WO2002064585A1 - Procede de synthese et intermediaires de pyridin-2-yl-methylamine - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of pyridin-2-yl-methylamine derivatives of formula (I)
- u represents a hydrogen atom or a methyl radical
- v represents a hydrogen atom or a chlorine atom or a methyl radical
- w represents a hydrogen atom or a fluorine atom or a methyl radical
- y represents a chlorine atom or a methyl radical
- z represents a hydrogen atom or a fluorine atom or a chlorine atom or a methyl radical
- R2 or R3, identical or different represent hydrogen, or a C 5 alkyl radical as defined above or a cyclopropyl or cyclobutyl radical or a trifluoromethyl radical.
- the process is characterized by the reaction of a cyanohydrin of formula (TU):
- the reaction medium can in certain cases be advantageously made basic by the addition of an organic base of tertiary amine type.
- an organic base of tertiary amine type in particular, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane will be used.
- the reaction medium is made reducing by the addition of a boron hydride, simple or complex, in particular sodium cyanoborohydride.
- such a process will advantageously be carried out in a reaction medium of alcoholic type, in particular in methanolic medium.
- the primary amine, starting reactant of formula (IV) can be used in the form of a hydrochloride and this more particularly, in the case of the preparation of a pyridin-2-yl-methylamine. These compounds are useful as medicaments, in particular as antidepressants and analgesics.
- the compounds of formula (I) are obtained from an l-benzoyl-piperidin-4-one (formula II).
- the ketone function of the compounds of formula (H) is transformed into epoxide (Ha), which treated by an excess of the hydrogen fluoride-pyridine complex, leads to an l-benzoyl-4-fluoro-4-hydroxymethyl-piperidine (Db ).
- This compound (Db) is then activated in the form of an ester of para-toluenesulfonic acid (Ile) to give, after reaction with potassium phthalimide, an l-benzoyl-4-fluoro-4- (l-phthalimidoylmethyl ) - piperidine (Ild).
- This intermediate after treatment with ethanolamine leads to an 1-benzoyl-4-fluoro-4-aminomethyl-piperidine (Ile), which is then engaged in a reductive amination reaction with an appropriate aldehyde to give the compounds of formula (î).
- the reductive amination reaction is advantageously carried out at room temperature.
- the reaction medium is advantageously made basic by means of an organic base, of tertiary amine type, such as, for example, 1,4-diazabicyclo. [2,2,2] octane (DABCO).
- organic base of tertiary amine type, such as, for example, 1,4-diazabicyclo. [2,2,2] octane (DABCO).
- the reducing medium is advantageously obtained by means of a boron hydride, simple or complex, or a mixture of boron hydrides and, in particular, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN).
- a boron hydride simple or complex
- sodium cyanoborohydride NaBH 3 CN
- a secondary product of formula (Vu) appears (diagram lu).
- Step 1 2-carboxamido-5-methyl-6-chloro-pyridine (IX).
- Step 2 2-methylcarboxamido-5-methyl-6-methylamino-pyridine (XI).
- Step 4 2-carboxamido-5-methyl-6-methylamino-pyridine (XIII).
- Step 5 (6-aminomethyl-5-methyl-pyridin-2-yl) -methylamine (IVb) 11.9 g of 2-carboxamido-5-methyl-6-methylamino-pyridine are dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran . Then 143 ml of a 1 M lithium aluminum hydride solution are slowly introduced into the tetrahydrofuran. The solution is heated at reflux of the solvent for 4 hours, then cooled in an ice bath. 5 ml of water are then introduced dropwise, then 3.75 ml of 20% sodium hydroxide solution and finally 35 ml of water. The white solid is separated by filtration and the organic phase is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica 60 with a mixture of dichloromethane 90 - methanol 9 - ammonia 1, to give 8.4 g of yellow oil.
- Step 1 6- (3-chloro-4-fluoro-benzoyl) -l-oxa-6-aza-spiro [2.5] octane-2-carbonitrile
- the reaction medium is diluted with dichloromethane (8.5 liters) and water (20 liters) then decanted and washed again with water.
- the brown solution obtained is discolored with 2 kg of silica and 500 g of animal black then evaporated to dryness.
- the residue obtained is crystallized from isopropanol to give, after filtration, 3426 g of brown crystals.
- Step 2 [1- (3-chloro-4-fluoro-benzoyl) -4-fluoro-piperidin-4-yl] -hydroxy-acetonitrile (III).
