JPH01107154A - 加工赤血球およびその製造方法 - Google Patents

加工赤血球およびその製造方法

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JPH01107154A
JPH01107154A JP62265914A JP26591487A JPH01107154A JP H01107154 A JPH01107154 A JP H01107154A JP 62265914 A JP62265914 A JP 62265914A JP 26591487 A JP26591487 A JP 26591487A JP H01107154 A JPH01107154 A JP H01107154A
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blood cells
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Hirosuke Fukuda
福田　博介
Masao Kawamura
河村　昌男
Seiichi Akutsu
安久津　成一
Koichi Saga
嵯峨　孝一
Shigeru Morimoto
茂 森本
Shigetaka Matsuzawa
松沢　茂隆
Taiko Seo
瀬尾　たい子
Yasuto Okubo
大久保　康人
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Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Seitetsu Kagaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は加工赤血球およびその製法、さらに詳しくは新
鮮な天然赤血球に比して遜色ない抗原活性を有し、かつ
長期保存が可能な加工赤血球およびその製法に関する。
また、本発明はかかる加工赤血球を用いる血液型判定方
法およびそのための標準血球試薬、さらにかかる加工赤
血球より得られる感作加工赤血球およびその製法ならび
に該感作加工赤血球を用いる診断方法およびそのための
感作加工赤血球試薬に関する。
従来の技術 ＡＢＯ式血液型の検査は、被験赤血球の型抗原を標準血
清を用いて検出する「オモテ試験」と、被験血清中の抗
Ａ、抗Ｂ凝集素を既知のＡおよびＢ型赤血球を用いて検
出するいわゆる「ウラ試験」の両方を用いて判定するの
が常法である。しかしながら、かかる「ウラ試験」に必
要なＡ型およびＢ型の赤血球は生きた赤血球を用いてい
るため、有効期間が３〜４週間と極めて短期間であるこ
と、また、新鮮面を入手し難い病院等では、高価な標孕
血球を購入しなければならない等、問題点が多く、この
ようなことが「ウラ試験」の完全な実施を防げる原因に
もなっている。
また、輸血前検査の必須項目とされている抗体スクリー
ニングでは、Ｒｈ、ＬｅｗｉｓＳＭＮＳｓ、Ｐ。
Ｋｅｌｌ等の多くの抗原が確認されているＯ型面球を必
要とするが、ここで用いられている血球についても前記
「ウラ試験」用血球と同様に保存安定性に問題があり、
この抗体スクリーニング検査の完　　。
全実施の防げとなっている。
さらに、細菌、ウィルス、リケッチア等の感染症診断方
法においては、これらの抗原を人やヒツジの赤血球に感
作し、これを被験血清と混ぜ合せて凝集性により診断す
るという方法があるが、この場合にも生きた赤血球を用
いているために有効期間が短く、価格も高いという問題
が存在する。
発明が解決しようとする問題点 前記の如く、天然赤血球は有効期間が短（、保存安定性
に問題があり、このため天然赤血球の利用は充分になさ
れていないのが現状である。
ところで、天然赤血球に処理を施して保存性を付与した
加工赤血球として固定化赤血球が知られている。
すなわち、赤血球をホルマリンやグルタルアルデヒド等
を用いて固定化した加工赤血球は溶血を起こさず、長期
保存が可能であり、間接凝集反応の担体とすることがで
きる。Ｓ、　Ａｖｒａｍｅａｓｓ　Ｂ。
Ｔａｕｄｏｕ、　Ｓ、　Ｃｈｕｉｌｏｎ、　　Ｉｍｍｕ
ｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（６，６７（１９６９））参照
。例えば、人やヒツジの赤血球を固定化した加工赤血球
は、その表面に細菌やウィルスの抗原または抗体を感作
させ、対応する抗体または抗原を感作血球の凝集反応に
よって検出することにより、感染症やりウマチなどの診
断薬として用いられてきた。
しかしながら、この上うな担体を得る目的で行われてき
た固定化処理は、例えば２．５％のグルタルアルデヒド
水溶液を用いて１時間処理するといったかなり強い処理
を行うため、赤血球本来の抗原活性（抗原性）を著しく
低下させてしまう。それ故、かかる固定化赤血球は対応
する血液型の抗体を検出するための標準血球として用い
ることができない。
従って、本来の抗原性を低下することな（長期間安定に
保存できる赤血球の出現が医療分野のみならず多くの分
野にて強く望まれている。
問題点を解決するための手段 発明者らは前記事情に鑑み鋭意研究に励んだ結果、天然
赤血球を温和な条件下で固定化し、あるいはさらに還元
剤で処理することにより前記問題点を解消できることを
見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は天然赤血球を低濃度の固定化剤で温
和処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与
された加工赤血球を提供するものである。
また、本発明は、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和
処理することを特徴とする該加工赤血球の製法を提供す
るものである。
さらに、本発明は、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温
和処理した後、還元剤で被凝集性回復処理してなる本来
