WO2002064606A1

WO2002064606A1 - Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene et leur utilisation medicale

Info

Publication number: WO2002064606A1
Application number: PCT/JP2002/001178
Authority: WO
Inventors: Nobuhiko Fushimi; Kazuya Tatani; Hideki Fujikura; Toshihiro Nishimura; Minoru Fujioka; Takeshi Nakabayashi; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-13
Publication date: 2002-08-22
Also published as: TWI255817B; DE60208351T2; ES2255603T3; EP1367060A4; JP4278983B2; EP1367060B1; US7541341B2; US20040138148A1; CA2437240C; CA2437240A1; EP1367060A1; DE60208351D1; JPWO2002064606A1

Description

'誘導体及びその医薬用途

技術分野

本発明は、医薬品，

導体またはその薬理学的に許容される塩、およびその医薬用途に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の予防又は治療剤として有用な、ヒト S G L T 2活性阻害作用を有する、一般式 I)

〔式中の Rは水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、カルパモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボ二ル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 HO— A¹— （式中の A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R ²は水素原子または低級アルキル基であり、 R^Qは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチォ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、カルバモィル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 HO— A²— （式中の A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、伹し、 R^Qが低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ァルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 Rと R²は同時に水素原子ではない〕で表され

'誘導体を活性本体とする、一般式

〔式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 R¹は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ァルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシ力ルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ¹— O— A¹ 一（式中の P ¹は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²は水素原子または低級アルキル基であり、 R³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルポキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ (低級アルキル）アミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、力ルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P²— 0— A²— （式中の P²は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、但し、 P、 P¹および P²のうち少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有しており、かつ R³が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 R¹と R²は同時に水素原子ではない〕で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、及びその医薬用途に関するものである。背景技術

糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。現在、抗糖尿病薬としては、ビグアナィド薬、スルホニルゥレア薬ゃィンスリン感受性増強薬などが使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸ァシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。そのため、このような問題を解消すべく新しい作用機序による抗糖尿病薬の開発が嘱望されている。

近年、腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの抗糖尿病薬の研究開発が推進されている（J. C l i n. I nve s t., Vo l . 79， p . 1510- 151 5 (1987))。また、腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウム依存性グルコース輸送体 2 ) が存在し、この S GL T 2が糸球体ろ過された糖の再吸収に主として関与していることが報告されている（J. C l i n. I nve s t.， Vo l. 93, pp. 397-404 (1994))。それ故、ヒト S G L T 2を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、尿から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。従って、強力なヒト S G L Τ 2活性阻害作用を有し、新しい作用機序による抗糖尿病薬の早期開発が待望される。また、このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果ゃ利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。発明の開示

本発明者らは、ヒト S G L T 2活性阻害作用を有する化合物を見出すベく鋭意検討した結果、前記一般式（I ) で表される化合物が、下記の如く生体内において活性本体である前記一般式（I I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体に変換されて優れたヒト S G L T 2阻害活性を示すという知見を得、本発明を成すに至った。

本発明は、生体内においてヒト S G L T 2活性阻害作用を発揮し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発現する、下記のダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体およびその薬理学的に許容される塩並びにその医薬用途を提供するものである。

即ち、本発明は、一般式

〔式中の Ρは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 R 'は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ァルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシ力ルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 p i— O— A¹ 一（式中の P ¹は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²は水素原子または低級アルキル基であり、 R³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルポキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ (低級アルキル) アミノ基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基または一般式 P ²—〇一 A²— (式中の P ²は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、但し、 P、 P ¹および P ²のうち少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有しており、かつ R³が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 R¹と R²は同時に水素原子ではない〕で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。

また、本発明は、前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、ヒト S G L T 2活性阻害薬および高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬に関するものである。

本発明は、前記一般式 ( I ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジルべンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式（I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。更には、本発明は、（A) 前記一般式（I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（B) インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ— I B阻害薬、ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3 阻害薬、グルカゴン様ペプチド _ 1、グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、ダル力ゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴ二スト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化一 α—リンクトーァシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Υ— 1 2 8、ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 /3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴ二スト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリダリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。

本発明は、（Α) 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（Β ) インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ィンスリン製剤、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー 1 Β阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス

—ビスホスファターゼ IS害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、ダル力ゴン様べプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C 阻害薬、ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν -ァセチル化一 α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Υ— 1 2 8、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 jS ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 7 ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 a ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。

本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（A) 前記一般式 ( I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（B) インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド:薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、ァルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴ二スト、転写因子 N F—/ c B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化一ひ—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y—1 2 8、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 )3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、ァンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ ₂ _アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用に関するものである。

本発明において、プロドラッグとは、生体内において活性本体である前記一般式（I I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体に変換される化合物をいう。プロドラッグを構成する基としては、例えば、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルボニル低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基を挙げることができる。

前記一般式 ( I ) で表

体としては、例えば、一般式

〔式中の P ^1Qは水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 R¹¹ は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、力ルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 Ρ ^— Ο— Α¹— （式中の P ¹¹ は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル低級ァシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²は水素原子または低級アルキル基であり、 R ¹³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ァルキルチオ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルポキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、ァルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ (低級アルキル) ァミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシ力ルポニル低 ,級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ¹²—〇一 A²— （式中の P ¹²は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルボニル低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 A² は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、但し、 P ^1Q、 P ¹¹および P ¹² のうち少なくとも一つに低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級ァルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級ァルコキシ低級アルコキシ力ルポ二ル基を有しており、かつ R¹³が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 R ¹¹と R²は同時に水素原子ではない〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。

本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t 6 r ί—ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ口ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r 卜ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 t 6 r t—ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、低級アルキルチオ基とは、メチルチォ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、プチルチオ基、イソブチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r ί—ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 t e r i—ペンチルチォ¾、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチォ基をいう。低級アルコキシ低級アルキル基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルキル基をいい、低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシ基をいい、低級アルコキシ低級アルキルチオ基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級ァルキルチオ基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいい、低級アルキレンォキシ基とは、炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレンォキシ基をいい、低級アルキレンチォ基とは、炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレンチォ基をいい、低級アルケニレン基とは、 1—プロべ二レン基等の炭素数 3〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。低級アルケニルォキシ基とは、ァリルォキシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルォキシ基をいい、アルアルキルォキシ基とは、ベンジルォキシ基等のフエニル基、ナフチル基等のァリール基で置換された上記低級アルコキシ基をいい、アルアルキルォキシ低級アルキル基とは、上記アルアルキルォキシ基で置換された上記低級アルキル基をいい、シァノ低級アルキル基とは、シァノ基で置換された上記低級アルキル基をレい、力ルバモイル低級アルキル基とは、力ルバモイル基で置換された上記低級アルキル基をいい、モノ又はジ (低級アルキル) ァミノ基とは、上記低級ァルキル基でモノ又はジ置換されたァミノ基をいう。低級アルコキシカルポニル基とは、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、プロポキシ力ルポ二ル基、イソプロポキシカルポニル基、ブトキシカルボ二ル基、イソブトキシカルポニル基、 s e c一ブトキシカルボニル基、 t e r ί—ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシカルポニル基、ィソペンチルォキシカルポニル基、ネオべンチルォキシカルボニル基、 t e r ί一ペンチルォキシカルポニル基、へキシルォキシカルポニル基、シク口へキシルォキシ力ルポニル基等の炭素数 2〜7 の直鎖状、枝分かれ状または環状のアルコキシ力ルポニル基をいい、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基とは、上記低級アルコキシカルポニル基で置換された上記低級アルキル基をいい、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基とは、上記低級アルコキシカルポニル基で置換された上記低級アルコキシ基をいい、低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基とは、 2—メトキシェトキシカルポニル基等の上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシカルポニル基をいう。カルポキシ低級アルキル基とは、カルボキシ基で置換された上記低級アルキル基をいい、カルボキシ低級アルコキシ基とは、力ルポキシ基で置換された上記低級アルコキシ基をいう。低級ァシル基とは、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、ピバロイル基、へキサノィル基、シクロへキシルカルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状、枝分かれ状または環状のァシル基をいい、低級アルコキシ低級ァシル基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級ァシル基をいい、低級アルコキシ力ルポ二ル低級ァシル基とは、 3— （エトキシカルポニル）プロピオニル基等の上記低級アルコキシカルボニル基で置換された上記低級ァシル基をいう。

本発明において、プロドラッグを構成する基としては、低級ァシル基又は低級アルコキシカルポニル基が好ましい。本発明の化合物としては、 2 _ ( 4— ェチルベンジル） — 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—エトキシカルボ二ルー) 3— D—ダルコピラノシド、 2 - ( 4一ェチルベンジル) 一 5—ピバロィルォキシメチルフエニル j3— D—ダルコピラノシド、 2— （4一ェチルベンジル） — 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—ブチリルー /3— D—ダルコピラノシド、 5—ァセトキシメチルー 2— ( 4—ェチルベンジル）フエニル 6— O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシド、 2― ( 4—ェチルベンジル) - 5 - (エトキシカルポニルォキシメチル) フエニル i3— D—ダルコピラノシド、 2― ( 4一ェチルベンジル) 一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6 - 0 一へキサノィル— )3—D—ダルコピラノシド、 2— ( 4一ェチルベンジル) ― 5—ヒドロキシメチルフエニル 6 - 0-ピパロイルー ]3— D—ダルコピラノシド、 2— （4一ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O 一イソブチルォキシ力ルポ二ルー )3— D—ダルコピラノシド、 2一 ( 4ーェチルペンジル）一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—イソプロピルォキシ力ルポニル— j3— D—ダルコピラノシド、 2 - 〔4— ( 2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— O—エトキシカルボ二ルー /3—D—ダルコピラノシド、 2 _ 〔4一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシド、 2— 〔4一（2—ァセトキシェチル）ベンジル〕フエニル 6—O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシド等の、 2 - ( 4 一ェチルベンジル) 一 5—ヒドロキシメチルフエニル β一 D—ダルコピラノシド又は 2— 〔4— ( 2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル β— D— ダルコビラノシドのプロドラッグが好ましい。

本発明の前記一般式（I ) で表される化合物は、例えば、下記一般式 ( I I I ) で表されるダルコビラノジルォキシベンジルベンゼン誘導体の水酸基に、以下の方法又はそれに準じた方法に従いプロドラッグにおいて使用可能な水酸基の保護基を導入することにより製造することができる。

〔式中の P ^Qはプロドラッグを構成する基であり、 R⁴は水素原子、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいモノ（低級アルキル）ァミノ基、ジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、力ルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ³¹— O— A¹— （式中の P ³¹は水素原子または水酸基の保護基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R⁵は低級ァルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルポキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいモノ（低級アルキル）ァミノ基、ジ (低級アルキル) アミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基または一般式 P ³²— 0— A²— （式中の P ³²は水素原子または水酸基の保護基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、 Xは臭素原子、塩素原子等の脱離基であり、 P、

R²および R ³は前記と同じ意味をもつ〕誘導体の水酸基を前記一般式（I V) で表される保護化試薬を用いて、不活性溶媒中又は無溶媒下、ピリジン、トリェチルァミン、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン、ピコリン、ルチジン、コリジン、キヌクリジン、 1 , 2 , 2 , 6， 6—ペンタメチルピペリジン、 1， 4ージァザビシクロ〔2 . 2 . 2〕ォクタン等の塩基の存在下にプロドラッグ化した後、必要に応じ、クロマトダラフィ一等を用いて所望の化合物を分離するか、或いは既存の水酸基および/またはアミノ基の保護基を常法に従い除去することにより前記一般式（I ) で表されるプロドラッグを製造することができる。プロドラッグ化の反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジイソプロピルエーテル、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、 1 , 4—ジォキサン、アセトン、 t e r t—ブタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 4 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 2日間である。

前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式（I I I ) で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。 (VIII)

接触還元 1) 保護基 Mの除去必要に応じて保護基 M 工程 4 工程 3 2) クロロギ酸メチルの除去 3) 還元

(XI) (III)

(式中の Mは水酸基の保護基であり、 X¹はトリクロロアセトイミドイルォキシ基、ァセトキシ基、臭素原子、フッ素原子等の脱離基であり、 Yおよび Zはどちらか一方が MgB r MgC l Mg Iまたはリチウム原子であり、他方がホルミル基であり、 R²、 R⁴および R⁵は前記と同じ意味をもつ）工程 1

前記一般式（V) で表されるベンズアルデヒド誘導体と前記一般式 (V I) で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬、若しくは前記一般式（V) で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬と前記一般式（VI) で表されるべンズアルデヒド誘導体を、不活性溶媒中、縮合させることにより前記一般式（V I I) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 78 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 10分間〜 1日間である。

工程 2

前記一般式（V I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、 De s s _Ma r t i n試藥を用いて酸化することにより前記一般式（V I I I) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。

工程 3

前記一般式（V I I I) で表される化合物の保護基 Mを常法に従い除去した後、不活性溶媒中、トリエヂルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N， N ージメチルァミノピリジン等の塩基の存在下、クロ口ギ酸メチルと縮合し、得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（I X) で表される化合物を製造することができる。縮合反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜1日間である。還元反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0

〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。また、前記一般式 ( I ) の化合物は、常法に従いナトリウム塩、カリウム塩等の塩に変換することができる。

工程 4

前記一般式（V I I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元した後、必要に応じて保護基 Mを常法に従い除去することにより前記一般式（I X) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、イソプロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。また、前記一般式 ( I X) の化合物は、常法に従いナトリウム塩、カリウム塩等の塩に変換することができる。

尚、前記工程 1〜4において、前記一般式（V)、 (V I ) , (V I 1 )、（V I I I ) 及び（I X) で表される化合物の中、 R⁴が保護基を有していてもよいァミノ基、保護基を有していてもよいモノ（低級アルキル）アミノ基、ジ（低級アルキル) アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、カルポキシ低級アルキル基または一般式 P ³¹—〇一 A¹¹— （式中の P ³¹は水素原子または水酸基の保護基であり、 A¹¹は低級アルキレン基である）であり、及び Z又は R⁵がシァノ基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいモノ（低級アルキル）アミノ基、ジ (低級アルキル) アミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、カルポキシ低級アルキル基または一般式 P ³²—〇一 A¹²— （式中の P ³² は水素原子または水酸基の保護基であり、 A¹²は低級アルキレン基または低級アルケニレン基である）である化合物は、置換基として低級アルコキシ力ルポ二ル基を有する相当する化合物を常法に従い適宜変換して製造した後、次工程

(工程 1〜6 ) に供することもできる。

工程 5 '

前記一般式 ( I X) で表されるベンジルフエノール誘導体またはその塩を 2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー 1一 0—トリクロロアセトイミドイル一 α— D—ダルコピラノース、 2 , 3 , 4， 6—テトラ— Ο—ァセチルー 1—Ο —トリクロロアセトイミドイル一 i3— D—ダルコピラノース、 1， 2 , 3， 4 , 6—ペン夕一 Ο—ァセチル一) 3—D—ダルコピラノ一ス、 2， 3， 4 , 6—テトラー Ο—ァセチルー α—D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2， 3 , 4 , 6 - テトラ— O—ァセチルー j3 _ D—ダルコピラノシルフルォリド等の前記一般式 (X) で表される糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体、トリフルォロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルォロメタンスルホン酸卜リメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式 (X I ) で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、ニトロメタン、酢酸ェチル、ジェチルェ一テル、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 3 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜 1日間である。

尚、前記一般式 (X I )で表される化合物の中、 R⁴が保護基を有するモノ（低級アルキル）アミノ基である化合物は、上記工程 5により得られる相当する R⁴ が保護基を有するアミノ基である化合物と低級アルキルハラィド、メシル酸ェステル、トシル酸エステル等の適当な低級アルキル基導入試薬とを、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性物質の存在下、テトラヒドロフラン、 N, —ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒等の溶媒中で反応させることにより製造することもできる。

工程 6 前記一般式（X I ) で表される配糖体をアルカリ加水分解させてァセチル基を除去することにより前記一般式（I I I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常 0 °c〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 3 0 分間〜 6時間である。尚、置換基 R⁴又は/及び R⁵において水酸基ゃァミノ基の保護基を有する場合、当該保護基の種類に応じ、上記処理方法を常法に従い適宜変更して実施することもでき、または上記工程の反応終了後に別途保護基の除去を常法に従い実施することにより所望の前記一般式 ( I I I ) で表される化合物に誘導することもできる。

前記製造方法において、水酸基の保護基とは、ベンジル基、メトキシメチル基、ァセチル基、 t e r tーブチルジメチルシリル基、 t e r t一プチルジフヱニルシリル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいい、ァミノ基の保護基とは、ベンジルォキシカルボ二ル基、 t 6 r 卜ブトキシカルポニル基、フタロイル基、ベンジル基、ァセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。

また、前記製造方法において用いられる前記一般式 ( I X) で表される化合物は、以下の方法に従い製造することもできる。

(式中の X²は塩素原子等の脱離基であり、 R²、 R⁴および R⁵は前記と同じ意味をもつ）

工程 7 前記一般式（X I I) で表されるフエノール誘導体を、前記一般式（X I I I) で表されるベンジル誘導体を用いて、無溶媒中、水酸化リチウム等の塩基性物質の存在下にべンジル化することにより前記一般式（I X) で表される化合物を製造することができる。反応温度は通常 50〜200°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

前記一般式（I I I) で表される化合物の中、下記一般式（I I I a) で表される化合物は、例えば、下記一般式（X I V) で表されるカルボン酸誘導体を用いて、以下の方法に従い製造することもできる。

(式中の Aは炭素数 1〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、または炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基であり、 R⁶は水素原子または低級アルキル基であり、 R²および R⁴は前記と同じ意味をもつ）工程 8

前記一般式（X IV) で表されるカルボン酸誘導体を、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ポラン、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式 (I l i a) で表される化合物を製造することができる。反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。また、前記一般式 (I I I) で表される化合物の中、下記一般式 (I I I b) で表される化合物は、例えば、下記一般式（I I I c) で表されるフエノール誘導体を用いて、以下の方法に従い製造することもできる。

(式中の R⁷は低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ³¹—〇一 A²¹— （式中の P ³¹は水素原子または水酸基の保護基であり、 A²¹ は低級アルキレンォキシ基である）であり、 R⁸は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基または一般式 P ³¹ - 0 - A³¹ - (式中の P ³¹は水素原子または水酸基の保護基であり、 A³¹は低級アルキレン基である）であり、 X³は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルォキシ、トシルォキシ基等の脱離基であり、 R²および R⁵は前記と同じ意味をもつ）

工程 9

前記一般式 ( I I I c ) で表されるフエノール誘導体を、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム ί e r ί—ブトキシド、水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性物質の存在下、テトラヒドロフラン、 Ν, iV—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、それらの混合溶媒等の溶媒中で前記一般式 (X V) で表されるァルキル化剤を用いて o—アルキル化した後、所望に応じ常法に従い保護基を除去することにより前記一般式（I I l b ) で表される化合物を製造することができる。反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

前記製造方法において得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の前記一般式（I ) で表ゼン誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、アジピン酸、クェン酸、フマル酸、マレイン酸、ォレイン酸、乳酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、 2—アミノエタノール、ピぺリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機ァミンとの塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシゥム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。

本発明の前記一般式（I ) で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の前記一般式（I ) で表される化合物のうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Z) 体の化合物またはトランス（£) 体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のうち、ダルコピラノシルォキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

前記一般式（I ) で表される本発明のプロドラッグは、生体内で活性本体である前記一般式（I I ) で表されるダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体に変換され、優れたヒト S G L T 2活性阻害作用を発揮することができる。また、前記一般式（I ) で表される本発明のプロドラッグは、経口吸収性が改善されており、当該プロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与製剤としても高い有用性を有する。それ故、本発明のプロドラッグは、糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症)、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。また、本発明の化合物は、 SGLT 2活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー 1B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生胆害薬、 D—力イロイノシトール (D— c h i r o i n o s i t o 1 )、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、ダル力ゴン様べプチドー 1、グルカゴン様べプチド - 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（adv anc e d g 1 y c a t i on endp r oduc t s) 生成阻害薬、プロティンキナ一ゼ C阻害薬、 r—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤンネルアンタゴニスト、転写因子 NF— / B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Λ—ァセチル化ー α—リンクト一アシッド一ジぺプチダーゼ (N-a ce t y l a t e d-a- l i n k e d— a c i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子（PDGF)、血小板由来成長因子（PDGF) 類縁体 (例えば、 PDGF—AA、 PDGF— BB、 PDGF— AB)、上皮増殖因子（EGF)、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、ビモクロモル（b i mo c 1 om o 1 )、スロデキシド（s u l od e x i de)、 Y— 128、ヒドロキシメチルグルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 /3₃—ァドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォ I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧藥、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。

本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。

本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。

インスリン感受性増強薬としては、トロダリ夕ゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリ夕ゾン、ダルグリタゾンナトリゥム、 GI _262570、ィサグリタゾン（i s ag l i t az one)、 LG— 100641、 NC— 2 100、 T一 174、 DRF— 2189、 CLX— 0921、 CS— 01 1、 GW— 1929、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221 等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、訓— 622、 CLX— 0940、 LR 一 90、 SB— 219994、 DRF— 4158、 DRF— MDX8等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ひァァゴ二スト、 ALRT— 268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 A GN— 194204、 LG - 100754、ベクサ口テン（b ex a r o t e n e) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、及びレグリキサン、 ONO- 5816、 MBX- 102, CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE— 1633、 NN— 2344、 BM 一 13125、 BM— 501050、 HQ L— 975、 CLX— 0900、 M BX_ 668、 MBX- 675, S— 15261、 GW— 544、 AZ— 24 2、 LY— 510929、 AR-HO 49020> GW— 501 516等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン剌激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。

