DE60208351T2

DE60208351T2 - Glukopyranosyloxybenzylbenzolderivate und deren medizinische verwendung

Info

Publication number: DE60208351T2
Application number: DE60208351T
Authority: DE
Inventors: Nobuhiko Fushimi; Kazuya Matsumoto-shi TATANI; Hideki Matsumoto-shi FUJIKURA; Toshihiro Minamiazumi-gun NISHIMURA; Minoru Fujioka; Takeshi Matsumoto-shi NAKABAYASHI; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2002-02-13
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2022-02-14
Also published as: CA2437240A1; EP1367060A4; US20040138148A1; TWI255817B; JPWO2002064606A1; WO2002064606A1; JP4278983B2; EP1367060B1; DE60208351D1; ES2255603T3; US7541341B2; CA2437240C; EP1367060A1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die geeignet sind als Medikamente, und pharmazeutische Anwendungen davon.
Im Spezielleren betrifft die vorliegende Erfindung Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt werden, worin
P ein Wasserstoffatom oder eine Wirkstoffvorstufe-bildende Gruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹-O-A¹, worin P¹ ein Wasserstoffatom oder eine Wirkstoffvorstufe-bildende Gruppe ist, darstellt; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Cyano-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl) substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²-O-A², worin P² ein Wasserstoffatom oder eine Wirkstoffvorstufe-bildende Gruppe darstellt; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe darstellt, und mit der Maßgabe, dass mindestens eines aus P, P¹ und P² eine Wirkstoffvorstufe-bildende Gruppe darstellt; und wenn R³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe ist, beide aus R¹ und R² keine Wasserstoffatome darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niedere Alkylthiogruppe)" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkylengruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkenyloxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "Aralkyloxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Arylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "Aralkyloxy (niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Arylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "Cyano-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Cyanogruppe, bedeutet; der Ausdruck "Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carbamoylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe" eine Aminogruppe, mono- oder di-substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonylgruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niedere Alkoxycarbonyl)-Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carboxygruppe, bedeutet; der Ausdruck "Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carboxygruppe, bedeutet; der Ausdruck "niedere Acylgruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; und der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
die geeignet sind als Mittel zur Herstellung oder Behandlung einer Krankheit, wie etwa Diabetes, diabetische Komplikationen oder Obesität bzw. Fettsucht, von welchen Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate, die eine inhibierende Aktivität für humanen SGLT2 aufweisen, dargestellt werden durch die Formel:
worin R ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carbamoyl (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: HO-A¹-, worin A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R⁰ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Cyano (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel HO-A²-, worin A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet; und mit der Maßgabe, dass beide von R und R² keine Wasserstoffatome darstellen wenn R⁰ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe oder niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe bedeutet, welche aktive Formen sind, und pharmazeutische Anwendungen davon.
Hintergrundtechnik
Diabetes ist eine der mit dem Lebensstil verbundenen Krankheiten, vor dem Hintergrund der Veränderung des Essverhaltens und der mangelnden Bewegung. Daher werden Diät und Bewegungstherapien mit Patienten durchgeführt, die unter Diabetes leiden. Darüber hinaus wird, falls eine ausreichende Kontrolle und kontinuierliche Durchführung schwierig sind, Arzneimittelbehandlung gleichzeitig durchgeführt. Bisher sind Biguanide, Sulfonylharnstoffe und Insulin-Sensitivitätsverstärker als Anti-Diabetesmittel verwendet worden. Jedoch zeigen Biguanide und Sulfonylharnstoffe nachteilige Wirkungen, wie etwa Lactatazidose bzw. Hypoglykämie. Im Falle der Verwendung von Mitteln zum Verringern der Insulinresistenz werden gelegentlich nachteilige Wirkungen, wie etwa Ödeme, beobachtet und es wird ebenfalls als Obesitätsfördernd erachtet. Daher war es zum Lösen dieser Probleme gewünscht, Anti-Diabetesmittel zu entwickeln, die einen neuen Mechanismus aufweisen.
In den letzten Jahren ist die Entwicklung eines neuen Typs von Anti-Diabetesmitteln weiter fortgeschritten, welche die Uringlucoseexkretion fördern und den Blutglucosegehalt verringern, durch Verhindern übermäßiger Glucosereabsorption in der Niere (J. Clin. Invest., Band 79, S. 1510–1515 (1987)). Zusätzlich wird angegeben, dass SGLT2 (Na⁺/Glucosecotransporter 2) in dem S1-Segment des proximalen Tubulus der Nieren vorliegt und hauptsächlich an der Reabsorption von Glucose teilnimmt, die glomerulär filtriert wird (J. Clin. Invest., Band 93, S. 397–404 (1994)). Dementsprechend verhindert das Inhibieren einer humanen SGLT2-Aktivität Reabsorption von überschüssiger Glucose in der Niere, fördert folglich die Ausscheidung bzw. Exkretion von überschüssiger Glucose über den Urin und normalisiert den Blutglucosegehalt. Daher war eine schnelle Entwicklung von Anti-Diabetesmitteln, die eine potente inhibierende Aktivität von humanem SGLT2 aufweisen und ein neuer Mechanismus gewünscht. Zusätzlich, da solche Mittel die Exkretion von überschüssiger Glucose durch den Urin fördern und folglich die Glucoseakkumulierung im Körper verringert wird, wird erwartet, dass sie eine verhindernde oder abschwächende Wirkung auf Obesität und eine Urinausscheidungswirkung haben. Darüber hinaus werden die Mittel als geeignet erachtet für verschiedene damit verbundene Krankheiten, die in Begleitung mit dem Fortschreiten von Diabetes oder Obesität auftreten, aufgrund von Hyperglykämie.
EP-A-598,359 betrifft ein Hypoglykämiemittel, das als einen aktiven Bestandteil ein Dihydrochalconderivat der Formel (I)
umfasst, worin Ar eine Arylgruppe ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine α-D-Glucopyranosylgruppe ist, oder R¹ und R² miteinander kombinieren können, um eine substituierte Methylengruppe zu bilden, R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe sind, und eine Gruppe der Formel OR⁵ eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gewissenhaft versucht, Verbindungen zu finden, die eine inhibierende Aktivität für humanes SGLT2 aufweisen. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt werden, in Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate übergeführt werden, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (II), als ihre aktiven Formen in vivo, und sie zeigen eine ausgezeichnete inhibierende Aktivität für humanes SGLT2, wie unten angegeben, wobei die Basis der vorliegenden Erfindung gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung dient zur Bereitstellung der folgenden Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, welche eine inhibierende Wirkung für humanes SGLT2 in vivo ausüben und eine ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung zeigen, durch Exkretion bzw. Ausscheidung von überschüssiger Glucose im Urin durch Verhindern der Reabsorption von solcher Glucose in der Niere, und pharmazeutische Anwendungen davon.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft ein Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin P ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe darstellt; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy- (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹-O-A¹, worin P¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, ein niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe, darstellt; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Cyano-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²-O-A², worin P² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe darstellt, und mit der Maßgabe, dass mindestens eines aus P, P¹ und P² eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt; und wenn R³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe ist, beide aus R¹ und R² keine Wasserstoffatome darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkylengruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkenyloxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "Aralkyloxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Arylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "Aralkyloxy (niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Arylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "Cyano-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Cyanogruppe, bedeutet; der Ausdruck "Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carbamoylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe" eine Aminogruppe, mono- oder di-substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonylgruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niedere Alkoxycarbonyl)-Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carboxygruppe, bedeutet; der Ausdruck "Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carboxygruppe, bedeutet; der Ausdruck "niedere Acylgruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; und der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, einen Inhibitor für humanen SGLT2, eine Verwendung zur Verhinderung oder Behandlung einer Krankheit, die verbunden ist mit Hyperglykämie, umfassend als den aktiven Bestandteil ein Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung eines Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung einer Krankheit, die mit Hyperglykämie verbunden ist.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Wirkstoffvorstufe" eine Verbindung, die in ein Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (II) als eine aktive Form davon, in vivo übergeführt wird. Als Beispiele von Gruppen, die Wirkstoffvorstufen bilden, können beispielsweise eine Hydroxyschutzgruppe, die verwendet wird im Allgemeinen als eine Wirkstoffvorstufe, wie etwa eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe und eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe angegeben werden.
Als die Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellt werden, können z.B. Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel:
angegeben werden, worin P¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe bedeutet; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹¹-O-A¹-, worin P¹¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe und eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe bedeutet; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R¹³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Cyano-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹²-O-A², worin P¹² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe bedeutet; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet; und mindestens eines aus P¹⁰, P¹¹ und P¹² eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe bedeutet, und worin wenn R¹³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe bedeutet, sowohl R¹¹ als auch R¹² keine Wasserstoffatome darstellen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine Hexylgruppe oder dgl.; der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine sec-Butoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe, eine Isopentyloxygruppe, eine Neopentyloxygruppe, eine tert-Pentyloxygruppe, eine Hexyloxygruppe oder dgl.; und der Ausdruck "niedere Alkylthiogruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, ein Isobutylthiogruppe, eine sec-Butylthiogruppe, eine tert-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe, eine Isopentylthiogruppe, eine Neopentylthiogruppe, eine tert-Pentylthiogruppe, eine Hexylthiogruppe oder dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Alkylgruppe, substituiert durch die obere niedere Alkoxygruppe; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niedere Alkoxy)-Gruppe bedeutet die obige niedere Alkoxygruppe, substituiert durch die obige niedere Alkoxygruppe; und der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Alkylthiogruppe, substituiert durch die obige niedere Alkoxygruppe. Der Ausdruck "niedere Alkylengruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Propylengruppe oder dgl.; der Ausdruck "niedere Alkylenoxygruppe" bedeutet eine geradekettige oder verzweigte Alkylenoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck "niedere Alkylenthiogruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylenthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und der Ausdruck "niedere Alkylengruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine 1-Propenylengruppe oder dgl. Der Ausdruck "niedere Alkenyloxygruppe" bedeutet eine geradekettige der verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Allyloxygruppe oder dgl.; der Ausdruck "Aralkyloxygruppe" bedeutet die obige niedere Alkoxygruppe, substituiert durch eine Arylgruppe, wie etwa eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, wie etwa eine Benzyloxygruppe oder dgl.; der Ausdruck "Aralkyloxy (niederes Alkyl)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Alkylgruppe, substituiert durch die obige Aralkyloxygruppe; der Ausdruck "Cyano-(niederes Alkyl)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Alkylgruppe, substituiert durch eine Cyangruppe; der Ausdruck "Carbamoyl (niederes Alkyl)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Alkylgruppe, substituiert durch eine Carbamoylgruppe; und der Ausdruck "mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe bedeutet eine Aminogruppe, die mono- oder di-substituiert ist durch die obige niedere Alkylgruppe. Der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propyloxycarbonylgruppe, eine Isopropyloxycarbonylgruppe, eine Butyloxycarbonylgruppe, eine Isobutyloxycarbonylgruppe, eine sec-Butyloxycarbonylgruppe, eine tert-Butyloxycarbonylgruppe, eine Pentyloxycarbonylgruppe, eine Isopentyloxycarbonylgruppe, eine Neopentyloxycarbonylgruppe, eine tert-Pentyloxycarbonylgruppe, eine Hexyloxycarbonylgruppe und eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe oder dgl.; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe bedeutet die obige niedere Alkylgruppe, substituiert durch die obige niedere Alkoxycarbonylgruppe; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe bedeutet die obige niedere Alkoxygruppe, substituiert durch die obige niedere Alkoxycarbonylgruppe; und der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl)-Gruppe bedeutet die obige niedere Alkoxycarbonylgruppe, substituiert durch die obige Alkoxygruppe, wie etwa eine 2-Methoxyethoxycarbonylgruppe. Der Ausdruck "Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Alkylgruppe, substituiert durch eine Carboxygruppe; der Ausdruck "Carboxy (niederes Alkoxy)-Gruppe bedeutet die obige niedere Alkoxygruppe, substituiert durch eine Carboxygruppe. Der Ausdruck "niedere Acylgruppe" bedeutet eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Hexanoylgruppe und eine Cyclohexylcarbonylgruppe; und der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte" (niederes Acyl)-Gruppe bedeutet die obige niedere Acrylgruppe, substituiert durch die obige niedere Alkoxygruppe; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl)-Gruppe" bedeutet die obige niedere Acylgruppe, substituiert durch die obige niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie etwa eine 3-(Ethoxycarbonyl)propionyl-Gruppe.
Als eine Gruppe, die eine Wirkstoffvorstufe in der vorliegenden Erfindung bildet, ist eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bevorzugt. Als Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Wirkstoffvorstufen von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid oder 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid, wie etwa 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-pivaloyloxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-butyryl-β-D-glucopyranosid, 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(ethoxycarbonyloxymethyl)phenyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylpheny-6-O-hexanoyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-pivaloyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-isobutyl-oxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-isopropyloxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-benzyl]-phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid, 2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-glucopyranosid oder dgl. bevorzugt.
Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, können z.B. hergestellt werden durch Aufbringen einer Hydroxyschutzgruppe, die verwendbar ist bei einer Wirkstoffvorstufe, auf eine Hydroxygruppe eines Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (III) gemäß dem folgenden Verfahren oder analogen Verfahren davon:
worin P⁰ ein Gruppe darstellt, die eine Wirkstoffvorstufe bildet; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine optional geschützte Aminogruppe, ein optional geschützte mono-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carbamoyl (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe darstellt, dargestellt durch die allgemeine Formel: P³¹-O-A¹-, worin P³¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe darstellt; R⁵ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio)-Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Cyano (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl (niederes Alkyl)-Gruppe, eine optional geschützte Aminogruppe, eine optional geschützte mono-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P³²-O-A²-, worin P³² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkylengruppe darstellt; X eine Austrittsgruppe darstellt, wie etwa ein Bromatom oder ein Chloratom; und P, R¹, R² und R³ die gleichen Bedeutungen, wie oben definiert, aufweisen.
Eine Wirkstoffvorstufe bzw. Arzneimittelvorstufe, die durch die obige Formel (I) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Schützen einer Hydroxygruppe eines Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (III) mit einem Schutzreagenz, das durch die obige allgemeine Formel (IV) dargestellt wird, in der Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Picolin, Lutidin, Collidin, Chinuclidin, 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin oder 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan in einem inerten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel, gegebenenfalls gefolgt durch Isolieren der gewünschten Verbindung unter Verwendung von Säulenchromatographie usw. oder Entfernen der Hydroy- und/oder Aminoschutzgruppe auf herkömmliche Art. Als das inerte Lösungsmittel, das in der Reaktion verwendet wird, um eine Wirkstoffvorstufe herzustellen, können beispielhaft Dichlormethan, Acetonitril, Ethylacetat, Diisopropylether, Chloroform, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Aceton, tert-Butanol, ein gemischtes Lösungsmittel daraus und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von –40°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 2 Tagen, wobei eine Variation basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur besteht.
Zum Beispiel können die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt werden, die als Ausgangsmaterialien in dem oben genannten Herstellungsverfahren verwendet werden, entsprechend dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
worin M eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; X¹ eine Austrittsgruppe darstellt, wie etwa eine Trichloracetoimidoyloxygruppe, eine Acetoxygruppe, ein Bromatom oder ein Fluoratom; eines aus Y und Z MgBr, MgCl, MgI oder ein Lithiumatom ist, während das andere eine Formylgruppe ist; und R², R⁴ und R⁵ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben.
Verfahren 1
Eine durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellte Verbindung kann hergestellt werden durch Kondensieren eines Benzaldehydderivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (V), mit einem Grignard-Reagenz oder einem Lithiumreagenz, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (VI), oder durch Kondensieren eines Grignard-Reagenz oder eines Lithiumreagenz, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (V), mit einem Benzaldehydderivat, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (VI), in einem inerten Lösungsmittel. Als das verwendete Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, Diethylether, ein gemischtes Lösungsmittel daraus und dgl. beispielhaft genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von –78°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 10 Minuten bis 1 Tag, mit einer Variation basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur.
Verfahren 2
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (VIII) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Unterziehen einer Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellt wird, einer Oxidation unter Verwendung eines Dess-Martin-Reagenz in einem inerten Lösungsmittel. Als das verwendete Lösungsmittel können beispielhaft Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, ein gemischtes Lösungsmittel daraus und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von 0°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 1 Stunde bis 1 Tag, wobei eine Variation in Abhängigkeit von einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur besteht.
Verfahren 3
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Entfernen der Schutzgruppe M von einer Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (VIII) dargestellt wird, durch herkömmliche Mittel, Kondensieren der resultierenden Verbindung mit Methylchlorformiat in der Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N,N-Dimethylaminopyridin, in einem inerten Lösungsmittel, und Unterziehen des resultierenden Carbonatderivats einer Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie etwa Natriumborhydrid. Als das in der Kondensationsreaktion verwendete Lösungsmittel können beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Ethylacetat, Diethylether, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von 0°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 1 Tag, wobei eine Variation basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur besteht. Als das in der Reduktionsreaktion verwendete Lösungsmittel kann beispielhaft ein gemischtes Lösungsmittel mit Tetrahydrofuran und Wasser und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von 0°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 1 Stunde bis 1 Tag, wobei Variationen möglich sind in Abhängigkeit von einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur. Die Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, kann auf dem üblichen Weg in ein Salz davon, wie etwa ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz, übergeführt werden.
Verfahren 4
Eine Verbindung, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (IX) kann hergestellt werden durch Unterziehen einer Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (VII) dargestellt wird, einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie etwa Palladium-Kohle-Pulver, in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, und Entfernen einer Schutzgruppe M, wie es der Fall erfordert. Als das bei der katalytischen Hydrierung verwendete Lösungsmittel können beispielhaft Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Essigsäure, Isopropanol, ein gemischtes Lösungsmittel daraus und dgl. genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 1 Tag, wobei eine Variation in Abhängigkeit von dem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur möglich ist. Die durch die obige allgemeine Formel (IX) dargestellte Verbindung kann in ein Salz davon, wie etwa ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz, auf die übliche Art übergeführt werden.
In den obigen allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII), (VIII) und in (IX) in den obigen Verfahren 1 bis 4 kann eine Verbindung, worin R⁴ ein optional geschützte Aminogruppe, eine optional geschützte mono-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P³¹-O-A¹¹-, worin P³¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; und A¹¹ eine niedere Alkylengruppe darstellt; und/oder R⁵ eine Cyanogruppe, eine Cyano (niederes Alkyl)-Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl (niederes Alkyl)-Gruppe, eine optional geschützte Aminogruppe, eine optional geschützte mono-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkyl)-Gruppe oder eine Gruppe, darstellt, dargestellt durch die allgemeine Formel: P³²-O-A¹²-, worin P³² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; und A¹² eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkenylengruppe darstellt, übergeführt werden in eine entsprechende Verbindung mit einer niederen Alkoxycarbonylgruppe als eine Substituentengruppe, auf eine übliche Art, und können dann den nächsten Verfahren 1 bis 6 unterzogen werden.