の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工赤血球、
および天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理し、次
いで還元剤で被凝集性回復処理することを特徴とする該
加工赤血球の製法を提供するものである。
本発明にいう天然赤血球とは人、ウシ、ヒツジ、ウサギ
、ニワトリ、初生ビナ、ガチジウ、七面鳥、ミドリガメ
等の赤血球であって、例えば固定化処理、還元剤処理な
どを施していない生の赤血球である。
本発明において用いることができる固定化剤の濃度およ
び種類としては、０．００１−１％のグルタルアルデヒ
ド（以下、ＧＡと略記する）、０゜０１〜５％のホルム
アルデヒド（以下、ＦＡと略記する）、および０．０１
〜５％のパラホルムアルデヒドの如きアルデヒド類、０
．００１−１％のジメチルスベロイミデイト（以下、Ｄ
ＭＳと略記する）、０．００１〜１％のジメチルアジボ
イミデイト（以下、ＤＭＡと略記する）およびジメチル
３゜３′−ジチオビスプロピオイミデイト、０．００１
〜１％のＮ、Ｎ’−ビス（２−カルボキシイミドエチル
）タータルイミドジメチルエステル、０．００１〜１％
の２−イミノチオラン、０．００１〜１％のメチルブチ
ロイミデイトの如きイミダイト類、ｏ、ｏｔ−ｔ％のト
リレン−２，４−ジイソシアネイト、０．０１−１％の
ジイソシアン酸ｍ−キシリレン、０．０１〜１％のフェ
ニルエチルイソシアネイト、０．０１〜１％のフェニル
エチルイソチオシアネイト、０．０１〜１％のヘキサメ
チレンジイソシアネイトおよび０．０１〜１％のジフェ
ニルメタンジイソシアネイトの如きイソシアネイト類、
ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｔ〜０．１％のタンニン績、０．００
１〜０．１％のオスミウム酸、０．００１〜０．１％の
塩化クロムおよび０．００１〜１％の過酸化水素などが
挙げられる。
入手が容易で操作が簡単かつ安全、しかも低置であると
いう見地より、ことに、０．Ｏ１〜０．１％のＧＡ、０
．０１〜２％のＦＡおよび０．１〜２％のパラホルムア
ルデヒドの如きアルデヒド類、０．０１〜０．１％のＤ
ＭＳ、０．０１〜０．１％のＤＭＡおよび０．Ｏ１〜０
．１％のジメチル３，３′−ジチオビスプロピオイミデ
イトの如きイミダイト類が好ましく用いられる。なお、
加工赤血球を血液型抗体の検出に用いる場合は、抗原性
保持の観点より、前記濃度範囲の中でもより低濃度の範
囲で用いることが望ましい。
かかる低濃度の固定化剤での温和処理は容易に行うこと
ができる。一般に、４〜４０℃、好ましくは２０〜３０
℃にて、天然赤血球を前記濃度範囲の固定他剤溶液中に
て１−１０分間処理することにより行うが、本明細書に
おいてはかかる処理を温和処理と称する。
具体的には、例えばＧＡを用いる場合、以下の如くに行
う。天然赤血球をｐＨ７、３の５ＯｎＭＰＢＳ（リン酸
緩衝生理食塩水）に分散させて２５％とし、この分散液
と同容型のｌＯａ＋ＭＧＡ含有５０ｍＭ含有５奢 くは２０〜３０℃にて１〜３分間充分に撹拌して固定化
反応を行う。次いで、反応液の１０〜１００倍容漬の５
０ｍＭＰＢＳを加えて固定化反応を停止し、遠心分離に
より処理赤血球を採取し、これを５０１１＋ＭＰＢＳで
充分洗浄して本発明の加工赤血球（このように、温和な
固定化処理のみによって得られる加工赤血球を以下、半
固定化加工赤血球という）が得られる。
このような本発明における温和な固定化処理により、赤
血球に保存安定性を付与すると共に、往航の強力な固定
化処理で見られた抗原活性の低下、すなわち抗体による
被凝集性の低下を防ぐことができる。従って、本発明の
半固定化加工赤血球は天然赤血球に比して遜色ない被凝
集性を有するものであるが、稀には温和処理によって被
凝集性が低下することもあり、かかる場合には還元剤で
処理することにより被凝集性を回復することができる。
この還元剤処理による被凝集性の回復についての作用機
序は現時点においては詳らかでないが、かかる還元剤と
しては、例えば、亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリ
チウム、ヒドラジンなどが挙げられる。
還元剤処理は容易に行うことができ、処理条件は適宜選
択できるが、一般（ご、４〜４０°Ｃ１好ましくは２０
〜３７℃にて５〜６０分間行う。例えば、亜硫酸ナトリ
ウムを用いる場合、具体的には以下の如くに行う。亜硫
酸ナトリウムを５０ｍＭＰＢＳに溶解して２５０ｍＭ溶
液とし、これに前記半固定化赤血球を分散させて１〜２
０％とし、４〜４０℃、好ましくは２０〜３７℃にて約
３０分間インキュベートし、遠心分離して処理赤血球を
採取し、５０ｍＭＰＢＳで充分洗浄して本発明のらう１
つの加工赤血球（このように温和処理後に還元処理を施
して得られる加工赤血球を以下、半固定化回復加工赤血
球という）が得られる。
還元剤による被凝集性回復処理は温和処理にひき続き行
うのが好ましいが、１〜４８時間位の間隔をおいて行っ
てもさしつかえない。
なお、天然赤血球を還元剤処理しただけのもの、あるい
はさらにそれに半固定化処理を施したものも、同様に抗
原性を保持しつつ安定性が付与されたものであることが
判明した。
かくして、これらの加工赤血球、すなわち半固定化加工
赤血球および半固定化回復加工赤血球は、通常保存液中
にて２〜８℃で保存する。従前のオールシーバー液等の
保存液中では１〜３ケ月の間、安定に保存できる。
発明者らは、今回、加工赤血球と同時に優れた保存能を
有する赤血球保存液も得るに至った。かかる新規な保存
液は従来のオールシーバー液成分とゼラチン、アラビア
ゴム、デンプン、フィコール、ポリビニルピロリドンま
たはデキストランの如き水溶性高分子物質よりなるもの
である。従来、細胞、赤血球等を凍結保存する際にゼラ
チンを添加することは公知であるが、希薄水溶性中で防
腐剤、抗生物質等と共に用いられた例は知られていない
。以下にその調製例を示す。
調製例１　ゼラチン型保存液の調製 以下の成分を水に溶かし、全容量をｌＱとじてゼラチン
