WO2002051404A1

WO2002051404A1 - Compositions orales

Info

Publication number: WO2002051404A1
Application number: PCT/JP2001/011457
Authority: WO
Inventors: Yoshio Nakano; Mamiko Yoshimura; Toshihiko Koga
Original assignee: Kyushu Tlo Company, Limited; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.; Koga, Keiko
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-26
Publication date: 2002-07-04
Also published as: EP1358877A1; JPWO2002051404A1; CA2433266A1; US20050175550A1; CN1482905A; KR20030068195A; WO2002051404A8

Description

明細書口腔用組成物技術分野

本発明は、口臭、歯槽膿漏、歯周病等の口腔内疾患の予防及び Zまたは治療用の組成物に関する。より詳細には、トリフルォロメチォニンを有効成分とする口臭、歯槽膿漏、歯周病等の口腔内疾患の予防及び/または治療用の組成物に関する。背景技術

近年、口臭、歯槽膿漏、歯周病等の口腔内疾患の予防及び治療に対する関心が高まっている。

口臭の最も重要な原因物質は揮発性硫化物と呼ばれる硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルサルファイドである。その中で、メチルメルカブタンは歯周病の原因菌が多く産生することが知られており、歯周炎の指標になると同時に歯周炎の病原因子の一つであるとも考えられるようになり、注目されている。このメチルメルカブタンは、細菌が持つ酵素である L-メチォニン- α -デァミノ- γ -メルカプトメタン-リアーゼ (METァーゼ)によりメチォニンから生成される。

歯周病菌で、メチルメルカブタンをよく発生させる菌としては、 Porphyromonas gingivaus 等の Porpnyromonas 属細菌、 Fusohaeterium nucleatum等の Fusobacterium属細菌等が知られている。

従って、これらの菌の増殖を阻害することにより上記のような口腔内疾患の予防及び治療効果が得られると考えられ、通常用いられている抗菌活性物質によつてもこれらの菌を死滅させ口臭等の予防 ·治療効果が得られると考えられる。しかし、通常用いられている抗菌活性物質では口腔内の病原性を持たない常在菌をも死滅させてしまう可能性があり、有害外来菌の定着を防止するという観点から好ましくない。

従って、上記のような口腔内疾患の原因となると考えられるメチルメルカプタン生産菌に対して選択的な殺菌効果あるいは生育阻害効果を有する物質を見出すことができれば有用であると考えられる。発明の開示

本発明の目的は、上記のような口腔内疾患原因菌に対して選択的に殺菌効果あるいは生育阻害効果を示す物質を有効成分とする口腔用組成物を提供することを目的とする。

本発明者が上記のような口腔内菌の METァーゼ欠損株を作成したところ、メチォニンからメチルメルカブタンを合成する能力が失われていることが確認され、 METァーゼのみがメチルメルカプタン合成を担っていることが示された。 MET ァーゼは殆どの微生物が保持しているが、ヒトをはじめとする哺乳類における存在は知られていない。従って、 METァーゼを標的として上記のような口腔内疾患の原因菌に対して生育阻害効果を示す物質を使用すれば、安全性の高い口腔内疾患の予防及び治療剤が提供できると考えられた。

本発明者らは、上記のような観点から、メチォニンの誘導体であるトリフルォ口メチォニンを用いてメチルメルカプタン産生菌に対する生育阻害効果を調べたところ、顕著な生育阻害効果を有することを見いだした。

従って本発明は、トリフルォロメチォニンを有効成分とする口腔用組成物を提供する。

本発明の好ましい態様によれば、本発明の口腔用組成物は、口臭、歯槽膿漏及び/または歯槽膿漏の予防及びノまたは治療に使用される。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンの Porphyromonas gingivalis W83株に対する抗菌効果試験の結果を示す図である。図 2は、本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンの Porphyromonas gingivalis ATCC 33277株に対する抗菌効果試験の結果を示す図である。