Verfahren 5
Ein durch die obige allgemeine Formel (XI) dargestelltes Glucosid kann hergestellt werden durch Unterziehen eines Benzylphenolderivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (IX) oder eines Salzes davon einer Glucosylierung unter Verwendung eines Glycosyl-Donors, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (X), wie etwa 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1-O-trichloracetoimidoyl-α-D-glucopyranose, 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1-O-trichloracetoimidoyl-β-D-glucopyranose, 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-β-D-glucopyranose, 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-glucopyranosylbromid oder 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-β-D-glucopyranosylfluorid in der Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie etwa Bortrifluoriddiethyletherkomplex, Silbertrifluormethansulfonat, Zinn(IV)-chlorid oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in einem inerten Lösungsmittel. Als das verwendete Lösungsmittel können Dichlormethan, Toluol, Acetonitril, Nitromethan, Ethylacetat, Diethylether, Chloroform, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. beispielhaft genannt werden. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von –30°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 10 Minuten bis 1 Tag, wobei eine Variation basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur möglich ist.
Unter den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (XI) dargestellt werden, kann eine Verbindung, worin R⁴ eine geschützte mono-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe ist, ebenfalls hergestellt werden durch Unterziehen der entsprechenden Verbindung, worin R⁴ eine geschützte Aminogruppe ist, erhalten durch das obige Verfahren 5, einer Reaktion mit einem geeigneten Mittel, das eine niedere Alkylgruppe einführt, wie etwa niederes Alkylhalogenid, Mesylsäureester bzw. Methylsulfonsäureester, Tosylsäureester und dgl. in der Gegenwart eines alkalischen Materials, wie etwa Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder dgl., in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem gemischten Lösungsmittel davon oder dgl.
Verfahren 6
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Unterziehen eines Glucosids, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (XI), einer alkalischen Hydrolyse, um die Acetylgruppen zu entfernen. Als das verwendete Lösungsmittel können Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, ein gemischtes Lösungsmittel davon und dgl. beispielhaft genannt werden und als alkalische Materialien können Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder dgl. verwendet werden. Die Behandlungstemperatur ist üblicherweise von 0°C bis Rückflusstemperatur und die Behandlungszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 6 Stunden, variierend auf Basis eines verwendeten Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und der Behandlungstemperatur. In dem Falle, worin R⁴ oder/und R⁵ eine Hydroxy- oder Amino-Schutzgruppe aufweisen, kann eine solche Behandlung des obigen Verfahrens durchgeführt werden durch geeignete Veränderung auf herkömmliche Art, in Abhängigkeit von einer verwendeten Schutzgruppe, wie es der Fall erfordert, oder es kann ein anderes Verfahren verfolgt werden, um die Schutzgruppe auf herkömmliche Art zu entfernen, um eine gewünschte Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt wird, herzustellen.
In dem oben genannten Herstellungsverfahren bedeutet der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe" ein Hydroxy-Schutzgruppe, die allgemein in organischen Reaktionen verwendet wird, wie etwa eine Benzylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Acetylgruppe, eine tert-Butylmethylsilylgruppe, eine tert-Butyldiphenylsilylgruppe und dgl., und der Ausdruck "Amino-Schutzgruppe" bedeutet eine Aminoschutzgruppe, die allgemein in organischen Reaktionen verwendet wird, wie etwa eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Phthaloylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Acetylgruppe und dgl.
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, die in dem oben genannten Herstellungsverfahren verwendet wird, kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
worin X² eine Austrittsgruppe, wie etwa ein Chloratom oder dgl. darstellt; und R², R⁴ und R⁵ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen.
Verfahren 7
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Unterziehen eines Phenolderivats, das durch die obige allgemeine Formel (XII) dargestellt wird, einer Benzylierung unter Verwendung eines Benzylderivats, das durch die obige allgemeine Formel (XIII) dargestellt wird, in der Gegenwart eines alkalischen Materials, wie etwa Lithiumhydroxid oder dgl., ohne ein Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von 50°C bis 200°C und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 1 Tag, variierend basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur.
Von den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt werden, kann eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (IIIa) dargestellt wird, z.B. hergestellt werden unter Verwendung eines Carbonsäurederivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (XIV), gemäß dem folgenden Verfahren;
worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und R² und R⁴ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben.
Verfahren 8
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (IIIa) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Unterziehen eines Carbonsäurederivats, das durch die obige allgemeine Formel (XIV) dargestellt wird, einer Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, Boran, Lithiumborhydrid oder dgl., in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Diethylether, Methanol, Ethanol, einem gemischtem Lösungsmittel davon oder dgl. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von 0°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 1 Tag, unter Variation basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur.
Von den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (III) dargestellt werden, kann eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (IIIb) dargestellt wird, z.B. hergestellt werden unter Verwendung eines Phenolderivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (IIIc), entsprechend des folgenden Verfahrens;
worin R⁷ eine niedere Alkoxylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy)-Gruppe, eine Carboxy (niederes Alkoxy)-Gruppe oder eine Gruppe darstellt, dargestellt durch die allgemeine Formel: P³¹-O-A²¹-, worin P³¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; und A¹¹ eine niedere Alkylenoxygruppe darstellt; R⁸ eine niedere Alkylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl)-Gruppe darstellt, oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P³¹-O-A³¹-, darstellt, worin P³¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt; und A³¹ eine niedere Alkylengruppe darstellt, X³ eine Austrittsgruppe darstellt, wie etwa ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, ein Mesyloxygruppe, eine Tosyloxygruppe oder dgl.; und R² und R⁵ die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen.
Verfahren 9
Eine Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (IIIb) dargestellt wird, kann hergestellt werden durch Unterziehen eines Phenolderivats, das durch die obige allgemeine Formel (IIIc) dargestellt wird, einer O-Alkylierung, unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, das durch die obige allgemeine Formel (XV) dargestellt wird, in der Gegenwart eines alkalischen Materials, wie etwa Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder dgl., in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, einem gemischten Lösungsmittel davon oder dgl., und gefolgt durch Entschützen auf eine übliche Art entsprechend den jeweiligen Anforderungen. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise von 0°C bis Rückflusstemperatur und die Reaktionszeit ist üblicherweise von 30 Minuten bis 1 Tag, mit Variationen basierend auf einem verwendeten Ausgangsmaterial, Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die obigen Herstellungsverfahren erhalten werden, können durch herkömmliche Trennmittel isoliert und gereinigt werden, wie etwa fraktionierte Umkristallisation, Reinigung unter Verwendung von Chromatographie, Lösungsmittelextraktion und Festphasenextraktion.
Die Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, können in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze auf die übliche Art übergeführt werden. Beispiele solcher Salze umfassen Säurezugabesalze mit Mineralsäuren, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., Säurezugabesalze mit organischen Säuren, wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ölsäure, Milchsäure, Stearinsäure, Succinsäure, Weinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure bzw. Hydroxybernsteinsäure, Kohlensäure, Glutaminsäure, Aspartamsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl., Salze mit organischen Aminen, wie etwa 2-Aminoethanol, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und dgl. und Salze mit anorganischen Basen wie etwa ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz, ein Calciumsalz, ein Magnesiumsalz und dgl.
Die Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, umfassen ihre Solvate mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie etwa Ethanol und Wasser.
Unter den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, gibt es zwei geometrische Isomere in jeder Verbindung bei einer ungesättigten Bindung. In der vorliegenden Erfindung kann entweder das cis(Z)-Isomer oder trans(E)-Isomer verwendet werden.
Unter den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, gibt es zwei optische Isomere, das R-Isomer und das S-Isomer, in jeder Verbindung, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, ausgenommen die Glucopyranosyloxygruppe. In der vorliegenden Erfindung kann entweder das R-Isomer oder S-Isomer verwendet werden und ein Gemisch beider Isomere kann ebenfalls verwendet werden.
Die Wirkstoffvorstufen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, werden in Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate, die durch die obige allgemeine Formel (II) dargestellt werden, als ihre aktiven Formen in vivo übergeführt und zeigen eine ausgezeichnete inhibierende Aktivität von humanem SGLT2. Zusätzlich haben die Wirkstoffvorstufen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, verbesserte orale Absorption und pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven bzw. wirksamen Bestandteil die Wirkstoffvorstufe oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon umfassen, weisen hohe Eignung als orale Formulierungen auf. Daher sind die Wirkstoffvorstufen der vorliegenden Erfindung sehr geeignet als Wirkstoffe für die Verhinderung oder Behandlung einer Krankheit, die mit Hyperglykämie verbunden ist, wie etwa Diabetes, diabetische Komplikationen (z.B Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie, Ulkus, Macroangiopathie), Obesität, Hyperinsulinämie, Glucosemetabolismusstörung, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Lipidmetabolismusstörung, Arteriosklerose, Hypertension, kongestive Herzinsuffizienz, Ödem, Hyperurikämie, Gicht oder dgl.
Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls geeignet verwendet werden in Kombination mit mindestens einem Mitglied, ausgewählt aus Wirkstoffen, die von SGLT2-Inhibitoren verschieden sind. Beispiele der Wirkstoffe, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Insulinsensivitätsverstärker, einen Glucoseabsorptionsinhibitor, ein Biguanid, einen Insulinsekretionsverstärker, ein Insulinpräparat, einen Glucagonrezeptorantagonisten, ein Insulinrezeptorkinasestimulationsmittel, einen Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitor, einen Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor, einen Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, einen Glycogenphosphorylaseinhibitor, einen Glucose-6-phosphatase-Inhibitor, einen Fructose-bisphosphataseinhibitor, einen Pyruvatdehydrogenaseinhibitor, einen hepatische Gluconeogeneseinhibitor, D-Chiroinsitol, einen Glycogensynthasekinase-3-Inhibitor, Glucagon-ähnliches Peptid-1, ein Glucagon-ähnliches Peptid-1-Analoges, einen Glucagon-ähnliches Peptid-1-Agonisten, Amylin, ein Amylin-Analoges, einen Amylinagonisten, einen Aldosereduktaseinhibitor, einen Inhibitor der Bildung fortgeschrittener Glycidierungsendprodukte, einen Proteinkinase-C-Inhibitor, einen γ-Aminobuttersäurerezeptorantagonisten, einen Natriumkanalantagonisten, einen Transkriptionsfaktor-NF-κB-Inhibitor, einen Lipidperoxidaseinhibitor, einen N-acetylierte α-verbundene Säure-Dipeptidase-Inhibitor, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-I, von Plättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), ein Analoges von einem von Plättchen abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF) (z.B. BDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB), epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), Nervenwachstumsfaktor, ein Carnitinderivat, Uridin, 5-Hydroxy-1-methylhidantoin, EGB-761, Bimoclomol, Sulodexid, Y-128, einen Hydroxymethyl-glutaryl-Coenzym-A-Reduktaseinhibitor, ein Fibrinsäurederivat, einen β-3-Adrenoceptoragonisten, einen Acyl-Coenzym-A-Cholesterolacyltransferaseinhibitor, Probcol, einen Schilddrüsenhormonrezeptoragonisten, einen Cholesterolabsorptionsinhibitor, einen Lipaseinhibitor, einen microsomales Triglyceridtransferprotein-Inhibitor, einen Lipoxygenaseinhibitor, einen Carnitinplamitoyltransferaseinhibitor, einen Squalensynthaseinhibitor, einen niederdichtes Lipoproteinrezeptorverstärker, ein Nikotinsäurederivat, ein Gallensäuremaskierungsmittel, einen Natrium/Gallensäure-Cotransportinhibitor, einen Cholesterolestertransferproteininhibitor, einen Appetitzügler, einen Angiotensin-konvertierendes Enzym-Inhibitor, einen neutrale Endopeptidase-Inhibitor, einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einen Endothelin-konvertierendes Enzym- Inhibitor, einen Endothelinrezeptorantagonisten, ein diuretisches Agenz, einen Calciumantagonisten, ein Vasodilatierungsantihypertensives Mittel, ein sympathetisches Blockierungsmittel, ein zentral wirkendes antihypertensives Mittel, einen α-2-Adrenorezeptoragonisten, ein Antiplättchenmittel, einen Harnsäuresyntheseinhibitor, ein uricosurisches Mittel und ein Harnalkalisierungsmittel.
Im Falle der Anwendungen der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren der obigen Wirkstoffe umfasst die vorliegende Erfindung entweder Dosisformen zur simultanen Verabreichung als ein Einzelpräparat oder als getrennte Präparate für einen gleichen oder verschiedenen Verabreichungsweg und zur Verabreichung in verschiedenen Dosisintervallen als getrennte Präparate, auf dem gleichen oder über einen verschiedenen Verabreichungsweg. Eine pharmazeutische Kombination, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines oder mehrere der obigen Wirkstoffe umfasst, enthält beide Dosisformen als ein einzelnes Präparat und getrennte Präparate zur Kombination, wie oben ausgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können höhere vorteilhafte Wirkungen aufweisen als die additiven Wirkungen bei der Verhinderung oder Behandlung der obigen Erkrankungen wenn sie in geeigneter Kombination mit einem oder mehreren der obigen Wirkstoffe verwendet werden. Ebenfalls kann die Verabreichungsdosis im Vergleich mit der Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs alleine verringert werden oder nachteilige Wirkungen von gleichzeitig mit-verabreichten Wirkstoffen, die von SGLT2-Inhibitoren verschieden sind, können vermieden oder vermindert werden.
Konkrete Verbindungen für die obigen Wirkstoffe, die verwendet werden zur Kombination, und Krankheiten, die bevorzugt behandelt werden, werden wie folgt beispielhaft dargestellt. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht darauf begrenzt und z.B. umfassen die konkreten Verbindungen ihre freien Verbindungen und ihre oder andere pharmazeutisch verträgliche Salze.
Als Insulinsensitivitätsverstärker werden beispielhaft Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor-γ-Agonisten, wie etwa Troglitazon, Pioglitazonhydrochlorid, Rosiglitazonmaleat, Natriumdarglitazon, GI-262570, Isaglitazon, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929 Ciglitazon, Natriumenglitazon und NIP-221, Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor-α-Agonist, wie etwa GW-9578 und BM-170744, Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor-α/γ-Agonisten, wie etwa GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 und DRF-MDX8, Retinoid-X-Rezeptoragonisten, wie etwa ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 und Bexaroten und andere Insulinsensitivitätsverstärker, wie etwa Reglixan, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 und GW-501516 beispielhaft aufgeführt. Insulinsensitivitätsverstärkungsmittel werden vorzugsweise verwendet für Diabetes, diabetische Komplikationen, Obesität, Hyperinsulinämie, Glucosemetabolismusstörung, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Lipidmetabolismusstörung oder Arteriosklerose, und bevorzugter für Diabetes, Hyperinsulinimie oder Glucosemetabolismusstörung, aufgrund der Verbesserung der Störung der Insulinsignaltransduktion in periphären Geweben und der Verbesserung der Glucoseaufnahme in die Gewebe aus dem Blut, was zu einer Verringerung des Blutglucosegehalts führt.
Als Glucoseabsorptionsinhibitoren werden beispielhaft α-Glucosidaseinhibitoren, wie etwa Acarbose, Voglibose, Miglitol, CKD-711, Emiglitat, MDL-25.637, Camiglibose und MDL-73.945 und α-Amylase-Inhibitoren, wie etwa AZM-127, beispielhaft genannt. Glucoseabsorptionsinhibitoren werden vorzugsweise verwendet für Diabetes, diabetische Komplikationen, Obesität, Hyperinsulinämie oder Glucosemetabolismusstörung, und bevorzugter für Diabetes oder Glucosemetabolismusstörung, aufgrund des Inhibierens des gastrointestinalen enzymatischen Verdaus von Kohlenhydraten, die in Lebensmitteln enthalten sind, und des Inhibierens oder Verzögerns der Absorption von Glucose in den Körper.
Als Biguanide werden beispielhaft Phenformin, Buforminhydrochlorid, Metforminhydrochlorid und dgl. genannt. Biguanide werden vorzugsweise verwendet für Diabetes, diabetische Komplikationen, Hyperinsulinämie oder Glucosemetabolismusstörung, und bevorzugter für Diabetes, Hyperinsulinämie oder Glucosemetabolismusstörung, aufgrund des Erniedrigens des Blutglucosegehalts durch inhibierende Wirkungen auf hepatische Gluconeogenese, beschleunigende Wirkungen auf anaerobe Glycolyse in Geweben oder verbessernde Wirkungen auf die Insulinresistenz in periphären Geweben.
Als Insulinsekretionsverstärker werden beispielhaft Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glycopyramid, Glyburid (Glibenclamid), Gliclazid, 1-Butyl-3-metanilyl-Harnstoff, Carbutamid, Glibornurid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxapid, Glybuthiazol, Glybuzol, Glyhexamid, Natriumglymidin, Glypinamid, Phenbutamid, Tolcyclamid, Glimepirid, Nateglinid, Mitiglinidcalciumhydrat, Repaglinid und dgl. genannt. Insulinsekretionsverstärker werden vorzugsweise für Diabetes, diabetische Komplikationen oder Glucosemetabolismusstörung verwendet und bevorzugter für Diabetes oder Glucosemetabolismusstörung, aufgrund der Erniedrigung des Blutglucosegehalts durch Einwirkung auf Pankreas-β-Zellen und Verbesserung der Insulinsekretion.
Als Insulinpräparate werden beispielhaft humanes Insulin, humane Insulin-Analoge, von Tieren erhaltenes Insulin und dgl. dargestellt. Insulinpräparate werden vorzugsweise verwendet für Diabetes, diabetische Komplikationen oder Glucosemetabolismusstörung und im Spezielleren für Diabetes oder Glucosemetabolismusstörung.