型保存液を得た。
成　　　分　　　　　　　　　量（ｇ）ゼラチン　　　
　　　　　　ＩＯ グルコース　　　　　　　　　１８．６６食塩　　　　
　　　　　　　　４．１８クエン酸ソーダ　　　　　　
　　８．０アデニン塩酸塩　　　　　　　０．６７６イ
ノシン　　　　　　　　　　２．６８カナマイシン　　
　　　　　　０．２８６窒化ナトリウム　　　　　　　
　ｌ クロラムフェニコール　　　　０．５ ネオマインン　　　　　　　　０．３ ゲンタマイシン　　　　　　　０．２ 調製例２　デンプン型保存液の調製 ゼラチンの代りに可溶性デンプンを用いる以外は調製例
１と同様の成分、成分量および方法によりデンプン型保
存液を調製した。
調製例３　デキストラン型保存液の調製ゼラチンの代り
にデキストランを用いる以外は調製例１と同様の成分、
成分量および方法によりデキストラン型保存液を調製し
た。
前記加工赤血球はこれらの保存液中にて保存すると６ケ
月以上安定である。以下の第１表に一例として、人天然
赤血球を５ｍＭＧＡで３分間固定化して得た本発明の半
固定化加工赤血球を１％ゼラチン含有オールシーバー液
中に４℃保存した場合と、同じ天然赤血球を固定化処理
することなくオールシーバー液中に４℃保存した場合に
ついて凝集能を、凝集を呈する最大希釈倍数で表わして
その経時変化を示す。
第１表　凝集能の経時変化 次に、本発明は、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和
処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与さ
れた加工赤血球を用いて血液型の抗体を検出することを
特徴とする血液型判定方法、および天然赤血球を低濃度
の固定化剤で温和処理してなる本来の抗原性を保持しつ
つ安定性が付与された加工赤血球を必須成分としてなる
ことを特徴とする血液型判定用標準血球試薬を提供する
ものである。
また、本発明は、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和
処理した後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持
しつつ安定性が付与された加工赤血球を用いて血液型の
抗体を検出することを特徴とする血液型判定方法、およ
び天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した後、還
元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安定性が
付与された加工赤血球を必須成分としてなることを特徴
とする血液型判定用標準血球試薬を提供するものである
。
すなわち、前記半固定化加工赤血球および半固定化回復
加工赤血球は従来の生の赤血球と同様にＡＢＯ式血液型
の「ウラ試験」や抗体スクリーニングに用いて、常法に
て、血液型の抗体を検出することができる。
例えば「ウラ試験」においては、試験管法により血清中
の抗Ａ１抗Ｂ凝集素を容易に判定することができる。す
なわち、２本の試験管に被験血清を各２滴づつ滴下し、
次いで一方に本発明のＡ型加工赤血球を１滴、他方に本
発明のＢ型加工赤血球°　を１滴滴下し、混合し、遠心
した後凝集の有無を調べることにより容易に血液型を判
定することができる。
もちろん、血液型判定には、かかる加工赤血球をオール
シーバー液などの従来の保存液、または好ましくは前記
水溶性高分子物質含有タイプの保存液中に１〜３％分散
させて保存形態とした本発明の血液型判定用標準血球試
薬を用いることらできる。
最後に、本発明は、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温
和処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与
された加工赤血球に抗原または抗体の免疫活性物質を感
作した抗原または抗体感作加工赤血球、天然赤血球を低
濃度の固定化剤で温和処理してなる本来の抗原性を保持
しつつ安定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体
の免疫活性物質を感作することを特徴とする抗原または
抗体感作加工赤血球の製法、天然赤血球を低濃度の固定
化剤で温和処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安定
性が付与された加工赤血球に抗原または抗体の免疫活性
物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血球を用いる
ことを特徴とする診断方法および天然赤血球を低濃度の
固定化剤で温和処理してなる本来の抗原性を保持しつつ
安定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体の免疫
活性物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血球を必
須成分としてなることを特徴とする診断用感作加工赤血
球試薬を提供するものである。
また、本発明は、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和
処理した後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持
しつつ安定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体
の免疫活性物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血
球、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した後、
還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安定性
を付与した加工赤血球に抗原または抗体の免疫活性物質