糖吸収阻害薬としては、ァカルポース、ポグリポース、ミグリトール、 CK D— 711、エミダリテート、 MDL— 25, 637、力ミグリポ一ス、 MD L- 73, 945等の α—ダルコシダーゼ阻害薬、 ΑΖΜ— 127等のひ一ァミラーゼ阻害薬等が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、髙インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。

インスリン分泌促進薬としては、トルプタミド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリクロピラミド、ダリプリド（ダリベンクラミド）、ダリクラジド、 1一ブチル—3—メタ二リルゥレア、カルプタミド、グリポルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、ダリへキサミド、グリミジンナトリウム、ダリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシゥム水和物、レパグリニド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処.置に好ましく、また塍臓 0細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。

インスリン製剤としては、ヒトインスリン、ヒトインスリン類縁体、動物由来のインスリンが挙げられる。インスリン製剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。

グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NN C一 92— 1687等が挙げられ、ィンスリン受容体キナーゼ剌激薬としては、 TER— 1741 1、 L一 783281、 KRX— 613等が挙げられ、トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T SL— 225、 P- 32/98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬としては、 PTP_ 112、 OC— 86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 ΝΝ— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、ピルピン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、 FR— 225659等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド— 1類緣体としては、ェキセンジン一 4 (e x end i n— 4)、〇】（3—1 131等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 LY - 315902が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンァゴ二ストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、ダルコ一ス— 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。

アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタット、ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL—AR I 8、 ZD— 552 2、 ADN— 311、 GP— 1447、 I DD_ 598、フィダレス夕ット、ソルビニール、ポナルレスタツト（pon a l r e s t a t)、リサレスタツト ( r i s a r e s t a t), ゼナレスタツ卜（z en a r e s t a t)、ミナリレレスタツト（mi n a l r e s t a t)、メトソルビニール、 A L— 1567、イミレスタツト（imi r e s t a t)、 M— 16209、 TAT、 AD— 54 67、ゾボルレスタツト、 AS— 3201、 NZ - 314、 SG— 210、 J TT- 811、リンドルレスタツト（l i ndo l r e s t a t) が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオ一ル代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビト一ルをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。

終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、 OPB— 9195、 A LT_946、 ALT— 71 1、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。

プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY— 333531、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。

ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクス力ルバゼピン等が挙げられ、転写因子 NF—κΒ阻害薬としては、デクスリポタム（d e X 1 i p o t am) 等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、 V—ァセチル化ー Q!—リンクトーァシッドージぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I _ 5693等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レポカルニチン、レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E GB—761、ビモクロモル、スロデキシド及び Y— 128は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。

ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリパスタチンナトリウム、プラバス夕チンナトリウム、口バス夕チン ( 1 o V a s t a t i n), シンパスタチン、フルバス夕チンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 8310 1、 BB_476、 L— 669262、 S— 2468、 DMP— 565、 U— 20685、 BAY— x— 2678、 BAY— 10— 2987、ピタバスタチンカルシウム、ロスバス夕チンカルシウム、コレストロン（c o l e s t o l one), ダルパスタチン（d a 1 V a s t a t i n)、ァシテメート、メバス夕チン、クリルバス夕チン（c r i 1 V a s t a t i n)、 BMS— 18043 1、 BMY— 21950、ダレンバス夕チン、カルパスタチン、 BMY—22 089、ベルパスタチン（b e r va s t a t i n) 等が挙げられる。ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、ァテローム性動脈硬ィ匕症症の処置に更に好ましい。

フイブラート系化合物としては、ベザフイブラート、ベクロブラ一ト、ビニフィブラ一ト、シプロフイブラー卜、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、クロフイブリン酸、ェトフイブラート、フエノフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ニコフイブラート、ピリフイブラート、ロニフイブラート、シムフイブラート、テオフイブラート、八111^ー 157等が挙げられる。フイブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。

3₃ _アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL_28410、 SR— 58611 A I C I一 198157、 ZD— 2079、 BMS - 19444 9、 BRい 37344、 CP— 331679、 CP— 114271、 L- 7 50355、 BMS— 187413、 SR_59062A、 BMS - 2102 85、 LY - 377604、 SWR- 0342 S A, AZ— 40140、 SB 一 226552、 D - 71 14、 BRL - 35135、 FR- 149175, BRL— 26830 A、 CL_316243、 AJ— 9677、 GW— 427 353、 N_5984、 GW— 2696等が挙げられる。 β ₃—アドレナリン受容体ァゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪における ₃—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。

ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC—147、 PD— 132301— 2、 DUP— 129、 U— 73482、 U- 76807, RP_70676、 P— 06139、 CP 一 113818、 RP— 73163、 FR_ 129169、 FY— 038、 E AB— 309、 KY-455, LS— 31 15、 FR— 145237、 T— 2 591、 J一 104127、 R - 755、 FCE_28654、 Y I C - C 8 一 434、アバシミブ（ava s imi be)、 C I一 976、 RP— 6447 7、 F _ 1394、エルダシミブ（e l d a c imi be)、 CS— 505、 C L— 283546、 YM— 17 E、レシミビデ（l e c imi b i de)、 44 7 C 88、 YM- 750、 E— 5324、 KW - 3033、 HL— 004、ェフルシミブ（e f l uc imi be)等が挙げられる。ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害藥は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。

甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、ェゼチミブ、 S CH— 48461等が挙げられ、リパ一ゼ阻害薬としては、オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM— 131、 RED- 1 03004等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ-268- 198, BMS— 188494、 A— 87049、 RPR- 101821、 ZD - 9720、 RPR— 107393、 ER - 27856等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、二コモール、ニセリトロール、ァシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、 GT - 102 -279等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、 264W94、 S— 8921、 S D— 5613等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 J TT- 705, C Ρ— 529414等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロティン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。

食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロ卜ニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト（特に 5HT_2C—ァゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、一アドレナリン受容体ァゴニスト、 0₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、ドーパミンァゴ二スト、カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 H₃—ヒスタミンアンタゴニスト、 L一ヒスチジン、レブチン、レブチン類縁体、レブチン受容体ァゴニスト、メラノコルチン受容体ァゴニスト（特に MC3— Rァゴニスト、 MC4— Rァゴニスト）、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、ェンテロス夕チンァゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンべシン、コレシストキニンァゴニスト（特に C CK一 Αァゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、ソマトス夕チン、ソマトスタチン類縁体、ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデニレ一トシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリ一ニュ一トロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソ一バジン、ニューロペプチド Yアン夕ゴニスト、ォピオイドべプチドアン夕ゴニスト、ガラニンアン夕ゴニスト、メラニン一コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニス卜、ァグーチ関連蛋白阻害薬、ォレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルポキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンァゴニストとしては、イノトリブタン、（+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、）3₂_アドレナリン受容体ァゴニストとしては、アンフェタミン、デキスト口アンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフエ夕ミン、メタアンフエ夕ミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジェチルプロピオン、フエ二ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス等が挙げられ、ド一パミンァゴニストとしては、 ER_ 230、ドブレキシン、メシル酸プロモクリブチンが挙げられ、カンナピノイド受容体アン夕ゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、 H₃—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT— 2394等が挙げられ、レブチン、レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、コレシストキニンァゴニスト（特に CCK— Aァゴニス卜）としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP- 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I _248573、 GW— 7178、 G I— 181771、 GW— 7854、 A_ 71378等が挙げられ、ニューロペプチド Yアンタゴニストとしては、 SR— 120819—A、 PD - 160170、 NGD - 95— 1、 B I BP - 3226、 1229— U 一 91、 CGP— 71683、 B I BO— 3304、 CP— 671906— 0 1、 J一 1 15814等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。

アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノブリル、塩酸イミダブリル、塩酸べナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フゥム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラブリル、ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1)、レンチアプリル、等が挙げられる。アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。

中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬としては、ォマパトリラート、 MDL— 10 0240、ファシドトリル（f a s i do t r i 1)、サムパトリラート、 GW — 660511 X、ミキサンプリル（mi X anp r i 1)、 SA-7060、 E— 4030、 SLV— 306、ェカドトリル等が挙げられる。中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。

I I受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、口サルタンカリウム、メシル酸ェプロサル夕.ン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、 EXP— 3174、 L一 158809、 EXP— 3312、オルメサル夕ン、タソサルタン、 KT—3— 671、 GA— 01 13、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR- 9701等が挙げられる。アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。

エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS- 35 066、 SM- 19712等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B Q- 610, TA— 0201、 SB - 215355、 PD - 180988、シ

(s i t ax s en t an), BMS— 193884、ダルセンタン（d a r u s e n t an)、 TBC— 3711、ポセンタン、テゾセンタンナトリウム（t e z o s en t an)、 J— 104132、 YM- 59 8、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR— 1 18031 A、 ATZ— 1993、 R〇一 61— 1790、 ABT— 546、ェンラセンタン、 BMS -207940等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。

利尿薬としては、クロル夕リドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、ァゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタ二ド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレ夕ニン、 LLU— α、 PNU_ 80873A、イソソルビド、 D—マンニ! ^一ル、 D—ソルビトール、フルクト一ス、グリセリン、ァセトゾラミド、メタゾラミド、 FR— 1795 44、〇 PC— 31260、リキシパプタン（1 i x i v ap t an)、塩酸コ二パプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うつ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。

カルシウム拮抗薬としては、ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸べニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、二ソ^ Iレジピン、ニトレンジピン、二フエジピン、二ルバジピン、フエロジピン、ベシル酸アムロジピン、ブラニジピン、塩酸レルカ二ジピン、イスラジピン、ェルゴジピン、ァゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸べプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、力ドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシ'ン、塩酸プロプラノロール、ァテノロール、酒石酸メトプ口ロール、カルベジロール、二プラジロール、塩酸セリプロロール、ネビポロール、塩酸べ夕キソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸べバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ピソプロ口ール、マロン酸ポピンドロール、二プラジロール、硫酸ペンブト b—ル、塩酸ァセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロ一ル、ゥラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、 α ₂—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、塩酸クロ二ジン、メチルドパ、 C H F— 1 0 3 5、酢酸グアナべンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（m o x o n i d i n e ) ロフエキシジン（ 1 o f e x i d i n e；)、塩酸タリぺキソ一ル等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。

抗血小板薬としては、塩酸チクロビジン、ジピリダモール、シロス夕ゾ一ル、ィコサペント酸ェチル、塩酸サルポダレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはァテロ一ム性動脈硬化症症、うつ血性心不全の処置に好ましい。

尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロべネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。

例えば、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強藥、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、干糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様ぺプチド _ 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 Jff糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチド一 1、グルカゴン^ ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖咴収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン製剤からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリベプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーアミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリゥムチヤンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— / B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ーひーリンクト—アシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1 —メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 1 2 8、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体ァン夕ゴ二スト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、ピルピン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害藥、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、 3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、 /3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、

'。剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 ·溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、 SGLT 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。

本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜100 Omgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、 SGLT2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、 SGLT2活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。実施例

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。参考例 1

4一 (3 _ベンジルォキシプロピル) ブロモベンゼン

水素化ナトリウム（60%、 0. 97 g)、 3— （4一ブロモフエニル）一 1 —プロパノール（1. O g) 及びベンジルブロミド（0. 69mL) のべンゼン（24mL) 懸濁液を、加熱還流下 7時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（5 OmL) を加え、酢酸ェチル（100 mL) で抽出した。有機層を水（40mL)、飽和食塩水 (4 OmL) にて洗、净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =20/1) にて精製し、 4一（3—ベンジルォキシプロピル）ブロモベンゼン（1. 4g) を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

1.85-2.00 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m)， 3.47 (2H, t， J=6.2Hz), 4.50 (2H, s), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.45 (7H， m) 参考例 2

4一 (4—ェチルベンジル) 一 3—ヒドロキシ安息香酸メチル

アルゴン雰囲気下 1ーブロモー 4一ェチルベンゼン (0. 4 lmL) のテトラヒドロフラン（1 5mL) 溶液に、一 78°0にて1. 45mo 1/Lの t e r ί一ブチルリチウム n—ペンタン溶液（2. 3mL) を加えた。一 78°Cにて 10分間撹拌後、反応混合物に 4一ホルミル一 3—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 18 g) のテ卜ラヒドロフラン（5mL) 溶液を加えた。氷冷下 45 分間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液および水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Z1)で精製し、ジフエニルメタノ一ル体（0. 27 g) を得た。得られたジフエ二ルメタノール体（0. 27 g) をメタノ一ル（5mL) に溶解し、濃塩酸 (0. 08mL) および 10 %パラジウム力一ボン粉末（54mg) を加えた。水素雰囲気下室温にて 18時間撹拌した後、触媒をろ去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1)で精製し、 4一（4一ェチルベンジル） — 3—ヒドロキシ安息香酸メチル（ 0. 20 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) (5 p m :

1.22 (3H, i, J=7.6Hz), 2.62 (2H, q, J-7.6Hz), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H， s), 5.01 (1H, s)， 7.05-7.25 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=1.6Hz)， 7.56 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz) 参考例 3

3—ヒドロキシー 4一（ 4一プロポキシベンジル)安息香酸メチル

アルゴン雰囲気下 1ーァリルォキシ一 4一ブロモベンゼン（3. l g) のテトラヒドロフラン（7 OmL) 溶液に、ー78°Cにて 1. 45mo l/Lの t e r ί一ブチルリチウム n—ペンタン溶液（1 lmL) を加えた。一 78 にて 5分間撹拌後、反応混合物に 4一ホルミル一 3—ヒドロキシ安息香酸メチル (0. 89 g) のテトラヒドロフラン（15mL) 溶液を加えた。氷冷下 30 分間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液および水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Z1)で精製し、ジフエニルメタノール体 (0. 99 g) を得た。得られたジフエ二ルメタノール体（0. 99 g) をメタノール（10mL) に溶解し、 10%パラジウムカーボン粉末（0. 30 g) を加えた。水素雰囲気下室温にて 24時間撹拌した後、触媒をろ去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 3—ヒドロキシー 4一（4一プロポキシベンジル)安息香酸メチル（0. 50 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) 6 p pm：

1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.85 (2H， i), 3.80-3.95 (5H, m), 3.97 (2H, s)， 4.99 (1H, s), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz)， 7.56 (1H, dd, J=1.5, 7.8Hz) 参考例 4

3—ヒドロキシー 4— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕安息香酸メチル

アルゴン雰囲気下 2— （4一ブロモフエニル）エチルアルコール（1. 7 g) のテトラヒドロフラン（10 OmL) 溶液に、 — 78 にて 1. 45mo l/ の ί e r ί—ブチルリチウム n—ペンタン溶液（12. 6mL) を加えた。 -78°Cにて 10分間撹拌後、反応混合物に 4一ホルミル—3—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 50 g) のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液を加えた。氷冷下 30分間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液および水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1Z3) で精製し、ジフエニルメタノール体（0. 28 g) を得た。得られたジフエ二ルメタノール体（0. 28 g) をメタノール（5mL) に溶解し、 10%パラジウムカーボン粉末 (0. 14g) を加えた。水素雰囲気下室温にて 14時間撹拌した後、触媒をろ去し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチルで精製し、 3—ヒドロキシ _4_ 〔4一 (2- ヒドロキシェチル）ベンジル〕安息香酸メチル（0. 26 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.37 (1H, t, J=5.9Hz)， 2.84 (2H, t, J=6.5Hz), 3.75-3.95 (5H, m)， 4.01 (2H, s)， 5.10 (1H， s), 7.05-7.25 (5H, m), 7.47 (1H, d， J=1.6Hz), 7.56 (1H, dd， J=1.6， 7.8Hz) 参考例 5

2 - 〔4一 (3—ベンゾィルォキシプロピル) ベンジル〕フエノール

4— (3—ベンジルォキシプロピル）ブロモベンゼン（3. 2 g)、金属マグネシゥム（0. 25 g)、触媒量のヨウ素及びテトラヒドロフラン（10. 5m L) よりグリニャール試薬を調製した。得られたグリニャール試薬溶液に 2 _ (メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（1. 1 g) のテトラヒドロフラン（2 4mL) 溶液を加え 65 で 25分間撹拌した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（1 OmL) 及び水 (2 OmL) を加え、酢酸ェチル（100 mL) で抽出した。抽出液を水（2 OmL) 及び飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5Z1) にて精製し、ジフエニルメタノール体（2. 5 g) を得た。得られたジフエエルメタノール体（2. 5 g) をエタノール（42mL) に溶解し、触媒量の 10% パラジウムカーボン粉末を加え、水素雰囲気下、室温で 7. 5時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒：へキザン Z酢酸ェチル =5Z2) にて精製し、フエニルプロパノール体 (1. 6 g) を得た。得られたフエニルプロパノール体（1. 6 g) を塩化メチレン（29mL) に溶解し、 4一（ジメチルァミノ）ピリジン (0. 069 g)、トリェチルァミン（1. OmL)及びべンゾイルクロリド（0. 79mL) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（100 mL) 及び水 (3 OmL) を加え有機層を分取した。抽出液を飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =20/1) にて精製し、エステル体 (2. 2 g) を得た。得られたエステル体（2. 2g)、 p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 21 g) 及びメタノ一ル（28mL) の混合物を室温で 24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5Z1) にて精製し、 2— 〔4一（3—ベンゾィルォキシプロピル）ベンジル〕フエノール（1. 8 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm ··

2.00-2.15 (2H， m), 2.70-2.80 (2H, m), 3.96(2H, s), 4.33 (2H, t, J=6.5Hz), 4.74 (1H, brs), 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.20 (6H， m)， 7.35-7.50 (2H, m)， 7.50-7.65 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m) 参考例 6

2— 〔4— (2—ベンゾィルォキシェチル）ベンジル〕フエノール

4- (3—ベンジルォキシプロピル）ブロモベンゼンの代わりに 4一（2— ベンジルォキシェチル）ブロモベンゼンを用いて、参考例 5と同様の方法で標記化合物を合成した。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

3.04 (2H, t， J=7.1Hz)， 3.98 (2H， s), 4.51 (2H, t， J=7.1Hz), 4.66 (1H, s)， 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.25 (6H， m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, i), 7.95-8.05 (2H, m) 参考例 7

5ーァセトキシメチルー 2 - (4一ェチルベンジル）フエノール

水素化リチウムアルミニウム (95mg) のジェチルエーテル（10mL) 懸濁液に、 4一 (4一ェチルベンジル) 一 3—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 27 g) のジェチルェ一テル（5mL) 溶液を氷冷下加えた。 45分間加熱還流した後、氷冷下水（0. lmL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. lm L)、水（0. 3mL) の順に反応混合物に加えた。室温にて 5分間撹捽後、混合物を 0. 5mo 1ZLの塩酸中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン z酢酸ェチル = 1/1) で精製し、還元体（0. 22g) を得た。得られた還元体（0. 22 g) をテトラヒドロフラン（2mL) に溶解し、酢酸ビエル（2mL) およびビス（ジブチル塩化すず)ォキシド（24mg) を加え、 3 Otにて 19時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Ζ酢酸ェチル =3/1) で精製し、 5—ァセトキシメチルー 2— (4一ェチルベンジル）フエノール（0. 21 g) を得た。

¹H— NMR (CDC 1₃) δ ppm :

1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.09 (3Η, s)， 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 3.95 (2H, s)，

4.74 (1H, s), 5.03 (2H, s)， 6.80 (1H, d, J=1.3Hz), 6.80-6.90 (1H， m)，

7.05-7.20 (5H, m) 参考例 8

5—ァセトキシメチルー 2一（4—プロポキシベンジル）フエノール

4- (4—ェチルベンジル) —3—ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに 3 ーヒドロキシ— 4一（4—プロポキシベンジル）安息香酸メチルを用いて、参考例 7と同様の方法で標記化合物を合成した。

JH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.02 (3H, t， J=7.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6Hz), 3.91 (2H, s)， 5.02 (2H, s), 5.28 (1H, s)， 6.70-6.90 (4H, m), 7.00-7.20 (3H, m) 参考例 9

2 - [4- (2—ァセトキシェチル）ベンジル〕一 5ーァセトキシメチルフエノール

4- (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに 3 ーヒドロキシ—4— 〔4— (2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕安息香酸メチルを用いて、参考例 7と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.90 (2H, ί， J=7.1Hz), 3.96 (2H, s), 4.25 (2H, t, J=7.1Hz), 4.82 (1H, s)， 5.03 (2H， s)， 6.80 (1H, d, J=1.5Hz), 6.87 (1H, dd, J=1.5, 7.7Hz) , 7.05-7.20 (5H, m) 参考例 10

5—ァセトキシメチルー 2 - (4—ェチルベンジル) フエニル 2, 3， 4，

6—テトラ一 O—ァセチルー β一 D -ダルコピラノシド

5—ァセトキシメチルー 2 - (4一ェチルベンジル）フエノール（0. 59 g) と 2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー 1 _0—トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ダルコピラノース（1. l g) の塩化メチレン（15mL) 溶液に、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 3 lmL) を加え、 0°C で 30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2ノ1〜372) で精製し、 5—ァセトキシメチル一2— (4—ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ— O 一ァセチルー i3—D—ダルコピラノシド（1. 0 g) を得た。