Als Glucagonrezeptorantagonisten werden beispielhaft BAY-27-9955, NNC-92-1687 und dgl. dargestellt; als Insulinrezeptorkinasestimulantien werden beispielhaft TER-17411, L-783281, KRX-613 und dgl. dargestellt; als Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitoren werden beispielhaft UCL-1397 und dgl. dargestellt; als Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren werden beispielhaft NVP-DPP728A, TSL-225, P-32/98 und dgl. genannt; als Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitoren werden beispielhaft PTP-112, OC-86839, PNU-177496 und dgl. angegeben; als Glycogenphosphorylaseinhibitoren werden beispielhaft NN-4201, CP-368296 und dgl. angegeben; als Fructosebisphosphataseinhibitoren wird beispielhaft R-132917 und dgl. angegeben; als Pyruvatdehydrogenaseinhibitoren wird AZD-7545 und dgl. beispielhaft angegeben; als hepatische Gluconeogeneseinhibitoren werden FR-225659 und dgl. angegeben; als Glucagon-ähnliche Peptid-1-Analoga werden Exendin-4, CJC-1131 und dgl. beispielhaft angegeben; als Glucagon-ähnliche Peptid-1-Agonisten werden AZM-134, LY-315902 und dgl. beispielhaft angegeben; und als Amylin, Amylin-Analoge oder Amylin-Agonisten werden Pramlintidacetat und dgl. beispielhaft angegeben. Diese Wirkstoffe, Glucose-6-phosphatase-Inhibitoren, D-Chiroinsitol, Glycogensynthasekinase-3-Inhibitoren und Glucagon-ähnliches Peptid-1, werden vorzugsweise für Diabetes, diabetische Komplikationen, Hyperinsulinämie oder Glucosemetabolismusstörung verwendet, und bevorzugter für Diabetes oder Glucosemetabolismusstörungen.
Als Aldosereduktase-Inhibitoren werden beispielhaft Ascorbylgamolenat, Tolrestat, Eparestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, Fidarestat, Sorbinil, Ponalrestat, Risarestat, Zenarestat, Minalrestat, Methosorbinil, AL-1567, Imirestat, M-16209, TAT, AD-4567, Zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, Lindolrestat und dgl. angegeben. Aldosereduktaseinhibitoren werden bevorzugt verwendet für diabetische Komplikationen aufgrund des Inhibierens von Aldosereduktase und des Verringerns von übermäßiger intrazellulärer Akkumulierung von Sorbitol auf dem beschleunigten Polyolweg, was ein kontinuierlicher hyperglykämischer Zustand im Gewebe bei diabetischen Komplikationen ist.
Als Inhibitoren der Bildung fortgeschrittener Glycidierungsendprodukte werden beispielhaft Pyridoxamin, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, Pimagedinhydrochlorid und dgl. angegeben. Inhibitoren der Bildung fortgeschrittener Glycidierungsendprodukte werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen, aufgrund des Inhibierens der Bildung von fortgeschrittenen Glykosylierungsendprodukten, die beschleunigt wird unter kontinuierlicher hyperglykämischer Bedingung bei Diabetes, und Absenken der Zellschädigung.
Als Proteinkinase-C-Inhibitoren können beispielhaft LY-333531, Midostaurin und dgl. genannt werden. Proteinkinase-C-Inhibitoren werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen aufgrund des Inhibierens der Proteinkinase-C-Aktivität, die beschleunigt wird in kontinuierlichem hyperglykämischen Zustand bei Diabetes.
Als γ-Aminobuttersäurerezeptorantagonisten werden beispielhaft Topiramat und dgl. angegeben; als Natriumkanalantagonisten werden Mexiletinhydrochlorid, Oxcarbazepin und dgl. angegeben; als Transkriptionsfaktor NF-κB-Inhibitoren werden Dexlipotam und dgl. beispielhaft angegeben; als Lipidperoxidaseinhibitoren werden Tirilazadmesylat und dgl. beispielhaft angegeben; als N-acetylierte-α-verknüpfte-Säuredipeptidase-Inhibitoren werden GPI-5693 und dgl, beispielhaft angegeben; und als Carnitinderivate werden Carnitin, Levacecarninhydrochlord, Levocarnitinchlorid, Levocarnitin, ST-261 und dgl. beispielhaft angegeben. Diese Wirkstoffe, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-I, von Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor, von Plättchenwachstumsfaktor abgeleitete Analoga, epidermaler Wachstumsfaktor, Nervenwachstumsfaktor, Uridin, 5-Hydroxy-1-methylhidantoin, EGB-761, Bimoclomol, Sulodexid und Y-128, werden vorzugsweise für diabetische Komplikationen verwendet.
Als Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktaseinhibitoren können beispielhaft genannt werden Natriumcerivastatin, Natriumpravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Natriumfluvastatin, Atorvastatincalciumhydrat, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, Calciumpitavastatin, Calciumrosuvastatin, Cholestolon, Dalvastatin, Acitemat, Mevastatin, Crilvastatin, BMS-180431, BMY-21950, Glenvastatin, Carvastatin, BMY-22089, Bervastatin und dgl. Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A- Reduktaseinhibitoren werden vorzugsweise verwendet für Hyperlipidädemie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Lipidmetabolismusstörung oder Arteriosklerose und bevorzugter für Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie oder Arteriosklerose, aufgrund der Verringerung des Blutcholesterolgehalts durch Inhibieren von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase.
Als Fibrinsäurederivate werden beispielhaft genannt Bezafibrat, Beclobrat, Binifibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat, Clofibrat, Aluminiumclofibrat, Clofibrinsäure, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Nicofibrat, Pirifibrat, Ronifibrat, Simfibrat, Theofibrat, AHL-157 und dgl. Fibrinsäurederivate werden vorzugsweise verwendet für Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Lipidmetabolismusstörung oder Arteriosklerose und bevorzugter für Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie oder Arteriosklerose, aufgrund der Aktivierung von hepatitischer Lipoproteinlipase und Verbesserung der Fettsäureoxidation, was zur Verringerung des Bluttriglyceridsgehalts führt.
Als β₃-Adrenozeptoragonisten werden beispielhaft genannt BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 und dgl. β₃-Adrenoceptoragonisten werden vorzugsweise verwendet für Obesität, Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie oder Lipidmetabolismusstörung und bevorzugter für Obesität oder Hyperinsulinämie, aufgrund des Stimulierens von β₃-Adrenoceptor in Adiposegewebe und Verbesserung der Fettsäureoxidation, was zur Induktion von Energieverbrauch führt.
Als Acyl-Coenzym-A-Cholesterolacyltransferaseinhibitoren werden beispielhaft genannt NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, Avasimib, CI-967, RP-64477, F-1394, Eldacimib, CS-505, CL-283546, YM-17E, Lecimibid, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, Eflucimib und dgl. Acyl-Coenzym-A-Cholesterolacyltransferaseinhibitoren werden vorzugsweise verwendet für Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertrigylceridämie oder Lipidmetabolismusstörung, und bevorzugter für Hyperlipidämie oder Hypercholesterolämie, aufgrund der Verringerung des Blutcholesterolgehalts durch Inhibieren von Acyl-Coenzym-A-Cholesterolacyltransferase.
Als Schilddrüsenhormonrezeptoragonisten werden beispielhaft genannt Ntriumliothyronin, Natriumlevothyroxin, KB-2611 und dgl., als Cholesterolabsorptionsinhibitoren werden beispielhaft genannt Ezetimib, SCH-48461 und dgl.; als Lipaseinhibitoren werden beispielhaft genannt Orlistat, ATL-962, AZN-131, RED-103004 und dgl.; als Carnitinpalmitoyltransferaseinhibitoren werden beispielhaft genannt Etomoxir und dgl.; als Squalensynthaseinhibitoren werden beispielhaft genannt SDZ-268-198, BmS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 und dgl.; als Nikotinsäurederivate werden beispielhaft genannt Nikotinsäure, Nikotinamid, Nikomol, Niceritrol, Acipimox, Nicorandil und dgl.; als Gallensäuremaskierungsmittel werden beispielhaft genannt Cholestyramin, Colestilan, Colesevelamhydrochlorid, GT-102-279 und dgl.; als Natrium/Gallensäurecotransporterinhibitoren werden beispielhaft genannt 264W94, S-8921, SD-5613 und dgl.; und als Cholesterolestertransferproteininhibitoren werden beispielhaft genannt PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 und dgl. Diese Wirkstoffe, Probcol, mikrosomales Triglyceridtransferprotein-Inhibitoren, Lipoxygenaseinhibitoren und Rezeptorverstärkungsmittel für Lipoprotein mit geringer Dichte, werden vorzugsweise verwendet für Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie oder Lipidmetabolismusstörung.
Als Appetitzügler werden beispielhaft genannt Monoamineuaufnahmeinhibitoren, Serotoninneuaufnahmeinhibitoren, Serotoninfreisetzungsstimulierungsmittel, Serotoninagonisten (insbesondere 5HT_2C-Agonisten), Noradrenalinneuaufnahmeinhibitoren, Noradrenalinfreisetzungsstimulationsmittel, α₁-Adrenoceptoragonisten, β₂-Adrenorezeptoragonisten, Dopaminagonisten, Cannbinoidrezeptorantagonisten, γ-Aminobuttersäurerezeptorantagonisten, H₃-Histaminantagonisten, L-Histidin, Leptin, Leptin-Analoge, Leptinrezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten (im Besonderen MC3-R-Agonisten, MC4-R-Agonisten), α-Melanocyten-stimulierendes Hormon, Kokain- und Amphetamin-reguliertes Transkript, Mahoganyprotein, Enterostatinagonisten, Calcitonin, mit Calcitoningen verwandtes Peptid, Bombesin, Cholecystokininagonisten (im Besonderen CCK-A-Agonisten), Corticotropinfreisetzungshormon, Corticotrophinfreisetzungshormonanaloge, Corticotropinfreisetzungshormonagonisten, Urocortin, Somatostatin, Somatostatin-Analoge, Somatostatinrezeptoragonisten, Hypophyseadenylatcyclase-aktivierendes Peptid, von Gehirn abgeleiteter neurotropher Faktor, ziliarer neurotropher Faktor, Thyrotropin-freisetzendes Hormon, Neurotensin, Sauvagin, Neuropeptid-Y-Antagonisten, Opioidpeptidantantagonisten, Galaninantagonisten, Melanin-konzentrierendes Hormon-Antagonisten, Agouti-bezogenes Protein-Inhibitoren und Orexinrezeptorantagonisten. Im Speziellen werden beispielhaft genannt als Monoamin-Neuaufnahme-Inhibitoren Mazindol und dgl.; als Serotonin-Neuaufnahme-Inhibitoren Dexfenfluraminhydrochlorid, Fenfluramin, Sibutraminhydrochlorid, Fluvoxaminmaleat, Sertralinhydrochlorid und dgl.; als Serotonin-Agonisten werden beispielhaft Inotriptan, (+)-Norfenfluramin und dgl. genannt; als Noradrenalin-Neuaufnahme-Inhibitoren werden beispielhaft genannt Bupropion, GW-320659 und dgl.; als Noradrenalin-Freisetzungs-Stimulantien werden beispielhaft genannt Rolipram, YM-992 und dgl.; als β₂-Adrenoceptoragonisten werden beispielhaft genannt Amphetamin, Dextroamphetamin, Phentermin, Benzphetamin, Methamphetamin, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Diethylpropion, Phenylpropanolamin, Clobenzorex und dgl.; als Dopaminagonisten werden beispielhaft genannt ER-230, Doprexin, Bromocriptinmesylat und dgl.; als Cannabinoidrezeptorantagonisten werden beispielhaft genannt Rimonabant und dgl.; als γ-Aminobuttersäurerezeptorantagonisten werden beispielhaft genannt Topiramat und dgl.; als H₃-Histaminantagonisten werden beispielhaft genannt GT-2394 und dgl.; als Leptin, Leptin-Analoge oder Leptinrezetoragonisten werden beispielhaft genannt LY-355101 und dgl.; als Cholecystokininagonisten (insbesondere CCK-A-Agonisten) werden beispielhaft genannt SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 und dgl.; und als Neuropeptid Y-Antagonisten werden beispielhaft genannt SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 und dgl. Appetitzügler werden vorzugsweise verwendet für Diabetes, diabetische Komplikationen, Obesität, Glucosemetabolismusstörung, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Lipidmetabolismusstörung, Arteriosklerose, Hypertension, kongestive Herzinssuffizienz, Ödem, Hyperurikämie oder Gicht und bevorzugter für Obesität, aufgrund des Stimulierens oder Inhibierens der Aktivitäten von intracerebralen Monoaminen oder bioaktiven Peptiden im zentralen Appetitregulationssystem und Unterdrücken des Appetits, was zur Verringerung von Energieaufnahme führt.
Als Angiotensin-konvertierendes Enzym-Inhibitoren können beispielhaft genannt werden Captopril, Enalaprimaleat, Alacepril, Delaprilhydrochlorid, Ramipril, Lisinopril, Imidaprilhydrochlorid, Benazeprilhydrochlorid, Ceronaprilmonohydrat, Cilazapril, Natriumfosinopril, Perindoprilerbumin, Calciummoveltipril, Quinaprilhydrochlorid, Spiraprilhydrochlorid, Temocaprilhydrochlorid, Trandolapril, Calciumzofenopril, Moexiprilhydrochlorid, Rentiapril und dgl. Angiotensin-konvertierendes Enzym-Inhibitoren werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen oder Hypertension.
Als neutrale Endopeptidase-Inhibitoren können beispielhaft genannt werden Omapatrilat, MDL-100240, Fasidotril, Sampatrilat, GW-660511X, Mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306, Ecadotril und dgl. Neutrale Endopeptidaseinhibitoren werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen oder Hypertension.
Als Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können beispielhaft genannt werden Candesartan, Cilexetil, Candesartancilexetil/hydrochlortiazid, Kaliumlosartan, Eprosartanmesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 und dgl. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen oder Hypertension.
Als Endothelin-konvertierendes Enzym-Inhibitoren können beispielhaft genannt werden CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 und dgl.; als Endothelinrezeptorantagonisten werden beispielhaft genannt L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, Natriumsitaxsentan, BMS-193884, Darusentan, TBC-3711, Bosentan, Natriumtezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, Enlasentan, BMS-207940 und dgl. Diese Wirkstoffe werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen oder Hypertension und bevorzugter für Hypertension.
Als diuretische Mittel werden beispielhaft genannt Chlorthalidon, Metolazon, Cyclopenthiazid, Trichlormethiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Penflutizid, Methyclothiazid, Indapamid, Tripamid, Mefrusid, Azosemid, Etacrynsäure, Torasemid, Piretanid, Furosemid, Bumetanid, Meticran, Natriumcanrenoat, Spironolacton, Triamteren, Aminophyllin, Cicletaninhydrochlorid, LLU-α, PNU-80873A, Isosorbid, D-Mannitol, D-Sorbitol, Fructose, Glycerin, Acetazolamid, Methazolamid, FR-179544, OPC-31260, Lixivaptan, Conivaptanhydrochlorid und dgl. Diuretische Mittel werden vorzugsweise verwendet für diabetische Komplikationen, Hypertension, kongestive Herzinsuffizienz oder Ödem und bevorzugter für Hypertension, kongestive Herzinsuffizienz oder Ödem, aufgrund der Verringerung des Blutdrucks oder Verbesserung von Ödem durch Erhöhen der Urinexkretion.
Als Calciumantagonisten werden beispielhaft genannt Aranidipin, Efonidipinhydrochlorid, Nicardipinhydrochlorid, Barnidipinhydrochlorid, Benidipinhydrochlorid, Manidipinhydrochlorid, Cilnidipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Nifedipin, Nilvadipin, Felodipin, Amlodipinbesilat, Pranidipin, Lercanidipinhydrochlorid, Isradipin, Elgodipin, Azelnidipin, Lacidipin, Vatanidipinhydrochlorid, Lemildipin, Diltiazemhydrochlorid, Clentiazemmaleat, Verapamilhydrochlorid, S-Verapamil, Fasudilhydrochlorid, Bepridilhydrochlorid, Gallopamilhydrochlorid und dgl.; als Vasodilatierungs-Antihypertensionsmittel werden beispielhaft genannt Indapamid, Todralazinhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid, Cadralazin, Budralazin und dgl.; als sympathetische Blockierungsmittel werden genannt Amosulalolhydrochlorid, Terazosinhydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid, Prazosinhydrochlorid, Doxazosinmesylat, Propranololhydrochlorid, Atenolol, Metoprololtartrat, Carvedilol, Nipradilol, Celiprololhydrochlorid, Nebivolol, Betaxololhydrochlorid, Pindolol, Tertatololhydrochlorid, Bevantololhydrochlorid, Timololmaleat, Carteololhydrochlorid, Bisoprololhemifumarat, Bopindololmalonat, Nipradilol, Penbutololsulfat, Acebutololhydrochlorid, Tilisololhydrochlorid, Nadolol, Urapidil, Indoramin und dgl.; als zentral wirkende Antihypertensionsmittel werden beispielhaft genannt Reserpin und dgl.; und als α₂-Adrenoceptoragonisten werden beispielhaft genannt Clonidinhydrochlorid, Methyldopa, CHF-1035, Guanabenzacetat, Guanfacinhydrochlorid, Moxonidin, Lofexidin, Talipexolhydrochlorid und dgl. Diese Wirkstoffe werden vorzugsweise für Hypertension verwendet.
Als Antiplättchenmittel werden beispielhaft genannt Ticlopidinhydrochlorid, Dipyridamol, Cilostazol, Ethylicosapentat, Sarpogrelathydrochlorid, Dilazepdihydrochlorid, Trapidil, Beraprostnatrium, Aspirin und dgl. Antiplättchenmittel werden vorzugsweise verwendet für Arteriosklerose oder kongestive Herzinsuffizienz.
Als Harnsäuresyntheseinhibitoren werden beispielhaft genannt Allopurinol, Oxypurinol und dgl.; als Harnsäure-ausscheidende Mittel werden beispielhaft genannt Benzbromaron, Probenecid und dgl.; und als Urinalkalisierungsmittel werden beispielhaft genannt Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcitrat, Natriumcitrat und dgl. Diese Wirkstoffe werden vorzugsweise verwendet für Hyperurikämie oder Gicht.