を感作することを特徴とする抗原または抗体感作加工赤
血球の製法、天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理
した後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつ
つ安定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体の免
疫活性物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血球を
用いることを特徴とする診断方法、および天然赤血球を
低濃度の固定化剤で温和処理した後、還元剤で処理して
なる本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工
赤血球に抗原または抗体の免疫活性物質を感作した抗原
または抗体感作加工赤血球を必須成分としてなることを
特徴とする診断用感作加工赤血球試薬を提供するもので
ある。
すなわち、前記半固定化加工赤血球または半固定化回復
加工赤血球に、常法により、免疫活性物質を感作するこ
とにより本発明の感作加工赤血球が得られる。この感作
加工赤血球を間接凝集反応における担体として用い、常
法により、間接凝集反応を行って感染症および自己免疫
疾患症を診断することができる。かかる診断方法も本発
明の範囲内のものである。もちろん、この診断は、感作
加工赤血球を保存液、好ましくは面記水溶性高分子物質
含有タイプの保存液中に１〜３％分散させて保存形態と
した本発明の感作加工赤血球試薬によっても行うことが
できる。
前記感作で用いることができる免疫活性物質としては、
肝炎ウィルス抗原、風疹、はしか、おたふく風邪、パラ
インフルエンザなどのウィルス、トキソプラズマ、マイ
コプラズマ、梅毒トレボネーマ溶連菌などの細菌、真菌
の抗原、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ　）、エス
トロゲンなどのホルモン類、ヒト免疫グロブリン、リウ
マチ因子およびＣ反応性タンパクなどが挙げられる。
また、本発明の診断方法にて適用できる感染症の例とし
ては、扁桃炎、上気道炎、肺炎、膿皮症、丹毒、急性糸
球体腎炎、腸チフス、パラチフス、発疹チフス、波状熱
、梅毒、マイコプラズマ症、トキソプラズマ症、伝染性
単核球症、麻疹、風疹、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、ま
た、自己免疫疾患症としては、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデ支、慢性甲状腺炎、バセドウ氏病など
が挙げられる。
本発明の感作加工赤血球の調製および診断は例えば、以
下の如くに行うことができる。
本発明の加工赤血球の２％分散液にツベルクリン原液も
しくは精製したツベルクリン多糖体抗原を加えて感作し
、本発明の感作加工赤血球が得られる。
このツベルクリン感作加工赤血球を患者血清の倍数希釈
系列に加え、充分に撹拌し、凝集反応が起きた最高希釈
倍数により凝集価を測定することができ、このように結
核咀者血清中のツベルクリンに対する抗体力価を検定し
て、結核が活動性であるか否かを鑑別することができる
。
発明の効果 本発明の加工赤血球、すなわち半固定化加工赤血球およ
び半固定化回復加工赤血球は生の赤血球に比して披凝集
性に遜色なく、保存安定性は格段に優れ、特に血液型抗
体の検出に用いるのに有用である。従ってかかる加工赤
血球よりなる血液型判定用標準血球試薬も、同様に、有
用なしのである。
また、かかる加工赤血球より得られる本発明の感作加工
赤血球も保存安定性に優れ、特に間接凝集反応の担体と
して用いた場合、高精度の試験結果を与えるので感染症
および自己免疫疾患症の診断において有用である。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 人Ａ型天然赤血球を生理食塩水またはＰＢＳで充分洗浄
し、ＰＩ３５に分散して２５５分散液５ｍ１２とし、こ
れに１０ｍＭＧＡを含む５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７，３１
）５ｍ１２を加え、２５℃にて１分間充分撹拌して固定
化反応を行う。次いで、ｐＨ７，３１の５０ｍＭ　ＰＢ
Ｓ　５００ｍｆ２を加えて反応を停止し、直ちに３００
０ｒｐｍにて１０分間遠心し、沈降物を回収する。ｐＨ
７，３１の５０ｍＭＰＢＳを用いてこの回収物を３回遠
心洗浄し、沈降物を回収して本発明の加工Ａ型光血球（
半固定化加工赤血球）を得た。
実施例２〜４ １０ｍＭＧＡの代りに以下の固定化剤を含む５０ｍＭ　
ＰＢＳ（１）Ｈ７，３１）を用い、固定化時間を１分間
の代りに３０分間とする以外は実施例１と同様の方法に
より本発明の加工Ａ型赤血球を得た。
実施例　　　固定化剤 ２　　　　０．６Ｍ　ＦＡ ３　　　　５ｍＭオスミウム酸 ４　　　２％パラホルムアルデヒド 実施例５ 人Ａ型天然赤血球を生理食塩水で充分洗浄し、固液に分
散させて５０％分散液１＋ｎ（２とし、これを２．５ｍ
Ｍ　ＤＭＳを含む０．１Ｍ炭酸ナトリウム−生理食塩水
１０ｍＮに加え、３７℃にて３分間撹拌して固定化反応
を行う。次いで、１％リジンを含む５０＋Ｍ　ＰＢＳ（
ｐＨ７，３）５０−を加えて反応を停止し、直ちに３０
００　ｒｐｍにて１０分間遠心し、沈降物を回収する。
ｐＨ７，３１の５０ｏ＋ＭＰＢＳを用いてこの回収物を
３回遠心洗浄し、沈降物を回収して本発明の加工Ａ型赤
血球を得た。
実施例６ 原料として人Ａ型天然赤血球の代りに人Ｂ型天然赤血球
、および固定化剤として２．５ｍＭＤＭＳの代りに１．
５ｒａＭ　ＤＭＡを用いる以外は実施例５と同様の方法
により本発明の加より型赤血球を得た。
実施例７〜１２ 以下の原料天然赤血球、固定化剤および固定化時間を用
いる以外は実施例１と同様の方法により本発明の加工赤
血球を得た。
実施例　原料天然赤血球　固定化剤　固定化時間１　　
人Ｂ型赤血球　　　−− ８人Ｂ型赤血球　　０．６Ｍ　ＦＡ　　　３０分間９　