図 3は、本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンの Porphyromonas gingivalis M1217株に対する抗菌効果試験の結果を示す図である。図 4は、本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンの Fusohacterium nucleatum ATCC 10953株に対する抗菌効果試験の結果を示す図である。

図 5は、本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンの Actinobacillus actinomycetemcomitans Y4株に対する抗菌効果試験の結果を示す図である。

図 6は、本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンの Escherichia coJi h21株に対する抗菌効果試験の結果を示す図である。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の口腔用組成物はトリフルォロメチォニンを有効成分とする。トリフルォロメチォニン自体は公知の化合物であり、例えば H. Duewel, E. Daub, V. Robinson, and J.F. Honek, Biochemistry, 36:3404.3416 (1997)に記載された方法により製造することができる。

本発明の口腔用組成物の形態は特に制限されず、口腔適用に通常用いられる形態とすることができる。本発明の口腔組成物の形態としては、例えば、トローチ、粉歯磨、練歯磨、液状歯磨（デンタルリンス）、洗口剤（マウスゥォッシュ）、うがい薬、クリーム、ゲル、クリーム、パスタ、スプレー、フォーム等が挙げられ、さらにキャンディ、チューインガム等の飲食物の形態とすることができる。本発明の口腔用組成物は、上記のような形態で組成物を構成するために、上記有効成分の他、口腔用組成物に通常用いられている担体及ぴ添加剤を含むことができる。

本発明の口腔用組成物に使用される担体または添加剤としては、例えば、研磨剤、粘結剤、湿潤剤、粘稠剤、界面活性剤、香料、甘味料、防腐剤、保存剤、着色剤、 pH調整剤、その他の有効成分、溶媒等が挙げられる。

研磨剤としては、例えば、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第 2リン酸カルシウム 2水和物及び無水和物、リン酸水素カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリゥム、ピロリン酸カルシウム、第 3リン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、ゼォライト、無水ケィ酸、含水ケィ酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸ジルコニウム、ベントナイト、ゼォライト、酸化アルミニウム、水酸化アルミニゥム、合成樹脂系研磨剤及びこれらの混合物等が挙げられる。

粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、アルギン酸塩、カラギーナン、アラビアゴム、ポリビュルァノレコール、キサンタンガム、トラガントガム、デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボポール、グァーガム、アラビアガム、ゼラチン等が拳げられる。

？显潤剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセリン、マルチトール、キシリトール等が挙げられる。

粘稠剤としては、グリセリン、ソノレビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトールなどが挙げられる。

界面活性剤は、発泡剤または親油性物質の安定化剤として用いられる。界面活性剤の例としては陰イオン、非イオン、陽イオン、及び両性界面活性剤が挙げられ、具体的には、アルキル硫酸ナトリウム、アルキルリン酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリゥム、 N—ァシルザルコシン酸ナトリゥム、 N—ァシルグルタミン酸塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリプロピレンブロック共重合体（プル口ニック型界面活性剤）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグリコシド類、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキルジメチルァミンオキサイド、アルキルベタイン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキロールアミドポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

香料としては、スペアミント油、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、サッサフラス油、丁子油、セージ油、ユーカリ油、マョナラ油、肉桂油、タイム油、ハツ力油、オレンジ油、冬緑油、レモン油、オレンジ油等の天然香料、 1 ーメントール、ァネトール、力ノレボン、オイゲノーノレ、リモネン、チモール、サリチノレ酸メチル等の合成香料が挙げられる。

甘味料としては、サッカリン、サッカリンナトリウム、デキストロース、キシリトーノレ、ステビォサイド、ネオヘスペリジルジヒドロ力ノレコン、ペリラノレチン、 P—メトキシシンナミックアルデヒド、グリチルリチン酸塩、アスパルテーム (ァスパルチルフエ二ルァラニンメチルエステル）、ステビアエキス等が挙げられる。