Im Falle der Verwendung in Kombination mit Wirkstoffen, die von SGLT2-Inhibitoren verschieden sind, z.B. bei der Verwendung für Diabetes, ist die Kombination mit mindestens einem Mitglied aus der Gruppe vorteilhaft, bestehend aus einem Insulinsensitivitätsverstärker, einem Glucoseabsorptioninhibitor, einem Biguanid, einem Insulinsekretionsverstärker, einem Insulinpräparat, einem Glucagonrezeptorantagonisten, einem Insulinrezeptorkinasestimulans, einem Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitor, einem Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor, einem Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, einem Glycogenphosphorylaseinhibitor, einem Glucose-6-phosphataseinhibitor, einem Fructosebisphosphataseinhibitor, einem Pyruvatdehydrogenaseinhibitor, einem hepatitische Gluconegenese-Inhibitor, D-Chiroinsitol, einem Glycogensynthasekinase-3-Inhibitor, Glucagon-ähnlichen Peptid-1, einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Analogen, einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten, Amylin, einem Amylin-Analogen, einem Amylinagonisten und einen Appetitzügler; die Kombination mit mindestens einem Element der Gruppe, bestehend aus einem Insulinsensitivitätsverstärker, einem Glucoseabsorptionsinhibitor, einem Biguanid, einem Insulinsekretionsverstärker, einem Insulinpräparat, einem Glucagonrezeptorantagonisten, einem Insulinrezeptorkinasestimulans, einem Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitor, einem Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor, einem Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, einem Glycogenphosphorylaseinhibitor, einem Glucose-6-phosphataseinhibitor, einem Fructosebisphosphataseinhibitor, einem Pyruvatdehydrogenaseinhibitor, einem hepatitische Gluconeogenese-Inhibitor, D-Chiroinsitol, einem Glycogensynthasekinase-3-Inhibitor, Glucagon-artigen Peptid-1, einem Glucagon-artigen Peptid-1-Analogen, einem Glucagon-artigen Peptid-1-Agonisten, Amylin, einem Amylinanalogen und einem Amylinagonisten ist bevorzugter; und die Kombination mit mindestens einem Mitglied der Gruppe, bestehend aus einem Insulinsensitivitätsverstärker, einem Glucoseabsorptionsinhibitor, einem Biguanid, einem Insulinsekretionsverstärker und einem Insulinpräparat ist am bevorzugtesten. Ähnlich ist bei der Verwendung für diabetische Komplikationen die Kombination mit mindestens einem Element der Gruppe bevorzugt, bestehend aus einem Insulinsensivitätsverstärker, einem Glucoseabsorptionsinhibitor, einem Biguanid, einem Insulinsekretionsverstärker, einem Insulinpräparat, einem Glucagonrezeptorantagonisten, einem Insulinrezeptorkinasestimulans, einem Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitor, einem Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor, einem Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, einem Glycogenphosphorylaseinhibitor, einem Glucose-6-Phosphataseinhibitor, einem Fructosebisphosphataseinhibitor, einem Pyruvatdehydrogenaseinhibitor, einem hepatitische Gluconeogenese-Inhibitor, D-Chiroinsitol, Glycogensynthasekinase-3-Inhibitoren, Glucagon-ähnlichem Peptid-1, einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Analogen, einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten, Amylin, einem Amylin-Analogen, einem Amylinagonisten, einem Aldosereduktaseinhibitor, einem Inhibitor der Bildung fortgeschrittener Glycidierungsendprodukte, einem Proteinkinase-C-Inhibitor, einem γ-Aminobuttersäureantagonisten, einem Natriumkanalantagonisten, einem Transkriptionsfaktor-NF-κB-Inhibitor, einem Lipidperoxidaseinhibitor- einem N-acetylierte α-verknüpfte-Säure-Dipeptidase-Inhibitor, einem Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-I, einem von Plättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor, einem von Plättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor-Analogen, einem epidermalen Wachstumsfaktor, Nervenwachstumsfaktor, einem Carnitinderivat, Uridin, 5-Hydroxy-1-methylhidantoin, EGB-761, Bimoclomol, Sulodexid, Y-128, einem Angiotensin-konvertierendes Enzym-Inhibitor, einem neutrale Endopeptidase-Inhibitor, einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, einem Endothelin-konvertierendes Enzym-Inhibitor, einem Endothelinrezeptorantagonisten und einem diuretischen Mittel; und die Kombination mit mindestens einem Mitglied der Gruppe, bestehend aus einem Aldosereduktaseinhibitor, einem Angiotensin-konvertierendes Enzym-Inhibitor, einem neutrale Endopeptidase-Inhibitor und einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist bevorzugter. Darüber hinaus ist bei der Verwendung für Obesität die Kombination mit mindestens einem Mitglied der Gruppe bevorzugt, bestehend aus einem Insulinsensitivitätsverstärkungsmittel, einem Glucoseabsorptioninhibitor, einem Biguanid, einem Insulinsekretionsverstärkungsmittel, einem Insulinpräparat, einem Glucagonrezeptorantagonisten, einem Insulinrezeptorkinasestimulans, einem Tripeptidylpeptidase-II-Inhibitor, einem Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor, einem Proteintyrosinphosphatase-1B-Inhibitor, einem Glycogenphosphorylaseinhibitor, einem Glucose-6-phosphatase-Inhibitor, einem Fructosebisphosphataseinhibitor, einem Pyruvatdehydrogenaseinhibitor, einem hepatitische Gluconeogenese-Inhibitor, D-Chiroinsitol, einem Glycogensnythasekinase-3-Inhibitor, Glucagon-ähnliches Peptid-1, einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Analogen, einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Agonisten, Amylin, einem Amylin-Analogen, einem Amylin-Agonisten, einem β₃-Adrenoceptoragonisten und einem Appetitzügler; und die Kombination mit mindestens einem Mitglied der Gruppe, bestehend aus einem β₃-Adrenoceptoragonisten und einem Appetitzügler ist bevorzugter.
Wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei der praktischen Behandlung verwendet werden, werden verschiedene Dosisformen in Abhängigkeit von ihren Anwendungen verwendet. Als Beispiele der Dosisformen werden beispielhaft Pulver, Granalien, feine Granalien, Trockensirups, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Lösungen, Salben, Suppositorien, Breiumschläge und dgl. genannt, welche oral oder parenteral verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen oder durch Verdünnen und Lösen eines geeigneten pharmazeutischen Additivs, wie etwa Hilfsmittel, Desintegrationsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Puffer, isotonische Mittel, antiseptische Mittel, Feuchthaltemittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Lösehilfsmittel und dgl. und Formulieren des Gemischs gemäß pharmazeutisch üblicher Verfahren, in Abhängigkeit von ihren Dosisformen. Im Falle der Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit den Wirkstoffen, die von SGLT2-Inhibitoren verschieden sind, können sie hergestellt werden durch gemeinsames oder einzelnes Formulieren jedes Bestandteils.
Wenn die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei der praktischen Behandlung verwendet werden, ist die Dosis einer Verbindung, die durch die obige allgemeine Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon dargestellt wird, als der wirksame Bestandteil, geeignet festgelegt in Abhängigkeit vom Alter, dem Geschlecht, Körpergewicht und dem Grad der Symptome und der Behandlung jedes Patienten, was ungefähr im Bereich von 0,1 bis 1000 mg pro Tag pro erwachsenem Menschen ist im Falle einer oralen Verabreichung und ungefähr im Bereich von 0,01 bis 300 mg pro Tag für einen erwachsenen Menschen im Falle einer parenteralen Verabreichung, und die tägliche Dosis kann eine bzw. aufgeteilt in mehreren Dosen pro Tag sein und geeignet verabreicht werden. Ebenfalls kann im Falle der Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Wirkstoffen als SGLT2-Inhibitoren die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung abgesenkt werden in Abhängigkeit von der Dosis der Wirkstoffe, die von SGTL2-Inhibitoren verschieden sind.
Die vorliegende Erfindung wird im weiteren detaillierter veranschaulicht mittels der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Testbeispiele. Jedoch wird die Erfindung nicht darauf begrenzt.
Referenzbeispiel 1
4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol
Eine Suspension von Natriumhydrid (60%, 0,97 g), 3-(4-Bromphenyl)-1-propanol (1,0 g) und Benzylbromid (0,69 ml) in Benzol (24 ml) wurde unter Rückfluss für 7 Stunden gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 20/1), um 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol (1,4 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,85–2,00 (2H, m), 2,60–2,75 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,50 (2H, s), 7,00–7,10 (2H, m), 7,20–7,45 (7H, m).
Referenzbeispiel 2
Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat
Zu einer Lösung von 1-Brom-4-ethylbenzol (0,41 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden 1,45 mol/l tert-Butyllithium-n-Pentan-Lösung (2,3 ml) unter einer Argonatmosphäre bei –78°C gegeben. Nachdem das Gemisch bei –78°C für 10 Minuten gerührt wurde, wurde eine Lösung von Methyl-4-formyl-3-hydroxybenzoat (0,18 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem das Gemisch unter Eiskühlung für 45 Minuten gerührt wurde, wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um eine Diphenylmethanolverbindung (0,27 g) zu ergeben. Die erhaltene Diphenylmethanolverbindung (0,27 g) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,08 ml) und 10 Palladium-Kohle-Pulver (54 mg) wurden zu der Lösung zugegeben. Nachdem das Gemisch unter einer Wasseratmosphäre bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt wurde, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (0,20 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,01 (1 H, s), 7,05–7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz).
Referenzbeispiel 3
Methyl-3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)benzoat
Zu einer Lösung von 1-Allyloxy-4-brombenzol (3,1 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurden 1,45 ml/l tert-Butyllithium-n-Pentan-Lösung (11 ml) unter einer Argonatmosphäre bei –78°C gegeben. Nachdem das Gemisch bei –78°C für 5 Minuten gerührt wurde, wurde eine Lösung von Methyl-4-formyl-3-hydroxybenzoat (0,89 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem das Gemisch für 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um eine Diphenylmethanolverbindung (0,99 g) zu ergeben. Die erhaltene Diphenylmethanolverbindung (0,99 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,30 g) wurde zu der Lösung gegeben. Nachdem das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt wurde, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um Methyl-3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)benzoat (0,50 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70–1,85 (2H, m), 3,80–3,95 (5H, m), 3,97 (2H, s), 4,99 (1H, s), 6,75–6,90 (2H, m), 7,05–7,20 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz).
Referenzbeispiel 4
Methyl-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]benzoat
Zu einer Lösung von 2-(4-Bromphenyl)ethylalkohol (1,7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden 1,45 mol/l tert-Butyllithium-n-Pentan-Lösung (12,6 ml) unter einer Argonatmosphäre bei –78°C gegeben. Nachdem das Gemisch bei –78°C für 10 Minuten gerührt wurde, wurde eine Lösung von Methyl-4-formyl-3-hydroxybenzoat (0,50 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und Wasser zugegeben zu dem Reaktionsgemisch und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/3), um eine Diphenylmethanolverbindung (0,28 g) zu ergeben. Die erhaltene Diphenylmethanolverbindung (0,28 g) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,14 g) wurde zu der Lösung gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 14 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wurde, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1), um Methyl-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]benzoat (0,26 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,37 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,84 (2H, t, 6,5 Hz), 3,75–3,95 (5H, m), 4,01 (2H, s), 5,10 (1H, s), 7,05–7,25 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz).
Referenzbeispiel 5
2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]phenol
Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt aus 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol (3,2 g), Magnesium (0,25 g), einer katalytischen Menge Iod und Tetrahydrofuran (10,5 ml). Zu der erhaltenen Grignard-Reagenzlösung wurde eine Lösung von 2-(Methoxymethoxy)benzaldehyd (1,1 g) in Tetrahydrofuran (24 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 65°C für 25 Minuten gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (10 ml) und Wasser (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylactat = 5/1), um eine Diphenylmethanolverbindung (2,5 g) zu ergeben. Die erhaltene Diphenylmethanolverbindung (2,5 g) wurde in Ethanol (42 ml) gelöst, eine katalytische Menge von 10% Palladium-Kohle-Pulver wurde zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 7,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/2), um eine Phenlypropanolverbindung (1,6 g) zu ergeben. Nachdem die erhaltene Phenylpropanolverbindung (1,6 g) in Dichlormethan (29 ml) gelöst wurde, wurden 4-(Dimethylamino)pyridin (0,069 g), Triethylamin (1,0 ml) und Benzoylchlorid (0,79 ml) zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Ethylacetat (100 ml) und Wasser (30 ml) gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 20/1), um eine Esterverbindung (2,2 g) zu ergeben. Ein Gemisch aus der erhaltenen Esterverbindung (2,2 g), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,21 g) und Methanol (28 ml) wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1), um 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]phenol (1,8 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,00–2,15 (2H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,33 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,74 (1H, brs), 6,75–6,85 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,05–7,20 (6H, m), 7,35–7,50 (2H, m), 7,50–7,65 (1H, m), 8,00–8,10 (2H, m).
Referenzbeispiel 6
2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]phenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie in Referenzbeispiel 5 beschrieben, unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)brombenzol anstelle von 4-(3-Benzyloxypropyl)-brombenzol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,04 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (2H, s), 4,51 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,66 (1H, s), 6,75–6,85 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,05–7,25 (6H, m), 7,35–7,50, 2H, m), 7,50–7,60 (1H, m), 7,95–8,05 (2H, m).
Referenzbeispiel 7
5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (95 mg) in Diethylether (10 ml) wurde eine Lösung von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (0,27 g) in Diethylether (5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nachdem das Gemisch unter Rückfluss für 45 Minuten erhitzt wurde, wurden Wasser (0,1 ml), 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,1 ml) und Wasser (0,3 ml) aufeinanderfolgend zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch in 0,5 mol/l Chlorwasserstoffsäure gegossen und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat : 1/1), um eine reduzierte Verbindung (0,22 g) zu ergeben. Nachdem die erhaltene reduzierte Verbindung (0,22 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst wurde, wurden Vinylacetat (2 ml) und bis(Dibutylchlorzinn)oxid (24 mg) zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei 30°C für 19 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol (0,21 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,09 (3H, s), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,74 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,80–6,90 (1H, m), 7,05–7,20 (5H, m).
Referenzbeispiel 8
5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 7 beschriebene, unter Verwendung von Methyl-3-hydroxy-4-(4-propoxybenzyl)benzoat anstelle von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz) 1,70–1,85 (2H, m), 2,09 (3H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,91 (2H, s), 5,02 (2H, s), 5,28 (1H, s), 6,70–6,90 (4H, m), 7,00–7,20 (3H, m).
Referenzbeispiel 9
2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 7 beschriebene, unter Verwendung von Methyl-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyethy)benzyl]benzoat anstelle von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,03 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,82 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,05–7,20 (5H, m).
Referenzbeispiel 10
5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucoyranosid
Zu einer Lösung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol (0,59 g) und 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1-O-trichloracetoimidoyl-α-D-glucopyranose (1,1 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,31 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2/1–3/2), um 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (1,0 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80–3,95 (3H, m), 4,20 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,3, 12,3 Hz), 5,00–5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,15–5,40 (3H, m), 6,95–7,15 (7H, m).
Referenzbeispiel 11
5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 10 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenol anstelle von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70–1,85 (2H, m), 1,92 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,80–3,95 (5H, m), 4,20 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,3, 12,3 Hz), 5,00–5,10 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,15–5,40 (3H, m), 6,75–6,85 (2H, m), 6,95–7,10 (5H, m).
Referenzbeispiel 12
2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 10 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenol anstelle von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,85–3,95 (3H, m), 4,15–4,35 (4H, m), 5,00–5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,15–5,40 (3H, m), 6,95–7,15 (7H, m).
Referenzbeispiel 13
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-β-d-glucopyranosid
Natriummethoxid (28%ige Metanollösung; 0,3 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (1,0 g) in Methanol (12 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 7/1), um 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid (0,68 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,85–4,00 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85, 6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10–7,20 (3H, m).
Referenzbeispiel 14
5-Hydroxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 13 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 5-Acetoxymethyl-2-(4-propoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,70–1,85 (2H, m), 3,30–3,55 (4H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,80–3,95 (4H, m), 4,00 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,54 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70–6,85 (2H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05–7,20 (3H, m).
Referenzbeispiel 15
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 13 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]-5-acetoxymethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,60–3,75 (3H, m), 3,85–4,00 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,54 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,10–7,20 (3H, m).
Referenzbeispiel 16
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]phenol (0,49 g) und 1,2,3,4,6-peta-O-Acetyl-β-D-glucopyranose (1,7 g) in Toluol (5,2 ml) und Dichlormethan (2,2 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,56 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 25°C für 8 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Ethylacetat (70 ml) und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (2,5 ml) gelöst, Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,14 ml) wurde zu der Lösung gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 25°C für 12,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Ethylacetat (75 ml) und Wasser (20 ml) gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (7,5 ml) gelöst, Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,085 ml) wurde zu der Lösung gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 25°C für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 4/1). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben und die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0,47 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,35–3,55 (4H, m), 3,65–3,75 (3H, m), 3,88 (1H, dd, J = 1,8, 11,8 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,07 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,20 (7H, m).
Referenzbeispiel 17
2-[4-(3-Hydroxypropyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 16 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]phenol anstelle von 2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]phenol. ¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,70–1,85 (2H, m), 2,55–2,65 (2H, m), 3,30–3,60 (6H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,2, 11,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 11,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,20 (7H, m).
Referenzbeispiel 18
Methyl-4-[(2-benzyloxyphenyl)hydroxymethyl]benzoat
Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt aus 2-Benzyloxybrombenzol (5,3 g), Magnesium (0,49 g) und Tetrahydrofuran (160 ml). Das erhaltene Grignard-Reagenz wurde zu einer Lösung von Methylterephtalaldehydrat (3,3 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, um Methyl-4-[(2-Benzyloxyphenyl)-hydroxymethyl]benzoat (2,6 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,02 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,91 (3H, s), 5,00 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,07 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,90–7,05 (2H, m), 7,15, 7,35 (7H, m), 7,35–7,45 (2H, m), 7,90–8,00 (2H, m).
Referenzbeispiel 19
Methyl-4-(2-hydroxybenzyl)benzoat
Zu einer Lösung von Methyl-4-[(2-benzyloxyphenyl)hydroxymethyl]benzoat (2,6 g) in Ethanol (15 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,50 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, um Methyl-4(2-hydroxybenzyl)benzoat (1,7 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,89 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,80 (1H, s), 6,75–6,80 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,05–7,20 (2H, m), 7,25–7,35 (2H, m), 7,90–8,00 (2H, m).
Referenzbeispiel 20
Methyl-4-(2-benzyloxybenzyl)benzoat
Zu einer Lösung von Methyl-4-(2-hydroxybenzyl)benzoat (1,5 g) und Kaliumcarbonat (0,94 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde Benzylbromid (0,81 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 5 Stunden gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und zu dem Filtrat wurden Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um Methyl-4-(2-benzyloxybenzyl)benzoat (2,1 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,89 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,85–6,95 (2H, m), 7,10–7,40 (9H, m), 7,85–7,95 (2H, m).
Referenzbeispiel 21
4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylalkohol
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,47 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Methyl-4-(2-benzyloxybenzyl)benzoat (2,1 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C gegeben. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt wurde, wurde zu dem Gemisch Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde für zusätzliche 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylalkohol (1,9 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
4,02 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,85–6,95 (2H, m), 7,05–7,40 (11H, m).