JH-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.20 (3H, t， J=7.6Hz), 1.88 (3H, s)， 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s)， 2.09 (3H, s)， 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80-3.95 (3H, m)， 4.20 (1H， dd， ]= A, 12.3Hz), 4.27 (1H， dd, J=5.3, 12.3Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 5.13 (1H, d， J=7.4Hz), 5.15-5.40 (3H， m)， 6.95-7.15 (7H, m) 参考例 11

5—ァセトキシメチルー 2— (4一プロポキシベンジル) フエニル 2， 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー；8— D—ダルコピラノシド

5—ァセトキシメチルー 2 - (4一ェチルベンジル）フエノールの代わりに 5 —ァセトキシメチルー 2— （4—プロポキシベンジル）フエノールを用いて、参考例 10と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CDC 1₃) d ppm :

1.01 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m)， 1.92 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.07 (3H, s)， 2.09 (3H, s) , 3.80-3.95 (5H, m), 4.20 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.27 (1H, dd, J=5.3, 12.3Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 5.12 (1H, d， J=7. Hz), 5.15-5.40 (3H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (5H, m) 参考例 12

2_ 〔4— (2—ァセトキシェチル）ベンジル〕一 5—ァセトキシメチルフエエル 2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一] 3—D—ダルコピラノシド

5—ァセトキシメチル— 2— （4—ェチルベンジル）フエノールの代わりに 2 一〔4— (2—ァセトキシェチル）ベンジル〕 _ 5—ァセトキシメチルフエノールを用いて、参考例 10と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.88 (2H, t， J=7.1Hz), 3.85-3.95 (3H， m)， 4.15-4.35 (4H, m), 5.00-5.10 (2H, m), 5.13 (1H, d， J=7.5Hz), 5.15-5.40 (3H, m), 6.95-7.15 (7H， m) 参考例 1 3

2- (4一ェチルベンジル) _ 5—ヒドロキシメチルフエニル β—D—グルコピラノシド

5—ァセトキシメチル— 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー ο—ァセチル— i3—D_ダルコビラノシド（1. O g) のメタノール (1 2mL) 溶液に、ナトリウムメトキシド (2 8%メタノ一ル溶液、 0. 3mL) を加え、室温にて 40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 7/1) で精製し、 2 - (4一ェチルベンジル) 一 5—ヒドロキシメチルフエニル ]3— D—ダルコピラノシド（0. 6 8 g) を得た。

】H - NMR (CD₃OD) <5 p pm：

1.19 (3H, t, 1=7.6Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.65- 3.75 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m)， 4.04 (1H, d， J=15.0Hz), 4.54 (2H, s), 4.93 (1H， d， J=7.4Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=7.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.1Hz), 7.10-7.20 (3H, m) 参考例 1 4

5—ヒドロキシメチルー 2 _ (4—プロポキシベンジル）フエニル 3—D—

5ーァセトキシメチルー 2一 (4一ェチルベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6ーテトラー o—ァセチル— /3— D—ダルコビラノシドの代わりに 5—ァセトキシメチルー 2— (4一プロポキシベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 13と同様の方法で標記化合物を合成した。

XH-NMR (CD₃OD) δ p pm :

1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 3.30-3.55 (4H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.80-3.95 (4H, m), 4.00 (1H， d, J=15.0Hz), 4.54 (2H, s)， 4.93 (1H, d， J=7.4Hz)， 6.70-6.85 (2H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=7.7Hz), 7.05-7.20 (3H, 1) 参考例 1 5

2 - 〔4— (2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕 _ 5—ヒドロキシメチルフエニル i3_D—ダルコピラノシド

5—ァセトキシメチルー 2— (4一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル—i3— D—ダルコピラノシドの代わりに 2— [4- (2—ァセトキシェチル）ベンジル〕 - 5ーァセトキシメチルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— ]3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 13と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CD3OD) δ p pm :

2.76 (2H, t, 1=1.1Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.05 (1H， d， J=14.6Hz)， 4.54 (2H, s)， 4.92 (1H, d, J=7.2Hz), 6.85- 6.95 (1H, m), 7.03 (1H, d， J=7.9Hz), 7.09 (2H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.20 (3H, m) 参考例 16

2 - 〔4— (2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル；3— D—ダルコピラノシド

2- C4- (2—ベンゾィルォキシェチル）ベンジル〕フエノ一ル（0. 4 9 g) 及び 1, , 3, 4， 6—ペンター O—ァセチルー ;3— D—ダルコビラノース（1. 7 g) のトルエン（5. 2mL) 及び塩化メチレン（2. 2mL) 溶液に、三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体 (0. 56mL) を加え、 2 5 °Cで 8時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（7 OmL) と飽和重曹水（2 5mL) を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水 (25mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール (5mL) 及びテトラヒドロフラン（2. 5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 14mL) を加え、 25°Cで 12. 5時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（75mL) と水（2 OmL) を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（7. 5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 085mL) を加え、 25t:で 5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（溶出溶媒：塩ィヒメチレン Zメタノール =4Z1) にて精製した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテルを加えて、析出物をろ取した。得られた固体をジェチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 2— 〔4一（2—ヒド口キシェチル) ベンジル〕フエニル β _D_ダルコビラノシド (0. 47 g) を得た。

— NMR (CD₃〇D) δ ppm :

2.76 (2H， t， J=7.1Hz)， 3.35-3.55 (4H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.88 (1H, dd, J=1.8, 11.8Hz), 3.95 (1H, d, J=15.2Hz), 4.07 (1H， d, J=15.2Hz)， 4.90 (1H, d, J=7.4Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.20 (7H, m) 参考例 1 Ί

2— 〔4一（3—ヒドロキシプロピル）ベンジル〕フエニル）3— D—ダルコ

2 - 〔4一 (2—べンゾィルォキシェチル）ベンジル〕フエノールの代わりに 2— 〔4— (3—ベンゾィルォキシプロピル) ベンジル〕フエノールを用いて、参考例 16と同様の方法で標記化合物を合成した。

2H-NMR (CD₃OD) δ ppm : I.70-1.85 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.30-3.60 (6H， m), 3.69 (1H, dd， J=5.2，

II.9Hz), 3.88 (1H, dd， J=2.0, 11.9Hz), 3.95 (1H, d, J=15.1Hz), 4.06 (1H, d, J=15.1Hz), 4.90 (1H, d, J=7.3Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.20 (7H, m) 参考例 18

4— 〔（2—ベンジルォキシフエニル）ヒドロキシメチル〕安息香酸メチル

2—べンジルォキシブロモベンゼン（5. 3 g)、金属マグネシウム（0. 4 9 g) 及びテトラヒドロフラン（160mL) よりグリニャール試薬を調製した。得られたグリニャール試薬をテレフタルアルデヒド酸メチル（3. 3 g) のテトラヒドロフラン（60mL) 溶液に加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水及び希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 4— 〔（2—ベンジルォキシフエニル）ヒドロキシメチル〕安息香酸メチル（2. 6 g) を得た。

】H - NMR (CDG 1₃) δ ppm :

3.02 (1H， d, J=6.3Hz)， 3.91 (3H, s), 5.00 (1H， d， J=11.6Hz), 5.04 (1H, d, J=11.6Hz), 6.07 (1H, d, J=6.3Hz)， 6.90-7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (7H, m), 7.35-7.45 (2H， m), 7.90-8.00 (2H, m) 参考例 19

4一（2—ヒドロキシベンジル）安息香酸メチル

4—〔（2—ベンジルォキシフエニル）ヒドロキシメチル〕安息香酸メチル（2. 6 g) のエタノール（1 5mL) 溶液に、 10%パラジウムカーボン粉末 (0. 50 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 18時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、 4一（2—ヒドロキシベンジル）安息香酸メチル

(1. 7 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm : 3.89 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.80 (1H, s)， 6.75-6.80 (1H, m)， 6.85-6.95 (1H， m)， 7.05-7.20 (2H， m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.90-8.00 (2H, m) 参考例 20

4- ( 2 _ベンジルォキシベンジル）安息香酸メチル

4- (2—ヒドロキシベンジル）安息香酸メチル（1. 5 g) 及び炭酸カリゥム（0. 94 g) のジメチルホルムアミド（200mL) 懸濁液に、ベンジルブロミド（0. 81mL) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水及び希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗、净し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4Z 1) で精製し、 4一（2—ベンジルォキシベンジル）安息香酸メチル（2. 1 . g) を得た。

H— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.89 (3H, s)， 4.06 (2H, s), 5.03 (2H, s)， 6.85-6.95 (2H, m)， 7.10-7.40 (9H, m), 7.85-7.95 (2H, m) 参考例 21

4- (2—ベンジルォキシベンジル）ベンジルアルコール

水素化リチウムアルミニウム（0. 47 g) のテトラヒドロフラン（5mL) 懸濁液に、で 4一（2—べンジルォキシベンジル）安息香酸メチル（2.

1 g) のテトラヒドロフラン (5mL) 溶液を滴下し、同温度で 1時間撹拌した後、酢酸ェチル（10mL) を加えて更に 30分撹拌した。反応混合物に水及び希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 4一（2—ベンジルォキシベンジル）ベンジルアルコール（1. 9 g) を得た。

^JH-NMR (CDC 1₃) <5 P pm：

4.02 (2H, s), 4.65 (2H, s)， 5.06 (2H, s)， 6.85-6.95 (2H, m), 7.05-7.40 (11H, m) 参考例 22

4- (2—ベンジルォキシベンジル）ベンズアルデヒド

4- (2—べンジルォキシベンジル) ベンジルアルコール (1. 0 g) の塩化メチレン（50mL) 溶液に二酸化マンガン（10 g) を加え、室温にて 3 時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液の溶媒を減圧下留去し、 4一（2—ベンジルォキシベンジル）ベンズアルデヒド（0. 97 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

4.08 (2H, s)， 5.03 (2H, s)， 6.90-7.00 (2H, m)， 7.10-7.40 (9H， m), 7.70-7.80 (2H, m), 9.96 (1H, s) 参考例 23

(E) 一 3— 〔4一（2—ヒドロキシベンジル）フエニル〕アクリル酸ェチルトリェチ»レホスホノアセテート（0. 89mL) のテトラヒドロフラン（3 OmL) 溶液に ί: e r ί—ブトキシカリウム（0. 50 g) を加え、室温にて 15分間撹拌した。反応混合物に 4— (2—べンジルォキシベンジル）ベンズアルデヒド（1. O g) のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液を加え、室温にて 6時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z 酢酸ェチル =1071) で精製し、 (E) 一 3— 〔4一（2—ベンジルォキシべンジル）フエニル〕アクリル酸ェチル（0. 86 g) を得た。得られた (E) 一 3— 〔4一（2—べンジルォキシベンジル）フエニル〕アクリル酸ェチル（0. 86 g) にトリフルォロ酢酸 (9. 5mL)、水（0. 5mL) 及びジメチルスルフイド（1. OmL) を加え、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =3/1) にて精製し、 (E) 一 3— 〔4一（2—ヒドロキシベンジル）フエニル〕アクリル酸ェチル（0. 5 1 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.33 (3H, t, J=7.2Hz)， 4.01 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.2Hz), 4.96 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=16.1Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, in), 7.20-7.30 (2H， m), 7.40-7.50 (2H， m), 7.65 (1H, d, J=16.1Hz) 参考例 24

(E) 一 2— 〔4— (2—エトキシカルポ二ルビニル）ベンジル〕フエニル 0 一 D—ダルコビラノシド

(E) - 3 - 〔4— (2—ヒドロキシベンジル）フエニル〕アクリル酸ェチル（0. 34 g) 及び 1， 2, 3， 4， 6—ペンター O—ァセチル— j8— D— ダルコピラノース（1. 4 g) の塩化メチレン（3mL) 及びトルエン（9m L) 懸濁液に、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 45mL) を加え、室温にて一晚撹姅した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =4ノ1) で精製し、 (E) - 2 - 〔4— (2 _エトキシカルボ二ルビニル) ベンジル〕フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー) 3— D—ダルコビラノシド（0. 4 7 g) を得た。得られた (E) - 2 - 〔4_ (2—エトキシカルポ二ルビニル) ベンジル〕フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー /3— D—グルコピラノシド (0. 46 g) のメタノール (5mL) 溶液に、ナトリウムメ卜キシド（0. 0 1 0 g) を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製し、 (E) 一 2— 〔4一（2—エトキシカルボ二ルビニル）ベンジル〕フエニル |S— D—ダルコピラノシド（0. 3 1 g) を得た。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.31 (3H, t， J=7.2Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=5.3, 12.0Hz), 3.88 (1H， dd, J=1.9， 12.0Hz), 4.00 (1H, d， J=14.9Hz), 4.15 (1H, dd, J=14.9Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2Hz), 4.92 (1H, d, J=7.1Hz), 6.45 (1H, d， J=l 6.1Hz), 6.90-7.00 (1H, m)， 7.05-7.20 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m)， 7.45-7.55 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=16.1Hz) 参考例 25

2- (4ーメトキシカルポ二ルペンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー ]3— D—ダルコビラノシド

4- (2—ヒドロキシベンジル）安息香酸メチル（0. 053 g) 及び 1，

2, 3， 4， 6—ペン夕一 O—ァセチル一 ]3— D—ダルコピラノース (0. 2

6 g) の塩化メチレン（lmL) 及びトルエン（3mL) 懸濁液に、三フッ化ホウ素—ジェチルェ一テル錯体 (0. 083mL) を加え、室温で一 B免撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 2— (4—メトキシ力ルポエルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ—0—ァセチルー /3

—D—ダルコピラノシド（0. 067 g) を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p m：

1.87 (3H, s), 2.03 (3H， s), 2.05 (3H, s)， 2.07 (3H, s), 3.80-4.05 (6H, m),

4.16 (1H, dd, J=2.7, 12.4Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.8, 12.4Hz), 5.10-5.20 (2H, m)， 5.25-5.35 (2H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.90-7.95 (2H, m) 参考例 26

4ーァリルォキシ _ 2' — （メトキシメチルォキシ）ジフエエルメタノール

4ーァリルォキシブロモベンゼン（1. 7 g)、金属マグネシウム（0. 19 g)、触媒量のヨウ素及びテトラヒドロフラン（3mL) よりグリニャール試薬を調製した。得られたグリニャール試薬に 2— (メトキシメチルォキシ）ベンズアルデヒド（0. 88 g) のテトラヒドロフラン（19mL) 溶液を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸：ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5Z1) で精製し、 4—ァリルォキシ— 2' — （メトキシメチルォキシ）ジフエ二ルメタノール（1. 2 g) を得た。

^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.78 (IH, d, J=5.4Hz), 3.31 (3H, s)， 4.45-4.55 (2H, ffl), 5.12 (IH, d, J=7.0Hz)， 5.14 (IH, d， J=7.0Hz)， 5.20-5.30 (IH, m), 5.35-5.45 (1H， m)， 5.95-6.10 (2H, m), 6.80-6.90 (2H, m)， 6.95-7.05 (lH，m)， 7.07 (IH, dd， J=0.9, 8.2Hz) , 7.20-7.35 (3H, m)， 7.35 (IH, dd， J=1.8, 7.7Hz) 参考例 27

4ーァリルォキシ _ 2' - (メトキシメチルォキシ）ベンゾフエノン

4ーァリルォキシ—2' — （メトキシメチルォキシ）ジフエニルメタノール (1. 2 g) の塩化メチレン（2 OmL) 溶液に、 0°Cで D e s s—Ma r t i n試薬（1， 1， 1一トリァセトキシー 1， 1—ジヒドロー 1， 2_ベンズィォドキソール— 3 (1H) —オン） (2. 1 g) を加え、 1時間撹拌した後、室温に昇温して更に一晩撹拌した。反応混合物にジェチルエーテル及び 1 mo 1/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を 1 mo 1

ZL水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 4ーァリルォキシ一 2 ' ― (メトキシメチルォキシ）ベンゾフエノン（1. 1 g) を得た。

^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.33 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 5.08 (2H, s)， 5.25-5.35 (1H， m)， 5.35-5.50 (IH, m), 6.00-6.15 (1H， m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.05-7.15 (IH, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.33 (IH, dd, J=1.5, 7.7Hz) , 7.35-7.50 (1H， m), 7.75-7.85 (2H, m) 参考例 28 4—ァリルォキシ一 2' —ヒドロキシベンゾフエノン

4—ァリルォキシ—2' — （メトキシメチルォキシ）ベンゾフエノン（1. 1 g) のエタノール（15mL) 溶液に濃塩酸 (0. 96mL) を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 ,硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =15ノ 1) で精製し、 4ーァリルォキシ一 2' —ヒドロキシベンゾフエノン（0. 87 g) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) δ ppm :

4.60-4.70 (2H, m), 5.30-5.40 (1H, m)， 5.40-5.50 (1H, m) , 6.00-6.15 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m)， 6.95-7.05 (2H, m), 7.07 (1H， dd, J=1.0， 8.4Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J=1.6， 8.0Hz), 7.65-7.75 (2H, i), 11.96 (1H, s) 参考例 29

2— ( 4ーァリルォキシベンジル) フエノール

4—ァリルォキシ一 2' ーヒドロキシベンゾフエノン (0. 87 g) のテトラヒドロフラン（14mL) 溶液に、 0°Cでトリエチルァミン（0. 53mL) 及びクロロギ酸メチル（0. 29mL) を加え、室温に昇温した後、 1. 5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（18mL) 及び水 (9mL) 溶液に、 0 °Cで水素化ホウ素ナトリゥム（0. 52 g) を加え、室温に昇温した後、 2. 5時間撹拌した。反応混合物に 0. 5mo 1/L塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =8ノ1) で精製し、 2— (4—ァリルォキシベンジル) フエノール (0. 72 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) <5 ppm : 3.93 (2H, s), 4.45-4.55 (2H, m), 4.73 (1H, brs), 5.20-5.30 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m)， 5.95-6.10 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.3， 7.9Hz), 6.80-6.95 (3H, m)， 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 30

2 - (4—ァリルォキシベンジル）フエニル 2， 3， 4, 6—テトラー O— ァセチルー β一 D—ダルコピラノシド

2— （4ーァリルォキシベンジル）フエノール（0. 2 0 g) 及び 2, 3，

4, 6—テトラー O—ァセチル— 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一一 D—ダルコピラノース（0. 45 g) の塩化メチレン（8. 5mL) 溶液に三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 1 2 g) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 2— (4—ァリルォキシベンジル）フエニル 2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー j8_D—ダルコピラノシド（0. 44 g) を得た。

^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.90 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.07 (3H, s), 3.80-3.95 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J=2.5, 12.3Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.5, 12.3Hz), 4.45-4.55 (2H， m)， 5.11 (1H, d, J=7.5Hz)， 5.10-5.45 (5H, m), 5.95-6.10 (1H, m)， 6.75- 6.85 (2H, m), 6.95-7.10 (5H, m), 7.10-7.20 (1H, m) 参考例 3 1

4— (2—ベンジルォキシェチル) — 2，一 (メトキシメチルォキシ) ジフエニルメタノール

4ーァリルォキシプロ乇ベンゼンの代わりに 4一（ 2—ベンジルォキシェチル）ブロモベンゼンを用いて、参考例 26と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (CDC 1₃) <5 p pm :

2.80 (1H， d, J=5.7Hz), 2.90 (2H, t, J=7.1Hz), 3.30 (3H， s), 3.66 (2H, t，

J=7.1Hz), 4.51 (2H, s), 5.10-5.20 (2H, m), 6.06 (1H， d， J-5.7Hz), 6.95-7.05 (1H, m)， 7.05-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.40 (9H, m) 参考例 32

4- (2—ベンジルォキシェチル) —2， - (メトキシメチルォキシ) ベンゾフエノン

4ーァリルォキシ一 2， ― (メトキシメチルォキシ) ジフエ二ルメタノールの代わりに 4一 ( 2—ベンジルォキシェチル) —2' — (メトキシメチルォキシ）ジフエニルメタノールを用いて、参考例 27と同様の方法で標記化合物を合成した。

^JH - NMR (CDC 1₃) δ ppm :

2.98 (2H， t， J=6.8Hz), 3.29 (3H, s), 3.72 (2H, t， J=6.8Hz)， 4.51 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.05-7.15 (1H， m)， 7.15-7.25 (1H， m), 7.25-7.40 (8H, m), 7.40-7.50 (1H， m), 7.70-7.80 (2H, m) 参考例 33

4- (2—ベンジルォキシェチル）一 2，ーヒドロキシベンゾフエノン

4ーァリルォキシ一 2' — (メトキシメチルォキシ) ベンゾフエノンの代わりに 4一 ( 2一ベンジルォキシェチル) —2， ― (メトキシメチルォキシ）ベンゾフエノンを用いて、参考例 28と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^!H-NMR (CDC 1₃) δ ppm:

3.02 (2H, t， J=6.8Hz)， 3.75 (2H, t, J=6.8Hz), 4.55 (2H, s)， 6.85—6.90 (1H, m), 7.05-7.10 (1H， m), 7.25-7.40 (7H, m), 7.45-7.55 (1H, in), 7.55-7.65 (3H, m), 12.02 (1H, s) 参考例 34

2— 〔4一（2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエノール

4ーァリルォキシ一2' —ヒドロキシベンゾフエノンの代わりに 4 _ (2 - ベンジルォキシェチル）一 2' —ヒドロキシベンゾフエノンを用いて、参考例 29と同様の方法で標記化合物を合成した。

H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.90 (2H, t, J=7.2Hz), 3.66 (2H, t, J=7.2Hz), 3.97 (2H, s)， 4.52 (2H, s), 4.62 (1H, s)， 6.75-6.85 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.05-7.20 (6H， m), 7.20-7.40 (5H, m) 参考例 35