防腐剤としては安息香酸、安息香酸ナトリゥム、パラヒドロキシ安息香酸エステル、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ィソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。

保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンゾエート、安息香酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸エステル、二酸化チタン等が挙げられる。殺菌剤としてはクロルへキシジン類、第 4級アンモニゥム塩、トリクロサン、塩酸アルキルジァミノェチルグリシン等が挙げられる。水溶性フッ化物としてはフッ化ナトリゥム、モノフルォロリン酸ナトリゥム等が挙げられる。

着色剤としては、青色 1号、黄色 4号、二酸ィ匕チタン等が挙げられる。

pH調整剤としては、クェン酸及びその塩、リン酸及びその塩、リンゴ酸及びその塩、ダルコン酸及ぴその塩、マレイン酸及びその塩、ァスパラギン酸及びその塩、コハク酸及びその塩、グルクロン酸及ぴその塩、フマル酸及ぴその塩、グルタミン酸及びその塩、アジピン酸及びその塩、塩酸、水酸化アルカリ金属等が挙げられる。

その他の有効成分としては、これまでに知られている抗菌剤、口臭予防剤等を使用することができ、具体的には、クロロフィル化合物、塩化ナトリウム、ビタミン C、ビタミン E、ニコチン酸エステノレ、ァラントインクロノレヒドロキシアルミニゥム、ァズレン、塩化リゾチーム、ヒノキチォ一ノレ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリゥム、プロテア一ゼ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニゥム、フッ化第 1スズ、モノフルォロリン酸ナトリウムなどのフッ化物、正リン酸の力リゥム塩、ナトリゥム塩等の水溶性リン酸化合物、ァラントインクロルヒドロキシアルミニウム、ヒノキチオール、ァスコルビン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸及びその塩類、塩化ナトリウム、トラネキサム酸、ィプシロンアミノカプロン酸、酢酸 d 1—トコフェローノレ、ァズレン、グリチノレレチン酸、銅クロロフィリンナトリウム、ダルコン酸銅、乳酸アルミニウム、塩化ストロンチウム、硝酸力リゥム、ベルベリン、ヒドロキサム酸及びその誘導体、トリポリリン酸ナトリウム、ゼォライト、デキストラナーゼ、ムタ^ "一ゼ、アミラーゼ、メトキシエチレン、無水マレイン酸共重合体、ポリビニノレピロリドン、ェピジヒドロコレステリン、ジヒドロコレステロ一ノレ、塩ィ匕べンゼトニゥム、トリクロロカルバニリド、クェン酸亜鉛、トウキ、ォゥバタ、チヨウジ、ローズマリー、ォゥゴン、ベニバナなどの抽出物等の生薬抽出物等が挙げられる。

本発明の趣旨から、その他の活性成分は口腔内の定在菌を死滅させることがなく、日常的に使用しても安全性に問題のないことが確認されている量で使用することが好ましい。

溶媒としては、水、エタノール等が挙げられる。

本発明の口腔用組成物は、活性成分であるトリフルォ口メチォニンあるいはトリフルォロメチォニンを生ずる化合物と、上記のような担体、添加剤とを公知の方法により混合することにより製造することができる。

上記に挙げた本発明の口腔用組成物に含まれ得る担体、添加剤の種類及び配合量は特に制限されるものではなく、上記の口腔用組成物の各形態によって当業者が容易に選択することができる。

例えば、液状歯磨や洗口剤等の液体組成物の場合には、界面活性剤を 0 . 0 1 〜 1 0 %、湿潤剤を 1〜 3 0 %、溶媒を 5 0〜 9 5 %程度含有するものとすることができる。練歯磨、クリーム等のペースト状の組成物の場合には、研磨剤を 1 0〜 7 5 %、粘結剤を 0. 5〜： I 0 %、湿潤剤及び水を 1 0〜 8 5 %程度含有するものとすることができる。香料、甘味料等は通常 0 . 0 1〜 5 %程度の範囲で配合される。また、本発明の口腔用組成物の pHは 4〜1 1、特に 5〜1 0程度であることが好ましい。