Referenzbeispiel 22
4-(2-Benzyloxybenzyl)benzaldehyd
Zu einer Lösung von 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylalkohol (1,0 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Mangandioxid (10 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nachdem unlösliche Materialien durch Filtration entfernt wurden, wurde das Lösungsmittel des Filtrats unter verringertem Druck entfernt, um 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzaldehyd (0,97 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
4,08 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,90–7,00 (2H, m), 7,10–7,40 (9H, m), 7,70–7,80 (2H, m), 9,96 (1H, s).
Referenzbeispiel 23
Ethyl-(E)-3-[4-(2-hydroxybenzyl)phenyl]acrylat
Zu einer Lösung von Triethylphosphonoacetat (0,89 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (0,50 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzaldehyd (1,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 10/1), um Ethyl-(E)-3-[4-(2-benzyloxybenzyl)phenyl]acrylat (0,86 g) zu ergeben. Zu dem erhaltenen Ethyl-(E)-3-[4-(2-benzyloxybenzyl)phenyl]acrylat (0,86 g) wurden Trifluoressigsäure (9,5 ml), Wasser (0,5 ml) und Dimethylsulfid (1,0 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um Ethyl-(E)-3-(4-(2-hydroxybenzyl)phenyl]acrylat (0,51 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,01 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,96 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,75–6,80 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,05–7,20 (2H, m), 7,20–7,30 (2H, m), 7,40–7,50 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Referenzbeispiel 24
(E)-2-[4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Suspension von Ethyl-(E)-3-[4-(2-hydroxybenzyl)phenyl]acrylat (0,34 g) und 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-β-D-Glucopyranose (1,4 g) in Dichlormethan (3 ml) und Toluol (9 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,45 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um (E)-2-[4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)benzyl]phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,47 g) zu ergeben. Zu dieser Lösung des erhaltenen (E)-2-[4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)benzyl]phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosids (0,46 g) in Methanol (5 ml) wurde Natriummethoxid (0,010 g) gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Ethylacetat), um (E)-2-[4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0,31 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,3, 12,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 1,9, 12,0 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,15 (1H, dd, = 14,9 Hz), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,90–7,00 (1H, m), 7,05–7,20 (3H, m), 7,25–7,35 (2H, m), 7,45–7,55 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 16,1 Hz).
Referenzbeispiel 25
2-(4-Methoxycarbonylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-Glucopyranosid
Zu einer Suspension von Methyl-4-(2-hydroxybenzyl)benzoat (0,053 g) und 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-β-D-glucopyranose (0,26 g) in Dichlormethan (1 ml) und Toluol (3 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,083 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um 2-(4-Methoxycarbonylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-β-D-glucopyranosid (0,067 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,87 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,80–4,05 (6H, m), 4,16 (1H, dd, J = 2,7, 12,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,8, 12,4 Hz), 5,10–5,20 (2H, m), 5,25–5,35 (2H, m), 6,96–7,10 (3H, m), 7,15–7,25 (3H, m), 7,90–7,95 (2H, m).
Referenzbeispiel 26
4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol
Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt aus 4-Allyloxybrombenzol (1,7 g), Magnesium (0,19 g), einer katalytischen Menge Iod und Tetrahydrofuran (3 ml). Zu dem erhaltenen Grignard-Reagenz wurde eine Lösung von 2-(Methoxymethyloxy)benzaldehyd (0,88 g) in Tetrahydrofuran (19 ml) und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1), um 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol (1,2 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,78 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,31 (3H, s), 4,45–4,55 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,14 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,20–5,30 (1H, m), 5,35–5,45 (1H, m), 5,95–6,10 (2H, m), 6,80–6,90 (2H, m), 6,95–7,05 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 0,9, 8,2 Hz), 7,20–7,35 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 7,7 Hz).
Referenzbeispiel 27
4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon
Zu einer Lösung von 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol (1,2 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde ein Dess-Martin-Reagenz (1,1,1-Triacetyloxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on) (2,1 g) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Diethylether und 1 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon (1,1 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,33 (3H, s), 4,55–4,65 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,25–5,35 (1H, m), 5,35–5,50 (1H, m), 6,00–6,15 (1H, m), 6,85–7,00 (2H, m), 7,05–7,15 (1H, m), 7,15–7,25 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,35–7,50 (1H, m), 7,75–7,85 (2H, m).
Referenzbeispiel 28
4-Allyloxy-2'-hydroxybenzophenon
Zu einer Lösung von 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon (1,1 g) in Ethanol (15 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,96 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 15/1), um 4-Allyloxy-2'-hydroxybenzophenon (0,87 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
4,60–4,70 (2H, m), 5,30–5,40 (1H, m), 5,40–5,50 (1H, m), 6,00–6,16 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 6,95–7,05 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 1,0, 8,4 Hz), 7,45–7,55 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,65–7,75 (2H, m), 11,96 (1H, s).
Referenzbeispiel 29
2-(4-Allyloxybenzyl)phenol
Zu einer Lösung von 4-Allyloxy-2'-hydroxybenzophenon (0,87 g) in Tetrahydrofuran (14 ml) wurden Triethylamin (0,53 ml) und Methylchlorformiat (0,29 ml) bei 0°C gegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch für 1,5 Stunden gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Zu einer Lösung des Rückstands in Tetrahydrofuran (18 ml) und Wasser (9 ml) wurde Natriumborhydrid (0,52 g) bei 0°C zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch für 2,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 0,5 mol/l Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 8/1), um 2-(4-Allyloxybenzy)phenol (0,72 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,93 (2H, s), 4,45–4,55 (2H, m), 4,73 (1H, brs), 5,20–5,30 (1H, m), 5,35–5,45 (1H, m), 5,95–6,10 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 6,80–6,95 (3H, m), 7,05–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 30
2-(4-Allyloxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-(4-Allyloxybenzyl)phenol (0,20 g) und 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1-O-trichloracetoimidoyl-α-D-glucopyranose (0,45 g) in Dichlormethan (8,5 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,12 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung bzw. Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1), um 2-(4-Allyloxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,44 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,80–3,95 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,5, 12,3H), 4,45–4,55 (2H, m), 5,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,10–5,45 (5H, m), 5,95–6,10 (1H, m), 6,75–6,85 (2H, m), 6,95–7,10 (5H, m), 7,10–7,20 (1H, m).
Referenzbeispiel 31
4-(2-Benzyloxyethyl)-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 26 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)brombenzol anstelle von 4-Allyloxybrombenzol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,80 (1H, d, J = 5,7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,51 (2H, s), 5,10–5,20 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,95–7,05 (1H, m), 7,05–7,10 (1H, m), 7,10–7,20 (2H, m), 7,20–7,40 (9H, m).
Referenzbeispiel 32
4-(2-Benzyloxyethyl)-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 27 beschriebene unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol anstelle von 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,98 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,29 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,51 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,05–7,15 (1H, m), 7,15–7,25 (1H, m), 7,25–7,40 (8H, m), 7,40–7,50 (1H, m), 7,70–7,80 (2H, m).
Referenzbeispiel 33
4-(2-Benzyloxyethyl)-2'-hydroxybenzophenon
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 28 beschriebene, unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon anstelle von 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,55 (2H, s), 6,85–6,90 (1H, m), 7,05–7,10 (1H, m), 7,25–7,40 (7H, m), 7,45–7,55 (1H, m), 7,55–7,65 (3H, m), 12,02 (1H, s).
Referenzbeispiel 34
2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 29 beschriebene, unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)-2'-hydroxybenzophenon anstelle von 4-Allyloxy-2'-hydroxybenzophenon.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,62 (1H, s), 6,75–6,85 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,05–7,20 (6H, m), 7,20–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel 35
4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylchlorid
Zu einer Lösung von 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylalkohol (0,67 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde Thionylchlorid (0,48 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde destilliert, um 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylchlorid (0,68 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCL₃) δ ppm:
4,01 (2H, s), 4,56 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,85–7,40 (13H, m).
Referenzbeispiel 36
[4-(2-Benzyloxybenzyl)phenyl]acetonitril
Zu einer Lösung von 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzylchlorid (0,66 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Kaliumcyanid (0,40 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zu dem Gemisch wurde Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung bzw. Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1–3/1) um [4-(2-Benzyloxybenzyl)phenyl]acetonitril (0,54 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,70 (2H, s), 4,01 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,85–7,40 (13H, m).
Referenzbeispiel 37
[4-(2-Hydroxybenzyl)phenyl]acetonitril
Trifluoressigsäure (17 ml), Wasser (1 ml) und Dimethylsulfid (2 ml) wurden zu [4-(2-Benzyloxybenzyl)phenyl]acetonitril (0,41 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um [4-(2-Hydroxybenzyl)phenyl]acetonitril (0,26 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,71 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,76 (1H, s), 6,77 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 6,89 (1H, dt, 1,1, 7,5 Hz), 7,05–7,20 (2H, m), 7,20–7,30 (4H, m).
Referenzbeispiel 38
4-(2-Benzyloxybenzyl)benzoesäure
Zu einer Lösung von Methyl-4-(2-benzyloxybenzyl)benzoat (1,0 g) in Methanol (20 ml) wurde 2 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung (7,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 5 Stunden gerührt. Nachdem verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand gegeben wurde, um anzusäuern, wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzoesäure (0,72 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
4,01 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,10 (1H, m), 7,15–7,40 (9H, m), 7,75–7,85 (2H, m), 12,77 (1H, brs).
Referenzbeispiel 39
4-(2-Benzyloxybenzyl)benzamid
Zu einer Suspension von 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzoesäure (0,70 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,48 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, zu dem Rückstand wurde 28%-ige wässrige Ammoniaklösung (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzamid (0,62 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
3,98 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,10 (1H, m), 7,15–7,40 (10H, m), 7,70–7,80 (2H, m), 7,88 (1H, brs).
Referenzbeispiel 40
4-(2-Hydroxybenzyl)benzamid
Zu einer Suspension von 4-(2-Benzyloxybenzyl)benzamid (0,50 g) in Ethanol (10 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,10 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration gesammelt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, um 4-(2-Hydroxybenzyl)benzamid (0,31 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
3,90 (2H, s), 6,65–6,75 (1H, m), 6,75–6,85 (1H, m), 6,95–7,10 (2H, m), 7,20–7,30 (3H, m), 7,70–7,80 (2H, m), 7,86 (1H, brs), 9,40 (1H, s).
Referenzbeispiel 41
2-Benzyloxy-4'-(N,N-dimethylamino)diphenylmethanol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie diejenige, die in Referenzbeispiel 26 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-Benzyloxybrombenzol anstelle von 4-Allyloxybrombenzol und 4-(N,N-Dimethylamino)benzaldehyd anstelle von 2-(Methoxymethyloxy)benzaldehyd.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,77 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,93 (6H, s), 5,04 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,65–6,75 (2H, m), 6,85–7,05 (2H, m), 7,15–7,45 (9H, m).
Referenzbeispiel 42
2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenol
Zu einer Lösung von 2-Benzyloxy-4'-(N,N-dimethylamino)diphenylmethanol (0,85 g) in Ethanol (25 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,34 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 22 Stunden gerührt. Unslösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um 2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenol (0,35 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,91 (6H, s), 3,91 (2H, s), 4,73 (1H, s), 6,65–6,75 (2H, m), 6,75–6,85 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,05–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 43
2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie diejenige, die in Referenzbeispiel 30 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenol anstelle von 2-(4-Allyloxybenzyl)phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,92 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,89 (6H, s), 3,80–3,90 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,3, 12,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,7, 12,2 Hz), 5,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,15–5,25 (1H, m), 5,25–5,40 (2H, m), 6,60–6,70 (2H, m), 6,90–7,10 (5H, m), 7,10–7,20 (1H, m).
Referenzbeispiel 44
4-Benzyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 26 beschriebene, unter Verwendung von 2-(Methoxymethyloxy)brombenzol anstelle von 4-Allyloxybrombenzol und 4-Benzyloxybenzaldehyd anstelle von 2-(Methoxymethyloxy)benzaldehyd.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,78 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,29 (3H, s), 5,04 (2H, s), 5,10–5,20 (2H, m), 6,03 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,85–6,95 (2H, m), 6,95–7,10 (2H, m), 7,20–7,45 (9H, m).
Referenzbeispiel 45
4-Benzyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 27 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 4-Benzyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol anstelle von 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,31 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,95–7,05 (2H, m), 7,05–7,15 (1H, m), 7,15–7,25 (1H, m), 7,30–7,50 (7H, m), 7,75–7,85 (2H, m).
Referenzbeispiel 46
4-Benzyloxy-2'-hydroxybenzophenon
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 28 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 4-Benzyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon anstelle von 4-Allyloxy-2'-(methoxymethyloxy)benzophenon.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
5,16 (2H, s), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,10 (3H, m), 7,30–7,55 (6H, m), 7,63 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,65–7,75 (2H, m), 11,95 (1H, s).
Referenzbeispiel 47
2-[(4-Benzyloxy)benzyl]phenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 29 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 4-Benzyloxy-2'-hydroxybenzophenon anstelle von 4-Allyloxy-2'-hydroxybenzophenon.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,94 (2H, s), 4,70 (1H, s), 5,03 (2H, s), 6,75–6,80 (1H, m), 6,85–6,95 (3H, m), 7,05–7,20 (4H, m), 7,25–7,45 (5H, m).
Referenzbeispiel 48
2-[(4-Benzyloxy)benzyl]phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 30 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-[(4-Benzyloxy)benzyl]phenol anstelle von 2-(4-Allyloxybenzyl)phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,88 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,80–3,90 (3H, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,7, 12,3 Hz), 5,03 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,15–5,25 (1H, m), 5,25–5,40 (2H, m), 6,85–6,90 (2H, m), 6,95–7,10 (5H, m), 7,10–7,20 (1H, m), 7,25–7,45 (5H, m).
Referenzbeispiel 49
(E)-2-[4-(3-Hydroxy-1-prop-1-en-1-y1)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,036 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine Lösung von (E)-2-[4-(2-Ethoxycarbonylvinyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0,035 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Ethylacetat (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurden Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um (E)-2-[4-(3-Hydroxy-1-prop-1-en-1-yl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0,028 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,35–3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,0, 12,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 1,8, 12,0 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,1–4,25 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,30 (1H, dt, J = 5,9, 16,0 Hz), 6,50–6,60 (1H, m), 6,85–7,25 (6H, m), 7,25–7,35 (2H, m).
Referenzbeispiel 50
2-(4-Methoxycarbonylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Natriummethoxid (0,006 g) wurde zu einer Lösung von 2-(4-Methoxycarbonylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,066 g) in Methanol (5 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Ethylacetat), um 2-(4-Methoxycarbonylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,040 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, 5,4, 11,9 Hz), 3,85–3,95 (4H, m), 4,05 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,19 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,90–7,00 (1H, m), 7,05–7,15 (1H, m), 7,15–7,20 (2H, m), 7,30–7,40 (2H, m), 7,85–7,95 (2H, m).
Referenzbeispiel 51
2-(4-Allyloxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung; 0,030 ml) wurde zu einer Lösung von (2-(4-Allyloxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,44 g) in Methanol (2,5 ml) und Tetrahydrofuran (1,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemischs wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1), um 2-(4-Allyloxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,23 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,30–3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 4,9, 11,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 11,9 Hz), 3,92 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,45–4,55 (2H, m), 4,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,15–5,25 (1H, m), 5,30–5,40 (1H, m), 5,95–6,10 (1H, m), 6,75–6,85 (2H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,10 (1H, m), 7,10–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 52
2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenol (3,2 g) und 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-β-D-glucopyranose (12 g) in Toluol (34 ml) und Dichlormethan (17 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (3,8 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst und zu der Lösung wurde Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,39 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemischs wurde unter verringertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1), um 2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (3,4 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,35–3,55 (4H, m), 3,60–3,75 (3H, m), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,96 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,48 (2H, s), 4,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,20 (7H, m), 7,20–7,35 (5H, m).
Referenzbeispiel 53
2-(4-Carboxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-[4-(Methoxycarbonyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0,050 g) in Methanol (1 ml) wurde 2 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung (0,26 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf (Benzolsulfonylpropyl)silikagel gereinigt (Eluent: Methanol), um 2-(4-Carboxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,038 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,30–3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,1, 12,1 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,1 Hz), 4,04 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,19 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,85–5,00 (1H, m), 6,85–7,00 (1H, m), 7,05–7,15 (1H, m), 7,15–7,20 (2H, m), 7,30–7,40 (2H, m), 7,85–7,95 (2H, m).
Referenzbeispiel 54
2-(4-Cyanomethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
2-(4-Cyanomethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid wurde auf eine ähnliche Art wie in Referenzbeispiel 25 beschrieben hergestellt, unter Verwendung von 4-(2-Hydroxybenzyl)phenylacetonitril anstelle von Methyl-4-(2-hydroxybenzyl)benzoat. Dann wurde die Titelverbindung auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 50 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-(4-Cyanomethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Methoxycarbonylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,35–3,55 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,3, 12,1 Hz), 3,82 (2H, s), 3,88 (1H, dd, J = 2,1 12,1 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,12 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85–7,00 (1H, m), 7,00–7,10 (1H, m), 7,10–7,20 (2H, m), 7,20–7,30 (4H, m).
Referenzbeispiel 55
2-(4-Carbamoylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Suspension von 4-(2-Hydroxybenzyl)benzamid (0,063 g) und 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-β-D-glucopyranose (0,33 g) in Toluol (3 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,11 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um 2-(4-Carbamoylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid zu ergeben. Zu einer Lösung des erhaltenen 2-(4-Carbamoylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosids in Methanol (5 ml) wurde Natriummethoxid (0,005 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Ethylacetat/Ethanol = 5/1) um 2-(4-Carbamoylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,068 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,5, 11,9 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,1, 11,9 Hz), 4,04 (1H, d, = 14,9 Hz), 4,19 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90–7,00 (1H, m), 7,05–7,15 (1H, m), 7,15–7,20 (2H, m), 7,30–7,40 (2H, m), 7,70–7,80 (2H, m).
Referenzbeispiel 56
2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,10 g) in Methanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung; 0,007 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 70 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 8/1), um 2-[4-(N,N-Dimethylamino)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid (0,069 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,85 (6H, s), 3,35–3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,2, 12,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 1,9, 12,0 Hz), 3,89 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,98 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,65–6,75 (2H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,05 (1H, m), 7,05–7,10 (2H, m), 7,10–7,15 (2H, m).
Referenzbeispiel 57
2-[4-(Benzyloxy)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 51 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-[4-(Benzyloxy)benzyl]phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Allyloxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,35–3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,0, 12,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,92 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,03 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,03 (2H, s), 6,80–6,95 (3H, m), 7,00–7,10 (1H, m), 7,10–7,20 (4H, m), 7,25–7,45 (5H, m).