　人Ｏ型赤血球　　　−− （Ｄ型（Ｒｈｏ（＋）型）） ＩＯ人０型赤血球　　５ＩＩＩＭオス　　３０分間（Ｒ
ｈｏ（＋）型）　　ミウム酸 １１　　　人Ｏ型赤血球　　　−− （Ｎ型） １２　　　人Ｏ型赤血球　　　−− （Ｍ型） （注）空欄は実施例！に同じである。
実施例１３ 実施例１と同様の操作を行って加工Ａ型赤血球（半固定
化加工赤血球）を得、これをｐＨ７，３の５０ｍＭＰＢ
Ｓに分散させて２５％分散液とし、この分散液１ｍ（ｌ
に２５０ｍＭ亜硫酸ナトリウムを含む５０ｍＭ　ＰＢＳ
（ｐＨ９）１０ｍ１２を加え、３７℃にて３０分間被凝
集性回復処理を行い、次いで処理赤血球を５０ｍＭＰＢ
Ｓで充分洗浄して本発明のもう１つのタイプの加工Ａ型
赤血球（半固定化回復加工赤血球）を得た。
実施例１４〜１６ 実施例２．６および９と同様の操作を行って各々以下に
示す半固定化加工赤血球を得、次いで実施例１３と同様
の還元剤による被凝集性回復処理を行って本発明の加工
赤血球を得た。
実施例　　　　　半固定化加工赤血球 １４　　実施例２の加工Ａ型赤血球 １５　　実施例６の加より型赤血球 １６　　実施例９の加工Ｏ型（Ｒｈｏ（＋）型）赤血球 実施例１７および■８ 以下の原料天然赤血球を用いる以外は実施例１と同様の
方法により本発明の加工動物赤血球（半固定化加工赤血
球）を得た。
実施例　　　　　原料天然赤血球 １７　　　　　　ヒツジ赤血球 １８　　　　　　ニワトリ赤血球 実施例１９および２０ 以下の原料天然赤血球で出発する以外は実施例１３と同
様の方法により本発明の加工動物赤血球（半固定化回復
加工赤血球）を得た。
実施例　　　　　原料天然赤血球 １９　　　　　　ヒツジ赤血球 ２０　　　　　　ニワトリ赤血球 実施例２１〜３２ 以下に示す実施例で得た加工赤血球を以下に示す調製例
で調製した保存液に分散して２％分散液とし、本発明の
血液型判定用標準血球試薬を得た。
実施例　　加工赤血球　　　保存液 （実施例Ｎ０）（調製例Ｎｏ） ２１　　　　　ｔ　　　　　　　　＋ ２３　　　　ｌ　　　　　　３ ２７　　　　＋０　　　　　　１ ２９　　　　ｔｏ　　　　　　　３ 実施例３３〜３６ 以下に示す実施例で得た加工赤血球を、各々、オールシ
ーバー液に分散して２％分散液とし、本発明の血液型判
定用標準血球試薬を得た。
実施例　　　　加工赤血球（実施例Ｎｏ）３５　　　　
　　　　　ｌ　０ ３６　　　　　　　　　Ｉ　６ 実施例３７　血液型の判定 実施例１で得たＡ型加工赤血球（半固定化加工赤血球）
および実施例６で得たＢ型加工赤血球（半固定化加工赤
血球）を用いて、試験管法にて、以下の如くに血液型判
定を行った。
すなわち、２本の試験管に被験血清（血漿）を２滴ずつ
滴下する。次いで、一方にＡ型加工赤血球を、他方にＢ
型加工赤血球をそれぞれ１滴ずつ加えて混和した後、３
４００ｒｐｍにて１５秒間遠心する。次いで、試験管を
静かに振って凝集の有無を確認し、それを記録する。こ
の操作により、被験血清３０例について得られた結果を
第２表に示す。なお、対応するオモテ試験ら行った。
第２表　血液型の判定結果 ＋（凝集）、−（非凝集） 第２表に示す如く、本発明のＡ型およびＢ型加工赤血球
によるウラ試験の結果は、オモテ試験の結果と完全に一
致した。さらに、前記以外の実施例で得たＡ型半固定化
加工赤血球もしくはＡ型半固定化回復赤血球またはそれ
らとオールシーバー液もしくは前記水溶性高分子物質含
有タイプの保存液より調製したＡ型加工赤血球試薬と、
同様のＢ型加工赤血球またはＢ型加工赤血球試薬とを種
々に組合せて血液型判定を行ったが、いずれの場合にも
前記同様に判定結果はオモテ試験と完全に一致した。
実施例３８　試験管遠心法による抗り抗体の検出■（半
固定化加工赤血球の場合） 実施例ＩＯで得た人加工０．Ｄ（Ｒｈｏ（＋））型赤血
球を用い、以下の如くに、試験管遠心法にて被検者血清
中の抗り抗体の検出を行った。
１０例の被検者血清をＩ〜２滴入れた各小試験管に該加
工赤血球１ｍと２２％牛血清アルブミン液Ｉ滴とを加え
、充分に振って内容物を混合した。
次いで、室温で１１００Ｏｒｐにて１分間遠心した後、
小試験管を静かに振って凝集の有無を判定した。比較と
して人天然０、Ｄ（Ｒｈｏ（＋））型赤血球を用いて同
様の操作により判定した。
以下の第３表に示す如く、本発明の加工赤血球を用いた
場合、天然赤血球を用いた場合と同じ判定結果を与えた
。対応する血球試薬形態である実施例２７の血球試薬を
用いても同様であった。
第３表　凝集判定結果 ＋（凝集）、−（非凝集） 実施例３９　試験管遠心法による抗り抗体の検出■（半
固定化回復加工赤血球の 場合） 実施例１６で得た加工０、Ｄ型赤血球（半固定化回復加
工赤血球）を用い、実施例３８と同一の１０例の被験者
血清を用いて実施例３８と同様の操作により第３表と同
一の判定結果を得た。対応する血球試薬である実施例３
０の血球試薬を用いても同様であった。
実施例４０　ウサギグーグロブリン感作加工赤血球の調
製ｌ ヒツジ赤血球で免疫して調製したウサギ抗血清を５６℃
にて３０分間加熱処理してその補体作用を不活性化した
。この一部を生理食塩水で１００〜ｔｏｏｏｏ倍に希釈
した血清各０　、　’５　ｍＱと１％ヒツジ赤血球分散
液各０　、１　ｍＱとを小試験管に入れ、よく混合し、
３７℃にて２時間放置後、試験管を静かに振って凝集を
観察した。凝集を示した試験管の最大希釈倍数より、こ
のウサギ抗血清中γ−グロブリンの凝集価はｌ：４００
０と判定された。
次に、残りの補体作用不活性化ウサギ抗血清を生理食塩
水で２０００倍に希釈した溶液２Ｏｎ＋Ｉ２に、実施例
Ｉ７で得た加工ヒツジ赤血球（半固定化加工赤血球）を
調製例１で調製したゼラチン型保存液に分散して２％と
した分散液２０ｍ１２を加え、ビーカー中にて充分混合
した。次いで、２５℃で１時間放置して本発明のウサギ
グーグロブリン感作加工赤血球の１５分散液４０ｍＱを
得た。この分散液は感作加工赤血球試薬として使用でき
る。
実施例４１　ウサギグーグロブリン感作加工赤血球の調
製■ 実施例１７で得た加工ヒツジ赤血球（半固定化加工赤血
球）の代りに実施例１９で得た加工ヒツジ赤血球（半固