本発明の口腔用組成物における活性成分であるトリフルォロメチォニンの含有量は特に限定されるものではないが、通常は組成物の 0. 0 1〜1重量％、好ましくは 0 . 0 5〜0 . 5重量⁰ /₀、さらに好ましくは 0 . 1〜0 . 2重量％程度である。

本発明の活'『生成分であるトリフルォロメチォニンは口腔内細菌の METァーゼによりトリフルォロメチルメルカプタンに変換され、このトリフルォロメチルメルカブタンにより口腔内細菌の増殖が抑制されるものと考えられる。トリフルォ口メチルメルカプタンは常温にぉレ、て気体であるので体内に滞留することがなく、安全性が高いといえる。但し、本発明は特定の理論に何等拘束されるものではないことはいうまでもなレ、。実施例

以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例 1

歯周病原因菌に対するトリフルォロメチォニンの抗菌力

(製造例）

トリフルォロメチォニン (TFM)は、 H. Duewel, E. Daub, V. Robinson, and J.F. Honek, Biochemistry, 36:3404-3416 (1997)に記載された方法に従い、和光純薬株式会社により製造されたものを使用した。以下の実施例においても同じで ¾る。

(抗菌試験）

Porphyromonas gingivalis W83、 ATCC 33277 及び M1217 株、並びに Fusobacterium nucleatum NSCC 10953のそれぞれの継代培養物の一白金耳を、 5 mg/mlへミン及び 1 mg/ml メナジオンを含む 3 mlの GAMブロス（二ッスィメディカル)に接種し、嫌気条件 (10% CO₂、 10% H₂、 80% N₂)下において 37°C でー晚培養した。その後、得られた培養物を、接種後の培地の 550 nmにおける吸光度が 0.15程度となるような量で上記と同じ新鮮な培地に接種し、上記と同様の条件で培養した。さらに 0.1 mMまたは 1.0 mMのトリフルォロメチォニンを含む上記の培地を使用して同様に上記菌株を培養した。経時的に各培養物の 550 nmにおける吸光度を測定し、培地の濁度により菌の増殖を評価した。結果をそれぞれ図 1〜4 (A〜D) に示す。各図中、口はトリフルォロメチォニンを含まない培地を使用して得られた結果を、園及び秦はそれぞれトリフルォロメチォニンを 0.1 mM及び 1.0 mM含む培地を使用して得られた結果を示す。

また、口 8空内糸田菌である Actinobacillus actmomycetemcomitans 4株を、 THY ブロス（1 リットルあたり 30 g のトリプティカーゼソイブロス [BBL Microbiology Systems, Cockeysville, Md.]及び 10 gの酵母エキス (Difco)を含む）を使用し、 5% CO₂下で培養した以外は上記と同様にして培養し、同様に 0.1 mMまたは 1.0 mM のトリフルォロメチォニンをさらに含む同じ培地において培養し、菌の増殖を評価した。さらに JEscherichia coli L21株を、 2 x TYブロス（1 リットルあたり 16 gバクトトリプトン (D co)、 10 g酵母エキス (Difco)、 5 g塩化ナトリウムを含む)を使用して上記と同様にして培養し、同様に 0.1 mM または 1.0 mM のトリフルォロメチォニンをさらに含む同じ培地において培養し、菌の増殖を評価した。結果をそれぞれ図 5及び 6 (E及び F) に示す。各図中、口はトリフルォロメチォニンを含まない培地を使用して得られた結果を、國及び秦はそれぞれトリフルォロメチォニンを 0.1 mM及び 1.0 mM含む培地を使用して得られた結果を示す。