- Example 3 (3-Chloro-4-fluoro-phenyl) - (4-fluoro-4 - ⁇ [((5-methyl-pyridine-2-ylmethyl) -amino] -methyl ⁇ -piperidin-1 yl) -methanone ( the) .
- Example 4 (3-Choro-4-fluoro-phenyl) -4-fluoro-4 - ⁇ [((5-methyl-6-methylamino-pyridin-2-ylmethyl) -amino] -methyl ⁇ -piperidin- 1 -yl ) -methanone (Ib).
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Abstract
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la pyridin-2-yl-méthylamine par animation réductrice de cyanohydrines
Description
PROCEDE DE SYNTHESE ET INTERMEDIAIRES DE PYRIDIN-2-YL-METHYLAMINE
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la pyridin-2-yl-méthylamine de formule (I)
- un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un atome de chlore ;
- un radical alkyle en -C5 ;
- un radical fluoroalkyle ;
- un radical cyclopropyle ;
- un groupe hétérocyclique aromatique à 5 chaînons ;
- un groupe alkoxy ou alkylthio ;
- un groupe amino cyclique ;
- un groupe alkoxycarbonyle.
- un groupe amino du type :
(IV)
Selon un mode de mise en œuvre particulier de l'invention, le milieu réactionnel peut dans certains cas, être avantageusement rendu basique par l'addition d'une base organique de type aminé tertiaire. On utilisera en particulier le 1,4- diazabicyclo[2,2,2]octane.
Selon une autre caractéristique de mise en œuvre du procédé de l'invention, le milieu réactionnel est rendu réducteur par l'addition d'un hydrure de bore, simple ou complexe, en particulier le cyanoborohydrure de sodium.
Selon une caractéristique additionnelle de la présente invention, un tel procédé sera avantageusement conduit dans un milieu réactionnel de type alcoolique, en particulier en milieu méthanolique.
Selon une autre caractéristique additionnelle du procédé de l'invention, l'aminé primaire, réactif de départ de formule (IV), pourra être utilisée sous la forme d'un chlorhydrate et ceci plus particulièrement, dans le cas de la préparation d'une pyridin-2-yl- méthylamine.
Ces composés sont utiles comme médicaments notamment comme antidépresseurs et analgésiques.
Dans les techniques antérieures, illustrées dans WO 9822459, les composés de formule (I) sont obtenus à partir d'une l-benzoyl-pipéridin-4-one (formule II). La fonction cétone des composés de formule (H) est transformée en époxyde (Ha), qui traité par un excès du complexe fluorure d'hydrogène-pyridine, conduit à une l-benzoyl-4-fluoro-4- hydroxyméthyl-pipéridine (Db). La fonction alcool primaire de ce composé (Db) est ensuite activée sous forme d'ester d'acide para-toluènesulfonique (Ile) pour donner après réaction avec le phtalimide potassique une l-benzoyl-4-fluoro-4-(l-phtalimidoylméthyl)- pipéridine (Ild). Cet intermédiaire, après traitement au moyen d'éthanolamine conduit à une l-benzoyl-4-fluoro-4-aminométhyl-pipéridine (Ile), qui est ensuite engagée dans une réaction d' amination réductrice avec un aldéhyde approprié pour donner les composés de formule (î).
(I)
(Schéma I)
L'obtention des composés de formule (I) selon le procédé, tel qu'il est décrit dans WO 9822459, nécessite 6 étapes à partir de l'intermédiaire de formule (H) et fournit un rendement global optimisé moyen de 5%.
Le présent procédé qui utilise une nouvelle réaction d' amination réductrice entre une cyanohydrine (formule IH) et une pyridin-2-yl-méthylamine (formule IV), remplace avantageusement le procédé antérieur.