定化回復加工赤血球）を用いる以外は実施例４０と同様
にして本発明の感作加工赤血球の分散液を得た。
試験例！　リウマチ因子の検査１ １０例の被検者血清を５６℃にて３０分間加熱処理して
補体作用を不活性化し、次いで各々等世の生理食塩水を
加えてＩ：２希釈の血清各Ｉｎ＋７２を調製した。この
希釈血清に実施例１７で得た加工ヒツジ赤血球の沈渣０
．１ｍ１２を加え、よく混合し、４℃にて一晩放置し、
次いで遠心分離して正常異種凝集素の吸収されたＩ：２
希釈血清を採取した。
次いで、このｌ；２希釈血清を生理食塩水で希釈して倍
数希釈系列を調製した。各希釈物０．５ｍ（２と実施例
４０で得た１％ウサギγ−グロブリン感作加工赤血球よ
りなる感作加工赤血球試薬Ｏ１１ｍＱとを小試験管に入
れ、よく混合し、３７℃で１時間、ひき続いて４℃で一
晩放置し、次いで３７℃で１５分間インキュベートし、
試験管を静かに振って凝集を観察した。凝集を示した最
高希釈倍数を凝集素価とした。
比較として、天然ヒツジ赤血球を出発原料として調製し
た１％ウサギγ−グロブリン感作赤血球分散液を用いて
同様の操作を行い、凝集素価を求めた。
結果を第４表に示す。
第４表　リウマチ因子の検出 第４表に示す如く、本発明の感作加工赤血球試薬を用い
た場合、同濃度の感作天然赤血球分散液を用いた場合と
同様の検査結果が得られた。
試験例２　リウマチ因子の検査■ 実施例４０で得たウサギクーグロブリン感作赤血球（感
作半固定化加工赤血球）試薬の代りに実施例４Ｉで得た
ウサギクーグロブリン感作赤血球（感作半固定化回復加
工赤血球）試薬を用いる以外は試験例１と同様の検査を
行い、試験例１に同じく、同濃度の感作天然赤血球分散
液を用いた場合と同様の検査結果が得られた。
実施例４２　ツベルクリン多糖体感作加工赤血球の調製
■ 実施例９で得た人Ｏ型加工赤血球（半固定化加工赤血球
）をｐＨ７、３の５０ｍＭＰＢＳに分散さけて５０％分
散液とし、この分散液１ｍｆ２にツベルクリン多糖体（
パスツール研究新製）１ｍ（２を加えた。
次いで、３７°Ｃにて２時間インキュベートしてツベル
クリン多糖体を加工赤血球に感作さ仕、ｐ）Ｉ７．３の
５０ｍＭＰＢＳで充分洗浄し、調製例１で調製したゼラ
チン型保存液に分散させて０．２５％とし、本発明のツ
ベルクリン多糖体感作加工赤血球の分散液を得た。これ
は感作加工赤血球試薬として使用できる。
実施例４３　ツベルクリン多糖体感作加工赤血球の調製
■ 実施例９で得た人Ｏ型加工赤血球（半固定化加工赤血球
）の代りに実施例１６で得た人０型加工赤血球（半固定
化回復加工赤血球）を用いる以外は実施例４２と同様の
方法により、本発明のツベルクリン多糖体感作加工赤血
球の０．２５％分散液を得た。
試験例３　抗結核菌抗体の検出■ 実施例４２で得たツベルクリン多糖体感作加工赤血球試
薬を用いて、以下の如くに、被検者血清中の抗結核菌抗
体の検出を行った。
１０例の被検者血清を５０°Ｃで３０分間不活性化処理
し、生理食塩水で希釈して倍数希釈系列を調製した。実
施例４２で得た０、２５％ツベルクリン多糖体感作加工
赤血球試薬０　、１　ｍＱを小試験管中の前記希釈血清
各０　、５　ｍＱに加え１．よく混合し、２５〜３０℃
にて一晩放置し、次いで小試験管を静かに振って凝集の
有無を確認した。凝集が確認された最高希釈倍数を凝集
素価とした。
比較として、天然ヒト０型赤血球を感作して得た０、２
５％ツベルクリン多糖体感作天然赤血球分散液を用いて
、同様の操作により凝集素価を求めた。
結果を第５表に示す。
第５表　抗結核菌抗体の凝集素価 第５表に示す如く、本発明の感作加工赤血球試薬を用い
た場合、同濃度の感作天然赤血球分散液を用いた場合と
同様の検査結果が得られた。
試験例４　抗結核菌抗体の検出■ 実施例４２で得たツベルクリン多糖体感作加工赤血球（
感作半固定化加工赤血球）試薬の代り・に実施例４３で
得たツベルクリン多糖体感作加工赤血球（感作半固定化
回復加工赤血球）試薬を用いる以外は試験例３と同様の
検査を行い、試験例３に同じく、同濃度の感作天然赤血
球分散液を用いた場合と同様の検査結果が得られた。
試験例５　寒冷凝集素の検出 実施例１０で調製した人０型加工赤血球を用いて被検者
血清中の寒冷凝集素を検出した。すなわち、１０例の被
検者血清を生理食塩水で希釈して倍数希釈系列を作った
。これら希釈血清を０．５ＲＱ入れた小試験管に０．２
５％人Ｏ型加工赤血球０、ｌｚＱを加えよく混合し、０
〜５℃で１晩放置後２０℃以下で凝集を観察した。凝集
が起こっている小試験管の最高希釈倍数を凝集素価とし
た。
凝集判定後、これら小試験管を３７℃で３０分間インキ
ュベートしたところ、凝集は消失した。このことからこ
の凝集が、寒冷凝集素によるものであることを確認した
。
結果を第６表に示す。
第６表 第６表に示す如く、被検血清中の寒冷凝集素の凝集素価
は天然の人Ｏ型赤血球を用いた場合と同じ検査結果を与
えた。
特許出願人製鉄化学工業株式会社 代理人弁理士　青　山　葆　ほか１名

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理してな
    る本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工赤
    血球。
  2. （２）該低濃度の固定化剤が、０．００１〜１％のグル
    タルアルデヒド、０．０１〜５％のホルムアルデヒド、
    ０．０１〜５％のパラホルムアルデヒド、０．００１〜
    １％のジメチルスベロイミデイト、０．００１〜１％の
    ジメチルアジボイミデイト、０．００１〜１％のジメチ
    ル３，３’−ジチオビスプロピオイミデイト、０．００
    １〜１％のＮ，Ｎ’−ビス（２−カルボキシイミドエチ
    ル）タータルイミドジメチルエステル、０．００１〜１
    ％の２−イミノチオラン、０．００１〜１％のメチルブ
    チロイミデイト、０．０１〜１％のトリレン−２，４−
    ジイソシアネイト、０．０１〜１％のジイソシアン酸ｍ
    −キシリレン、０．０１〜１％のフェニルエチルイソシ
    アネイト、０．０１〜１％のフェニルエチルイソチオシ