4- (2—ベンジルォキシベンジル）ベンジルクロリド

4— ( 2一べンジルォキシベンジル) ベンジルアルコール (0. 67 g) の塩化メチレン（30mL) 溶液にチォニルクロリド（0. 48mL) を加え、 1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、 4一（2—べンジルォキシベンジル）ベンジルクロリド

(0. 68 g) を得た。

^-NMR (CDC ) δ p pm：

4.01 (2H, s), 4.56 (2H, s), 5.04 (2H, s)， 6.85-7.40 (13H, m) 参考例 36

〔4一（2—べンジルォキシベンジル）フエニル〕ァセトニトリル

4一（2—べンジルォキシベンジル）ベンジルクロリド（0. 66 g) の V, V—ジメチルホルムアミド（20mL) 溶液にシアン化カリウム（0. 40 g) を加え、 60°Cにて 18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5/ 1-3/1) で精製し、〔4一 (2—べンジルォキシベンジル) フエニル〕ァセトニトリル（0. 54 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.70 (2H, s), 4.01 (2H, s)， 5.04 (2H, s), 6.85-7.40 (13H, m) 参考例 37

〔4一（2—ヒドロキシベンジル）フエニル〕ァセトニトリル

〔4一（2—ベンジルォキシベンジル）フエニル〕ァセトニトリル（0. 4 1 g) にトリフルォロ酢酸（17mL)、水（ImL) 及びジメチルスルフィド (2mL) を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3/1) で精製し、〔4— (2—ヒドロキシベンジル）フエニル〕ァセトニトリル（0. 26 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ ppm :

3.71 (2H, s), 3.99 (2H, s)， 4.76 (1H, s)， 6.77 (1H, dd, J=l. l， 7.9Hz), 6.89 (1H， dt, 1.1, 7.5Hz), 7.05-7.20 (2H, m)， 7.20-7.30 (4H, m) 参考例 38

4- (2—べンジルォキシベンジル）安息香酸

4一（2—べンジルォキシベンジル）安息香酸メチル（1. O g) のメ夕ノール（20mL) 溶液に 2 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液（7. 5mL) を加え、 60°Cで 5時間撹拌した。残渣に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 4— (2—べンジルォキシベンジル）安息香酸 (0. 72 g) を得た。

^!H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:

4.01 (2H, s), 5.09 (2H， s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15-7.40 (9H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 12.77 (1H, brs) 参考例 39

4- (2—べンジルォキシベンジル）ベンズアミド

4- (2—べンジルォキシベンジル）安息香酸（0. 70 g) の塩化メチレン（10mL) 懸濁液にチォニルクロリド（0. 48mL) を加え、 50°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に 28%アンモニア水溶液（5 OmL) を加え、室温にて 30分撹拌した。不溶物をろ取し、水及びへキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、 4一（2—べンジルォキシベンジル）ベンズアミド（0. 62 g) を得た。

一 NMR (DMS〇—d₆) δ ppm :

3.98 (2H, s)， 5.10 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m)， 7.00-7.10 (1H, m), 7.15-7.40 (10H, m), 7.70-7.80 (2H, m)， 7.88 (1H， brs) 参考例 40

4— (2—ヒドロキシベンジル) ベンズアミド

4- ( 2—ベンジルォキシベンジル) ベンズアミド (0. 50 g) のェタノール（10mL) 溶液に 10%パラジウム力一ボン粉末（0. 1 0 g) を加え、水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、 4一 (2—ヒドロキシベンジル）ベンズアミド (0. 3 1 ) を得た。

^-NMR (DMSO-d₆) δ ppm :

3.90 (2H, s)， 6.65-6.75 (1H， m)， 6.75-6.85 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.86 (1H, brs), 9.40 (1H， s) 参考例 41

2—ベンジルォキシー 4' 一 (N, AT—ジメチルァミノ）ジフエ二ルメ夕ノール

4—ァリルォキシブロモベンゼンの代わりに 2— - ゼン、 2— （メトキシメチルォキシ）ベンズアルデヒドの代わりに 4一 (N, JV—ジメチルァミノ）ベンズアルデヒドを用いて、参考例 26と同様の方法で標記化合物を合成した。

½ - NMR (CDC 1₃) δ p pm :

2.77 (1H, d， J=5.3Hz), 2.93 (6H, s), 5.04 (2H, s)， 6.03 (1H, d， J=5.3Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.85-7.05 (2H, m), 7.15-7.45 (9H， m) 参考例 42

2 - 〔4— (N, JV—ジメチルァミノ) ベンジル〕フエノール

2—ベンジルォキシー 4' 一 (N, JV—ジメチルァミノ）ジフエ二ルメタノール（0. 8 5 g) のエタノール（2 5mL) 溶液に 1 0 %パラジウムカーボン粉末（0. 34 g) を加え、水素雰囲気下室温にて 2 2時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 2— 〔4 - (N, iV—ジメチルァミノ）ベンジル〕フエノ一ル (0. 3 5 g) を得た。 ^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

2.91 (6H, s)， 3.91 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 6.75-6.85 (1H， m), 6.85-6.95 (1H, m) , 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 43

2一 C4- (N, iV—ジメチルァミノ）ベンジル〕フエニル 2, 3, 4, 6 —テトラー O—ァセチル— |3— D—ダルコピラノシド

2— (4ーァリルォキシベンジル) フエノールの代わりに 2— 〔4一 (N, N—ジチルァミノ) ベンジル〕フエノールを用いて、参考例 30と同様の方法で標記化合物を合成した。

^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.92 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.08 (3H， s)， 2.89 (6H, s), 3.80-3.90 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J=2.3, 12.2Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.7， 12.2Hz), 5.09 (1H, d, J=7.7Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.40 (2H, m), 6.60-6.70 (2H， m), 6.90-7.10 (5H, m), 7.10-7.20 (1H, m) 参考例 44

4一ベンジルォキシー 2' — （メトキシメチルォキシ）ジフエニルメタノール 4—ァリルォキシブロモベンゼンの代わりに 2— （メトキシメチルォキシ）プロモベンゼン、 2— (メトキシメチルォキシ）ベンズアルデヒドの代わりに 4—ベンジルォキシベンズアルデヒドを用いて、参考例 26と同様の方法で檩記化合物を合成した。

!H-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

2.78 (1H, d， J=5.4Hz), 3,29 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.10-5.20 (2H, m), 6.03 (1H, d, J=5.4Hz), 6.85-6.95 (2H, i), 6.95-7.10 (2H, m), 7.20-7.45 (9H, m) 参考例 45

4一ベンジルォキシ一 2' — （メトキシメチルォキシ）ベンゾフエノン

4ーァリルォキシ一2' - (メトキシメチルォキシ）ジフエ二ルメ夕ノールの代わりに 4一ベンジルォキシー 2 ' - (メトキシメチルォキシ）ジフエニルメタノールを用いて参考例 27と同様の方法で標記化合物を合成した。

^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

3.31 (3H, s)， 5.07 (2H, s)， 5.13 (2H, s)， 6.95-7.05 (2H, m), 7.05-7.15 (1H， m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (7H, m), 7.75-7.85 (2H, m) 参考例 46

4一ベンジルォキシー 2 ' —ヒドロキシベンゾフエノン

4ーァリルォキシ一 2' — (メトキシメチルォキシ) ベンゾフエノンの代わりに 4 _ベンジルォキシ— 2，一（メトキシメチルォキシ）ベンゾフエノンを用いて、参考例 28と同様の方法で標記化合物を合成した。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm : 5.16 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.30-7.55 (6H, m)， 7.63 (1H, dd, J=1.9, 8.2Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 11.95 (1H, s) 参考例 47

2- 〔（ 4一ベンジルォキシ）ベンジル〕フエノール

4—ァリルォキシ一 2 ' —ヒドロキシベンゾフエノンの代わりに 4一べンジルォキシ一 2 ' ーヒドロキシベンゾフエノンを用いて、参考例 2 9と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.94 (2H, s)， 4.70 (1H, s)， 5.03 (2H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 参考例 48

2 - 〔（ 4一ベンジルォキシ) ベンジル〕フエニル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— i3 _D—ダルコピラノシド

2 - ( 4—ァリルォキシべンジル) フエノールの代わりに 2— 〔（4一べンジルォキシ）ベンジル〕フエノールを用いて、参考例 3 0と同様の方法で標記化合物を合成した。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.88 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.07 (3H, s)， 3.80-3.90 (3H, m)，

4.17 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.7, 12.3Hz), 5.03 (2H， s)， 5.10 (1H, d, J=7.2Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.40 (2H, m)， 6.85-6.90 (2H, m), 6.95-7.10 (5H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 参考例 49

(E) — 2— 〔4一（3—ヒドロキシ一 1—プロパー 1一ェン— 1一ィル）ベンジル〕フエニル β一 D—ダルコピラノシド

水素化リチウムアルミニウム（0. 0 3 6 g) のテトラヒドロフラン（5m L) 懸濁液に 0°Cで、 (E) 一 2— 〔4_ (2—エトキシカルポ二ルビニル）ベンジル〕フエニル）3— D—ダルコピラノシド（0. 0 35 g) のテトラヒド口フラン（5mL) 溶液を加え、 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル（1 OmL) を加え、さらに 30分間撹拌した。反応混合物に水及び希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 (E) — 2— 〔4一（3—ヒドロキシー 1ープ口パー 1一ェンー 1一ィル）ベンジル〕フエニル）3—D—ダルコビラノシド

(0. 0 2 8 g) を得た。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

3.35-3.55 (4H, m), 3.69 (IH, dd, J=5.0, 12.0Hz), 3.88 (1H， dd, J=1.8, 12.0Hz), 3.96 (IH, d, J=14.9Hz), 4.09 (1H， d, J=14.9Hz), 4.15-4.25 (2H， m), 4.91 (IH, d， J=7.5Hz), 6.30 (IH, dt， J=5.9, 16.0Hz), 6.50-6.60 (IH, m), 6.85-7.25 (6H， m), 7.25-7.35 (2H, m) 参考例 50

2 - (4ーメトキシカルボニルベンジル）フエニル /3— D—ダルコピラノシド、

2— （4ーメトキシカルポエルベンジル）フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー Ο—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシド（0. 0 66 g) のメタノール (5mL) 溶液にナトリウムメトキシド（0. 0 0 6 g) を加え、室温で 3 0 分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製し、 2— (4ーメトキシカルポニルベンジル）フエニル jS— D—ダルコビラノシド（0. 04 O g) を得た。

一 NMR (CD₃OD) δ p pm :

3.30-3.55 (4H, m), 3.68 (IH, dd, 5.4, 11.9Hz), 3.85-3.95 (4H, m)， 4.05 (IH, d， J=14.8Hz), 4.19 (IH, d， J=14.8Hz), 4.91 (IH, d, J=7.2Hz), 6.90-7.00 (1H， m)， 7.05-7.15 (IH, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m) 参考例 5 1

2- (4ーァリルォキシベンジル）フエニル jS—D—ダルコピラノシド

2 - (4—ァリルォキシベンジル）フエニル 2, 3, 4， 6—テトラ— O ーァセチル _/3— D—ダルコピラノシド（0. 44g) のメタノール（2. 5 mL) およびテトラヒドロフラン（1. 5mL) 溶液に、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 03 OmL) を加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =10Z1) で精製し、 2— (4— ァリルォキシベンジル) フエニル ]3— D—ダルコピラノシド (0. 23 g) を得た。

^!H-NMR (CD₃OD) d p pm :

3.30-3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd， J=4.9, 11.9Hz), 3.88 (1H, dd， J=2.0, 11.9Hz), 3.92 (1H, d, J=14.8Hz), 4.03 (1H, d, J=14.8Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 4.91 (1H, d， J=7.4Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 5.95- 6.10 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.85-6.95 (1H， 1) , 7.00-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (4H， m) 参考例 52

2— 〔4— (2—ベンジルォキシェチル) ベンジル〕フエニル β—D—グルコピラノシド

2— 〔4— (2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエノール（3. 2 g) 及び 1， 2, 3， 4， 6—ペン夕一 O—ァセチル一 3— D—ダルコピラノース (12 g) のトルエン（34mL) 及び塩化メチレン（17mL) 溶液に、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (3. 8mL) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（50 mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 39m L) を加え、室温で 2. 5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =10/1) で精製し、 2— C4- (2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエニル ]S— D— ダルコピラノシド（3. 4g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.84 (2H， t, J=7.0Hz), 3.35-3.55 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.88 (IH, dd, J=2.0， 12.0Hz), 3.96 (1H， d， J=14.9Hz), 4.07 (IH, d， J=14.9Hz), 4.48 (2H, s), 4.91 (IH, d, J=7.4Hz)， 6.85—6.95 (IH, m), 7.00-7.20 (7H, m), 7.20- 7.35 (5H, m) 参考例 53

2- (4一力ルポキシベンジル）フエニル ]3— D—ダルコピラノシド

2— 〔4一（メトキシカルポニル）ベンジル〕フエニル 2, 3, 4， 6— テトラー O—ァセチル一i3— D—ダルコピラノシド（0. 050 g) のメタノール（lmL) 溶液に 2 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 26mL) を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合物を（ベンゼンスルホニルプロピル）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製し、 2 - (4—カルポキシベンジル）フエニル j8—D—ダルコビラノシド（0. 038 g) を得た。

^JH-NMR (CD₃〇D) δ p pm：

3.30-3.55 (4H, m), 3.69 (IH, dd, J=5.1, 12.1Hz), 3.88 (1H， dd, J=2.0, 12.1Hz), 4.04 (IH, d， J=14.8Hz), 4.19 (IH, d， J=14.8Hz), 4.85-5.00 (IH, m), 6.85-7.00 (IH, m), 7.05-7.15 (IH, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m)， 7.85-7.95 (2H, m) 参考例 54

2一 ( 4ーシァノメチルベンジル) フエニル β一 D—ダルコピラノシド

4- (2—ヒドロキシベンジル）安息香酸メチルの代わりに 4一（2—ヒドロキシベンジル）フエ二ルァセトニトリルを用いて、参考例 2 5と同様の方法で 2— ( 4ーシァノメチルべンジル) フエニル 2, 3, 4, 6—テトラー Ο ーァセチル— ]3 —ダルコピラノシドを合成した。ついで 2— （4—メトキシカルボニルベンジル) フエニル 2, 3, 4， 6—テトラー Ο—ァセチルー J3—D—ダルコピラノシドの代わりに 2 _ ( 4一シァノメチルベンジル) フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチル一 J3—D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 5 0と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CD₃OD) δ p pm：

3.35-3.55 (4H, m), 3.67 (IH, dd， J=5.3, 12.1Hz), 3.82 (2H, s)， 3.88 (IH, dd, J=2.1， 12.1Hz), 3.99 (1H， d, J=14.9Hz)， 4.12 (IH, d, J=14.9Hz), 4.91 (IH, d， J=7.6Hz), 6.85-7.00 (1H， m), 7.00-7.10 (IH, m)， 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m) 参考例 5 5

2— (4—力ルバモイルペンジル) フエニル β _D_ダルコビラノシド

4- (2—ヒドロキシベンジル) ベンズアミド (0. 0 6 3 g) 及び 1， 2， 3, 4, 6—ペン夕一◦ーァセチル _/3— D_ダルコピラノース (0. 3 3 g) のトルエン（3mL) 懸濁液に三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 1 lmL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4 /1) で精製し、 2 - (4一力ルバモイルペンジル) フエニル 2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシドを得た。得られた 2— (4一力ルバモイルペンジル) フエニル 2， 3， 4, 6ーテトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシドのメタノール (5mL) 溶液にナトリウムメトキシド（0. 0 0 5 g) を加え、室温で 3 0分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル/エタノール =5/1) で精製し、 2― (4—力ルバモイルペンジル) フエニル |8— D—ダルコビラノシド（0. 068 g) を得た。

'H— NMR (CD₃OD) δ p pm :

3.30-3.55 (4H, m)， 3.68 (1H， dd, J=5.5, 11.9Hz), 3.88 (1H, dd, J=2.1, 11.9Hz), 4.04 (1H, d, J=14.9Hz), 4.19 (1H, d, J=14.9Hz), 4.92 (1H, d, J-7.5Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m)， 7.30-7.40 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m) 参考例 56

2- [4- (Λ, iV—ジメチルァミノ）ベンジル〕フエニル β _D—ダルコ

2 - 〔4— (N, IV—ジメチルァミノ）ベンジル〕フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 )3— D—ダルコピラノシド (0. 1 0 g) のメタノール（2mL) 及びテトラヒドロフラン（lmL) 溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 007mL) を加え、室温で 70分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノ一ル =8Z1) で精製し、 2— 〔4一 (N, ΛΓ—ジメチルァミノ）ベンジル〕フエニル β一 D_ダルコピラノシド（0. 069 g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ p pm :

2.85 (6H, s)， 3.35-3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.2, 12.0Hz)， 3.88 (1H, dd, J=1.9, 12.0Hz), 3.89 (1H, d， J=15.0Hz), 3.98 (1H, d, J=15.0Hz)， 4.90 (1H, d, J=7.6Hz)， 6.65-6.75 (2H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m)， 7.05-7.10 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m) 参考例 57

2 - [4- (ベンジルォキシ) ベンジル〕フエニル /3— D—ダルコピラノシ H

2― ( 4ーァリルォキシベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6—テトラー O ーァセチル一 /3—D—ダルコビラノシドの代わりに 2— 〔4一（ベンジルォキシ）ベンジル〕フエニル 2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル— ]3—D— ダルコピラノシドを用いて、参考例 51と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (CD₃OD) δ p pm：

3.35-3.55 (4H, m), 3.69 (1H， dd, J=5.0， 12.0Hz), 3.88 (1H, dd, J=2.0, 12.0Hz), 3.92 (1H, d, J=14.8Hz), 4.03 (1H, d, J=14.8Hz), 4.91 (1H, d, J=7.3Hz), 5.03 (2H, s)， 6.80-6.95 (3H, m), 7.00-7.10 (1H， m)， 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 参考例 58

4- 〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ブロモベンゼン

2― (4一ブロモフエニル) エタノール (1. 0 g) 及びジイソプロピルェチルァミン（1. 3mL) の塩化メチレン（5mL) 溶液に、クロロメチルメチルエーテル（0. 7 5mL) を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z 酢酸ェチル = 1 5ノ1〜： L 0Z1) で精製し、 4一〔2— (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ブロモベンゼン（1. 2 g) を得た。

]H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.85 (2H， t， J=6.8Hz)， 3.28 (3H, s), 3.74 (2H, t, J=6.8Hz)， 4.60 (2H, s)， 7.05-7.15 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m) 参考例 59

2—ヒドロキシ _ 4ーメトキシ一 4' 一〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ジフエ二ルメタノール

4一〔2— （メ卜キシメチルォキシ）ェチル〕プロモベンゼン（0. 61 g) のテトラヒドロフラン（12mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、 — 78t:にて ί e r t—ブチルリチウム（1. 5mo 1/Lペンタン溶液、 1. 8mL) を加え、 30分間撹拌した。反応混合物に 2—ヒドロキシー 4—メトキシベンズァルデヒド（0. 15 g) のテトラヒドロフラン（6mL) 溶液を加え、混合物を 0 °Cに昇温して 25分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えてジェチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =2/1) で精製し、 2—ヒドロキシ— 4ーメトキシー 4' 一〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ジフエニルメタノール (0. 31 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

2.77 (1H， d, J=2.9Hz), 2.90 (2H, t， J=6.9Hz), 3.29 (3H, s)， 3.70-3.80 (5H, m), 4.61 (2H, s)， 5.96 (1H, d， J=2.9Hz), 6.35 (1H， dd, J=2.1, 8.5Hz) , 6.48 (1H, d， J=2.1Hz), 6.70 (1H, d， J=8.5Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 8.04 (1H, s) 参考例 60

5—メトキシー 2 _ {4- 〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル } フエノール

2—ヒドロキシ _ 4ーメトキシ一 4' 一〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ジフエ二ルメタノール (0. 31 g) のエタノール (1 OmL) 溶液に 10%パラジウムカーボン粉末（0. 061 ) を加えて水素雰囲気下室温にて 1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5/ 2) で精製し、 5—メトキシ— 2— {4_ C2- (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル } フエノール (0. 1 9 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

2.86 (2H, t， J=7.0Hz), 3.29 (3H, s), 3.74 (2H, t， J=7.0Hz), 3.76 (3H, s), 3.90 (2H， s), 4.61 (2H, s), 4.77 (1H, s)， 6.38 (1H, d, J=2.5Hz), 6.45 (1H， dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.01 (1H， d, J=8.5Hz), 7.10-7.20 (4H, m) 参考例 61

5—メトキシー 2— {4- 〔2_ (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル } フエニル 2, 3, 4， 6ーテトラ— O—ァセチルー i3— D—ダルコビラノシドヽ

5—メトキシー 2— {4- 〔2— (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエノール（0. 19 g) 及び 2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一 α— D—ダルコビラノース（0. 40 g) の塩化メチレン（15mL) 溶液に 0°Cで三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 088mL) を加えて 20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =1Z1) で精製し、 5—メトキシ -2 - {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル } フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— 3— D—ダルコビラノシド（0. 33 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.85 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=7.1Hz), 3.30 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=7.1Hz), 3.77 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=2.4, 12.2Hz), 4.25 (1H， dd, J=5.9, 12.2Hz), 4.60 (2H, s), 5.07 (1H， d， J=7.7Hz), 5.10-5.20 (1H, m), 5.25- 5.35 (2H, m), 6.53 (1H， dd, J=2.5, 8.7Hz) , 6.65 (1H, d, J=2.5Hz)， 6.94 (1H, d， J=8.7Hz), 7.00-7.20 (4H, m) 参考例 62