Le procédé utilisant cette nouvelle réaction est décrit dans le schéma II :
(Schéma II)
Une réaction de Darzens entre les benzoyl-pipéridin-4-ones (II) et un halogénure d'acétonitrile (A. Jonczyk, Tetrahedron Lett. (1972), 23, 2395-96) donne les cyanoepoxydes correspondants (formule N). Cette réaction est effectuée avantageusement selon une technique de transfert de phase dans des conditions opératoires développées par les inventeurs. L'ouverture de l'époxyde (N) au moyen d'acide fluorhydrique ou autres agents de fluoration, selon les techniques décrites par exemple dans :
J. Fluorine Chem. (1999), 99(2), 95-97
Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi (1998), 56(4), 312-319
J. Fluorine Chem.(1995), 70(1), 1-3
J. Fluorine Chem. (1995), 70(1), 141-4
Tetrahedron Lett. (1990), 31(49), 7209-12 J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1989), (23), 1848-50 conduit aux cyanohydrines de formule (III). Ces dernières sont alors mises en réaction avec les pyridin-2-yl-méthylamines (formule IV) ou leur sel, en milieu réducteur et éventuellement basique pour donner directement les composés de formule (I). Le rendement global moyen de ce procédé, à partir de l'intermédiaire de formule (II), est de 23%), ce qui représente un gain de productivité de 450% par rapport au procédé initial (schéma I).
Les rendements de cette nouvelle réaction, appliquée à la cyanohydrine (lu), (schéma H), et l'aminé primaire (IV), ainsi que la pureté des produits obtenus, permettent donc une synthèse industrielle plus économique et efficace.
La réaction d' amination réductrice est avantageusement conduite à température ambiante.
Lorsque les pyridine-2-yl-méthylamines se présentent sous la forme de sel, alors, le milieu réactionnel est avantageusement rendu basique au moyen d'une base organique, type aminé tertiaire, tel que, par exemple, le l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO).
Le milieu réducteur est avantageusement obtenu au moyen d'un hydrure de bore, simple ou complexe, ou d'un mélange d'hydrures de bore et, en particulier, de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). Dans certains cas, notamment lorsque la (6-aminométhyl-5-méthyl-pyridin-2-yl)- méthylamine (formule IVb) est utilisée, il apparaît un produit secondaire de formule (Vu), (schéma lu).
(Schéma m)
Cette réaction secondaire, peut être supprimée par addition de sulfate de fer (FeSO4, 7H O) au milieu réactionnel. D'autres sels de métaux capables de complexer les ions cyanures peuvent être également utilisés dans la réaction d' amination réductrice en question.
La préparation de la (5-méthyl-pyridin-2yl)-méthylamine (formule IVa) utilisée dans ce procédé est décrite dans EP 718 300 ou US 4482437.
La préparation de la (6-aminométhyl-5-méthyl-pyridin-2-yl)-méthylamine (formule INb), est décrite ci-après et a été conduite selon la séquence de réactions représentées dans le schéma IN.
(XII) (XIII)
( IVb )
(Schéma IV)
La préparation de la 2-éthoxycarbonyl-5-méthyl-6-chloro-pyridine (composé IX) est décrite dans WO 9822459. Cet intermédiaire traité à l'ammoniaque donne le dérivé 2- carboxamido-5-méthyl-6-chloro-pyridine (formule X) qui réagit à chaud et sous pression avec de la méthylamine en présence de sulfate de cuivre pour donner la 2-N-méthylamido- 5-méthyl-6-méthylamino-pyridine (formule XI). L'hydrolyse acide de l'amide, suivie d'une estérification et d'un traitement à l'ammoniaque conduisent à la 2-carboxamido-5- méthyl-6-méthylamino-pyridine (formule X-H) qui est réduite en (6-aminométhyl-5-
méthyl-pyridine-2-yl)-méthylamine (formule IVb) au moyen d'hydrure d' aluminium- lithium.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 : (6-aminométhyl-5-méthyl-pyridin-2yl)-méthylamine (IVb) :
Etape 1 : 2-carboxamido-5-méthyl-6-chloro-pyridine (IX).
Dissoudre 26 g de 2-éthoxycarbonyl-5-méthyl-6-chloro-pyridine (huile brute contenant environ 60 % d'ester) dans 130 ml de méthanol. Ajouter 200 ml d'ammoniaque 32 % et agiter une nuit à température ambiante. Le produit est récupéré par filtration et donne après lavage à l'eau et séchage sous vide 13 g de cristaux blancs Tf = 146°C.
Etape 2 : 2-méthylcarboxamido-5-méthyl-6-méthylamino-pyridine (XI).
Dans un réacteur étanche en inox, on introduit 73 g de 2-carboxamide-5-méthyl-6- choro-pyridine, 200 ml de méthylamine à 40 % dans l' éthanol , 110 ml de méthylamine à
40 % dans l'eau et 34 g de sulfate de cuivre anhydre. Le réacteur est ensuite fermé et chauffé sous agitation 24 heures à 110°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec 300 ml d'eau et de l'ammoniaque à 32 %. Le produit est extrait 2 fois au dichlorométhane puis lavé à l'eau salée. Après séchage et évaporation, on récupère 52,4 g de cristaux blancs Tf = 158°C.