    アネイト、０．０１〜１％のヘキサメチレンジイソシア
    ネイト、０． ０１〜１％のジフェニルメタンジイソシアネイト、０．
    ０００１〜０．１％のタンニン酸、０．００１〜０．１
    ％のオスミウム酸、０．００１〜０．１％の塩化クロム
    および０．００１〜１％の過酸化水素よりなる群から選
    択される前記第（１）項の加工赤血球。
  3. （３）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理するこ
    とを特徴とする本来の抗原性を保持しつつ安定性を付与
    した加工赤血球の製法。
  4. （４）該低濃度の固定化剤が、０．００１〜１％のグル
    タルアルデヒド、０．０１〜５％のホルムアルデヒド、
    ０．０１〜５％のパラホルムアルデヒド、０．００１〜
    １％のジメチルスベロイミデイト、０．００１〜１％の
    ジメチルアジボイミデイト、０．００１〜１％のジメチ
    ル３，３’−ジチオビスプロピオイミデイト、０．００
    １〜１％のＮ，Ｎ’−ビス（２−カルボキシイミドエチ
    ル）タータルイミドジメチルエステル、０．００１〜１
    ％の２−イミノチオラン、０．００１〜１％のメチルブ
    チロイミデイト、０．０１〜１％のトリレン−２，４−
    ジイソシアネイト、０．０１〜１％のジイソシアン酸ｍ
    −キシリレン、０．０１〜１％のフェニルエチルイソシ
    アネイト、０．０１〜１％のフェニルエチルイソチオシ
    アネイト、０．０１〜１％のヘキサメチレンジイソシア
    ネイト、０． ０１〜１％のジフェニルメタンジイソシアネイト、０．
    ０００１〜０．１％のタンニン酸、０．００１〜０．１
    ％のオスミウム酸、０．００１〜０．１％の塩化クロム
    および０．００１〜１％の過酸化水素よりなる群から選
    択される前記第（３）項の製法。
  5. （５）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理してな
    る本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工赤
    血球を必須成分としてなることを特徴とする血液型判定
    用標準血球試薬。
  6. （６）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理してな
    る本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工赤
    血球を用いて血液型の抗体を検出することを特徴とする
    血液型判定方法。
  7. （７）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理してな
    る本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工赤
    血球に抗原または抗体の免疫活性物質を感作した抗原ま
    たは抗体感作加工赤血球。
  8. （８）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理してな
    る本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工赤
    血球に抗原または抗体の免疫活性物質を感作することを
    特徴とする抗原または抗体感作加工赤血球の製法。
  9. （９）該免疫活性物質がウィルス、トキソプラズマ、マ
    イコプラズマ、細菌、真菌の抗原または抗体、ホルモン
    類、ヒト免疫グロブリン、核酸、ヒストン、サイログロ
    ブリンおよびＣ反応性タンパクよりなる群から選択され
    る前記第（８）項の製法。
  10. （１０）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理して
    なる本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工
    赤血球に抗原または抗体の免疫活性物質を感作した抗原
    または抗体感作加工赤血球を用いることを特徴とする診
    断方法。
  11. （１１）扁桃炎、上気道炎、肺炎、膿皮症、丹毒、急性
    糸球体腎炎、腸チフス、パラチフス、発疹チフス、波状
    熱、梅毒、マイコプラズマ症、トキソプラズマ症、伝染
    性単核球症、麻疹、風疹、インフルエンザおよびＢ型肝
    炎よりなる群から選択される感染症を診断する前記第（
    １０）項の診断方法。
  12. （１２）慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、
    慢性甲状腺炎およびバセドウ氏病よりなる群から選択さ
    れる自己免疫疾患症を診断する前記第（１０）項の診断
    方法。
  13. （１３）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理して
    なる本来の抗原性を保持しつつ安定性が付与された加工
    赤血球に抗原または抗体の免疫活性物質を感作した抗原
    または抗体感作加工赤血球を必須成分としてなることを
    特徴とする診断用感作加工赤血球試薬。
  14. （１４）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性が付与された加工赤血球。
  15. （１５）該低濃度の固定化剤が、０．００１〜１％のグ
    ルタルアルデヒド、０．０１〜５％のホルムアルデヒド
    、０．０１〜５％のパラホルムアルデヒド、０．００１
    〜１％のジメチルスベロイミデイト、０．００１〜１％
    のジメチルアジボイミデイト、０．００１〜１％のジメ
    チル３，３’−ジチオビスプロピオイミデイト、０．０
    ０１〜１％のＮ，Ｎ’−ビス（２−カルボキシイミドエ