3 _ベンジルォキシ一 4— (4一ェチルベンジル）安息香酸メチル

4一（4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシ安息香酸メチル（1. 28 g) の N, AT—ジメチルホルムアミド（14mL) 溶液に、炭酸カリウム（0. 9 8 g) 及びベンジルブロミド（0. 62mL) を加え、室温で 19時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで 2回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル -5Z1) で精製し、 3一ベンジルォキシ— 4一 (4一ェチルベンジル) 安息香酸メチル（1. 6 g) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.22 (3H, t, J=7.7Hz), 2.61 (2H， q, J=7.7Hz), 3.90 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.11 (2H, s)， 7.00-7.20 (5H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.55-7.65 (2H, m) 参考例 63

3 _ベンジルォキシー 4— (4 _ェチルベンジル）安息香酸

3—ベンジルォキシー 4一（4一ェチルベンジル）安息香酸メチル（1. 6 g) をテトラヒドロフラン（5mL) とエタノール（5mL) の混合溶媒に溶解し、 2 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液（10mL) を加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、 2mo 1/L塩酸水溶液にて酸性とし、氷冷下 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して 3—べンジルォキシ一 4 _ (4一ェチルベンジル）安息香酸 (1. 4 g) を得た。

- NMR (DMSO-d₆) δ ppm :

1.14 (3H, t, J=7.6Hz), 2.55 (2H, q， J=7.6Hz), 3.96 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.05-7.15 (4H， m)， 7.20-7.40 (6H, m), 7.50 (1H， dd, J=1.5, 7.9Hz) , 7.55 (1H, d, J=1.5Hz), 12.84 (1H, s) 参考例 64

5—アミノー 2— (4一ェチルベンジル) フエノール

3—ベンジルォキシ— 4一（4—ェチルベンジル）安息香酸 (1. 4 g) 及びトリエチルァミン (1. 3mL) の 1， 4一ジォキサン (10mL) 溶液にジフエ二ルホスホリルアジド（1. 3 g) の 1, 4 _ジォキサン（10mL) 溶液を加え、 1 00°Cで 1時間撹拌した。反応混合物にベンジルアルコール (1. 6mL) を加え、同温度でさらに 7時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 N— 〔3—ベンジルォキシ— 4一（4—ェチルベンジル）フエニル〕力ルバミン酸べンジル（1. 4 g) を得た。得られた N— 〔3 _ベンジルォキシー 4一（4一ェチルベンジル）フエニル〕力ルバミン酸べンジル（1. 4g) のメタノール（1 5mL) 溶液に 10%パラジゥムカーボン粉末（0. 28 g) を加え、水素雰囲気下、 11時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =1 1) で精製し、 5—アミノー 2— (4—ェチルベンジル）フエノール（0. 54g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) <5 ppm :

1.21 (3H, t, J=7.7Hz), 2.61 (2H, q， J=7.7Hz), 3.56 (2H, brs)， 3.85 (2H, s)， 4.57 (1H, s), 6.18 (1H， d， J=2.4Hz), 6.25 (1H， dd, J=2.4, 8.1Hz), 6.89 (1H, d， J=8.1Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 参考例 65

N— 〔4— (4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシフエニル〕力ルバミン酸

5—アミノー 2— （4一ェチルベンジル）フエノール (0. 25 g) のテ卜ラヒドロフラン（10mL) 溶液に、 Λ—ベンジルォキシカルボ二ルォキシスクシンイミド（0. 41 g) を加え、室温にて 22時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 5X1) で精製し、 N— 〔4一（4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシフエニル〕力ルバミン酸べンジル（0. 40 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

1.21 (3H, t, J=7.7Hz), 2.60 (2H, q, J=7.7Hz), 3.90 (2H, s)， 5.00 (1H, brs), 5.19 (2H, s)， 6.59 (1H, brs), 6.70 (1H， dd, J=2.3, 8.2Hz), 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.20 (5H, m), 7.30-7.45 (5H, m) 参考例 66

5—ベンジルォキシカルボニルアミノー 2— （4一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー) 3— D—ダルコビラノシド

5—メトキシ一 2— {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに JV— 〔4一 (4一ェチルベンジル) 一 3—ヒドロキシフエニル〕力ルバミン酸ベンジルを用いて、参考例 6 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.19 (3H, t, J=7.5Hz), 1.85 (3H, s), 2.02 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.59 (2H, q, J=7.5Hz)， 3.70-3.95 (3H, m)， 4.10-4.40 (2H, m), 5.00- 5.40 (6H， m), 6.63 (1H， brs), 6.74 (1H， dd, J=1.9, 8.2Hz), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 6.95-7.10 (4H, m), 7.20-7.60 (6H, m) 参考例 67

5—アミノー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 β一 D—ダルコピラノシド

5—べンジルォキシカルポニルアミノー 2— （4一ェチルベンジル）フエ二ル 2, 3, 4, 6—テトラー Ο—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシド (0. 3 5 g) のテトラヒドロフラン（4mL) 溶液に、 1 0%パラジウムカーボン粉末（0. 07 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 8時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =2/3〜塩化メチレン/酢酸ェチル == 1Z1)で精製し、 5—ァミノ— 2— （4一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー ;3— D—ダルコピラノシド（0. 1 9 g) を得た。 ^-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.84 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.09 (3H, s)， 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.59 (2H， brs), 3.70-3.90 (3H, m), 4.18 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.28 (1H， dd, J=5.3, 12.2Hz), 5.04 (1H, d, J=7.5Hz), 5.10-5.35 (3H, m)， 6.34 (1H, dd, J=2.1, 8.0Hz) , 6.42 (1H, d, J=2.1Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0Hz), 6.95-7.15 (4H, m) 参考例 68

2— (メ卜キシメチルォキシ) —4， 6 - 2—ヒドロキシー 4， 6—ジメチルペンズアルデヒド（0. 75 g) 及びジイソプロピルェチルァミン（1. 4mL) の塩化メチレン（20mL) 溶液にクロロメチルメチルエーテル（0. 57mL) を加え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 20/1) で精製し、 2- (メトキシメチルォキシ) 一 4, 6—ジメチルペンズアルデヒド（0. 57 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

2.34 (3H, s)， 2.55 (3H， s), 3.51 (3H, s)， 5.26 (2H, s), 6.65-6.70 (1H, m), 6.85-6.90 (1H， m)， 10.61 (1H, s) 参考例 69

4，一（3- 一 2— (メトキシメチルォキシ) 一 4， 6—ジメチルジフエニルメタノール

4- (3—べンジルォキシプロピル）ブロモベンゼン（1. 3 g)、金属マグネシゥム（0. 1 1 g)、触媒量のヨウ素及びテトラヒドロフラン（4. 4mL) よりグリニャール試薬を調製した。得られたグリニャール試薬溶液に 2— （メトキシメチルォキシ) 一 4, 6—ジメチルベンズアルデヒド (0. 57 g) のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液を加え 20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製し、 4' ― (3—べンジルォキシプロピル） _ 2_ (メトキシメチルォキシ）一 4， 6 _ジメチルジフエニルメタノール（1. 1 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.80-1.95 (2H, m), 2.31 (3H, s)， 2.32 (3H, s)， 2.60-2.75 (2H, m), 3.12 (3H, s)， 3.46 (2H, t, J=6.2Hz), 3.91 (1H, d， J-10.7Hz), 4.49 (2H, s)， 4.93 (1H, d， J=6.5Hz), 5.03 (1H, d, J=6.5Hz)， 6.03 (1H, d, J=10, 7Hz), 6.70-6.75 (1H, m)， 6.75-6.80 (1H, m)， 7.05-7.10 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m)， 7.20-7.40 (5H, m) 参考例 70

4， ― (3—ヒドロキシプロピル) - 2 - (メトキシメチルォキシ) -4, 6 一ジメチルジフエニルメ夕ン

4' - ( 3一べンジルォキシプロピル) - 2 - (メトキシメチルォキシ) 一

4, 6—ジメチルジフエニルメタノール（1. 1 ) のエタノール（27mL) 溶液に 10%パラジウムカーボン粉末（0. 46 g) を加えて水素雰囲気下室温にて 17時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、 4' 一 (3—ヒドロキシプロピル) —2— （メトキシメチルォキシ） -4, 6—ジメチルジフエニルメタン（0. 85 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.80-1.90 (2H, m), 2.20 (3H, s)， 2.30 (3H, s)， 2.60-2.70 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.60-3.70 (2H, m)， 4.00 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.65-6.70 (1H， m),

6.75-6.85 (1H, m), 7.00-7.10 (4H, m) 参考例 7 1

4' - (3—ベンゾィルォキシプロピル） — 2— （メトキシメチルォキシ） ― 4， 6—ジメチルジフエニルメタン

4，一 (3—ヒドロキシプロピル) —2— (メトキシメチルォキシ) -4, 6—ジメチルジフエニルメタン（0. 85 g)、トリェチルァミン（0. 49m L) 及び 4— (ジメチルァミノ）ピリジン (0. 033 g) の塩化メチレン (1 4mL) 溶液に、ベンゾイルクロリド（0. 38mL) を加え、室温で 1 8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =20/1) で精製し、 4' 一（3—ベンゾィルォキシプロピル） _2_ (メトキシメチルォキシ) —4， 6—ジメチルジフエニルメタン (1. 1 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) (5 p pm :

2.00-2.10 (2H, m), 2.20 (3H， s), 2.30 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.36 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.25-4.35 (2H， m), 5.13 (2H, s), 6.65-6.70 (1H， m), 6.75-6.85 (1H, m), 7.00-7.10 (4H, m), 7.40-7.50 (2H， in), 7.50-7.60 (1H， m), 8.00-8.10 (2H, m) 参考例 Ί 2

2 - 〔4— (3—ベンゾィルォキシプロピル) ベンジル〕一 3， 5—ジメチルフエノール

4， - ( 3—べンゾィルォキシプロピル) 一 2— (メトキシメチルォキシ) 一 4, 6ージメチルジフエニルメタン (1. 1 g) のメタノール (13mL) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 096 g) を加え、 60 で 4 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =6Z1) で精製し、 2— 〔4 一（3—ベンゾィルォキシプロピル）ベンジル〕 —3, 5—ジメチルフエノール（0. 89 g) を得た。 ^!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

2.00-2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s)， 2.26 (3H, s)， 2.65-2.80 (2H, m), 3.98 (2H, s)， 4.25-4.35 (2H, m), 4.53 (1H, s)， 6.45-6.55 (1H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (1H， m), 8.00-8.10 (2H, m) 参考例 73 , 4，一 ( 2—ベンジルォキシェチル) 一 2— (メトキシメチルォキシ) —4, 6ージメチルジフエニルメタノール

4一 ( 3—ベンジルォキシプロピル) ブロモベンゼンの代わりに 4一 (2— ベンジルォキシェチル）ブロモベンゼンを用いて、参考例 69と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.30 (3H, s)， 2.32 (3H, s)， 2.89 (2H, t, J=7.3Hz), 3.13 (3H, s)， 3.64 (2H, t, J=7.3Hz), 3.89 (1H, d， J=10.7Hz), 4.50 (2H, s)， 4.93 (1H, d, J=6.6Hz),

5.02 (1H, d, J=6.6Hz), 6.03 (1H, d, J=10.7Hz), 6.70-6.75 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.10-7.35 (9H， m) 参考例 74

4， - (2—ヒドロキシェチル) -2- (メトキシメチルォキシ) —4， 6 - ジメチルジフエニルメタン

4，一 (3—ベンジルォキシプロピル) -2- (メトキシメチルォキシ) 一

4, 6—ジメチルジフエ二ルメ夕ノールの代わりに 4' 一（2—べンジルォキシェチル）一 2— (メトキシメチルォキシ) 一 4， 6ージメチルジフエニルメタノ一ルを用いて、参考例 70と同様の方法で標記化合物を合成した。

½ - NMR (CDC 1₃) δ ppm :

1.31 (1H, t, J=5.9Hz), 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H， t, J=6.5Hz), 3.37 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.01 (2H, s), 5.13 (2H, s)， 6.65-6.70 (1H， m), 6.75-6.85 (IH, m), 7.05-7.10 (4H, m) 参考例 75

4' - (2—べンゾィルォキシェチル) -2- (メトキシメチルォキシ) —4, 6—ジメチルジフエニルメタン

4， - (3—ヒドロキシプロピル) 一 2— (メトキシメチルォキシ) 一 4， 6—ジメチルジフエニルメタンの代わりに 4' 一 (2—ヒドロキエチル) ― 2 一 (メトキシメチルォキシ) 一 4， 6—ジメチルジフエニルメタンを用いて、参考例 71と同様の方法で標記化合物を合成した。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

2.19 (3H, s)， 2.30 (3H, s)， 3.01 (2H, t， J=7.0Hz), 3.33 (3H, s), 4.01 (2H， s), 4.47 (2H, t, J=7.0Hz), 5.11 (2H, s), 6.65-6.70 (IH, m), 6.75-6.85 (IH, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m)， 7.35-7.45 (2H, m)， 7.50-7.60 (IH, m), 7.95-8.05 (2H， m) 参考例 76

2— 〔4— (2—べンゾィルォキシェチル）ベンジル〕 - 3, 5—ジメチルフェノール

4，一— (3 _ベンゾィルォキシプロピル) —2- (メトキシメチルォキシ) 一 4, 6—ジメチルジフエニルメタンの代わりに 4' - (2—べンゾィルォキシェチル）一 2— (メトキシメチルォキシ) -4, 6—ジメチルジフエニルメタンを用いて、参考例 72と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

2.22 (3H, s)， 2.25 (3H， s)， 3.02 (2H, t, J=7.0Hz), 3.99 (2H, s)， 4.49 (2H, t， J=7.0Hz), 4.60 (IH, brs), 6.45-6.55 (1H， m), 6.60—6.65 (IH, m), 7.05-7.20 (4H， m), 7.35-7.45 (2H, m)， 7.50-7.60 (IH, m), 7.95-8.05 (2H, m) 参考例 77 2- (4一ェチルベンジル) 一 5—メチルァミノフエニル 2， 3, 4， 6― テトラ一 O—ァセチル一 j3— D—ダルコピラノシド

5—ベンジルォキシカルポニルァミノ— 2— （4一ェチルベンジル）フエ二ル 2, 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 0— D ダルコビラノシド（0. 42 g) 及びヨウ化メチル（0. 067mL) のテトラヒドロフラン（7mL) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（60%、 0. 034 g) を加えた。反応混合物を室温に昇温し、さらに 5時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（0. 13mL) 及び水素化ナトリウム（60%、 0. 020 g) を加え、室温てさらに 1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロビルシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し、 5― (iV—ベンジルォキシカルポニル — V—メチル）アミノー 2— (4—ェチルベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシド（0. 30 g) を得た。得られた 5— (iV—ベンジルォキシカルボ二ルー Λ—メチル）ァミノ— 2— (4 一ェチルベンジル) フエニル 2， 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル— β - D—ダルコピラノシド（0. 30 g) のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液に 10%パラジウムカーボン粉末（0. 060 g) を加え、水素雰囲気下、室温にて 6時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 /1) で精製し、 2— （4—ェチルベンジル）一 5—メチルァミノフエニル 2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル— j8—D—ダルコピラノシド（0. 1 5 g) を得た。

^JH - NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.19 (3H, t, J=7.7Hz), 1.84 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.7Hz), 2.81 (3H， s)， 3.65 (1H, brs), 3.70-3.95 (3H, m), 4.18 (1H, dd， J=2.5, 12.3Hz), 4.26 (1H, dd, J=5.0, 12.3Hz), 5.07 (1H, d, J=7.7Hz), 5.10-5.20 (1H, m), 5.20-5.35 (2H, m), 6.28 (1H, dd, J=2.3, 8.2Hz) , 6.36 (1H, d, J=2.3Hz), 6.85 (1H， d， J=8.2Hz), 7.00-7.10 (4H, m) 参考例 78

4— (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシベンズアミド

4— (4一ェチルベンジル) —3—ヒドロキシ安息香酸メチル（0. 20 g) 及び 28%アンモニア水溶液（6mL) のエタノール（3mL) 混合物に、ァンモニゥムクロリド（0. 079 g) を加え、封管中 100°Cで 14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に塩化メチレンとメタノールの 10 ： 1の混合溶媒を加え、不溶物をろ取、乾燥して、 4— (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシベンズアミド (0. 065 g) を得た。

^!H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm :

1.14 (3H, t, J=7.6Hz), 2.54 (2H, q， J=7,6Hz)， 3.85 (2H, s)， 7.00-7.15 (6H, m), 7.21 (1H, dd, J=1.7, 7.8Hz) , 7.29 (1H， d, J=1.7Hz), 7.72 (1H， brs), 9.56 (1H， s) 参考例 79

5一力ルバモイルー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6一テトラー O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシド

5—メトキシ— 2— {4— 12 - (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに 4一 (4一ェチルベンジル) - 3—ヒドロキシベンズアミドを用いて、参考例 61と同様の方法で標記化合物を合成した

^-NMR (CD₃OD) δ p pm :

1.19 (3H, t, J=7.6Hz)， 1.85 (3H, s), 1.99 (3H， s)， 2.04 (6H, s), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80-4.0,0 (2H, m), 4.00-4.35 (3H, m)， 5.05-5.20 (1H, m)，

5.20-5.30 (1H, m), 5.30-5.45 (2H, m), 6.95-7.20 (5H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.55-7.65 (1H， m) 参考例 80

2—ヒドロキシー 4— (メトキシメチルォキシ）ベンズアルデヒド

2， 4ージヒドロキシベンズアルデヒド（0. 83 g) 及び炭酸セシウム（1. 7 g) のァセトニトリル（30mL) 懸濁液に、クロロメチルメチルエーテル (0. 55mL) を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4/1) で精製し、 2—ヒドロキシー 4一（メトキシメチルォキシ）ベンズアルデヒド（0. 84g) を得た。

】H— NMR (CDC 1₃) δ ppm :

3.48 (3H, s)， 5.22 (2H， s)， 6.60 (1H, d， J=2.2Hz)， 6.65 (1H, dd, J=2.2， 8.6Hz), 7.45 (1H， d, J=8.6Hz), 9.74 (1H, s), 11.37 (1H, s) 参考例 81

4' 一ェチル _ 2—ヒドロキシ— 4— (メトキシメチルォキシ）ジフエ二ルメタノ一ル

1—ブロモ一4一ェチルベンゼン（0. 46 g) のテトラヒドロフラン（1 2mL) 溶液に、 — 78°C、アルゴン雰囲気下 ί e r ί—ブチルリチウム（1. 45mo 1ZLペンタン溶液、 1. 9 mL) を加え 30分間撹拌した。反応混合物に 2—ヒドロキシー 4ーメトキシメチルォキシベンズアルデヒド（0. 1 8 g) のテトラヒドロフラン（6mL) 溶液を加えた。混合物を 0。Cに昇温し、さらに 15分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3/1) で精製し、 4，ーェチルー 2—ヒドロキシー 4- (メトキシメチルォキシ）ジフエニルメタノール（0. 30 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ ppm: 1.23 (3H, t, J=7.5Hz), 2.64 (2H, q， J=7.5Hz), 2.80 (1H, d， J=3.1Hz), 3.45 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.95 (1H, d, J=3.1Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz) , 6.61 (1H， d, J=2.5Hz), 6.72 (1H, d, 8, 5Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (2H， m)， 8.07 (1H, s) 参考例 82

2— (4 _ェチルベンジル) —5— (メトキシメチルォキシ) フエノール

4' ーェチルー 2—ヒドロキシー 4一 (メトキシメチルォキシ) ジフエニルメタノール (0. 14 g) のエタノール (5mL) 溶液に 10%パラジウム力一ボン粉末（0. 058 g) を加え、水素雰囲気下、室温にて 1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製し、 2— (4 _ェチルベンジル) —5— (メトキシメチルォキシ) フエノール (0. 1

2 g) を得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ P pm：

1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.61 (2H, q, J-7.6Hz), 3.47 (3H, s), 3.90 (2H, s),

4.73 (1H， s)， 5.13 (2H, s)， 6.53 (1H, d, J-2.2Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.2,

8.1Hz), 7.02 (1H, d, J=8.1Hz), 7.10-7.15 (4H, i) 参考例 83

2― (4一ェチルベンジル) 一 5— (メトキシメチルォキシ) フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシド

5ーメトキシー 2一 {4- 〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに 2— (4 _ェチルベンジル) - 5 - (メトキシメチルォキシ）フエノールを用いて、参考例 61と同様の方法で標記化合物を合成した。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.85 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s)， 2.59 (2H， q, J=7.6Hz), 3.46 (3H， s)， 3.79 (1H, d, J=15.5Hz), 3.84 (1H， d, J=15.5Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.19 (1H， dd, J=2.3， 12.2Hz), 4.27 (1H, dd, J=5.5, 12.2Hz), 5.05-5.25 (4H， m), 5.25-5.40 (2H, m), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz) , 6.68 (1H, d, J=2.4Hz), 6.96 (1H， d, J=8. Hz) , 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 84

2— (4ーメトキシベンジル）一 3， 5—ジメチルフエノール

3， 5—ジメチルフエノール（12 g) に 85°Cで水酸^ f匕リチウム一水和物 (4. 2 g) 及び 4ーメトキシベンジルクロリド (14mL) を加え、 1. 5 時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製し、 2— （4ーメトキシベンジル）一