Etape 3 : acide 5 méthyl-6-méthylamino-pyridine-2-carboxylique (XII).
Dans une solution de 410 ml d'acide sulfurique à 95 % dans 100 ml d'eau, on ajoute 52 g de 2-méthylamino-5-méthyl-6-méthylamino-pyridine et l'on porte le mélange 48 heures à 100°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace et neutralisé avec de l'ammoniaque. L'eau est évaporée sous vide et le résidu est repris dans du méthanol. Après filtration des minéraux, l' évaporation du méthanol fournit 57 g d'une masse brune solide qui sera utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
Etape 4 : 2-carboxamido-5-méthyl-6-méthylamino-pyridine (XIII).
50 g du solide obtenu précédemment sont repris dans 1,5 1 d' éthanol additionné de 38 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange est chauffé au reflux du solvant pendant
24 heures. Après refroidissement, 1 litre d'ammoniaque 32 % est ajouté et le mélange porté 4 heures à 50°C. L' éthanol est évaporé et le résidu additionné de 100 ml d'eau salée est extrait 10 fois au dichlorométhane puis les phases organiques sont lavées à la soude N, séchées sur MgSO4 et évaporées à sec. Les cristaux sont lavés à l'éther puis séchés pour donner 20,5 g de cristaux blanc. Tf = 182°C.
Etape 5 : (6-aminométhyl-5-méthyl-pyridin-2-yl)-méthylamine (IVb) 11,9 g de 2-carboxamido-5-méthyl-6-méthylamino-pyridine sont mis en solution dans 60 ml de tétrahydrofurane. On introduit ensuite lentement 143 ml d'une solution d'hydrure d'aluminium lithium 1 M dans le tétrahydrofurane. La solution est chauffée au reflux du solvant pendant 4 heures, puis refroidie au bain de glace. On introduit alors goutte à goutte 5 ml d'eau puis 3,75 ml de soude 20 % et enfin 35 ml d'eau. Le solide blanc est séparé par filtration et la phase organique est évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur silice 60 avec un mélange de dichlorométhane 90 - méthanol 9 - ammoniaque 1 , pour donner 8 ,4g d'huile j aune.
RMN 1H (DMSOd6) : δ 7.12 (d, J≈ 7,16 Hz, 1 H) - 6,42 (d, J≈ 7,16 Hz, 1 H) - 5,80 (m, 1 H) - 3,62 (s, 2 H) - 2,82 (d, J= 4,8 Hz, 3 H) - 1,99 (s, 3 H) - 1.5 - 2,1 (large, 2 H).
Exemple 2 : [l-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-yl]-hydroxy- acétonitrile (lu).
Etape 1 : 6-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-l-oxa-6-aza-spiro[2.5]octane-2-carbonitrile
(V).
Une suspension de l-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-pipéridin-4-one (4160g, 16,27 mol) dans 28,4 litres de dichlorométhane et 11,7 litres de soude à 30,5%, additionnée de 186g de chlorure de tétrabutylammonium, est refroidie à 15°C. On additionne ensuite lentement et sous forte agitation le chloroacétonitrile (1540 ml, 24,4 mol) et le mélange est agité 3 heures à 20°C. Une addition complémentaire de chloroacétonitrile (500 ml) est effectuée pour terminer la réaction. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane (8,5 litres) et de l'eau (20 litres) puis décanté et relavé à l'eau. La solution brune obtenue est décolorée par 2 Kg de silice et 500 g de noir animal puis
évaporée à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'isopropanol pour donner après filtration 3426 g de cristaux bruns.
Etape 2 : [l-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4-yl]-hydroxy- acétonitrile (III).
Dans un réacteur en hastelloy, équipé d'un laveur de gaz approprié (vapeurs HF), on introduit le 6-(3-chloro-4-fluoro-benzoyl)-l-oxa-6-aza-spiro[2.5]octane-2-carbonitrile (2620 g, 8,89 mol) en solution dans du dichlorométhane (6,6 litres). La solution est amenée à 15 °C et l'on introduit 2.91 Kg du complexe HF/pyridine à 70% et l'on agite 6 heures à 40°C. Le milieu réactionnel est ensuite lavé 2 fois avec 10 litres d'eau puis avec une solution de K2CO3 et enfin à l'eau. La phase organique est évaporée sous vide et le résidu cristallisé dans 10 litres d'isopropanol. La filtration et le séchage sous vide du précipité fournissent 1540 g de cristaux blancs. Tf = 139-140°C.