図 1〜 6に示した結果から明らかな通り、トリフルォロメチォニンは腸内細菌の Escherichia «?7iに対しては有意な抗菌効果を示さなかったが、口腔内細菌である Porphyromonas gmgivalis Fusobacterium nucleatum^ Actinobacillus actinomycetemcomitansに対しては顕著な抗菌効果を示した。従って本発明の口腔用組成物の有効成分であるトリフルォロメチォニンは、メチルメルカプタンを産生するものを含む口腔内細菌の増殖を特異的に阻害し、口臭、歯周病等の口腔疾患の予防、治療に有効であり、しかも口腔内の非病原性常在菌を死滅させることがないと考えられる。実施例 2

歯周病原因菌に対するトリフルォロメチォニンの抗菌力（最小発育阻止濃度の測定）

歯周病原因菌である ¾ipA TOi220i2 W83、 W50、 ATCC 49417、及び ATCC 33277 株、 Actinobacillus actinomycetemcomitans Y4 株、 Fusobacterium nucleatum N∑CC 10953及ぴ ATCC 25586株のそれぞれの継代培養物の一白金耳を、 5 mg/ml へミン及び 1 mg/ml メナジオンを含む 3 mlの GAM ブロス（ニッスィメディカル)に接種し、嫌気条件 (10% C0₂、 10% H₂、 80% N₂)下において 37°Cで一B免培養した。その後、得られた培養物を、 10·⁸、 10· ⁶、 10—⁴及び 10·³に希釈し、接種用菌液とした。 TFMを 400、 200、 100、 50、 25、 10または 5 g/ml含むように調製した寒天培地を用意し、これに上記のように用意した接種用菌液を白金耳で 2 cm前後画線塗抹し、 3 7 °Cで 4 8〜7 2時間、上記と同様の嫌気条件下で培養した後、菌の生育を評価した。肉眼で観察して明らかに発育が阻止された最低濃度を最小発育 lElh濃度とした。

Streptococcus sobrmus MT8246 、 Streptococcus sanuis ST 160 、 Streptococcus mutans Xc 及ぴ Streptococcus salivarius HHT を、 Brain Heart Infusion (Difco) を、 5% CO₂存在下で培養した以外は上記と同様に培養し、生育を評価した。

上記のようにして求めた各菌についての TFMの最小発育阻止濃度を下記表にまとめる。表 1

菌株最小発育阻止濃度

P. gingivahs W83 5 μ g/ml

W50 5 μ g/ml

ATCC 49417 5 μ g/ml

ATCC 33277 5 g/ml

A. actinomycetemcomitans Y4 10 μ g/ml

F. nucleatuium ATCC 10953 25 μ g/ml

ATCC 25586 25 μ g/ml

S. sobrinus MT8246 >400 μ g/ml

S. sanguis ST 160 >400 g/ml

S. mutans Xc >400 g ml

S. salivarius HHT >400 g/ml 上記結果より、 TFMが歯周病原因菌に対して選択的な抗菌力を示すことが判る。実施例 3

標準菌株に対するトリフルォロメチォニンの最小発育阻止濃度の測定

日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法により、トリフノレオロメチォニン及びその他の抗菌薬の標準菌株に対する最小発育阻止濃度を測定した。剤プレートの作製）

まず、表 2に示す各試験薬剤の原液として使用最高濃度の 10倍濃度の薬剤溶液を作成した（使用した溶媒は表 2を参照）。原液の 2倍希釈系列を必要段階作成し、表 3に示す培地 9 mLに対し各薬液を l mL加え、薬剤プレートを作成した。使用した各薬剤の濃度範囲は、トリフルォロメチォニン 400〜0.025 /i g/mL (15段階）、テトラサイクリン 100〜0.025 μ g/mL (13段階）、クラリスロマイシン 100〜0.025 μ /ηΛ (13段階）とした。