3， 5—ジメチルフエノール (5. 1 g) を得た。

^-NM (CDC 1₃) δ ppm :

2.24 (3H, s)， 2.26 (3H, s)， 3.77 (3H, s), 3.94 (2H， s)， 4.53 (1H, s),

6.45-6.55 (1H, m), 6.55-6.65 (1H， m)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 85

2 - (4ーメトキシベンジル) 一 3， 5—ジメチルフエニル 2, 3， 4, 6 —テトラー 0—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシド

2一 (4ーメトキシベンジル) 一 3， 5ージメチルフエノール (4. 0 g), 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドィルー α— D—ダルコビラノース（8. 9 g) の塩化メチレン（l O OmL) 溶液に 0°Cで三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (2. 5mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタノールを加え、結晶をろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、 2— (4ーメトキシベンジル）一 3， 5—ジメチルフエニル 2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシド（7. 8 g) を得た。

一 NMR (CDC 1₃) δ ppm :

1.65 (3H, s)， 2.00 (3H， s), 2.04 (3H, s), 2.09 (3H, s)， 2.12 (3H, s), 2.30 (3H, s)， 3.74 (3H， s)， 3.78 (1H, d， J=15.5Hz)， 3.80-3.95 (1H, m), 4.00 (1H, d， J=15.5Hz), 4.18 (1H, dd, J-2.5, 12.2Hz), 4.24 (1H, dd, J=5.8, 12.2Hz), 5.00-5.20 (2H, m), 5.20-5.35 (2H, m), 6.70-6.80 (4H, m), 6.85-7.00 (2H, m) 参考例 86

3—ヒドロキシ— 4— (4—メトキシベンジル）ベンズアミド

4— (4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに 3 ーヒドロキシー 4— (4—メトキシベンジル）安息香酸メチルを用いて参考例

78と同様の方法で標記化合物を合成した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィヒメチレン Zメタノール =8Z1) にて行った。

一 NMR (CD₃〇D) δ p pm :

3.74 (3H, s), 3.89 (2H, s)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.03 (1H, d， J=7.8Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J-1.6, 7.8Hz) , 7.27 (1H, d, J=l.6Hz) 参考例 87

3—ヒドロキシ _ 4一 (4ーメトキシベンジル) ベンゾニトリル

3—ヒドロキシ— 4 _ (4ーメトキシベンジル) ベンズアミド (0. 047 g) 及びトリェチルァミン（0. 30mL) の塩化メチレン（1. 8mL) 溶液にトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物（0. 34mL) を加え、室温で一晚撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層ク口マトグラフィ一（展開溶媒：塩化メチレンノメタノール =9/1) で精製し、 3—ヒドロキシー 4— (4—メトキシベンジル）ベンゾニトリル（0. 014 g) を得た。

NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.80 (3H, s)， 4.06 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25 (1H, d， J=8.0Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.76 (1H, d， J=1.6Hz) 参考例 88

5—シァノ— 2— (4—メトキシベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシド

5—メ卜キシー 2— {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに 3—ヒドロキシ—4— (4ーメトキシベンジル) ベンゾニトリルを用いて、参考例 61と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.93 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s)， 2.14 (3H， s)， 3.78 (3H, s)， 3.87 (2H, s)， 3.90-4.00 (1H, m), 4.15-4.30 (2H, m), 5.05-5.20 (2H, m), 5.25-5.45 (2H， m), 6.75-6.90 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.35 (2H， m) 参考例 89

2—ヒドロキシ一 4， 4， —ジメトキシジフエニルメタノール

4— [2- (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ブロモベンゼンの代わりに 4 一プロモア二ソールを用いて、参考例 59と同様の方法で標記化合物を合成した。，

!H-NMR (CDC 1₃) δ ppm:

2.66 (1H, d, J=3.0Hz), 3.77 (3H, s)， 3.81 (3H, s), 5.95 (1H， d， J=3.0Hz), 6.36 (1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 6.49 (1H， d， J=2.6Hz), 6.69 (1H, d, J=8.5Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 8.10 (1H, s) 参考例 90 5—メトキシ一 2— （4—メトキシベンジル）フエノール

2—ヒドロキシー 4—メトキシ一 4' 一〔2— (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ジフエニルメタノールの代わりに 2—ヒドロキシ _4， 4' ージメトキシジフエニルメタノールを用いて、参考例 6 0と同様の方法で標記化合物を合成した。

^]H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.67 (1H， s), 6.39 (1H, d, J=2.5Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 6.75-6.90 (2H， m), 7.01 (1H, d, J=8.3Hz)， 7.05-7.20 (2H, m) 参考例 9 1

5—メトキシ一 2— (4ーメトキシベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー β— D—ダルコピラノシド

5—メトキシー 2 _ {4- (2 - (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに 5—メトキシ— 2一 (4—メトキシベンジル）フエノールを用いて、参考例 6 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

}Η - NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.88 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s)， 3.70-3.95 (9H, m), 4.19 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.25 (1H, dd, J=5.9, 12.2Hz), 5.07 (1H， d, J=7.4Hz), 5.10-5.40 (3H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz) , 6.65 (1H, d, J=2.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.94 (1H， d， J=8.4Hz), 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 9 2

3—ベンジルォキシ— 4一 (4—ェチルベンジル) ベンジルアルコール

4一（4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシ安息香酸メチル（1. 3 g) の N, AT—ジメチルホルムアミド（1 5mL) 溶液に、炭酸カリウム（0. 7 9 g) 及びベンジルブロミド（0. 62mL) を加え、室温で 1 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテルでή出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジェチルエーテル（10mL) に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（0. 57 g) のジ Xチルエーテル（5 OmL) 懸濁液に 0°Cで加え、 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を 0°Cに冷却し、水（0. 60mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 6 OmL) 及び水 (1. 8mL) を順次加え、 5分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) で精製し、 3— ベンジルォキシー 4— (4—ェチルベンジル）ベンジルアルコール（1. 3 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ppm:

1.22 (3H, t, J=7.7Hz), 1.57 (1H, t, J=6.2Hz), 2.61 (2H, q, J=7.7Hz), 3.98 (2H, s)， 4.65 (2H, d, J=6.2Hz), 5.07 (2H， s)， 6.87 (1H, dd， J=l.l， 7.5Hz), 6.97 (1H, d, J=l.lHz), 7.05-7.15 (5H, m), 7.25-7.40 (5H, m) 参考例 93

〔3—ベンジルォキシー 4一 (4一ェチルベンジル) フエニル〕ァセトニトリル ■ ,

3—ベンジルォキシー 4一 (4一ェチルベンジル) ベンジルアルコール（0. 87 g) の塩ィ匕メチレン（2 OmL) 溶液に、 0°Cでトリエチルァミン（0. 44mL) 及びメタンスルホニルクロリド（0. 22mL) を加え、 2時間撹拌した。反応混合物に 0. 5 mo 1 ZL塩酸水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジメチルスルホキシド（10mL) に溶解し、シアン化カリウム（0. 68 g) 及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 80°Cで 12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5/1〜3Z1) で精製し、〔3—ベンジルォキシ一 4一（4—ェチルベンジル）フエニル〕ァセトニトリル（0. 41 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

1.22 (3H, t, J=7.5Hz), 2.61 (2H, q, J=7.5Hz), 3.70 (2H, s), 3.97 (2H, s)， 5.07 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m)， 7.05-7.15 (5H, m), 7.25-7.45 (5H, m) 参考例 94

2― 〔3—ベンジルォキシ一 4一 (4一ェチルベンジル) フエニル〕ァセトァミド

〔3—ベンジルォキシー 4一 (4一ェチルベンジル) フエニル〕ァセ卜二 1、リル（0. 41 g) のエタノール（5mL) 及び水（10mL) 混合物に、水酸化力リウム（ 0. 68 g ) を加え 4時間加熱還流した。反応混合物に 2 m o 1/L塩酸水溶液を加えて酸性とし、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、〔3—ベンジルォキシ— 4— (4一ェチルベンジル）フエニル〕酢酸 (0. 41 g) を得た。得られた〔3—ベンジルォキシ— 4一 (4一ェチルベンジル) フエニル〕酢酸 (0. 41 g) のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液にピリジン（0. 19mL)、ジ— t e r ί一プチルジカーボネート（0. 50 g) 及び炭酸水素アンモニゥム（0. 18 g) を加え、室温で 18時間撹拌した。反応混合物に lmo 1ZL塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 10/1) で精製し、 2一〔3—ベンジルォキシ— 4一 (4一ェチルベンジル) フエニル〕ァセトアミド（0. 38 g) を得た。

!H-NMR (DMS〇—d₆) δ p pm :

1.14 (3H， t， J=7.5Hz), 2.53 (2H, q, J=7.5Hz), 3.25-3.40 (2H, in), 3.85 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=1.0， 7.9Hz), 6.84 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J=1.0Hz), 7.00-7.10 (5H， m), 7.25-7.45 (6H, m) 参考例 95

2— 〔4— (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシフエニル〕ァセトアミド 2- 〔3—ベンジルォキシー 4— (4一ェチルベンジル）フエニル〕ァセトアミド（0. 38 g) のメタノール（5mL) 溶液に 10 %パラジウムカーボン粉末（0. 075 g) を加え、水素雰囲気下、室温にて 4時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =30/1-20/1) で精製し、 2— 〔4— (4一ェチルベンジル) 一 3—ヒドロキシフエニル〕ァセトアミド（0. 16 g) を得た。

— NMR (DMSO-d₆) δ p pm :

1.13 (3H, t, J=7.6Hz), 2.53 (2H, q, J=7.6Hz), 3.22 (2H, s)， 3.77 (2H, s)， 6.59 (1H, dd, J=1.5， 7.7Hz) , 6.72 (1H, d, J=1.5Hz)， 6.81 (1H, brs), 6.90 (1H, d, J=7.7Hz), 7.00-7.15 (4H, m), 7.37 (1H， brs), 9.27 (1H, s) 参考例 96

5一力ルバモイルメチルー 2 - (4一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6ーテトラー O—ァセチルー β一 D—ダルコピラノシド

5—メトキシー 2一 {4一〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに 2— 〔4一（4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシフエニル〕ァセトアミドを用いて、参考例 61と同様の方法で標記ィ匕合物を合成した。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ppm :

1.20 (3H, t, J=7.6Hz), 1.88 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.06 (3H, s)， 2.07 (3H, s)， 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.53 (2H, s), 3.80-3.95 (3H, m), 4.15-4.30 (2H, m)， 5.13 (1H, d， J=7.1Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.40 (3H, m), 5.48 (1H, brs), 6.91 (1H， dd, J=1.4, 7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=1.4Hz)， 7.00-7.15 (5H, m) 参考例 97

2—ヒドロキシ一 4' ーメトキシー 4一（メトキシメチル）ジフエニルメタノール

4- [2- (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ブロモベンゼンの代わりに 4 ーブロモアニソール、 2—ヒドロキシ— 4ーメトキシベンズアルデヒドの代わりに 2—ヒドロキシ— 4—メトキシメチルペンズアルデヒドを用いて参考例 5 9と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (CDC 1₃) δ p m：

2.71 (1H, d，

， 3.37 (3H， s)， 3.80 (3H， s), 4.39 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=3.1Hz), 6.70-6.85 (2H, m)， 6.85-6.95 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.98 (1H, s) 参考例 98

2 - (4ーメトキシベンジル) 一 5—メトキシメチルフエノール

2—ヒドロキシー 4' ーメトキシー 4一 (メトキシメチル) ジフエエルメタノール（0. 17 g) のエタノール（l lmL) 溶液に 10%パラジウムカーボン粉末（0. 051 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1〜 2/1) で精製し、 2— （4—メトキシベンジル）一 5—メトキシメチルフエノール（0. 0 82 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm :

3.38 (3H, s)， 3.78 (3H, s)， 3.92 (2H, s)， 4.39 (2H, s)， 4.77 (1H, s), 6.75-6.90 (4H, m), 7.00-7.20 (3H, m) 参考例 99

2一 (4ーメトキシベンジル) — 5—メトキシメチルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— β—D—ダルコピラノシド

5—メトキシ— 2— {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエノールの代わりに 2— (4—メトキシベンジル）一5—メトキシメチルフエノールを用いて、参考例 61と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NM (CDC 1₃) 6 p pm：

1.90 (3H, s), 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.08(3H, s), 3.37 (3H, s), 3.77 (3H, s)， 3.84 (2H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.30-4.50 (2H, i), 5.10-5.25 (2H, m), 5.25-5.40 (2H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.90-7.10 (5H, m) 参考例 100

5—メトキシ—2 _ {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル } フエニル β一 D_ダルコビラノシド

5—メトキシー 2— {4— 〔2— (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル} フエニル 2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー )S_D—ダルコピラノシド（0. 13 g) のメタノール（8mL) 溶液に 2mo 1ZL水酸化ナトリゥム水溶液（0. 50mL) を加えて室温にて 25分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール =7Z1) で精製し、 5—メトキシ一 2— {4- 〔2— (メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル } フエニル β _D—ダルコビラノシド（0. 053 g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.81 (2H, t, J=6.9Hz), 3.24 (3H, s), 3.30-3.55 (4H， m), 3.60-3.75 (3H， m), 3.75 (3H, s), 3.88 (1H, d, J=15.0Hz), 3.90 (1H, dd, J=2.0, 12.0Hz), 4.00 (1H， d, J=15.0Hz), 4.57 (2H, s)， 4.85-4.95 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.5, 8.3Hz) , 6.79 (1H, d, J=2.5Hz), 6.93 (1H, d, J=8.3Hz)， 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 101 5 - 〔2— (ベンジルォキシ) ェチルォキシ〕一 2— (4一ェチルベンジル) フエニル）3— D—ダルコピラノシド

2 - (4一ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシフエニル；3— D—ダルコピラノシド（0. 0 3 9 g) 及び炭酸セシウム（0. 0 9 8 g) のジメチルホルムアミド（lmL) 懸濁液に、（2—ブロモェチル）ベンジルエーテル（0. 0 2 5mL) を加え、 5 0°Cにて 3. 5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン Zメタノール =6ノ 1) で精製し、 5— 〔2— (ベンジルォキシ）ェチルォキシ〕 - 2 - (4一ェチルベンジル) フエニル β - D—グルコピラノシド（0. 022 g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.18 (3H, t, J=7.6Hz)， 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (4H, m)， 3.67 (1H， dd, J=5.4, 12.1Hz), 3.75-3.85 (2H, m)， 3.86 (1H, d, J=15.0Hz), 3.88 (1H, dd, J=2.0， 12.1Hz), 3.98 (1H, d, J=15.0Hz)， 4.05-4.15 (2H， m), 4.58 (2H， s), 4.80-4.90 (1H, m)， 6.52 (1H, dd, J=2.4, 8.5Hz) , 6.81 (1H， d, J-2.4Hz), 6.93 (1H， d, J=8.5Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.20-7.40 (5H, m) 参考例 1 02

2— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕一 5—メトキシフエ二ル β 一 D—ダルコピラノシド

5—メトキシー 2— {4— 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエニル ]3— D—ダルコピラノシド（0. 0 5 3 g) のメタノール（2. 3mL) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 0 32 g) を加え、 5 0°Cにて 3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トリェチルァミン（0. 5mL) を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール -6Z1) で精製し、 2— 〔4— (2—ヒドロキシェチル) ベンジル〕一 5—メトキシフエ二ル 3—D —ダルコビラノシド（0. 023 g) を得た。

!H-NMR (CD₃OD) δ ppm :

2.76 (2H, t, J=7.0Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.75 (3H, s)， 3.87 (m， d， J=l 5.0Hz), 3.89 (1H, dd, J=1.9， 12.2Hz), 3.99 (1H, d, J=15.0Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 6.78 (1H, d， J=2.5Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05-7.20 (4H, m) 参考例 1 03

5—アミノー 2— （4一ェチルベンジル）フエニル；3— D—ダルコビラノシド

5一アミノー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー) 3—D—ダルコピラノシド (0. 1 9 g) のメタノール（3. 5mL) 溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液： 0. 064m L) を加え、室温にて 50分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥して 5—ァミノ— 2— （4ーェチルペンジル）フエニル；8— D—ダルコピラノシド (0. 12 g) を得た。

]H-NMR (CD3OD) δ ppm :

1.18 (3H, t, J=7.7Hz), 2.57 (2H, q, J=7.7Hz), 3.30-3.50 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.4, 12.0Hz), 3.81 (1H， d, J=15.0Hz), 3.90 (1H， dd, J=2.1, 12.0Hz), 3.92 (1H, d， J=l 5.0Hz), 4.80-4.95 (1H, m)， 6.33 (1H, dd, 1=2.2, 8.1Hz), 6.59 (1H, d， J=2.2Hz), 6.78 (1H， d, J=8.1Hz), 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 104

2— 〔4一（3—ヒドロキシプロピル）ベンジル〕一 3, 5—ジメチルフエ二ル ]3— D—ダルコピラノシド

2— 〔4一（3—ベンゾィルォキシプロピル）ベンジル〕一 3, 5—ジメチルフエノール（0. 72 g)及び 1， 2, 3, 4, 6一ペンター O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノース（2. 3 g) のトルエン（7mL) 及び塩化メチレン（3mL) 溶液に、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体 (0. 73mL) を加え、室温で 10時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（6mL) 及びテトラヒド口フラン（4mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 19mL) を加え、 30°Cで 7. 5時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルと水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（10mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 075mL) を加え、 30°Cで 14時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =8/1) にて精製した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテルを加えて、析出物をろ取した。得られた固体をジェチルェ一テルで洗浄後、減圧下乾燥し、 2— 〔4一（3—ヒドロキシプロピル) ベンジル〕一 3， 5ージメチルフエニル β— D—ダルコビラノシド（ 0. 58 g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ ppm:

1.70-1.85 (2H, m), 2.13 (3H， s)， 2.27 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 3.30-3.45 (4H, m)， 3.45-3.60 (2H, m), 3.68 (1H, dd， J=5.3, 11.9Hz)， 3.87 (1H, dd, J=2.3, 11.9Hz), 3.95 (1H， d, J=15.5Hz)， 4.15 (1H, d, J=15.5Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.65-6.70 (1H， m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.95-7.10 (4H, m) 参考例 105

2—〔4_ (2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕— 3， 5—ジメチルフエニル β 一 D—ダルコピラノシド

2— 〔4— (3—ベンゾィルォキシプロピル）ベンジル〕一 3， 5—ジメチルフエノールの代わりに 2— 〔4_ ( 2—ベンゾィルォキシェチル) ベンジル〕一 3， 5—ジメチルフエノールを用いて、参考例 104と同様の方法で標記化合物を合成した。 ½— NMR (CD₃OD) δ ppm :

2.13 (3H, s)， 2.27 (3H, s), 2.74 (2H， t， J=7.0Hz), 3.30-3.45 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.86 (1H， dd, J=2.3， 11.9Hz), 3.95 (1H, d, J=15.4Hz), 4.16 (1H, d， J=15.4Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 6.85-6.95 (m， m), 7.00-7.10 (4H, m) 参考例 106

2 - (4一ェチルベンジル) — 5—メチルァミノフエニル）3— D—ダルコピラノシド

5—アミノー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— /3— D—ダルコピラノシドの代わりに 2— (4—ェチルベンジル）一 5—メチルァミノフエニル 2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル一) 3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 103と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (CD3OD) δ ppm :

1.18 (3H， t, J=7.6Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 2.73 (3H, s), 3.30-3.55 (4H， m), 3.68 (1H, dd, J=5.7, 12.1Hz), 3.75-4.00 (3H, m), 4.80-4.90 (1H， m), 6.25 (1H， dd, J=2.2, 8.2Hz), 6.51 (1H, d, J=2.2Hz), 6.81 (1H, d， J=8.2Hz), 7.00-7.15 (4H, 1) 参考例 107

5—力ルバモイルー 2— （4—ェチルベンジル）フエニル 13— D—ダルコピ

5—力ルバモイルー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2, 3, 4, 6 ーテトラー O—ァセチルー /S—D—ダルコピラノシド（0. 13 g) のメタノール（3mL) 溶液に、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 043mL) を加え、室温にて 30分間撹拌した。反応混合物を（ベンゼンスルホニルプロピル）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール）で精製した。得られた化合物にジェチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥する事により 5—力ルバモイルー 2— （4一ェチルベンジル）フエニル — D—ダルコピラノシド（0. 079 g) を得た。

!H-NMR (CD₃OD) δ ppm :

1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz)， 3.30-3.60 (4H, m)， 3.70 (1H, dd， J=7.2, 12.1Hz), 3.91 (1H, dd, J=2.2, 12.1Hz), 4.00 (1H, d, J=15.0Hz), 4.10 (1H, d, J=15.0Hz), 5.01 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.20 (5H, m), 7.44 (1H， dd, J=1.7, 7.9Hz), 7.64 (1H, d, J=1.7Hz) 参考例 108

2 - (4—ェチルベンジル）一 5— (メトキシメチルォキシ）フエニレ β— D_ダルコピラノシド

5—メトキシ— 2— {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエニル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー — D—ダルコピラノシドの代わりに 2— （4一ェチルベンジル）一 5— （メトキシメチルォキシ）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ一0—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 100と同様の方法で標記化合物を合成した。

Ή-NMR (CD₃OD) 6 ppm :