Exemple 3 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(5-méthyl-pyridine-2- ylméthyl)-amino] -méthyl} -pipéridin- 1 yl)-méthanone (la) .
Dans un ballon, introduire le [l-3-Chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-pipéridin-4-yl]- hydroxy-acetonitrile (5,3 g, 0.0169 mol), la (5-méthyl-pyridin-2-yl)-méthylamine (dichlorhydrate) (3,6 g, 0.0185 mol), le l,4-diazabicylo[2,2,2]octane (6,2 g, 0.055 mol), le cyanoborohydrure de sodium (1,25 g, 0.02 mol) et 150 ml de méthanol. Le tout est agité 4 heures à température ambiante, puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'eau bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées à l'eau puis séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu est chromatographié sur silice 60 avec un mélange de dichlorométhane 95 - méthanol 4,5 - ammoniaque 0,5 pour donner 5,22 g
d'huile (78 %). Cette huile est ensuite traitée dans l'acétate d'éthyle avec un équivalent d'acide fumarique pour donner le sel cristallin blanc Tf = 157°C.
MS : DCI > 0 MH+ m/z = 394.
Analyse élémentaire : calculé : C 56,53 %, H 5,14 %, N 8,24 % ,
Trouvé C 56,67 %, H 5,21 %, N 8,41 %.
RMN 1H (DMSOd6) : δ 10,4 - 9,4 (large, 3 H) - 8,4 (dd, V= 1,40 Hz - 5J= 0,83 Hz, 1 H) -
7,7 (dd, V= 7,18 Hz - 4J= 1.93 Hz, 1 H) - 7,6 (dd, 3J = 8 Hz, 4J= 1,5Hz, 1 H) - 7,50 (dd
V= 8,6 Hz, 3J= 8,6 Hz, 1 H) - 7,45 (ddd, 3J= 8,6 Hz, J= 5 Hz, V= 1,93 Hz, 1 H ) - 7,35 (d 3J= 8 Hz, 1 H) - 6,61 (s, 2 H) - 4,40 - 4,20 (large, 1 H) - 3,92 (s, 2 H) - 3,50 - 3,30
(large, 1 H) - 3,30 - 3,20 (large, 1 H) - 3,15 - 2,95 (large, 1 H) - 2,83 (d, 3J= 20,7 Hz, 2 H)
- 2,29 (s, 3 H) - 2,07 - 1,90 (large, 1 H) - 1,90 - 1,80 (large, 1 H) - 1,83 - 1,77 (m, 1 H) -
1,75 - 1,60 (m, 1 H).
Exemple 4 : (3-Choro-4-fluoro-phényl)-4-fluoro-4-{[(5-méthyl-6-méthylamino- pyridin-2-ylméthyl)-amino]-méthyl} -pipéridin- 1 -yl)-méthanone (Ib).
Dans un ballon, introduire le [l-(3-Chloro-4-fluoro-benzoyl)-4-fluoro-pipéridin-4- yl]-hydroxy-acetonitrile (11,6 g, 0,037 mol), la (6-méthylammo-5-méthyl-pyridine-2-yl)- méthylamine (6,8 g, 0,045 mol), le 1,4 diazabyciclo [2,2,2] octane (9,1 g, 0,081 mol), le cyanoborohydrure de sodium (3,8 g, 0,06 mol), le FeSO4, 7H2O (11,3 g, 0,0407 mol) et 300 ml de méthanol. Le tout est agité 4 heures à température ambiante puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans de l'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle, les phase organiques sont lavées à l'eau puis à l'eau salée et séchées sur MgSO4. L'évaporation du solvant fournit une huile qui est ensuite chromatographiée sur silice 60 avec : dichlorométhane 95 -
méthanol 4,5 - ammoniaque 0,5 pour donner 14,8 g de base (94 %). La sahfication dans l'acétate d'éthyle avec un équivalent d'acide glycolique fournit un sel cristallin blanc. Tf = 122°C MS : ESI >O Mît m/z = 423. Analyse élémentaire :
Calculé : C 55,37 % - H 5,86 % - N 11,23 %
Trouvé : C 55,17 %, H 5,99 %, N 11,08 %.