    チル）タータルイミドジメチルエステル、０．００１〜
    １％の２−イミノチオラン、０．００１〜１％のメチル
    ブチロイミデイト、０．０１〜１％のトリレン−２，４
    −ジイソシアネイト、０．０１〜１％のジイソシアン酸
    ｍ−キシリレン、０．０１〜１％のフェニルエチルイソ
    シアネイト、０．０１〜１％のフェニルエチルイソチオ
    シアネイト、０．０１〜１％のヘキサメチレンジイソシ
    アネイト、０． ０１〜１％のジフェニルメタンジイソシアネイト、０．
    ０００１〜０．１％のタンニン酸、０．００１〜０．１
    ％のオスミウム酸、０．００１〜０．１％の塩化クロム
    および０．００１〜１％の過酸化水素よりなる群から選
    択され、該還元剤が亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナ
    トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウム
    リチウムおよびヒドラジンよりなる群から選択される前
    記第（１４）項の加工赤血球。
  16. （１６）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理し、
    次いで還元剤で処理することを特徴とする本来の抗原性
    を保持しつつ安定性を付与した加工赤血球の製法。
  17. （１７）該低濃度の固定化剤が、０．００１〜１％のグ
    ルタルアルデヒド、０．０１〜５％のホルムアルデヒド
    、０．０１〜５％のパラホルムアルデヒド、０．００１
    〜１％のジメチルスベロイミデイト、０．００１〜１％
    のジメチルアジボイミデイト、０．００１〜１％のジメ
    チル３，３’−ジチオビスプロピオイミデイト、０．０
    ０１〜１％のＮ，Ｎ’−ビス（２−カルボキシイミドエ
    チル）タータルイミドジメチルエステル、０．００１〜
    １％の２−イミノチオラン、０．００１〜１％のメチル
    ブチロイミデイト、０．０１〜１％のトリレン−２，４
    −ジイソシアネイト、０．０１〜１％のジイソシアン酸
    ｍ−キシリレン、０．０１〜１％のフェニルエチルイソ
    シアネイト、０．０１〜１％のフェニルエチルイソチオ
    シアネイト、０．０１〜１％のヘキサメチレンジイソシ
    アネイト、０． ０１〜１％のジフェニルメタンジイソシアネイト、０．
    ０００１〜０．１％のタンニン酸、０．００１〜０．１
    ％のオスミウム酸、０．００１〜０．１％の塩化クロム
    および０．００１〜１％の過酸化水素よりなる群から選
    択され、該還元剤が亜硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナ
    トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウム
    リチウムおよびヒドラジンよりなる群から選択される前
    記第（１６）項の製法。
  18. （１８）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性が付与された加工赤血球を必須成分としてなること
    を特徴とする血液型判定用標準血球試薬。
  19. （１９）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性が付与された加工赤血球を用いて血液型の抗体を検
    出することを特徴とする血液型判定方法。
  20. （２０）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体の免疫活
    性物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血球。
  21. （２１）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性を付与した加工赤血球に抗原または抗体の免疫活性
    物質を感作することを特徴とする抗原または抗体感作加
    工赤血球の製法。
  22. （２２）該免疫活性物質がウィルス、トキソプラズマ、
    マイコプラズマ、細菌、真菌の抗原または抗体、ホルモ
    ン類、ヒト免疫グロブリン、核酸、ヒストン、サイログ
    ロブリンおよびＣ反応性タンパクよりなる群から選択さ
    れる前記第（２１）項の製法。
  23. （２３）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体の免疫活
    性物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血球を用い
    ることを特徴とする診断方法。
  24. （２４）扁桃炎、上気道炎、肺炎、膿皮症、丹毒、急性
    糸球体腎炎、腸チフス、パラチフス、発疹チフス、波状
    熱、梅毒、マイコプラズマ症、トキソプラズマ症、伝染
    性単核球症、麻疹、風疹、インフルエンザおよびＢ型肝
    炎よりなる群から選択される感染症を診断する前記第（
    ２３）項の診断方法。
  25. （２５）慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、
    慢性甲状腺炎およびバセドウ氏病よりなる群から選択さ
    れる自己免疫疾患症を診断する前記第（２３）項の診断
    方法。
  26. （２６）天然赤血球を低濃度の固定化剤で温和処理した
    後、還元剤で処理してなる本来の抗原性を保持しつつ安
    定性が付与された加工赤血球に抗原または抗体の免疫活
    性物質を感作した抗原または抗体感作加工赤血球を必須
    成分としてなることを特徴とする診断用感作加工赤血球
    試薬。
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