Referenzbeispiel 58
4-[2-(Methoxymethyloxy)ethyl]brombenzol
Zu einer Lösung von 2-(4-Bromphenyl)ethanol (1,0 g) und Diisopropylethylamin (1,3 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde Chlormethylmethylether (0,75 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 15/1– 10/1), um 4-[2-(Methoxymethyloxy)ethyl]brombenzol (1,2 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,28 (3H, s), 3,74 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,60 (2H, s), 7,05–7,15 (2H, m), 7,35–7,45 (2H, m).
Referenzbeispiel 59
2-Hydroxy-4-methoxy-4'-[2-methoxymethyloxy)ethyl]diphenylmethanol
Zu einer Lösung von 4-[2-(Methoxymethyloxy)ethyl]brombenzol (0,61 g) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tert-Butyllithium (1,5 mol/l Pentanlösung, 1,8 ml) unter einer Argonatmosphäre bei –78°C gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,15 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde für 25 Minuten nach Erwärmen auf 0°C gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2/1), um 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]diphenylmethanol (0,31 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,70–3,80 (5H, m), 4,61 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20–7,35 (4H, m), 8,04 (1H, s).
Referenzbeispiel 60
5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]diphenylmethanol (0,31 g) in Ethanol (10 ml) wurde 10 Palladium-Kohle-Pulver (0,061 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/2) um 5-Methoxy-2-{4-(2-methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol (0,19 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,29 (3H, s), 3,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,61 (2H, s), 4,77 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 61
5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol (0,19 g) und 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1-O-trichloracetoimidoyl-α-D-glucopyranose (0,40 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,088 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1), um 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,33 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,85 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,75–3,85 (2H, m), 3,80–3,95 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 2,4, 12,2 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 5,9, 12,2 Hz), 4,60 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,10–5,20 (1H, m), 5,25–5,35 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,00–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 62
Methyl-3-benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzoat
Zu einer Lösung von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (1,28 g) in N,N-Dimethylformamid (14 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,98 g) und Benzylbromid (0,62 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether zweimal extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1), um Methyl-3-benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzoat (1,6 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,22 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,90 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,00–7,20 (5H, m), 7,25–7,40 (5H, m), 7,55–7,65 (2H, m).
Referenzbeispiel 63
3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzoesäure
Methyl-3-benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzoat (1,6 g) wurde in einem Gemisch aus Tetrahyrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 2 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C für 1 Stunde gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Lösung mit 2 mol/l Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung für 3 Minuten gerührt und die Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzoesäure (1,4 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,96 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,05–7,15 (4H, m), 7,20–7,40 (6H, m), 7,50 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 12,84 (1H, s).
Referenzbeispiel 64
5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenol
Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzoesäure (1,4 g) und Triethylamin (1,3 ml) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (1,3 g) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 100°C für 1 Stunde gerührt. Benzylalkohol (1,6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 7 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemischs wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um Benzyl-N-[3-benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]carbamat (1,4 g) zu ergeben. Zu einer Lösung des erhaltenen Benzyl-N-[3-benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]carbamats (1,4 g) in Methanol (15 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,28 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 11 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1), um 5-Amino-2-(4-ethybenzyl)phenol (0,54 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,56 (2H, brs), 3,85 (2H, s), 4,57 (1H, s), 6,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,25 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,05–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 65
Benzyl-N-[4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxyphenyl]carbamat
Zu einer Lösung von 5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenol (0,25 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid (0,41 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1), um Benzyl-N-[4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxyphenyl]carbamat (0,40 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,60 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,90 (2H, s), 5,00 (1H, brs), 5,19 (2H, s), 6,59 (1H, brs), 6,70 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,05–7,20 (5H, m), 7,30–7,45 (5H, m).
Referenzbeispiel 66
5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie in Referenzbeispiel 61 beschrieben, unter Verwendung von Benzyl-N-[4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxyphenyl]carbamat anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,85 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,70–3,95 (3H, m), 4,10–4,40 (2H, m), 5,00–5,40 (6H, m), 6,63 (1H, brs), 6,74 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95–7,10 (4H, m), 7,20–7,60 (6H, m).
Referenzbeispiel 67
5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,35 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,07 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2/3 – Dichlormethan/Ethylacetat = 1/1), um 5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,19 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,84 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,59 (2H, brs), 3,70–3,90 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,5, 12,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,3, 12,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,10–5,35 (3H, m), 6,34 (1H, dd, J = 2,1, 8,0 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 68
2-(Methoxymethyloxy)-4,6-dimethylbenzaldehyd
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyd (0,75 g) und Diisopropylethylamin (1,4 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde Chlormethylmethylether (0,57 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 20/1), um 2-(Methoxymethyloxy)-4,6-dimethylbenzaldehyd (0,57 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,34 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,51 (3H, s), 5,26 (2H, s), 6,65–6,70 (1H, m), 6,85–6,90 (1H, m), 10,61 (1H, s).
Referenzbeispiel 69
4'-(3-Benzyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethanol
Ein Grignard-Reagenz wurde aus 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol (1,3 g), Magnesium (0,11 g), einer katalytischen Menge Iod und Tetrahydrofuran (4,4 ml) hergestellt. Zu dem erhaltenen Grignard-Reagenz wurde eine Lösung von 2-(Methoxymethyloxy)-4,6-dimethylbenzaldehyd (0,57 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um 4'-(3-Benzyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethanol (1,1 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,80–1,95 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,60–2,75 (2H, m), 3,12 (3H, s), 3,46 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,91 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,49 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,03 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,70–6,75 (1H, m), 6,75–6,80 (1H, m), 7,05–7,10 (2H, m), 7,15–7,20 (2H, m), 7,20–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel 70
4'-(3-Hydroxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan
Zu einer Lösung von 4'-(3-Benzyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethanol (1,1 g) in Ethanol (27 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,46 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt, um 4'-(3-Hydroxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan (0,85 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,80–1,90 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,60–2,70 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,60–3,70 (2H, m), 4,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,65–6,70 (1H, m), 6,75–6,85 (1H, m), 7,00–7,10 (4H, m).
Referenzbeispiel 71
4'-(3-Benzoyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan
Zu einer Lösung von 4'-(3-Hydroxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan (0,85 g), Triethylamin (0,49 ml) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,033 g) in Dichlormethan (14 ml) wurde Benzoylchlorid (0,38 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unterverringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 20/1), um 4'-(3-Benzoyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan (1,1 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,00–2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,65–2,75 (2H, m), 3,36 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,25–4,35 (2H, m), 5,13 (2H, s), 6,65–6,70 (1H, m), 6,75–6,85 (1H, m), 7,00–7,10 (4H, m), 7,40–7,50 (2H, m), 7,50–7,60 (1H, m), 8,00–8,10 (2H, m).
Referenzbeispiel 72
2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]-3,5-dimethylphenol
Zu einer Lösung von 4'-(3-Benzoyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan (1,1 g) in Methanol (13 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,096 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 6/1), um 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]-3,5-dimethylphenol. (0,89 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,00–2,10 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,65–2,80 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,25–4,35 (2H, m), 4,53 (1H, s), 6,45–6,55 (1H, m), 6,60–6,70 (1H, m), 7,00–7,15 (4H, m), 7,40–7,50 (2H, m), 7,50–7,60 (1H, m), 8,00–8,10 (2H, m).
Referenzbeispiel 73
4'-(2-Benzyloxyethyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethanol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 69 beschriebene, unter Verwendung von 4-(2-Benzyloxyethyl)brombenzol anstelle von 4-(3-Benzyloxypropyl)brombenzol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,13 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,50 (2H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,02 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,03 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,70–6,75 (1H, m), 6,75–6,80 (1H, m), 7,10–7,35 (9H, m).
Referenzbeispiel 74
4'-(2-Hydroxyethyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie diejenige, die in Referenzbeispiel 70 beschrieben ist, unter Verwendung von 4'-(2-Benzyloxyethyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethanol anstelle von 4'-(3-Benzyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethanol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,31 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,37 (3H, s), 3,75–3,85 (2H, m), 4,01 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,65–6,70 (1H, m), 6,75, 6,85 (1H, m), 7,05–7,10 (4H, m).
Referenzbeispiel 75
4'-(2-Benzoyloxyethyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie in Referenzbeispiel 71 beschrieben, unter Verwendung von 4'-(2-Hydroxyethyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan anstelle von 4'-(3-Hydroxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,33 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,11 (2H, s), 6,65–6,70 (1H, m), 6,75–6,85 (1H, m), 7,00–7,10 (2H, m), 7,10–7,15 (2H, m), 7,35–7,45 (2H, m), 7,50–7,60 (1H, m), 7,95–8,05 (2H, m).
Referenzbeispiel 76
2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]-3,5-dimethylphenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie in Referenzbeispiel 72 beschrieben, unter Verwendung von 4'-(2-Benzoyloxyethyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan anstelle von 4'-(3-Benzoyloxypropyl)-2-(methoxymethyloxy)-4,6-dimethyldiphenylmethan.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, s), 4,49 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, brs), 6,45–6,55 (1H, m), 6,60–6,65 (1H, m), 7,05–7,20 (4H, m), 7,35–7,45 (2H, m), 7,50–7,60 (1H, m), 7,95–8,05 (2H, m).
Referenzbeispiel 77
2-(4-Ethylbenzyl)-5-methylaminophenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,42 g) und Methyliodid (0,067 ml) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde Natriumhydrid (60%, 0,034 g) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 5 Stunden gerührt. Methyliodid (0,13 ml) und Natriumhydrid (60%, 0,020 g) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für zusätzlich 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2/1), um 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,30 g) zu ergeben. Zu der Lösung des erhaltenen 5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-acetyl-β-D-glucopyranosids (0,30 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,060 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1), um 2-(4-Ethylbenzyl)-5-methylaminophenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosit (0,15 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,84 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,81 (3H, s), 3,65 (1H, brs), 3,70–3,95 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,5, 12,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 5,0, 12,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,10–5,20 (1H, m), 5,20–5,35 (2H, m), 6,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00–7,10 (4H, m).
Referenzbeispiel 78
4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxybenzamid
Zu einem Gemisch von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (0,20 g) und 28%-iger wässriger Ammoniaklösung (6 ml) in Ethanol (3 ml) wurde Ammoniumchlorid (0,079 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 100°C in einem verschlossenen Rohr für 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde ein Gemisch (10/1) von Dichlormethan und Methanol gegeben. Unlösliche Materialien wurden gesammelt und getrocknet, um 4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxybenzamid (0,065 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,54 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,85 (2H, s), 7,00–7,15 (6H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,72 (1H, brs), 9,56 (1H, s).
Referenzbeispiel 79
5-Carbamoyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 61 beschriebene, unter Verwendung von 4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxybenzamid anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,85 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,04 (6H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80–4,00 (2H, m), 4,00–4,35 (3H, m), 5,05–5,20 (1H, m), 5,20–5,30 (1H, m), 5,30–5,45 (2H, m), 6,95–7,20 (5H, m), 7,40–7,55 (1H, m), 7,55–7,65 (1H, m).
Referenzbeispiel 80
2-Hydroxy-4-(methoxymethyloxy)benzaldehyd
Zu einer Suspension von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (0,83 g) und Cäsiumcarbonat (1,7 g) in Acetonitril (30 ml) wurde Chlormethylmethylether (0,55 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um 2-Hydroxy-4-(methoxymethyloxy)benzaldehyd (0,84 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,48 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 9,74 (1H, s), 11,37 (1H, s).
Referenzbeispiel 81
4'-Ethyl-2-hydroxy-4-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol
Zu einer Lösung von 1-Brom-4-ethylbenzol (0,46 g) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tert-Butyllithium (1,45 mol/l Pentanlösung, 1,9 ml) unter einer Argonatmosphäre bei –78°C gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2-Hydroxy-4-methoxymethyloxybenzaldehyd (0,18 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und nach Erwärmen auf 0°C wurde das Gemisch für 15 Minuten gerührt. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1), um 4'-Ethyl-2-hydroxy-4-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol (0,30 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,80 (1H, d, J = 7,31 Hz), 3,45 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, 8,5 Hz), 7,15–7,25 (2H, m), 7,25–7,35 (2H, m), 8,07 (1H, s).
Referenzbeispiel 82
2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenol
Zu einer Lösung von 4'-Ethyl-2-hydroxy-4-(methoxymethyloxy)diphenylmethanol (0,14 g) in Ethanol (5 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,058 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1), um 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenol (0,12 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,47 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,73 (1H, s), 5,13 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,10–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 83
2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie in Referenzbeispiel 61 beschrieben, unter Verwendung von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenol anstelle von 5-Methoxy-2-{4-(2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,46 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,84 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,85–3,95 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 2,3, 12,2 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,5, 12,2 Hz), 5,05–5,25 (4H, m), 5,25–5,40 (2H, m), 6,69 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 84
2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenol
Zu 3,5-Dimethylphenol (12 g) wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (4,2 g) und 4-Methoxybenzylchlorid (14 ml) bei 85°C gegeben und das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan), um 2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenol (5,1 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,53 (1H, s), 6,45–6,55 (1H, m), 6,55–6,65 (1H, m), 6,75–6,85 (2H, m), 7,00–7,10 (2H, m).
Referenzbeispiel 85
2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenol (4,0 g) und 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-O-trichloracetoimidoyl-α-D-glucopyranose (8,9 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (2,5 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wurde Ethanol gegeben. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um 2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (7,8 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,65 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 15,5 Hz), 3,80–3,95 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 2,5, 12,2 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 5,8, 12,2 Hz), 5,00–5,20 (2H, m), 5,20–5,35 (2H, m), 6,70–6,80 (4H, m), 6,85–7,00 (2H, m).
Referenzbeispiel 86
3-Hydroxy-4-(4-methoxybenzylbenzamid)
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die im Referenzbeispiel 78 beschriebene, unter Verwendung von Methyl-3-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)benzoat anstelle von Methyl-4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat. Die Reinigung wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel durchgeführt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 8/1).
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,74 (3H, s), 3,89 (2H, s), 6,75–6,85 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05–7,15 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Referenzbeispiel 87
3-Hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)benzonitril
Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)benzamid (0,047 g) und Triethylamin (0,30 ml) in Dichlormethan (1,8 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,34 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 9/1), um 3-Hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)benzonitril (0,014 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,80 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,80–6,90 (2H, m), 7,05–7,15 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Referenzbeispiel 88
5-Cyano-2-(4-methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie die in Referenzbeispiel 61 beschriebene, unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)benzonitril anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,93 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,87 (2H, s,), 3,90–4,00 (1H, m), 4,15–4,30 (2H, m), 5,05–5,20 (2H, m), 5,25–5,45 (2H, m), 6,75–6,90 (2H, m), 6,95–7,10 (2H, m), 7,10–7,20 (1H, m), 7,20–7,35 (2H, m).
Referenzbeispiel 89
2-Hydroxy-4,4'-dimethoxydiphenylmethanol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 59 beschriebene, unter Verwendung von 4-Bromanisol anstelle von 4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]brombenzol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,66 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,95 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,85–6,95 (2H, m), 7,25–7,35 (2H, m), 8,10 (1H, s).
Referenzbeispiel 90
5-Methoxy-2-(4-methoxybenzyl)phenol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie die in Referenzbeispiel 60 beschriebene, unter Verwendung von 2-Hydroxy-4,4'-dimethoxydiphenylmethanol anstelle von 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]diphenylmethanol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,67 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,75–6,90 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05–7,20 (2H, m).
Referenzbeispiel 91
5-Methoxy-2-(4-methoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie die in Referenzbeispiel 61 beschriebene, unter Verwendung von 5-Methoxy-2-(4-methoxybenzyl)phenol anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,88 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 3,70–3,95 (9H, m), 4,19 (1H, dd, J = 2,5, 12,2 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 5,9, 12,2 Hz), 5,07 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,10–5,40 (3H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,75–6,85 (2H, m), 6,984 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00–7,10 (2H, m).
Referenzbeispiel 92
3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzylalkohol
Zu einer Lösung von Methyl-4-(4-ethylbenzyl)-3-hydroxybenzoat (1,3 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden Kaliumcarbonat (0,79 g) und Benzylbromid (0,62 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 13 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether (10 ml) gelöst und die Lösung wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,57 g) in Diethylether (50 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C wurden zu dem Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend Wasser (0,60 ml), 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,60 ml) und Wasser (1,8 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2/1), um 3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)benzylalkohol (1,3 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,22 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,57 (1H, t, J = 6,2 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,65 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,07 (2H, s), 6,87 (1H, dd, J = 1,1, 7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,05–7,15 (5H, m), 7,25–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel 93
[3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]acetonitril
Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)-benzylalkohol (0,87 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Triethylamin (0,44 ml und Methansulfonylchlorid (0,22 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,5 mol/l Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und Kaliumcyanid (0,68 g) und eine katalytische Menge Natriumiodid wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 12 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 5/1–3/1), um [3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]acetonitril (0,41 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,70 (2H, s), 3,97 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,80–6,90 (2H, m), 7,05–7,15 (5H, m), 7,25–7,45 (5H, m).
Referenzbeispiel 94
2-[3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]acetamid
Zu einem Gemisch von [3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]acetonitril (0,41 g) in Ethanol (5 ml) und Wasser (10 ml) wurde Kaliumhydroxid (0,68 g) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2 mol/l Chlorwasserstoffsäure gegeben, um anzusäuern und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um [3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]essigsäure (0,41 g) zu ergeben. Zu einer Lösung der erhaltenen [3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]essigsäure (0,41 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Pyridin (0,19 ml), di-tert-Butylcarbonat (0,50 g) und Ammoniumhydrogencarbonat (0,18 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 mol/l Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1), um 2-[3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]acetamid (0,38 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,25–3,40 (2H, m), 3,85 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,78 (1H, dd, J = 1,0, 7,9 Hz), 6,84 (1H, brs), 6,98 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,00–7,10 (5H, m), 7,25–7,45 (6H, m).
Referenzbeispiel 95
2-[4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxyphenyl]acetamid
Zu einer Lösung von 2-[3-Benzyloxy-4-(4-ethylbenzyl)phenyl]acetamid (0,38 g) in Methanol (5 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,075 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 30/1–20/1), um 2-[4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxyphenyl]acetamid (0,16 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm:
1,13 (3H, t-J = 7,6 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,22 (2H, s), 3,77 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,81 (1H, brs), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00–7,15 (4H, m), 7,37 (1H, brs), 9,27 (1H, s).
