisi parmi les liquides biologiques choisis dans le groupe comprenant le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré leucocytaire), la lymphe, l'urine, et le lait.
Dans le mode de réalisation selon lequel les supports ou membranes artificielles sont sensibilisés aux marqueurs, c'est-à-dire à la protéine 14-3-
En d'autres termes, l'invention consiste en un réactif constitué pour l'essentiel de supports sur lesquels sont fixés soit tout ou partie des anticorps anti-protéine 14-3-3 ou soit tout ou partie des protéines 14-3-3, disponibles aujourd'hui dans le commerce et synthétisés artificiellement. L'aldéhyde remplit une fonction différente dans chaque étape, respectivement - dans la première étape, une fonction d'augmentation de l'efficacité du titrage et partant d'amélioration de la sensibilité du test sans altération du caractère antigénique des protéines ou des anticorps anti-protéines, - dans une seconde étape, une fonction de couplage des anticorps ou des protéines au support.
Pour ne pas altérer le caractère antigénique des protéines 14-3-3, ou des anticorps anti-protéines 14-3-3, le temps de contact entre les éléments précités et la solution aldéhydique dans la première étape est avantageusement inférieur à
1 heure, de préférence supérieur à 15 minutes.
L'aldéhyde utilisé en pratique est le glutaraldéhyde.
En pratique, les supports destinés à supporter soit les anticorps anti-protéines 14-3-3 soit les protéines 14-3-3, sont des globules rouges, notamment aviaires ou encore des membranes artificielles.
Selon une autre caractéristique du procédé, la cbncentration de l'aldéhyde dans la solution aqueuse utilisée dans la seconde étape est comprise entre 0,01 et 0,1 M.
S Dalls Llll 1110de de réalisation avantageux, on intercale entre la première et la seconde étape, une étape de lavage du produit obtenu à l'issue de la première étape.
L' invention concerne également le procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC dans un échantillon biologique.
Ce procédé consiste à mettre en présence d'un échantillon biologique le réactif tel que décrit ci-avant, puis à détecter par agglutination et/ou inhibition d'agglutination, la présence ou l'absence de tout ou partie d'anticorps anti-protéine 14-3-3 ou de protéines 14-3-3 dans ledit échantillon.
C0111111e déjà dit, l'échantillon biologique est avantageusement choisi parmi les liquides biologiques choisis dans le groupe comprenant le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré leucocytaire), la lymphe, l'urine, et le lait.
Dans le mode de réalisation selon lequel les supports ou membranes artificielles sont sensibilisés aux marqueurs, c'est-à-dire à la protéine 14-3-
3, la présence d'une agglutination par des anticorps anti-protéine 14-3-3, après mise au contact avec le produit biologique, signe l'absence d'antigène dans le sang, c'est-à-dire l'absence d'infection. Au contraire, l'absence d'une agglutination signe la présence d'antigènes dans l'échantillon biologique, et donc celle de l'infection.
Dans le mode de réalisation selon lequel les supports sont sensibilisés avec un anticorps anti-protéine 14-3-3, l'agglutination directe desdits supports avec la protéine 14-3-3, signe la présence de l'antigène dans l'échantillon biologique, et donc celle de l'infection.
L'absence d'agglutination peut être due au fait que le marqueur n'est pas en quantité suffisante dans l'échantillon. Dans ce cas, on ajoute un excès de protéines 14-3-3 dans l'échantillon biologique. L'absence d'agglutination signe alors la présence d'antigènes. Au contraire, la présence d'une agglutination témoigne de l'absence d'antigène.
L'invention concerne également un procédé de dosage ante-mortem d'ATNC
dans un échantillon biologique, selon lequel on mélange ledit échantillon à
étudier à différentes dilutions avec le rëactif ci-avant décrit, on observe ensuite à
quelle S dilution il y a agglutination etlou inhibition d'agglutination, puis on détermine la concentration de l'échantillon en protéines 14-3-3 ou en anticorps anti-protéine 14-3-3 en se référant à un étalon.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux de l'exemple de réalisation suivant.
Préparation de globules roues aviaires sensibilisés par la protéine 14-3-3 On prépare une suspension de protéine 14-3-3 dans une solution tampon PBS
1 S contenant du glutaraldéhyde pour obtenir une dilution finale de 1,S %. Le temps de contact entre la solution de glutaraldéhyde et les protéines est de 20 minutes.