RMN 1H (D20) : δ 7,61 (dd, 4J= 2 Hz - V= 7 Hz, 1 H) - 7,47 (d 3J= 7,1 Hz, 1 H) - 7,45
(m, 1 H) - 7,39 (dd, 3J= 8,6 Hz - 3J= 8,6 Hz, 1 H) - 6,73 (d, 3J= 7,2 Hz, 1 H) - 4,94 (s, HOD) - 4,55 - 4,45 (d, 2J= 11 Hz, 1 H) - 4,28 (s, 2H) - 4,01 (s, 2H) - 3,70 - 3,80 (d, 2J = 11 Hz, 1 H) - 3,45 - 3,60 (dd, 2J= 11Hz - 3J= 11 Hz, 1 H) - 3,35 - 3,25 (m, 1 H) - 3,35 (d, 3J= 20,5 Hz, 2 H) - 3,03 (s, 3 H) - 2,30 - 2,15 (dd, 2J= 10 Hz - 3J= 10 Hz, 1 H) - 2,17 (s, 3 H) - 2,10 - l,90(m,l H) - 1,95 - 1,80 (m, 1 H) - 1,80 - 1,70 (m, 1 H).
Claims
1. Procédé de préparation des dérivés des pyridin-2-yl- méthylamines de formule (I)
- un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un atome de chlore ;
- un radical alkyle en -C5 ;
- un radical fluoroalkyle ;
- un radical cyclopropyle ;
- un groupe hétérocyclique aromatique à 5 chaînons ;
- un groupe alkoxy ou alkylthio ;
- un groupe amino cyclique ;
- un groupe alkoxycarbonyle.
- un groupe amino du type :
et de pyridin-2-yl-méthylamines de formule (IV)
(, > dans lesquelles les radicaux u, v, w, y, z et A ont les significations données ci-dessus à propos de la formule (I).
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le milieu réactionnel est rendu réducteur par l'addition d'un hydrure de bore, simple ou complexe.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'hydrure utilisé est le cyanoborohydrure de sodium.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par l'addition d'un sel métallique de fer, de cuivre ou de zinc en tant que piégeur d'ions cyanures.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le sel utilisé est le sulfate de fer (H), FeSO4, 7H2O.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le composé de formule (IV) utilisé est la (5-méthyl-pyridin-2-yl)-méthylamine de formule :
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le composé de formule (IV) utilisé est la (6-méthylamino-5-méthyl-pyridin-2-yl)-méthylamine de formule :
8. Procédé de préparation de la (6-méthylamino-5-méthyl-pyridin-2-yl)-méthylamine de formule (INb) caractérisé par la mise en œuvre des réactions suivantes : - transformation de la 2-éthoxycarbonyl-5-méthyl-6-pyridine de formule (IX) en 2- carboxamido-5-méthyl-6-chloro-pyridine de formule (X) au moyen d'ammoniaque
(IX) (X)
- traitement de ce composé par la méthylamine en solution et en présence de CuSO à température et pression élevées pour obtenir la 2-méthylamido-5-méthyl-6- méthylamino-pyridine de formule (XI) 
(XI)
- l'hydrolyse acide de ce composé conduisant à Facide-5-méthyl-6-méthylamino- pyridine-2-carboxylique de formule (XIT)
(XII)
- la transformation de cet acide en 2-carboxamido-5-méthyl-6-méthylamino-pyridine de formule (Xm)
(XIII)
- la réduction au moyen d'hydrure d'alumimum lithium de cet amide pour conduire à la (6-méthylamino-5-pyridin-2-yl)-méthylamine de formule (IVb).
(IVb)
9. Procédé de préparation des (l-benzoyl-4-fluoro-pipéridin-4-yl)-hydroxy-acétonitriles de formule (IH) précités caractérisé par la mise en oeuvre des réactions suivantes : - réaction d'un halogénure d'acétonitrile, tel que par exemple, le chloroacétonitrile sur une l-benzoyl-pipéridin-4-one (formule π), pour conduire au cyanoépoxyde correspondant (formule V)
ouverture du cyanoépoxyde précité au moyen d'un agent de fluoration, tel que par exemple, le complexe fluorure d'hydrogène-pyridine :
où y et z sont tels que définis précédemment.
10. Nouveaux intermédiaires de synthèse de formule générale (m) utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I)
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