Referenzbeispiel 96
5-Carbamoylmethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie die in Referenzbeispiel 61 beschrieben ist, unter Verwendung von 2-[4-(4-Ethylbenzyl)-3-hydroxyphenyl]acetamid anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, s), 3,80–3,95 (3H, m), 4,15–4,30 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,15–5,25 (1H, m), 5,25–5,40 (3H, m), 5,48 (1H, brs), 6,91 (1H, dd, J = 1,4, 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,00–7,15 (5H, m).
Referenzbeispiel 97
2-Hydroxy-4'-methoxy-4-(methoxymethyl)diphenylmethanol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie in Referenzbeispiel 59 beschrieben, unter Verwendung von 4-Bromanisol anstelle von 4[2-(methoxymethyloxy)ethyl]brombenzol bzw. 2-Hydroxy-4-methoxymethylbenzaldehyd anstelle von 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
2,71 (1H, d, J = 3,1 Hz), 3,37 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,39 (2H, s), 5,99 1H, d, J = 3,1 Hz), 6,70–6,85 (2H, m), 6,85–6,95 (3H, m), 7,25–7,35 (2H, m), 7,98 (1H, s).
Referenzbeispiel 98
2-(4-Methoxybenzyl)-5-methoxymethylphenol
Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4'-methoxy-4-(methoxymethyl)diphenylmethanol (0,17 g) in Ethanol (11 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,051 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 3/1–2/1), um 2-(4-Methoxybenzyl)-5-methoxymethylphenol (0,082 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
3,38 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,39 (2H, s), 4,77 (1H, s), 6,75–6,90 (4H, m), 7,00–7,20 (3H, m).
Referenzbeispiel 99
2-(4-Methoxybenzyl)-5-methoxymethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie in Referenzbeispiel 61 beschrieben, unter Verwendung von 2-(4-Methoxybenzyl)-5- methoxymethylphenol anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenol.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm:
1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,85–3,95 (1H, m), 4,10–4,30 (2H, m), 4,30–4,50 (2H, m), 5,10–5,25 (2H, m), 5,25–5,40 (2H, m), 6,75–6,85 (2H, m), 6,90–7,10 (5H, m).
Referenzbeispiel 100
5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyl)ethyl]benzyl}phenyl-β-d-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,13 g) in Methanol (8 ml) wurde 2 mol/l Natriumhydroxid (0,50 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 25 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 7/1), um 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-β-D-glucopyranosid (0,053 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30–3,55 (4H, m), 3,60–3,75 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz), 4,00 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,57 (2H, s), 4,85–4,95 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 101
5-[2-(Benzyloxy)ethyloxy]-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Suspension von 2-(4-Ethybenzyl)-5-hydroxyphenyl-β-D-glucopyranosid (0,039 g) und Cäsiumcarbonat (0,098 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde (2-Bromethyl)benzylether (0,025 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 3,5 Stunden gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 6/1), um 5-[2-(Benzyloxy)ethyloxy]-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,022 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,75–3,85 (2H, m), 3,86 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,1 Hz), 3,98 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,05–4,15 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,80–4,90 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00–7,20 (4H, m), 7,20–7,40 (5H, m).
Referenzbeispiel 102
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-5-methoxyphenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-β-D-glucopyranosid (0,053 g) in Methanol (2,3 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,032 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch Triethylamin (0,5 ml) gegeben und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 6/1), um 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-5-methoxyphenyl-β-D-glucopyranosid (0,023 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,76 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,60–3,75 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 1,9, 12,2 Hz), 3,99 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,85–4,95 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 103
5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucoypranosid (0,19 g) in Methanol (3,5 ml) wurde Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung; 0,064 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 50 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Präzipitierte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)-phenyl-β-D-glucopyranosid (0,12 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,30–3,50 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,4, 12,0 Hz), 3,81 (1H, d, J = 15,0 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,92 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,80–4,95 (1H, m), 6,33 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 104
2-[4-(3-Hydroxypropyl)benzyl]-3,5-dimethylphenyl-β-d-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]-3,5-dimethylphenol (0,72 g) und 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-β-D-glucopyranose (2,3 g) in Toluol (7 ml) und Dichlormethan (3 ml) wurde Bortrifluoriddiethyletherkomplex (0,73 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (6 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,19 ml) wurde zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei 30°C für 7,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Ethylacetat und Wasser gegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,075 ml) wurde zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei 30°C für 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 8/1). Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben und die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um 2-[4-(3-Hydroxypropyl)benzyl]-3,5-dimethylphenyl-β-D-glucopyranosid (0,58 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,70–1,85 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,55–2,65 (2H, m), 3,30–3,45 (4H, m), 3,45–3,60 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,3, 11,9 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 2,3, 11,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,80–4,90 (1H, m), 6,65–6,70 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 6,95–7,10 (4H, m).
Referenzbeispiel 105
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]-3,5-dimethylphenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 104 beschriebene, unter Verwendung von 2-[4-(2-Benzoyloxyethyl)benzyl]-3,5-dimethylphenol anstelle von 2-[4-(3-Benzoyloxypropyl)benzyl]-3,5-dimethylphenol.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,13 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,30–3,45 (4H, m), 3,60–3,75 (3H, m), 3,86 (1H, dd, J = 2,3, 11,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 15,4 Hz), 4,80–4,90 (1H, m), 6,65–6,70 (1H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,10 (4H, m).
Referenzbeispiel 106
2-(4-Ethylbenzyl)-5-methylaminophenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Referenzbeispiel 103 beschriebene, unter Verwendung von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-methylaminophenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-d-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,7, 12,1 Hz), 3,75–4,00 (3H, m), 4,80–4,90 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 107
5-Carbamoyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-Carbamoyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,13 g) in Methanol (3 ml) wurde Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,043 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf (Benzolsulfonylpropyl)-Silikagel gereinigt (Eluent: Methanol). Zu der erhaltenen Verbindung wurde Diethylether gegeben und die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um 5-Carbamoyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucpyranosid (0,079 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,60 (4H, m), 3,70 (1H, dd, J = 7,2, 12,1 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 2,2, 12,1 Hz), 4,00 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,05–7,20 (5H, m), 7,44 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Referenzbeispiel 108
2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie in Referenzbeispiel 100 beschrieben, unter Verwendung von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,35–3,55 (7H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,0, 12,2 Hz), 3,80–3,95 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,80–4,96 (1H, m), 5,05–5,20 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00–7,20 (4H, m).
Referenzbeispiel 109
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxyphenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 102 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(methoxymethyloxy)phenyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,35–3,55 (4H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,85–3,95 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,80–4,90 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 110
2-(4-Ethylbenzyl)-5-(2-hydroxyethyloxy)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 5-[2-(Benzyloxy)ethyloxy]-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,022 g) in Ethanol (1 ml) wurde 10% Palladium-Kohle-Pulver (0,0082 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 6/1), um 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(2-hydroxyethyloxy)phenyl-β-D-glucopyranosid (0,013 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,5, 12,1 Hz), 3,80–3,95 (4H, m), 3,95–4,05 (3H, m), 4,85–4,90 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,00–7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 111
2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Suspension von 2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-glucopyranosid (7,4 g) in Ethanol (150 ml) wurde 2 mol/l Natriumhydroxid (65 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um 2-(4-Methoxybenzyl)-3,5-dimethylphenyl-β-D-glucopyranosid (5,2 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,13 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,30–3,50 (4H, m), 3,60–3,75 (4H, m), 3,80–4,00 (2H, m), 4,00–4,20 (1H, m), 4,80–4,90 (1H, m), 6,60–6,80 (3H, m), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,10 (2H, m).
Referenzbeispiel 112
5-Cyano-2-(4-methoxybenzyl)-phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 100 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 5-Cyano-2-(4-metoxybenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Methoxy-2-{4-[2-(methoxymethyloxy)ethyl]benzyl}phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,30–3,45 (1H, m), 3,45–3,60 (3H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,9, 12,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J = 2,2, 12,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,07 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75–6,85 (2H, m), 7,10–7,20 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Referenzbeispiel 113
5-Methoxy-2-(4-methoxybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 103 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von 5-Methoxy-2-(4-methoxybenzol)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Amino-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,8, 12,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80–4,00 (3H, m), 4,80–4,95 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,70–6,85 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,05–7,20 (2H, m).
Referenzbeispiel 114
5-Carbamoylmethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Referenzbeispiel 107 beschriebene hergestellt, unter Verwendung 5-Carbamoylmethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 5-Carbamoyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,30–3,55 (6H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,7, 12,2 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 2,2, 12,2 Hz), 3,92 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,03 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00–7,20 (5H, m).
Referenzbeispiel 115
5-[3-(Ethoxycarbonyl)propyloxy]-2-(4-ethybenzyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Suspension von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxyphenyl-β-D-glucopyranosid (0,051 g) und Cäsiumcarbonat (0,13 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Ethyl-4-brombutyrat (0,028 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 9/1), um 5-[3-(Ethoxycarbonyl)propyloxy]-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-β-D-glucpyranosid (0,028 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95–2,10 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,55 (4H, m), 3,68 (1H, dd, J = 5,7, 12,1 Hz), 3,80–4,05 (5H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,88 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,00, 7,15 (4H, m).
Referenzbeispiel 116
2-(4-Methoxybenzyl)-5-methoxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-(4-Methoxybenzyl)-5-methoxymethylphenyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (0,14 g) in Methanol (3 ml) wurde Natriummethoxid (28%-ige Methanollösung, 0,047 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf (Benzolsulfonylpropyl)-Silikagel gereinigt (Eluent: Methanol), um 2-(4-Methoxybenzyl)-5-methoxymethylphenyl-β-d-glucopyranosid (0,084 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
3,35 (3H, s), 3,30–3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,5, 12,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,80–3,95 (2H, m), 4,01 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,35–4,45 (2H, m), 4,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75–6,85 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10–7,20 (3H, m).
Beispiel 1
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid (0,075 g) in 2,4,6-Trimethylpyridin (2 ml) wurde Ethylchlorformiat (0,037 ml, 2 mol-Äquivalent) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 mol/l Chlorwasserstoffsäure gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 mol/l Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) und umkristallisiert (Umkristallisationslösungsmittel: Aceton/Hexan = 1/1), um 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid (0,020 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20–1,30 (3H, m), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,05–4,20 (2H, m), 4,26 (1H, dd, J = 6,6, 11,7 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 2,3, 11,7 Hz), 4,50–4,60 (2H, m), 4,90 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,90–7,15 (7H, m).
Beispiel 2–27
Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebenen, unter Verwendung ihrer entsprechenden Ausgangsmaterialien.
[Tabelle 1]
Beispiel 28
2-(4-Ethylbenzyl)-5-pivaloyloxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von Pivaloylchlorid (1,5 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,15–1,25 (12H, m), 2,58 (2H, q, = 7,6 Hz), 3,35–3,55 (4H, m), 3,65–3,75 (1H, m), 3,85–3,95 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,05 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,05 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J = 1,1, 7,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Beispiel 29
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-butyryl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Beispiel 1 beschriebene hergestellt, unter Verwendung von Butyrylchlorid (2,5 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,50–1,65 (2H, m), 2,25–2,35 (2H, m), 2,58 (2H, q, = 7,6 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 6,4, 11,8 Hz), 4,35–4,50 (1 H, m), 4,55 (2H, s), 4,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,90–7,15 (7H, m).
Beispiel 30
5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art wie die in Beispiel 1 beschriebene hergestellt, durch Verwendung von Acetylchlorid (2,5 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,70 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,03 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 6,4, 11,9 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 2,0, 11,9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,00–5,10 (2H, m), 6,90–7,15 (7H, m).
Beispiel 31
2-(4-Ethylbenzyl)-5-(ethoxycarbonyloxymethyl)phenyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebene.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,35–3,55 (4H, m), 3,71 (1H, dd, J = 5,0, 12,0 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 1,9, 12,0 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,05 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,00–5,15 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Beispiel 32
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-hexanoyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt, wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von Hexanoylchlorid (2,5 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20–1,35 (4H, m), 1,50–1,65 (2H, m), 2,25–2,40 (2H, m), 2,50–2,65 (2H, m), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,02 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 6,3, 11,9 Hz), 4,35–4,50 (1H, m), 4,55 (2H, s), 4,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,85–7,20 (7H, m).
Beispiel 33
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-pivaloyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von Pivaloylchlorid (1,5 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,14 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30–3,50 (3H, m), 3,50–3,65 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,01 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 6,3, 11,8 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,54 (2H, s), 4,90–5,00 (1H, m), 6,90–7,15 (7H, m).
Beispiel 34
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-isobutyloxycarbonyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von Isobutylchlorformiat (2,0 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80–1,95 (1H, m), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,40–3,60 (3H, m), 3,60–3,70 (1H, m), 3,80–3,90 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,9, 11,7 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 2,0, 11,7 Hz), 4,56 (2H, s), 4,80–5,00 (1H, m), 6,90–7,20 (7H, m).
Beispiel 35
2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-isopropyloxycarbonyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von Isopropylchlorformiat (2,0 mol-Äquivalent) anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,1 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,70 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 2,3, 11,7 Hz), 4,50–4,60 (2H, m), 4,70–4,85 (1H, m), 4,85–4,95 (1H, m), 6,90–7,20 (7H, m).
Beispiel 36
2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 1 beschriebene, unter Verwendung von 2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,35–3,40 (1H, m), 3,40–3,55 (2H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,05–4,20 (2H, m), 4,28 (1H, dd, J = 6,1, 11,7 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,48 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,05 (1H, m), 7,05–7,20 (6H, m), 7,20–7,35 (5H, m).
Beispiel 37
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid
Zu einer Lösung von 2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-Glucopyranosid (0,18 g) in Ethylacetat (4 ml) und Ethanol (1 ml) wurde 10 Palladium-Kohle-Pulver (0,072 g) gegeben und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol = 20/1–10/1), um 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid (0,11 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,05 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,05–4,20 (2H, m), 4,29 (1H, dd, J = 6,5, 11,7 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 2,2, 11,7 Hz), 4,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,05 (1H, m), 7,05–7,20 (6H, m).
Beispiel 38
2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 36 beschriebene, unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle von Ethylchlorformiat.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,01 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 6,4, 11,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 2,2, 11,9 Hz), 4,48 (2H, s), 4,89 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85–6,95 (1H, m), 7,00–7,05 (1H, m), 7,05–7,20 (6H, m), 7,20–7,35 (5H, m).
Beispiel 39
2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 37 beschriebene, unter Verwendung von 2-{[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
2,02 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 6,4, 11,8 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90–6,95 (1H, m), 7,00–7,20 (7H, m).
Beispiel 40
2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Art hergestellt wie die in Beispiel 38 beschriebene, unter Verwendung von 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid anstelle von 2-[4-(2-Benzyloxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid.
¹H-NMR (CD₃OD) δ ppm:
1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,30–3,55 (3H, m), 3,55–3,65 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,15–4,30 (3H, m), 4,38 (1H, dd, J = 2,2, 12,2 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90–7,00 (1H, m), 7,00–7,20 (7H, m).
Testbeispiel 1
Untersuchungen der inhibierenden Wirkung auf humane SGLT2-Aktivität
1) Aufbau des Plasmidvektors, der humanen SGLT2 exprimiert
Die Herstellung der cDNA-Bibliothek für PCR-Amplifikation wurde durch reverse Transkription einer Gesamt-RNA durchgeführt, die von humaner Niere stammt (Ursprung (Origen)) mit Oligo-dT als dem Primer, unter Verwendung des SUPERSCRIPT Präamplifikationssystems (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Das DNA-Fragment, das für humanen SGLT2 codiert, wurde amplifiziert durch die PCR-Reaktion, worin die humane Niere-cDNA-Bibliothek, die oben beschrieben ist, als das Templat verwendet wurde und die folgenden Oligonukleotide 0702 und 0712R, dargestellt als die Sequenznummern 1 bzw. 2, wurden als die Primer verwendet. Das amplifizierte DNA-Fragment wurde ligiert in pCR-Blunt (Invitrogen), ein Vektor zum Klonieren, gemäß eines Standardverfahrens des Kits. Das Escherichia coli HB101 wurde transformiert gemäß des üblichen Verfahrens und dann wurde Selektion der Transformanten auf dem LB-Agarmedium durchgeführt, das 50 μg/ml Kanamycin enthielt. Nachdem Plasmid-DNA extrahiert und gereinigt war von einem der Transformanten, wurde Amplifizierung des DNA-Fragments, das für humanes SGLT2 codiert, durch PCR-Reaktion durchgeführt, worin die folgenden Oligonukleotide 0714F und 0715R, dargestellt als Sequenz Nr. 3 bzw. 4, als die Primer verwendet wurden. Das amplifizierte DNA-Fragment wurde mit den Restriktionsenzymen XhoI und HindIII verdaut und dann mit dem Wizard Purification System (Promega) gereinigt. Dieses gereinigte DNA-Fragment wurde an den entsprechenden Restriktionstellen von pcDNA3.1 (–) Myc/His – B (Invitrogen) insertiert, ein Vektor zum Exprimieren von Fusionsprotein. Das Escherichia coli HB101 wurde entsprechend eines üblichen Verfahrens transformiert und dann wurde Selektion des Transformanten auf dem LB-Agarmedium durchgeführt, das 50 μg/ml Ampicillin enthielt. Nachdem Plasmid-DNA extrahiert und gereinigt war von diesem Transformanten, wurde die Basensequenz des DNA-Fragments, das an den Multiklonierungsstellen des Vektors pcDNA3.1 (–) Myc/His – B insertiert war, analysiert. Dieser Klon hatte eine einzelne Basensubstitution (ATC, das codiert für das Isoleucin-433 wurde substituiert durch GTC), im Vergleich mit dem humanen SGLT2, der von Wells et al angegeben wird (Am. J. Physiol., Band 263, S. 459–465 (1992)). Sequenziell wurde ein Klon erhalten, worin Valin substituiert ist für Isoleucin-433. Dieser Plasmidvektor, der humanen SGLT2 exprimiert, worin das Peptid, das als Sequenz Nummer 5 dargestellt ist, fusioniert ist an den Carboxyl-terminalen Alaninrest, wurde als KL29 bezeichnet.