Parallèlement, des globules rouges de dinde sont mis en suspension dans un tampon PBS de pH 7,4, à raison de S m1 de globules rouges dans un volume de 100 ml de PBS.
On ajoute alors à cette suspension, une solution aqueuse de glutaraldéhyde de concentration égale à O,OS M et la solution de protéines obtenue dans la première étape.
On laisse agir les globules rouges, le glutaraldéhyde et la protéine pendant 10 minutes. On lave ensuite les globules rouges sensibilisés obtenus par centrifugation, puis remise en suspension dans une solution tamponnée PBS. On ajoute alors à la suspension une solution de lysine et on laisse réagir pendant 1S à
30 minutes.
Les globules rouges sensibilisés ainsi traités sont alors récupérés par centrifugation, puis lavés avant d'être remis en suspension dans du PBS
contenant 0,7/10 U00 (poids/volume) d'azoture de sodium.
JS
Dans le mode de réalisation selon lequel les supports sont sensibilisés avec un anticorps anti-protéine 14-3-3, l'agglutination directe desdits supports avec la protéine 14-3-3, signe la présence de l'antigène dans l'échantillon biologique, et donc celle de l'infection.
L'absence d'agglutination peut être due au fait que le marqueur n'est pas en quantité suffisante dans l'échantillon. Dans ce cas, on ajoute un excès de protéines 14-3-3 dans l'échantillon biologique. L'absence d'agglutination signe alors la présence d'antigènes. Au contraire, la présence d'une agglutination témoigne de l'absence d'antigène.
L'invention concerne également un procédé de dosage ante-mortem d'ATNC
dans un échantillon biologique, selon lequel on mélange ledit échantillon à
étudier à différentes dilutions avec le rëactif ci-avant décrit, on observe ensuite à
quelle S dilution il y a agglutination etlou inhibition d'agglutination, puis on détermine la concentration de l'échantillon en protéines 14-3-3 ou en anticorps anti-protéine 14-3-3 en se référant à un étalon.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux de l'exemple de réalisation suivant.
Préparation de globules roues aviaires sensibilisés par la protéine 14-3-3 On prépare une suspension de protéine 14-3-3 dans une solution tampon PBS
1 S contenant du glutaraldéhyde pour obtenir une dilution finale de 1,S %. Le temps de contact entre la solution de glutaraldéhyde et les protéines est de 20 minutes.
Parallèlement, des globules rouges de dinde sont mis en suspension dans un tampon PBS de pH 7,4, à raison de S m1 de globules rouges dans un volume de 100 ml de PBS.
On ajoute alors à cette suspension, une solution aqueuse de glutaraldéhyde de concentration égale à O,OS M et la solution de protéines obtenue dans la première étape.
On laisse agir les globules rouges, le glutaraldéhyde et la protéine pendant 10 minutes. On lave ensuite les globules rouges sensibilisés obtenus par centrifugation, puis remise en suspension dans une solution tamponnée PBS. On ajoute alors à la suspension une solution de lysine et on laisse réagir pendant 1S à
30 minutes.
Les globules rouges sensibilisés ainsi traités sont alors récupérés par centrifugation, puis lavés avant d'être remis en suspension dans du PBS
contenant 0,7/10 U00 (poids/volume) d'azoture de sodium.
JS
4 L'utilisation du réactif ainsi fabriqué, chez le mouton, dont la scrapie ou tremblante représente une forme d'encéphalite spongiforme, a permis de mettre en évidence dans le LCR, prélevé au moment du décès, une réaction positive dans 4 cas sur 5. Le test est resté négatif dans les deux cas où l'abattage a ëté
effectuë
sur des animaux en bonne santé.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description qui précède.
On note en particulier la possibilité de procéder à un diagnostic des maladies prioniques chez l'homme et chez l'animal en ante-mortem par le biais d'un test simple à mettre en oeuvre et fiable, et sans risque de contamination.
s
effectuë
sur des animaux en bonne santé.
L'invention et les avantages qui en découlent ressortent bien de la description qui précède.