(接種菌液の調製、菌の培養及び生育の判定）

1 ) _80°Cでストックした菌液を寒天培地（使用培地は表 3を参照）に接種後、 37°Cで一晚培養した。必要に応じて、もう一度同一の寒天培地で継代培養した

(37°Cでー晚培養）。

2 ) 寒天培地上に発育したコロニーを白金耳で取り、液体培地（表 3参照）に懸濁し、 37°Cで 18時間静置培養した（前培養）。

3 ) McFarland 0.5 (McFarland 0.5=約 10⁸CFU/mL) になるまで前培養を行つた後、培養液を 10⁶ CFU/mLになるように Muellar Hinton Brothで希釈し、希釈液を接種機ミクロプランターを用いて上記薬剤プレート上に 5 ずつ接種した。

尚、 McFarland とは、一般的に微生物で用いられている濁度の指標で、 McFarland 0.5と同じ濁度の E. coli ATCC25922懸濁液は 1〜2 X 10⁸ CFU/mL を示す。従って、 McFarland 0.5を用いることで簡便に約 10⁸ CFU/mLの菌液を調製することができる。このような濁度の菌液の市販品もあるが、容易に作成することもできる。 99.5 mLの 1% v/v (0.18 mol/L) 硫酸に 0.5 mLの 0.048 mol/L塩ィ匕バリゥム水溶液を添加すれば、 McFarland 0.5となる。

4 ) 各菌を 37°Cで 18から 20時間培養した後に実施例 2と同様にして生育を判定し、最小発育阻止濃度を求めた。上記のようにして判定した最小発育阻止濃度（MIC) を表 4に示す。

表 2

表 3

ΗΙΑ： Heart Infusion Agar, MHB： Muellar Hinton Broth

LHB： Lysed Horse Blood (馬溶血液）， MHA： Muellar Hinton Agar 表 4

CAM: Clarithromycin, TC: Tetracycline

上記'結果より、 TFMが歯周病原因菌：対して選択的な抗菌力を示すことが判る ₍ 実施例 4

(製剤例）下記成分（重量比）を常法により混合し、練歯磨を製造した。

リン酸水素： 45 0 無水ケィ酸 2 0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 1 2 グリセリン 7 0 ソルビ 1 ^一ル 15 0 サッカリンナトリゥム 0 2 メチルパラベン 0. 2 ラウリル硫酸ナトリゥム 1. 5 アラントインクロルヒドロキシアルミニウム 0. 1 香料 0. 9 トリフ /レオロメチォニン 0. 1 精製水 ― 残部

I† 100. 0

2. 液状歯磨

下記成分（重量比）を常法により混合し、液状歯磨を製造した。

無水ケィ酸 7. 5 カルボキシメチルセルロースナトリウム 0. 8 グリセリン 3. 0 ソノレヒ、、トーノレ 30. 0 サッカリンナトリウム 0. 3 メチルパラベン 0. 1 ショ糖脂肪酸エステル 1. 0 フッ化ナトリウム 0. 2 トリフルォロメチォ: 0.

精製水 ―

計 100. 0

3. 洗口液

下記成分（重量比）を常法により混合し、洗口液を製造した。

キシリトーノレ 10. 0 エタノーノレ 4. 0 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0· 2 ミリスチルリン酸 0. 1

Lーァノレギニン 0. 09 香料 0. 15 着色剤微量トリフルォロメチォニン 0. 1 精製水一一 —

計 100. 0 産業上の利用可能性

本明の口腔用組成物によれば、口臭、歯槽膿漏、歯周病等の口腔疾患を効果的に予防及び Zまたは治療することができ、また本発明の口腔用組成物は口腔内の非病原性常在菌を死滅させることがなく、口臭、歯周病の予防等に日常的に使用することができる。

Claims

請求の範囲

1 . トリフルォロメチォニンを有効成分とする口腔用組成物。

2 . 口臭の予防剤及び/または治療剤である請求項:！に記載の口腔用組成物。

3 . 歯槽膿漏の予防剤及び Zまたは治療剤である請求項 1に記載の口腔用組成物。

4 . 歯周病の予防剤及び/または治療剤である請求項 1に記載の口腔用組成物。