Sequenznummer 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sequenznummer 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sequenznummer 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Sequenznummer 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Sequenznummer 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Herstellung der Zellen, die transient humanen SGLT2 exprimieren
KL29, das Plasmid, das humanen SGLT2 codiert, wurde in COS-7-Zellen transfiziert (RIKEN CELL BANK RCB0539) durch Elektroporation. Elektroporation wurde durchgeführt mit dem GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) unter der Bedingung: 0,290 kV, 975 μF, 2 × 10⁶ Zellen von COS-7-Zellen und 20 μg KL29 in 500 μl OPTI-MEM I-Medium (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) in der Küvette des 0,4 cm-Typs. Nach dem Gentransfer wurden die Zellen geerntet durch Zentrifugation und resuspendiert mit OPTI-MEM-I-Medium (1 ml/Küvette). In jede Vertiefung in der Platte mit 96 Vertiefungen wurden 125 μl dieser Zellsuspension gegeben. Nach Kultivieren über Nacht bei 37°C unter 5% CO₂, wurden 125 μl DMEM-Medium, das 10% fötales Rinderserum (Sanko Jyunyaku), 100 Einheiten/ml Natrium Penicillin G (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) und 100 μg/ml Streptomycinsulfat (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) enthielt, in jede Vertiefung zugegeben. Diese Zellen wurden kultiviert bis zum nächsten Tag und wurden verwendet für die Messung der inhibierenden Wirkung bzw. Aktivität gegen die Aufnahme von Methyl-α-D-glucopyranosid.
3) Messung der inhibierenden Wirkung gegen die Aufnahme von Methyl-α-D-Glucopyranosid
Nachdem eine Testverbindung in Dimethylsulfoxid gelöst wurde und verdünnt wurde mit dem Aufnahmepuffer (ein Puffer mit pH-Wert 7,4, der 140 mM Natriumchlorid, 2 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 5 mM Methyl-α-D-glucopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan) enthielt), wurde jede Verdünnung als Testprobe verwendet zur Messung der inhibierenden Wirkung bzw. Aktivität. Nach Entfernen des Mediums von den COS-7-Zellen, die transient humanen SGLT2 exprimieren, wurden in jede Vertiefung 200 μl des Vorbehandlungspuffers (ein Puffer mit pH-Wert 7,4, enthaltend 140 mM Cholinchlorid, 2 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan) gegeben und die Zellen wurden bei 37°C für 10 Minuten inkubiert. Nachdem der Vorbehandlungspuffer entfernt war, wurden erneut 200 μl des gleichen Puffers zugegeben und die Zellen wurden bei 37°C für 10 Minuten inkubiert. Der Puffer zur Messung wurde hergestellt durch Zugeben und Mischen von 7 μl Methyl-α-D-(U-14C)glucopyranosid (Amersham Parmacia Biotech) zu 525 μl der vorbehandelten Testprobe. Zur Kontrolle wurde der Puffer zur Messung ohne Testverbindung vorbereitet. Zum Abschätzen der basalen Aufnahme in der Abwesenheit von einer Testverbindung und Natrium wurde der Puffer zum Messen der basalen Aufnahme, der 140 mM Cholinchlorid anstelle von Natriumchlorid enthält, ähnlich hergestellt. Nachdem der Vorbehandlungspuffer entfernt war, wurden 75 μl von jedem Puffer zur Messung in jede Vertiefung zugegeben und die Zellen wurden bei 37°C für 2 Stunden inkubiert. Nachdem der Puffer zur Messung entfernt war, wurden 200 μl des Waschpuffers (ein Puffer mit pH-Wert 7,4, enthaltend 140 mM Cholinchlorid, 2 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM Methyl-α-D-glucopyranosid, 10 mM 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure und 5 mM tris(Hydroxymethyl)aminomethan) zugegeben in jede Vertiefung und unmittelbar entfernt. Nach zwei zusätzlichen Waschungen wurden die Zellen solubilisiert durch Zugeben von 75 μl 0,2 Mol/l Natriumhydroxid in jede Vertiefung. Nachdem die Zelllysate übergeführt wurden auf PicoPlate (Packard) und 150 μl MicroScint-40(Packard) in jede Vertiefung zugegeben wurden, wurde die Radioaktivität mit dem Mikroplattenszintillationszähler TopCount (Packard) gemessen. Die Differenz der Aufnahme wurde erhalten als 100%-Wert durch Abziehen der Radioaktivität in der basalen Aufnahme von der in der Kontrolle und dann wurden die Konzentrationen, bei welchen 50% Aufnahme inhibiert wurden (IC₅₀) aus der Konzentrationsinhibierungskurve durch die Methode der kleinsten Quadrate berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 gezeigt.
[Tabelle 2]
Testbeispiel 2
Untersuchung auf orale Absorbierbarkeit
1) Herstellung der Proben zur Messung der Wirkstoffkonzentration nach intravenöser Injektion in die Schwanzvene
Als Versuchstiere wurden über Nacht fastende SD-Ratten (CLEA JAPAN, INC., männlich, 5 Wochen alt, 135–180 g) verwendet. Sechzig mg einer Testverbindung wurden gelöst durch Zugeben von 1,8 ml Ethanol, 7,2 ml Polyethylenglykol 400 und 9 ml physiologischer Kochsalzlösung, und dann wurden 3,3 mg/ml Lösung vorbereitet. Die Körpergewichte der Ratten wurden gemessen und die Lösung der Testverbindung wurde intravenös in die Schwanzvene nicht anästhesierter Ratten in einer Dosis von 3 ml/kg (10 mg/kg) injiziert. Die intravenöse Injektion in den Schwanz wurde durchgeführt mit einer 26 G-Injektionsnadel und einer 1 ml-Spritze. Die Beprobungszeiten zur Sammlung von Blut waren 2, 5, 10, 20, 30, 60 und 120 Minuten nach der intravenösen Injektion in den Schwanz. Das Blut wurde zentrifugiert und das Plasma wurde als die Probe zur Messung der Wirkstoffkonzentration im Plasma verwendet.
2) Herstellung der Proben zur Messung der Wirkstoffkonzentration nach oraler Verabreichung
Als Versuchstiere wurden über Nacht fastende SD-Ratten (CLEA JAPAN, INC., männlich, 5 Wochen alt, 135–180 g) verwendet. Eine Testverbindung wurde suspendiert oder gelöst in 0,5%-iger Natriumcarboxymethylcelluloselösung, in einer Konzentration von 1 mg/ml, in ihrer aktiven Form. Nachdem die Körpergewichte der Ratten gemessen waren, wurde die Flüssigkeit, die die oben beschriebene Testverbindung enthielt, oral in einer Dosis von 10 ml/kg (10 mg/kg als die aktive Form) verabreicht. Die orale Verabreichung wurde durchgeführt mit einer Magensonde für Ratten und einer 2,5 ml Spritze. Die Beprobungszeiten zum Sammeln von Blut waren 15, 30, 60, 120 und 240 Minuten nach der oralen Verabreichung. Das Blut wurde zentrifugiert und das Plasma wurde als die Probe zur Messung der Wirkstoffkonzentration im Plasma verwendet.
3) Messung der Wirkstoffkonzentration
Zu 0,1 ml des Plasmas, das in 1) und 2), wie oben beschrieben, erhalten wurde, wurde eine geeignete Menge eines geeigneten internen Standardmaterials gemäß eines üblichen Verfahrens gegeben und dann wurde eine Entproteinisierung durchgeführt durch Zugeben von 1 ml Methanol. Nach Zentrifugation wurde die Methanolphase bis zur Trockene unter einem Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wurde in 300 μl der folgenden mobilen Phase (1) oder (2) gelöst und 30 μl Aliquot der Lösung wurden in eine HPLC injiziert. Die Wirkstoffkonzentration im Plasma wurde durch ein HPLC-Verfahren unter der folgenden Bedingung gemessen. Zu 0,1 ml des Blindwert-Plasmas wurde in geeigneter Form eine geeignete Menge interner Standard und verschiedene Konzentrationen der entsprechenden aktiven Form der Verbindung gegeben, entsprechend eines üblichen Verfahrens, wobei ein ähnlicher Ablauf, wie oben beschrieben, durchgeführt wurde, und dann wurde eine Standardkurve erstellt.
Säule: Inertsil ODS-2 (4,6 × 250 mm)
Mobile Phase (1): Acetonitril/10 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 3,0) = 26:74 (V/V)
Mobile Phase (2): Acetonitril/10 mM Phosphatpuffer (pH-Wert 3,0) = 22:78 (V/V)
Säulentemperatur: 50°C
Flussrate: 1,0 ml/Minute
Messwellenlänge: UV 232 nm
Jede Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve, die durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene und orale Verabreichung der Testverbindung erhalten wurde, wurde bestimmt mit WinNolin-Standard, hergestellt von der Pharsight Corporation, aus den Plasmakonzentrationen zum jeweiligen Zeitpunkt, erhalten aus der oben genannte HPLC, und dann wurde die Bioverfügbarkeit (%) berechnet, basierend auf der folgenden Formel. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt. Bioverfügbarkeit (%) = (Fläche unter der Plasmakonzentration – Zeit-Kurve durch orale Verabreichung/Fläche unter der Plasmakonzentration – Zeit-Kurve durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene) × 100
[Tabelle 3]
Testbeispiel 3
Untersuchung der erleichternden Wirkung für Uringlucoseexkretion
Als Versuchstiere wurden über Nacht fastende SD-Ratten (Japan SLC, Inc., männlich, 7–8 Wochen alt, 205–272 g) verwendet. Eine Testverbindung wurde in 0,5% Natriumcarboxymethylcelluloselösung in einer Konzentration von 2 mg/ml gelöst. Wenn eine homogene Suspension unter dieser Bedingung nicht erhalten wurde, wurde die Testverbindung in Ethanol in einer Konzentration von 100 mg/ml ihrer aktiven Form gelöst und dann wurden 2 mg/ml Suspension erhalten durch Zugaben dieser Lösung zu den 49-fachen Volumina von 0,5%-iger Natriumcarboxymethylcelluloselösung. Ein Teil dieser Suspension wurde mit 0,5%-iger Natriumcarboxymethylcelluloselösung verdünnt und dann wurden 0,6 und 0,2 mg/ml-Suspensionen hergestellt. Nachdem die Körpergewichte der Ratten gemessen waren, wurde die Testsuspension oral in einer Dosis von 5 ml/kg (1, 3 und 10 mg/kg) verabreicht. Zur Kontrolle wurde nur 0,5%-ige Natriumcarboxymethylcelluloselösung oral in einer Dosis von 5 ml/kg verabreicht. Unmittelbar nach dieser oralen Verabreichung wurde eine 500 g/l-Sucroselösung oral in einer Dosis von 5 ml/kg (2,5 g/kg) verabreicht. Die orale Verabreichung wurde durchgeführt mit einer Magensonde für Ratten und einer 2,5 ml-Spritze. Die Anzahl von Tieren in einer Gruppe war 3. Die Sammlung von Urin wurde in einem Stoffwechselkäfig durchgeführt, nachdem die Sucroseverabreichung beendet war. Die Beprobungszeit zum Sammeln von Urin war 24 Stunden nach der Sucroseverabreichung. Nachdem das Sammeln von Urin abgeschlossen war, wurde das Urinvolumen aufgezeichnet und die Glucosekonzentration im Urin wurde gemessen. Die Glucosekonzentration wurde gemessen mit einem Labortestkit: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Die Menge von urinärer Glucoseexkretion in 24 Stunden pro 200 g Körpergewicht wurde berechnet aus dem Urinvolumen, der Glucosekonzentration im Urin und dem Körpergewicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 gezeigt.
[Tabelle 4]
Testbeispiel 4
Tests auf akute Toxizität
Eine 100 mg/ml Suspension wurde hergestellt durch Zugeben von 0,5%-iger Natriumcarboxymethylcelluloselösung zu einer Testverbindung. Fünf Wochen alte männliche SD-Ratten (CLEA JAPAN, INC., 124–128 g, 5 Tiere in jeder Gruppe) wurden als Testtiere verwendet nach Fasten über Nacht. Die oben genannte Suspension wurde oral in der Dosis 10 ml/kg (1000 mg/kg) den Versuchstieren verabreicht und die Beobachtung wurde für 24 Stunden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 gezeigt.
[Tabelle 5]
Industrielle Anwendbarkeit
Die Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate, die durch die obige allgemeine Formel (1) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, weisen eine verbesserte orale Absorption auf. Zusätzlich zeigen sie eine ausgezeichnete hyperglykämische Wirkung durch Ausscheidung bzw. Exkretion überschüssiger Glucose in dem Urin durch Verhindern der Reabsorption von Glucose in der Niere, da sie in Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivate übergeführt wird, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (II), als ihre aktive Form in vivo, und eine potente inhibierende Aktivität auf humanen SGLT2 aufweist. Daher kann die vorliegende Erfindung Wirkstoffe zur Verhinderung oder Behandlung einer Krankheit bereitstellen, die verbunden ist mit Hyperglykämie, wie etwa Diabetes, diabetische Komplikationen, Obesität oder dgl., welche ebenfalls geeignet sind als orale Formulierungen.
[SEQUENZPROTOKOLL FREIER TEXT]

Sequenz Nummer 1: Synthetischer DNA-Primer
Sequenz Nummer 2: Synthetischer DNA-Primer
Sequenz Nummer 3: Synthetischer DNA-Primer
Sequenz Nummer 4: Synthetischer DNA-Primer
Sequenz Nummer 5: Peptid, fusioniert an den Carboxy-terminalen Alaninrest von humanen SGLT2

SEQUENZPROTOKOLL

Claims

Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin P ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe darstellt; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹-O-A¹, worin P¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, ein niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy- substituierte (niedere Alkoxycarbonyl) Gruppe, darstellt; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; R³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio) Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Cyano-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe oder eine Gruppe, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²-O-A², worin P² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe darstellt, und mit der Maßgabe, dass mindestens eines aus P, P¹ und P² eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt; und wenn R³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio) Gruppe ist, beide aus R¹ und R² keine Wasserstoffatome darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkylthiogruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niedere Alkylthiogruppe)" eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkylengruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkenyloxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "Aralkyloxygruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Arylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "Aralkyloxy (niederes Alkyl) Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Arylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "Cyano-(niederes Alkyl)Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Cyanogruppe, bedeutet; der Ausdruck "Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carbamoylgruppe, bedeutet; der Ausdruck "mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe" eine Aminogruppe, mono- oder di-substituiert durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonylgruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niedere Alkoxycarbonyl) Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "Carboxy-(niederes Alkyl)-Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carboxygruppe, bedeutet; der Ausdruck "Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Carboxygruppe, bedeutet; der Ausdruck "niedere Acylgruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet; der Ausdruck "niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeutet; und der Ausdruck "niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹-O-A¹, worin P¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und A¹ eine Einzelbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R³ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R³ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²-O-A²-, worin P² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 2, worin R¹ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹-O-CH₂, worin P¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R³ eine Ethylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 3, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R³ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: -P²O-CH₂CH₂-, worin P² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin P¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet; R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eins Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)-Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹¹-O-A¹-, worin P¹¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe und eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R¹³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio) Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Cyano-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹²-O-A², worin P¹² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet; A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet; und mit der Maßgabe, dass mindestens eines aus P¹⁰, P¹¹ und P¹² eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet, und worin wenn R¹³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio) Gruppe bedeutet, sowohl R¹¹ als auch R¹² keine Wasserstoffatome darstellen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 6, worin R¹¹ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹¹-O-A¹-, worin P¹¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet; und A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R¹³ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 6, worin R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R¹³ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹²-O-A²-, worin P¹² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet; und A² eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 7, worin R¹¹ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹¹-O-CH₂-, worin P¹¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niedere Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niedere Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R¹³ eine Ethylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 8, worin R¹¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R¹³ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P¹²-O-CH₂CH₂-, worin P¹² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Acyl) Gruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxycarbonyl) Gruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 6, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin P²⁰ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; R²¹ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²¹-O-A¹, worin P²¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und worin A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R²³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkenyloxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkylthio) Gruppe, eine Carboxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Aralkyloxy-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Cyano-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carbamoyl-(niederes Alkyl)Gruppe, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-(niederes Alkyl)-substituierte Aminogruppe, eine niederes Alkoxycarbonyl-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxcarbonyl-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkyl)gruppe, eine Carboxy-(niederes Alkoxy)Gruppe oder eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²²-O-A², worin P²² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet; und mit der Maßgabe, dass mindestens eines aus P²⁰, P²¹ und P²² eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet und wenn R²³ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkyl) Gruppe, eine niederes Alkoxy-substituierte (niederes Alkoxy) Gruppe oder eine niedriges Alkoxy-substituierte (niedriges Alkylthio) Gruppe bedeutet, sowohl R²¹ als auch R² keine Wasserstoffatome bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 11, worin R²¹ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²¹-O-A¹, worin P²¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und worin A¹ eine Einfachbindung, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Alkylenoxygruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R²³ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 11, worin R²¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R²³ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²²-O-A²-, worin P²² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; und A² eine niedere Alkylengruppe, eine niedere Alkylenoxygruppe, eine niedere Alkylenthiogruppe oder eine niedere Alkenylengruppe bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 12, worin R²¹ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²¹-O-CH₂-, worin P²¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; R²³ eine Ethylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 13, worin R²¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; R² ein Wasserstoffatom bedeutet; und R²³ eine Gruppe bedeutet, dargestellt durch die allgemeine Formel: P²²-O-CH₂CH₂-, worin P²² ein Wasserstoffatom, eine niedere Acylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach Anspruch 11, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-pivaloyloxymethylphenyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-butyryl-β-D-glucopyranosid, 5-Acetoxymethyl-2-(4-ethylbenzyl)phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-(ethoxycarbonyloxymethyl)phenyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-hexanoyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-pivaloyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4-Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-isobutyloxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-(4- Ethylbenzyl)-5-hydroxymethylphenyl-6-O-isopropyloxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-ethoxycarbonyl-β-D-glucopyranosid, 2-[4-(2-Hydroxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucpyranosid und 2-[4-(2-Acetoxyethyl)benzyl]phenyl-6-O-acetyl-β-D-glucopyranosid bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil ein Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin die Zusammensetzung ein humaner SGLT2-Inhibitor ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17 oder 18, worin die Zusammensetzung ein Mittel zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung ist, die mit Hyperglykämie verbunden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin die Erkrankung, die mit Hyperglykämie verbunden ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Diabetes, diabetischen Komplikationen, Obesität, Hyperinsulinämie, Glucosemetabolismusstörung, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, Lipidmetabolismusstörung, Arteriosklerose, Hypertension, kongestive Herzinsuffizienz, Ödem, Hyperurikämie und Gicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin die Erkrankung, die mit Hyperglykämie verbunden ist, Diabetes ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin die Erkrankung, die mit Hyperglykämie verbunden ist, diabetische Komplikationen sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin die Erkrankung, die mit Hyperglykämie verbunden ist, Obesität ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 17 bis 23, worin die Zusammensetzung eine orale Formulierung ist.
Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit Hyperglykämie verbunden ist.
Verwendung eines Glucopyranosyloxybenzylbenzolderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung der Erkrankung, die mit Hyperglykämie verbunden ist.