On note en particulier la possibilité de procéder à un diagnostic des maladies prioniques chez l'homme et chez l'animal en ante-mortem par le biais d'un test simple à mettre en oeuvre et fiable, et sans risque de contamination.
s
Claims (9)
1/ Réactif destiné au dépistage ante-mortem d'ATNC susceptible d'être obtenu par un procédé selon lequel :
- dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et 2 %, - dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti-protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d'une solution aqueuse aldéhydique.
- dans une première étape, on met en contact tout ou partie de la protéine 14-3-3 ou de l'anticorps anti-protéine 14-3-3 avec une solution aqueuse aldéhydique pour obtenir une dilution finale d'aldéhyde comprise entre 1 et 2 %, - dans une seconde étape, on fixe tout ou partie des protéines 14-3-3 ou des anticorps anti-protéine 14-3-3 contenus dans le produit issu de la première étape sur un support en présence d'une solution aqueuse aldéhydique.
2/ Réactif selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la première étape, le temps de contact entre les protéines 14-3-3 ou les anticorps anti-protéines 14-3-3 avec la solution aqueuse aldéhydique est inférieur à 60 minutes, avantageusement supérieur à 15 minutes.
3/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que la concentration de la solution aqueuse aldéhydique de la seconde étape est comprise entre 0,01 et 0,1 M.
4/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on intercale entre la première et la seconde étape, une étape de lavage du produit obtenu à l'issue de la première étape.
5/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les supports sont des globules rouges aviaires ou des membranes artificielles.
6/ Réactif selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde est le glutaraldéhyde.
7/ Procédé de dépistage ante-mortem d'ATNC consistant à mettre en présence le réactif objet de l'une des revendications 1 à 6 avec un échantillon biologique, puis à détecter par agglutination et/ou inhibition d'agglutination la présence ou l'absence d'anticorps anti-protéine 14-3-3 ou de protéines 14-3-3 dans ledit échantillon biologique.
8/ Procédé de dépistage selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'échantillon biologique est un liquide biologique choisi dans le groupe comprenant le LCR, le sang (sérum, plasma, concentré leucocytaire), la lymphe, l'urine, et le lait.
9/ Procédé de dosage ante-mortem d'ATNC selon lequel on mélange l'échantillon biologique à étudier à différentes dilutions avec le réactif de l'une des revendications 1 à 6, on observe ensuite pour quelle dilution il y a agglutination ou inhibition d'agglutination, et on détermine alors la concentration de l'échantillon en anticorps anti-protéine 14-3-3 ou en protéines 14-3-3 en se référant à un étalon.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2334107A1 (fr) * | 1975-12-05 | 1977-07-01 | Pasteur Institut | Procede de couplage de substances biologiques par des liaisons covalentes |
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| FR2577048B1 (fr) * | 1985-02-05 | 1988-05-06 | Pasteur Institut | Reactif pour le dosage par hemagglutination des anticorps contre les toxines bacteriennes, procede de preparation et son application |
| JPH01107154A (ja) * | 1987-10-20 | 1989-04-25 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | 加工赤血球およびその製造方法 |
| JP2711974B2 (ja) * | 1993-02-03 | 1998-02-10 | 日水製薬株式会社 | 免疫凝集反応試薬及び免疫分析方法 |
| GB2314333B (en) * | 1993-10-05 | 1998-04-29 | Asahi Optical Co Ltd | Antigen or antibody immobilised on dyed composite comprising polymer granules coated with a calcium phosphate |
| US5998149A (en) * | 1996-04-05 | 1999-12-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of detecting transmissible spongiform encephalopathies |
| WO1998026293A1 (fr) * | 1996-12-12 | 1998-06-18 | Neuromark | Procedes de diagnostic d'encephalopathies spongiformes transmissibles par detection d'isoformes proteiniques 14-3-3 |
| US6673614B2 (en) * | 2000-06-27 | 2004-01-06 | Cell Genesys, Inc. | Rapid methods and kits for detection and semi-quantitation of anti-adenovirus antibody |
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- 2001-02-28 FR FR0102744A patent/FR2821431B1/fr not_active Expired - Fee Related
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2002
- 2002-02-28 WO PCT/FR2002/000728 patent/WO2002068961A1/fr active Application Filing
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2003
- 2003-08-27 US US10/651,020 patent/US20050054002A1/en not_active Abandoned
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|---|---|
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| FZDE | Discontinued |