1.19 (3H, t， J=7.6Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6Hz)， 3.35-3.55 (7H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.0, 12.2Hz), 3.80-3.95 (2H, m)， 3.98 (1H, d, J=15.3Hz), 4.80-4.95 1H, m)， 5.05-5.20 (2H, m), 6.61 (1H, dd, 1=2A, 8.4Hz) , 6.89 (1H， d, J=2.4Hz), 6.94 (1H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) 参考例 109

2— (4—ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシフエニル /3— D—ダルコピラ

5—メトキシ— 2— {4- 〔2— （メトキシメチルォキシ）ェチル〕ベンジル} フエニル）3— D—ダルコピラノシドの代わりに 2— （4一ェチルベンジル）一 5— （メトキシメチルォキシ）フエニル /3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 102と同様の方法で標記化合物を合成した。

Η— NMR (CD₃OD) d ppm :

1.18 (3H, t, J=7.6Hz), 2.57 (2H， q, J=7.6Hz), 3.35-3.55 (4H, m)， 3.65- 3.75 (1H, m), 3.83 (1H, d, J=15. lHz)， 3.85-3.95 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=15.1Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.64 (1H, d, J=2.4Hz), 6.84 (1H, d， J=8.2Hz), 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 1 1 0

2- (4一ェチルベンジル）― 5 _ (2—ヒドロキシェチルォキシ）フエニル (3 —D—ダルコピラノシド

5— 〔2— (ベンジルォキシ) ェチルォキシ〕 —2— (4一ェチルベンジル) フエ二レ）3— D—ダルコビラノシド（0. 022 g) のエタノール（lmL) 溶液に 10 %パラジウムカーボン粉末（0. 0082 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン Zメタノ一ル =6Z1) で精製し、 2— (4一ェチルベンジル) - 5 - (2—ヒド口キシェチルォキシ）フエニル ]3— D—ダルコビラノシド（0. 01 3 g) を得た。

— NMR (CD₃〇D) δ ppm :

1.18 (3H, t, 1=7.6Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (4H, m)， 3.68 (1H, dd, J=5.5， 12.1Hz), 3.80-3.95 (4H, m)， 3.95-4.05 (3H, m)， 4.85-4.90 (1H, in), 6.53 (1H, dd, J=2.3, 8.他）， 6.81 (1H, d, J=2.3Hz)， 6.93 (1H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.15 (4H， m) 参考例 1 1 1

2 - (4ーメトキシベンジル) -3, 5—ジメチルフエニル β一 D_ダルコ 2 - (4ーメトキシベンジル）一 3， 5—ジメチルフエニル 2, 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチル— — D—ダルコピラノシド（7. 4 g) のェタノール（1 5 OmL) 懸濁液に、 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液（65m L) を加え、室温で 2時間撹拌した。反液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 2— (4ーメトキシベンジル) 一 3, 5ージメチルフエニル β —D—グルコピラノシド（5. 2 g) を得た。

!H-NMR (CD₃〇D) δ p pm：

2.13 (3H, s)， 2.27 (3H, s), 3.30-3.50 (4H, m)， 3.60-3.75 (4H, m), 3.80-4.00 (2H, m)， 4.00-4.20 (1H， m), 4.80-4.90 (1H, m), 6.60-6.80 (3H, m)， 6.85-6.95 (1H, m)， 7.00-7.10 (2H, m) 参考例 1 12

5—シァノ一2— (4ーメトキシベンジル) フエニル β一 D—ダルコピラノシド

5—メトキシー 2— {4- C2- (メトキシメチルォキシ) ェチル〕ベンジル} フエニル 2, 3, 4， 6—テトラー Ο—ァセチルー 3— D—ダルコビラノシドの代わりに 5—シァノー 2— (4—メトキシベンジル) フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 1 00と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (CD₃〇D) δ p pm：

3.30-3.45 (1H, m), 3.45-3.60 (3H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.9, 12.2Hz), 3.75 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 3.98 (1H, d, J=15.1Hz), 4.07 (1H, d, J=l 5.1Hz), 4.99 (1H, d, J=7.4Hz), 6.75-6.85 (2H， m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.19 (1H, d， J=7.7Hz), 7.28 (1H， dd, J=1.4, 7.7Hz) , 7.49 (1H, d, J=1.4Hz) 参考例 1 13

5—メトキシー 2— (4ーメトキシベンジル) フエニル一 D—ダルコビラノシド

5—アミノー 2 _ (4—ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル— β一 D—ダルコビラノシドの代わりに 5—メトキシー 2一 (4—メトキシベンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ一 Ο—ァセチル一) 3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 103と同様の方法で標記化合物を合成した。

^!H-NMR (CD₃OD) 6 p pm：

3.30-3.55 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=5.8, 12.0Hz), 3.74 (3H， s)， 3.75 (3H, s), 3.80-4.00 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz)， 6.70-6.85 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.05-7.20 (2H, m) 参考例 1 14

5一力ルバモイルメチルー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル β一 D -グルコピラノシド

5一力ルバモイルー 2一 (4一ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6 ーテトラ一 Ο—ァセチルー β— D—ダルコピラノシドの代わりに 5—力ルバモィルメチルー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 2， 3, 4, 6—テトラ一 Ο—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシドを用いて、参考例 107と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CD3OD) d ppm :

1.18 (3H, t， J=7.5Hz), 2.57 (2H, q, J=7.5Hz), 3.30-3.55 (6H, m), 3.69 (1H， dd, J=5.7, 12.2Hz), 3.90 (1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 3.92 (1H, d, J=14.6Hz), 4.03 (1H, d， J=14.6Hz), 4.93 (1H， d， J=7.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=1.4， 7.6Hz), 7.00 (1H, d, J=7.6Hz), 7.00-7.20 (5H, m) 参考例 1 15

5— 〔3_ (エトキシカルポニル）プロピルォキシ〕一 2— （4一ェチルベンジル）フエ二ノレ /3— D—ダルコピラノシド 2— （4一ェチルベンジル） — 5—ヒドロキシフエニル j8— D—ダルコピラノシド（0. 051 g) 及び炭酸セシウム（0. 13 g) の N, iV—ジメチルホルムアミド（2mL) 懸濁液に、 4—ブロモ酪酸ェチル（0. 028mL) を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレンノメタノール =9Z1) で精製し、 5- 〔3— (エトキシカルボニル) プ口ピルォキシ〕一 2_ (4一ェチルベンジル) フエニル 3— D—ダルコピラノシド（0. 028 g) を得た。

!H-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.18 (3H, t, J=7.6Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 1.95-2.10 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (4H， m), 3.68 (1H， dd, J=5.7, 12.1Hz), 3.80-4.05 (5H， m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.88 (1H, d, J=7.4Hz), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 6.77 (1H, d, J=2.4Hz), 6.92 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.00-7.15 (4H, m) 参考例 1 16

2— （4ーメトキシベンジル）一 5—メトキシメチルフエニル j3— D—グルコピラノシド

2 - (4—メトキシベンジル）一 5—メトキシメチルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラー o—ァセチルー 3— D—ダルコビラノシド（0. 14g) のメタノール（3mL) 溶液に、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 047mL) を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液を（ベンゼンスルホ二ルプロピル）シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：メタノール）で精製し、 2— (4—メトキシベンジル）一 5—メトキシメチルフエニル β 一 D—ダルコピラノシド（0. 0 84 g) を得た。

^-NMR (CD3OD) δ ppm :

3.35 (3H, s), 3.30-3.55 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=5.5， 12.1Hz), 3.74 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 4.01 (1H, d， J=15.0Hz)， 4.35-4.45 (2H, in), 4.92 (1H, d, J=7.4Hz), 6.75-6.85 (2H， m), 6.90 (1H, dd, J=1.4, 7.7Hz), 7.02 (1H, d， J=7.7Hz), 7.10-7.20 (3H, m) 実施例 1

2— (4—ェチルベンジル） _ 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—エトキシカルポニル一 )3— D—ダルコピラノシド

2- (4一ェチルベンジル) — 5—ヒドロキシメチルフエニル β - Όーグルコピラノシド（0. 07 5 g) の 2, 4, 6—トリメチルピリジン（2 mL) 溶液に、室温にてクロロギ酸ェチル（0. 0 3 7mL、 2モル当量）を加えた。室温にて 1 7時間撹拌後、反応混合物に 1 mo 1 /L塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 1 mo 1 /L塩酸水溶液及び水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄相クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィ匕メチレン Zメタノール = 10/1) で精製した後、再結晶して（再結晶溶媒：アセトン Zへキサン = 1/1) 2— (4一ェチルベンジル) 一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6 - O -エトキシ力ルポニル— )3— D—ダルコピラノシド（0. 02 0 g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ p pm :

1.19 (3H， t, J-7.5Hz), 1.20-1.30 (3H, m), 2.57 (2H, q, J=7.5Hz)， 3.30- 3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.94 (1H, d, J=15.0Hz), 4.02 (1H， d, J=15.0Hz), 4.05-4.20 (2H, m), 4.26 (1H, dd, 1=6.6, 11.7Hz), 4.47 (1H, dd, J=2.3, 11.7Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 4.90 (1H, d, J=7.4Hz), 6.90-7.15 (7H, m) 実施例 2〜27

実施例 1と同様の方法に従い、対応する原料化合物より表 1の化合物を合成した。

1 ]

実施例 R¹ R² R³

2 ヒドロキシメチ Jレ基水素原子プロポキシ基

3 水素原子水素原子 3—ヒドロキシプロピル基

4 メチル基メチル基メ卜キシ基

5 ヒドロキシメチル基水素原子 2—ヒドロキシェチル基

6 メ卜キシ基水素原子メ卜キシ基

7 メトキシメチル基水素原子メトキシ基

8 ノヌ、チリレ某メ千ル某 3—ヒド mキ、、ノプ口ピレ某

Q キノノル某チノノル某 2— ド、ロキシてチ）レ某

1 Ω フ隶原子てチ 1レ某丄 1 1丄 / ^ノ^ ^ノレアノ .ノ其フ k表子てチノル某

1丄ノノ、しノレ <^ フ k表厚子てキル某丄 1 ノカノルレ/ノヾ »; ィ )レ

ノ ]/_/^千ノノ Jレレ其 - [キル其

1丄 A ノア

ノノノノ表)^子ノヽトキつノノ其丄 1 S ン^千）レ才 4^ノフ k表)^子てキル某丄フ l表 (^子てキノノル某

1 7 2—ヒドロキシェチル水素原子ェチル基

チ

^十ノ S:

1 8 3 - (エトキシカルポ二水素原子ェチル基

ル）プロピルォキシ基

1 9 メ卜キシ基水素原子 2—ヒドロキシェチル基

2 0 水素原子水素原子ベンジルォキシ基

2 1 水素原子水素原子力ルポキシ基

2 2 水素原子水素原子ァリルォキシ基

2 3 水素原子水素原子 N, AT—ジメチルァミノ基

2 4 水素原子水素原子メトキシカルボニル基

2 5 水素原子水素原子シァノメチレ基

2 6 水素原子水素原子カノレパ、モイノレ基

2 7 水素原子水素原子 (E) —3—ヒドロキシ一

1—プロぺニル基実施例 28

2一 (4一ェチルベンジル) — 5—ピバロィルォキシメチルフエニル β—D —ダルコビラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにピバリン酸クロリド（1. 5モル当量）を用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

_匪 R (CD₃OD) δ p pm :

1.15-1.25 (12H, m), 2.58 (2H, q, J=7.6Hz), 3.35-3.55 (4H, m), 3.65-3.75 (IH, m), 3.85-3.95 (IH, m), 3.94 (IH, d, J=15.1Hz), 4.05 (IH, d, J=15.1Hz), 4.92 (1H， d, J=7.5Hz)， 5.05 (2H, s)， 6.91 (IH, dd, J=l.l， 7.8Hz), 7.03 (IH, d, J=7.8Hz), 7.07 (2H, d， J=8.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0Hz)， 7.16 (IH, d, J=l. IHz) 実施例 2 9

2― (4—ェチルベンジル） _ 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—プチリル一 /3 _ D _ダルコピラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにプチリルクロリド（2. 5モル当量）を用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

一 NMR (CD₃OD) δ p pm :

0.90 (3H， t, J=7.4Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 2.25- 2.35 (2H, m), 2.58 (2H， q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (3H, m)， 3.55-3.65 (IH, m), 3.95 (IH, d, J=15.1Hz), 4.02 (IH, d, J=15.1Hz)， 4.21 (IH, dd, J=6.4, 11.8Hz), 4.35-4.50 (1H， m), 4.55 (2H, s), 4.91 (IH, d， J=7.1Hz)， 6.90-7.15 (7H, m) 実施例 3 0

5ーァセトキシメチルー 2— (4一ェチルベンジル) フエニル 6— O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにァセチルクロリド（2. 5モル当量）を用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CD₃〇D) δ p m：

1.19 (3H, t, J=7.6Hz)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H， s), 2.58 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (3H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=15.1Hz), 4.03 (1H, d, J=15.1Hz), 4.21 (1H, dd, J=6.4， 11.9Hz), 4.42 (1H， dd, J=2.0, 11.9Hz), 4.89 (1H, d， J=7.2Hz), 5.00-5.10 (2H, m), 6.90-7.15 (7H, m) 実施例 31

2— （4一ェチルベンジル）一5— （エトキシカルポニルォキシメチル）フエニル）3— D—ダルコピラノシド

実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

½ - NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.58 (2H， q, J=7.6Hz), 3.35-3.55 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=5.0, 12.0Hz), 3.89 (1H， dd, J=1.9, 12.0Hz), 3.95 (1H, d, J=l 5.0Hz), 4.05 (1H, d， J=l 5.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.92 (1H， d, J=7.4Hz), 5.00-5.15 (2H， m), 6.94 (1H， dd, J=1.4， 7.7Hz) , 7.04 (1H, d, J=7.7Hz), 7.07 (2H, d， J=8.0Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0Hz)， 7.19 (1H， d, J=1.4Hz) 実施例 32

2 - (4—ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—へキサノィルー ]3— D—ダルコピラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにへキサノイルクロリド（2. 5モル当量）を用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

]H-NMR (CD₃OD) d ppm:

0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.20-1.35 (4H, m), 1.50- 1.65 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.30-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, i), 3.95 (1H， d， J=14.9Hz), 4.02 (1H， d, J=14.9Hz), 4.21 (1H, dd, J=6.3, 11.9Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.91 (1H， d, J=7.2Hz), 6.85-7.20 (7H, m) 実施例 3 3

2— （4—ェチルベンジル） _ 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—ピバロイルー )3— D—ダルコピラノシド

一 NMR (CD₃OD) δ p pm :

1.14 (9H， s), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz)， 2.57 (2H， q, J=7.6Hz)， 3.30-3.50 (3H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.95 (1H, d， J=14.8Hz), 4.01 (1H, d， J-14.8Hz), 4.17 (1H， dd, J=6.3, 11.8Hz), 4.42 (1H, dd, J=2.2, 11.8Hz), 4.54 (2H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 6.90-7.15 (7H, m) 実施例 34

2― (4一ェチルベンジル) 一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— 0—イソブチルォキシ力ルポ二ルー )3_D_ダルコビラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにクロロギ酸イソブチル（2. 0モル当量）を用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

!H-NMR (CD₃OD) δ p pm :

0.89 (6H, d, J=6.6Hz), 1.17 (3H, t, J=7.6Hz), 1.80-1.95 (1H, m), 2.56 (2H, q, J=7.6Hz), 3.40-3.60 (3H, m)， 3.60-3.70 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.94 (1H, d， J=l 5.0Hz), 4.02 (1H, d， J=15.0Hz), 4.29 (1H, dd, J=5.9, 11.7Hz), 4.49 (1H, dd, J=2.0, 11.7Hz), 4.56 (2H, s)， 4.80-5.00 (1H, m), 6.90-7.20 (7H, m) 実施例 35

2 - (4一ェチルベンジル） — 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— 0—イソプロピルォキシ力ルポ二ルー β— Ό一ダルコピラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにクロロギ酸イソプロピル（2. 0モル当量）を用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

]H-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.19 (3H, t, J=7.5Hz), 1.22 (3H, d, J=6.1Hz)， 1.24 (3H, d, J=6.1Hz)， 2.57 (2H, q, J=7.5Hz), 3.30-3.55 (3H, m)， 3.55-3.70 (1H， m), 3.95 (1H, d， J=15.0Hz), 4.02 (lH, d, J=15.0Hz), 4.25 (1H, dd, J=6.3, 11.7Hz), 4.46 (1H， dd, J=2.3, 11.7Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 4.70-4.85 (1H, m)， 4.85-4.95 (1H, m), 6.90-7.20 (7H, m) 実施例 36

2— 〔4一 ( 2一ベンジルォキシェチル) ベンジル〕フエニル 6— O—エトキシカルボ二ルー 3— D—ダルコビラノシド

2― (4一ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシメチルフエニル β - Όーグルコピラノシドの代わりに 2— 〔4一 (2—ベンジルォキシェチル) ベンジル〕フエニル jS— D—ダルコピラノシドを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (CD3OD) δ p pm :

I.22 (3Η， ί, 1=7.1Hz), 2.84 (2H, t, J=7.0Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 3.40- 3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (1H， m), 3.66 (2H， t, J=7.0Hz), 3.97 (1H, d, J=15.3Hz), 4.06 (1H, d, J=15.3Hz), 4.05-4.20 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J=6.1,

II.7Hz), 4.44 (1H, dd, J=2.1， 11.7Hz), 4.48 (2H, s) , 4.89 (1H, d, J=7.8Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.05-7.20 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, m) 実施例 37

2— 〔4— (2—ヒドロキシェチル) ベンジル〕フエニル 6— O—エトキシ力ルポ二ル—) 3— D—ダルコピラノシド 2— 〔4一（2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— O—ェトキシカルポ二ルー] 3—D—ダルコピラノシド（0. 18 g) の酢酸ェチル（4 mL) 及びエタノール（lmL) 溶液に、 10 %パラジウムカーボン粉末（0. 072 g) を加え、水素雰囲気下室温で 18時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =20/1-10/1)で精製し、 2— 〔4 一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— 0—エトキシカルポ二ルー j3—D—ダルコピラノシド（0. l l g) を得た。

!H-NMR (CD₃OD) δ ppm :

1.23 (3H， t, J=7.0Hz), 2.76 (2H, t, J=7.1Hz), 3.30-3.55 (3H, 1), 3.55-

3.65 (1H， m), 3.71 (2H, t, J=7.1Hz), 3.96 (1H, d， J=15.1Hz), 4.05 (1H, d， J=15.1Hz), 4.05-4.20 (2H, m), 4.29 (1H， dd， J=6.5, 11.7Hz), 4.44 (1H, dd, J=2.2, 11.7Hz), 4.88 (1H, d， J=7.5Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.05-7.20 (6H， m) 実施例 38

2 - 〔4— (2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— O—ァセチルー β一 D—ダルコビラノシド

クロ口ギ酸ェチルの代わりにァセチルクロリドを用いて、実施例 36と同様の方法で標記化合物を合成した。

^!H-NMR (CD3OD) δ p pm :

2.01 (3H, s)， 2.84 (2H, t, J=6.9Hz), 3.30-3.55 (3H, m)， 3.55-3.65 (1H, m),

3.66 (2H, t, J=6.9Hz), 3.97 (1H, d, J=14.9Hz), 4.06 (1H, d, J=14.9Hz), 4.23 (1H, dd, J=6.4, 11.9Hz), 4.38 (1H, dd, J=2.2, 11.9Hz), 4.48 (2H, s) , 4.89 (1H, d, J=7.4Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (1H， m), 7.05-7.20 (6H, m), 7.20-7.35 (5H, 1) 実施例 39 2— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— Ο—ァセチル一 i3—D—ダルコピラノシド

2— 〔4一（2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— 0—ェトキシカルポ二ルー iS— D—ダルコピラノシドの代わりに 2— 〔4— (2—ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエニル 6—O—ァセチル— )3— D—ダルコピラノシドを用いて、実施例 37と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^!H-NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.02 (3H, s)， 2.76 (2H, t, J=7.1Hz), 3.30-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (IH, m), 3.71 (2H, t, J=7.1Hz), 3.96 (IH, d， J=l 5.0Hz), 4.05 (IH, d, J=l 5.0Hz), 4.23 (IH, dd, J=6.4, 11.8Hz), 4.38 (IH, dd, J=2.2, 11.8Hz), 4.88 (1H， d， J=7.8Hz), 6.90-6.95 (IH, m), 7.00-7.20 (7H, ) 実施例 40

2- 〔4一 (2—ァセトキシェチル) ベンジル〕フエニル 6— 0—ァセチル一 i3_D—グルコピラノシド

2 - 〔4一 (2—ベンジルォキシェチル) ベンジル〕フエニル 6-0-7 セチル一j8— D—ダルコピラノシドの代わりに 2— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— Ο—ァセチルー i3—D—ダルコビラノシドを用いて、実施例 38と同様の方法で標記化合物を合成した。

^-NMR (CD3OD) δ ppm:

1.98 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.86 (2H, t, J=6.9Hz), 3.30-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H， m), 3.97 (IH, d, J=15.1Hz), 4.06 (IH, d, J=15.1Hz), 4.15-4.30 (3H, m), 4.38 (1H， dd, 1=2.2, 12.2Hz), 4.89 (IH, d, J=7.6Hz), 6.90-7.00 (IH, m), 7.00-7.20 (7H, m) 試験例 1

ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験

1) ヒト SGLT 2発現プラスミドベクターの作製 SUPERSCR I PT P r e amp 1 i f i c a t i o n s y s t e m (G i be o-BRL： L I FE TECHNOLOG I ES) を用いて、ヒト腎臓由来の t o t a l RNA (O r i g e n e) をオリゴ dTをブライマ一として逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作製した。上記ヒト腎 cDNAライブラリ一を铸型として、配列番号 1及び 2で示される下記のオリゴヌクレオチド 0702 F及び 0 Ί 12 Rをプライマーに用い、 PCR 反応によりヒト SGLT2をコードする DNA断片を増幅した。増幅された D NA断片をクローニング用ベクター p CR— B 1 un t ( I n v i t r o g e n) にこのキットの標準法に従いライゲーシヨンした。常法により大腸菌 HB 101株に導入した後、形質転換株をカナマイシン 50 g/mLを含む LB 寒天培地で選択した。この形質転換株の 1つからプラスミド DNAを抽出精製し、配列番号 3及び 4で示される下記のオリゴヌクレオチド、 0714Fおよび 0715 Rをプライマ一として用い、 PCR反応によりヒト SGLT2をコ —ドする DNA断片を増幅した。増幅された DNA断片を制限酵素 Xho I及び H i n d I I Iで消化した後、 Wi z a r d Pu r i f i c a t i on S y s t em (P r ome g a) により精製した。この精製した DNA断片を融合化蛋白質発現用べクタ一 P c DNA 3. 1 (一） Myc/H i s— B (I nv i t r ogen) の対応する制限酵素部位に組み込んだ。常法により大腸菌 HB 101株に導入した後、形質転換株をアンピシリン 50 g/mLを含む LB寒天培地で選択した。この形質転換株からプラスミド DNAを抽出精製し、ベクター p cDNA3. 1 (一） My cZH i s—Bのマルチクローニング部位に挿入された DNA断片の塩基配列を調べた。 We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT2 (Am. J. Phy s i o l., Vo l . 263, pp. 459-465 (1992)) に対し、このクローンは 1塩基の置換（433番目のイソロイシンをコードする AT Cが GTCに置換）を有していた。この結果 433番目の残基のイソロイシンがバリンに置換したクローンを得た。このカルポキシ末端側最終残基のァラニンの次から配列番号 5で示されるぺプチドを融合化したヒト SGLT 2を発現するプラスミドベクタ一を KL 29とした。配列番号 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC

配列番号 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

配列番号 3

配列番号 4

配列番号 5 KLGPEQKL I S E ED L N S AVDHHHHHH

2) ヒト SGLT2—過性発現細胞の調製

ヒト SGLT2発現プラスミド KL 29を電気穿孔法により COS— 7細胞 (R I KEN CELL BANK R C B 0539 ) に導入した。電気穿孔法はジーンパルサー I I (B i o— Rad L abo r a t o r i e s) を用い、 OPT I—MEM I培地（G i b c o— BRL： L I FE TECHN

OLOG I ES) 500 Lに対し COS— 7細胞 2 X 10⁶個と KL 29 2 0 8を含む0. 4 cmキュベット内で 0. 290 kV、 975 Fの条件下行った。遺伝子導入後、細胞を遠心分離により回収し細胞 1キュベット分に対し lmLの OPT I— MEM I培地を加え懸濁した。この細胞懸濁液を 96 ゥエルプレートの 1ゥエルあたり 125 Lずつ分注した。 37°C、 5%C〇₂ の条件下ー晚培養した後、 10%ゥシ胎仔血清（三光純薬（株)）、 10 O un i t s/mLぺニシリン Gナトリウム (G i b c o-BRL ： L I FE TE CHNOLOG I ES)、 1 0 0 gZmL硫酸ストレプトマイシン（G i b e o-BRL： L I FE TE CHNOLOG I ES) を含む DMEM培地 (G i b c o-BRL : L I FE TECHNOLOG I ES) を 1ゥェルあたり 125 Lずつ加えた。翌日まで培養しメチル一α—D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。

3) メチルーひ一 D—ダルコビラノシド取り込み阻害活性の測定

試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、取り込み用緩衝液（140m M塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 5mMメチルー a—D—ダルコピラノシド、 10mM2— 〔4 一（2—ヒドロキシェチル）一 1—ピペラジニル〕エタンスルホン酸、 5mM トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 PH7. 4) で希釈し、阻害活性測定用の検体とした。ヒト SGLT2—過性発現 C〇 S— 7細胞の培地を除去し、 1ゥエルあたり前処置用緩衝液（14 OmM塩化コリン、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 一〔4一（2—ヒドロキシェチル） —1—ピペラジニル〕エタンスルホン酸、 5mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7· 4) を 200 L加え、 37°Cで 10分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再度同一緩衝液を 200 L加え、 37 °Cで 10分間静置した。作製した検体 52 5 Lに 7 iLのメチルー a— D— (U—14C) ダルコピラノシド（Ame r s ham Pha rma c i a B i o t e c h) を加え混合し、測定用緩衝液とした。対照群用に試験化合物を含まない測定用緩衝液を調した。また試験化合物非存在下並びにナトリゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を同様に調製した。前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液を 1ゥエルあたり 7 5 Lずつ加え 37 で 2時間静置した。測定用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（14 OmM塩化コリン、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 1 mM塩化マグネシウム、 1 OmMメチル _ α— D—ダルコピラノシド、 10m M2— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）一 1ーピペラジニル〕エタンスルホン酸、 5mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) を 1ゥエルあたり 200 Lずつ加えすぐに除去した。この洗浄操作をさらに 2回行い、 0. 2 mo 1 ZL水酸化ナトリウムを 1ゥエルあたり 75 Lずつ加え細胞を可溶化した。可溶化液をピコプレート（P a c k a r d) に移し、 150 のマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えマイクロプレ一トシンチレ一シヨンカウンタ一トップカウント（P a c ka r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 10 0%とし、取り込み量の 50%阻害する濃度（I C₅o値）を濃度一阻害曲線から最小二乗法により算出した。その結果は以下の表 2の通りである _c

[表 2]

試験例 2

経口吸収性確認試験

1) 尾静脈内投与による薬物濃度測定用検体の作製

実験動物として一晩絶食した SD系ラット（日本クレア、雄性 5週齢、 13 5〜180 g) を用いた。試験化合物 6 Omgに対し、エタノール 1. 8mL、ポリエチレングリコール 400 7. 2 mLおよび生理食塩水 9 mLの割合で加え溶解し、 3. 3mg/mL溶液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物溶液を 3mLZkgの用量（10mg/kg) で無麻酔下尾静脈内投与した。尾静脈内投与は 26 G注射針および ImLシリンジを用いて行った。採血時間は尾静脈内投与後 2、 5、 10、 20、 30、 60、 120分とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。 2) 経口投与による薬物濃度測定用検体の作製

実験動物として一晩絶食した SD系ラット（日本クレア、雄性 5週齢、 13 5〜180 g) を用いた。試験化合物を活性本体として lmgZmLになるように 0. 5 %力ルポキシメチルセルロースナトリゥム水溶液に懸濁または溶解させた。ラットの体重を測定し、上記試験化合物液を 1 OmL/k gの用量（活性本体として 1 OmgZkg) で経口投与した。経口投与はラット用ゾンデおよび 2. 5mLシリンジを用いて行った。採血時間は経口投与後 15、 30、

60、 120、 240分とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。

3) 薬物濃度の測定

上記 1) および 2) により得られた血漿 0. ImLに常法に従い適当な内部標準物質を適量添加した後、メタノール ImLを加え、除タンパクを行った。遠心分離後、メタノール層を窒素気流下で蒸発乾固した。下記の移動相（1) 又は（2) 300 Lで希釈し、その 30 Lを HPLCに注入した。血中薬物濃度は HPLC法により以下の条件にて測定した。尚、検量線はブランク血漿 0. ImLに常法に従い適当な内部標準物質と種々の濃度の活性本体に相当する化合物を適宜添加し、上記と同様に操作することにより作成した。カラム： I n e r t s i 1 ODS- 2 (4. 6 X 250 mm)

移動相（1)：ァセトニトリルノ 1 OmMリン酸緩衝液（pH3. 0) =26 ：

74 (v v)

移動相（2)：ァセトニトリル Zl OmMリン酸緩衝液 (pH3. 0) =22 ： 78 (vZv)

カラム温度： 50°C

流量： 1. OmLZ分

測定波長： UV232 nm ― (%) は、上記 HPLCにより得られた各時間の血中薬物濃度より、 Ph a r s i gh t Co r p o r a t i o n社製 W i n No n 1 i n S t and a r dを用いて、試験化合物の尾静 t内投与および経口投与による血漿中濃度—時間曲線下面積を求め、下記式に基づき算出した。その結果は以下の表 3の通りである。一 ( ) = (経口投与での血中薬物濃度一時間曲線下面積/尾静脈内投与での血中薬物濃度一時間曲線下面積） X 100

[表 3]

試験例 3

尿糖排泄促進作用確認試験

実験動物として一晩絶食した SD系ラット（日本エスエルシー、雄性 7〜8 週齢、 205〜272 g) を用いた。試験化合物を 2mg/mLになるように 0. 5%カルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁させた。この条件で均一に懸濁できない場合は試験化合物を 10 OmgZmLになるようにェ夕ノールで溶解し、 49倍量の 0. 5%カルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液に加え 2mg/mLの懸濁液とした。この懸濁液の一部を 0. 5%力ルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液にて希釈し、 0. 6 0. 2mg ZmLの各濃度の懸濁液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物懸濁液を 5mLZkgの用量（1 3 1 Omg/kg) で経口投与した。対照群用に 0. 5 %力ルポキシメチルセルロースナトリゥム水溶液のみを 5mL/k gの用量で経口投与した。経口投与直後に、 500 g/Lスクロ一ス水溶液を 5mL/kgの用量（2. 5 g/k g) で経口投与した。経口投与はラッ卜用ゾンデおよび 2. 5mLシリンジを用いて行った。 1群あたりの頭数は 3頭とした。スクロース投与終了後から代謝ケージにて採尿を行った。採尿時間はスクロ一ス投与後 24時間とした。採尿終了後、尿量を記録し、尿中に含まれるグルコース濃度を測定した。グルコース濃度は臨床検査キット：グルコース B テストヮコ一（和光純薬）にて定量した。尿量、尿中グルコース濃度および体重から 24時間での体重 200 gあたりの尿糖排泄量を求めた。その結果は以下の表 4の通りである。

4]

試験例 4

急性毒性試験試験化合物に 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナトリゥム水溶液を加え、 10 OmgZmLの懸濁液とした。実験動物としては一晩絶食した雄性 5週齢 SD系ラット（日本クレア、 124〜128g、 1群 5例）を用いた。上記懸濁液を 10mL/kg (100 Omg/kg) の用量で上記実験動物に経口投与し、 24時間観察した。その結果は以下の表 5の通りである。

[表 5]

産業上の利用可能性

本発明の前記一般式（I) で表

ゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、経口吸収性が改善されており、経口吸収後体内において活性本体である前記一般式（I I) で表されるグルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体に変換されて強力なヒト SGL T 2活性阻害作用を発現し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発揮する。本発明により経口投与製剤としても好適な、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬を提供することができる。

「配列表フリーテキスト」

配列番号 1 ：合成 DNAプライマ一

配列番号 2 ：合成 DNAプライマ一

配列番号 3 ：合成 DNAプライマー

配列番号 4：合成 DN Aプライマー

配列番号 5 ：ヒト SGLT2のカルボキシル末端ァラニン残基に融合したぺプチド

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

〔式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 R ¹は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ァルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシ力ルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ¹— O— A¹ 一（式中の P ¹は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²は水素原子または低級アルキル基であり、 R³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ (低級アルキル）アミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、力ルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ²— O— A²— （式中の P ²は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、伹し、 P、 P¹および P²のうち少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有しており、かつ R³が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 R¹ と R²は同時に水素原子ではない〕で表されるダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

2. R¹が一般式 P¹— O— A¹— （式中の P¹は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²が水素原子であり、 R³が低級アルキル基である、請求項 1記載（ '誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

3. R¹が水素原子であり、 R²が水素原子であり、 R³が一般式 P² -〇— A² 一（式中の P²は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級ァルケ二レン基である）で表される基である、請求項 1記載のダルコピラノシル

'誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

4. R¹が一般式 P¹—〇— CH₂— （式中の P¹は水素原子またはプロドラッグを構成する基である）で表される基であり、 R²が水素原子であり、 R³がェチル基である、請求項 2記載 <

体またはその薬理学的に許容される塩。

5. R¹が水素原子であり、 R²が水素原子であり、 R³が一般式 P²—〇_C H₂CH₂— （式中の P²は水素原子またはプロドラッグを構成する基である）で表される基である、請求項 3記載（

誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

6 . 一般式

〔式中の P ^1Qは水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 R¹¹ は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、力ルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ¹¹— O— A¹— （式中の P ¹¹ は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²は水素原子または低級アルキル基であり、 R¹³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ァルキルチオ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、ァルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）ァミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシ力ルポニル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ¹²—〇一 A²— （式中の P ¹²は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 A² は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、但し、 P ^{1 Q}、 P ¹¹および P ¹² のうち少なくとも一つに低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級ァルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級ァルコキシ低級アルコキシ力ルポ二ル基を有しており、かつ R¹³が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 R¹¹と R²は同時に水素原子ではない〕で表される請求項 1記載のダルコ

'誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

7 . R¹¹が一般式 P ¹¹—〇一 A¹— (式中の P ¹¹は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 A¹ は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²が水素原子であり、 R¹³が低級アルキル基である、請求項 6記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

8 . R¹¹が水素原子であり、 R²が水素原子であり、 R¹³が一般式 P ¹²—〇一 A²— （式中の P ¹²は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルボニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基である、請求項 6記載（

'誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

9. R¹¹が一般式 P¹¹—〇—CH₂— （式中の P¹¹は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基である）で表される基であり、 R²が水素原子であり、 R¹³がェチル基である、請求項 7記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

10. R¹¹が水素原子であり、 R²が水素原子であり、 R¹³が一般式 P¹²— O — CH₂CH₂_ (式中の P¹²は水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルポニル基である）で表される基である、請求項 8記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

11. 一般式

〔式中の P^2Qは水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基であり、 R²¹ は水素原子、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、シァノ基、力ルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルキル基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシ力ルポ二ル低級アルコキシ基、カルポキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシ基または一般式 P²¹— 0— A¹— （式中の P²¹は水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²は水素原子または低級アルキル基であり、 R ²³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、低級アルケニルォキシ基、アルアルキルォキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルチオ基、カルポキシ基、低級アルコキシカルポニル基、シァノ基、アルアルキルォキシ低級アルキル基、シァノ低級アルキル基、力ルバモイル基、力ルバモイル低級アルキル基、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、低級アルコキシカルポニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルキル基、カルポキシ低級アルコキシ基または一般式 P ²²— O— A²— （式中の P ²²は水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基であり、 A²は低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基であり、但し、 P ^2Q、 P ²¹および P ²²のうち少なくとも一つに低級ァシル基または低級ァルコキシカルポ二ル基を有しており、かつ R²³が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキルチオ基の場合、 R²¹ と R²は同時に水素原子ではなレで表される請求項 6記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

1 2 . R²¹が一般式 P ²¹—〇一 A¹— (式中の P ²¹は水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基であり、 A¹は単結合、低級アルキレン基または低級アルキレンォキシ基である）で表される基であり、 R²が水素原子であり、 R ²³が低級アルキル基である、請求項 1 1記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

1 3 . R²¹が水素原子であり、 R²が水素原子であり、 R²³が一般式 P ²²— O — A²— （式中の P ¹²は水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシ力ルポ二ル基であり、 A^zは低級アルキレン基、低級アルキレンォキシ基、低級アルキレンチォ基または低級アルケニレン基である）で表される基である、請求項 1 1 記載のダルコピラノシルォキシべンジルべンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

14. R²¹が一般式 P²¹—〇— CH₂— （式中の P ²¹は水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシカルポニル基である）で表される基であり、 R²が水素原子であり、 R²³がェチル基である、請求項 12記載のダルコピラノシルォキ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

15. R²¹が水素原子であり、 R²が水素原子であり、 R²³が一般式 P²²—0 _CH₂CH₂— （式中の P²²は水素原子、低級ァシル基または低級アルコキシ力ルポニル基である）で表される基である、請求項 1 3記載のダルコピラノシル

'誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

16. 2— （4一ェチルベンジル） — 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—エトキシカルポ二ルー |3— D—ダルコピラノシド、 2— （4—ェチルベンジル） _ 5—ピバロィルォキシメチルフエニル i3— D—ダルコピラノシド、 2 - (4一ェチルベンジル) _ 5—ヒドロキシメチルフエニル 6 - O—ブチリル一 3— D—ダルコピラノシド、 5—ァセトキシメチル _ 2— （4—ェチルベンジル）フエニル 6— 0_ァセチルー /3— D—ダルコピラノシド、 2— （4 一ェチルベンジル）一 5— （エトキシカルボニルォキシメチル）フエニル β 一 D—ダルコピラノシド、 2— (4 _ェチルベンジル) 一 5—ヒドロキシメチルフエ二ル 6— Ο—へキサノィル一 ;8—D—ダルコピラノシド、 2— （4一ェチルベンジル） — 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—ピバロィル— )3 一 D—ダルコピラノシド、 2— (4—ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6— O—イソブチルォキシ力ルポニル一 /3— D—ダルコピラノシド、 2— (4一ェチルベンジル）一 5—ヒドロキシメチルフエニル 6—0— イソプロピルォキシ力ルポニル— /3—D—ダルコピラノシド、 2— 〔4— ( 2 —ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— O—エトキシカルポニル— /3 一 D—ダルコピラノシド、 2— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）ベンジル〕フェニル 6— 0—ァセチルー i3— D—ダルコビラノシドおよび 2— 〔4— ( 2 ーァセトキシェチル）ベンジル〕フエニル 6— 0—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシドからなる群より選択される、請求項 1 1記載のダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

1 7 . 請求項 1〜1 6記載のダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

1 8 . ヒト S G L T 2活性阻害剤である請求項 1 7記載の医薬組成物。

1 9 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項 1 7又は 1 8 記載の医藥組成物。

2 0 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高ィンスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、請求項 1 9記載の医薬組成物。

2 1 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項 2 0記載の医薬組成物。

2 2 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項 2 0記載の医薬組成物。

2 3 . 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項 2 0記載の医薬組成物。

2 4. 経口投与形態である請求項 1 7〜2 3記載の医薬組成物。

2 5 . 請求項 1〜1 6記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。

2 6 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜1 6記載のダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。

2 7 . (A) 請求項 1〜1 6記載（

ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（B) インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド— 1、グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、 7—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 JV—ァセチル化ー α—リンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y—1 2 8、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 13 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル卜ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一ター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、ァンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α ₂ _アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬。

2 8. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、請求項 2 7記載の医薬。

2 9. (Β) 成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド藥、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害藥、プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 p糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様べプチド— 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、ァミリン類緣体、アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項 2 8記載の医薬。

3 0 . (B ) 成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファタ —ゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一ル、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様べプチドー 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、ァミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、請求項 2 9記載の医薬。

3 1 . ( B) 成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン製剤からなる群より選択される薬剤である、請求項 3 0記載の医薬。

3 2 . (B ) 成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、グルコース一 6 _ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様べプチドー 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、ァミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 ΛΓ—ァセチル化ー —リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5 —ヒドロキシー 1 —メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 1 2 8、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドぺプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項 2 8記載の医薬。

3 3 . (B) 成分が、アルド一ス還元酵素阻害薬、

素阻害薬、中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、請求項 3 2記載の医薬。

3 4. (B ) 成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナー if— 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様べプチドー 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、ァミリン類縁体、アミリンァゴニスト、 3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項 2 8記載の医薬。

3 5 . (δ) 成分が、 j8 ₃—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、請求項 3 4記載の医

3 6 . 食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、ェ—アドレナリン受容体ァゴニスト、 β ₂—ァドレナリン受容体ァゴニスト、ドーパミンァゴニスト、カンナピノイド受容体アンタゴニスト、ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 Η ₃—ヒスタミンアンタゴニスト、 L一ヒスチジン、レブチン、レブチン類縁体、レブチン受容体ァゴニスト、メラノコルチン受容体ァゴニスト、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、マホガニータンパク、ェンテロス夕チンァゴニスト、カルシトニン、カルシ卜ニン遣伝子関連ペプチド、ボンべシン、コレシストキニンァゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、ソマトス夕チン、ソマトス夕チン類縁体、ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソ一バジン、ニューロぺプチド Υアンタゴニスト、ォピオイドペプチドアンタゴニス卜、ガラニンアン夕ゴニスト、メラニン一コンセントレイティングホルモン受容体ァン夕ゴニスト、ァグーチ関連蛋白阻害薬およびォレキシン受容体アンタゴニストよりなる群から選択される薬剤である、請求項 3 5記載の医薬。

3 7 . (A) 請求項 1〜1 6記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（B) インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ ^一ル、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ぺプチド— 1、グルカゴン様べプチド一 1類縁体、グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 iV_ァセチル化ー α—リンクトーアシッドージぺプチダ―ゼ阻害薬、インスリン様成長因子一血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 Ε G B - 7 6 1 , ビモクロモル、スロデキシド、 Υ— 1 2 8、ヒドロキシメチルグルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 ι8 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一ター阻害薬、コレステロ一ルエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、ァンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。

3 8 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Α) 請求項 1〜1 6記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（Β ) インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 Β阻害薬、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、月干糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、ダル力ゴン様べプチド一 1類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、ァミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ーひ一リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カル二チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B 一 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 1 2 8、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、）3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロ一ル吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフエラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。