WO2002046137A1

WO2002046137A1 - Procede de production d'un compose halogenobenzene substitue

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Publication number: WO2002046137A1
Application number: PCT/JP2001/010351
Authority: WO
Inventors: Naoshi Nagai; Hisaharu Kuboyama
Original assignee: Mitsui Chemicals, Inc.
Priority date: 2000-12-07
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2002-06-13

Description

明細書置換ハロゲン化ベンゼン類の製造方法技術分野

本発明は医薬、農薬の中間体として有用な置換ハロゲン化ベンゼン類の製造方法に関する。背景技術

置換ハロゲン化ベンゼン類、特に 2, 6—ジアルキル（またはァリール） ― 4—置換ハロゲン化ベンゼン類は医薬中間体として有用な化合物である。例えば、 2 , 6—ジメチルー 4—ニトロクロ口ベンゼンは抗脂血症薬中間体として利用されている（欧州特許第 580550号）。

この化合物の製造法としては以下の 3種が報告されている。

(ァ） 2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノールの水酸基をトリフルォロメ夕ンスルホニル化した後、塩化リチウムで塩素化する方法（欧州特許第 5805

50号）。

(ィ） 2, 6—ジメチルァセトァニリドの 4位をニトロ化後、脱保護して 2 ,

6 _ジメチルー 4—二トロア二リンとした後、ジァゾ化法により塩素を導入する方法（J. Or . Chem. 、第 40卷、第 872頁、 1 975年）。

(ゥ）五塩化リンとフエノ一ルの反応物と 2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノールを反応させる方法（Or g. P r ep. P r o c e d. I nt . 、第 2 9卷、第 128頁、 1 997年）。

しかしながら、（ァ）に記載の方法では、フエノール化合物をトリフルォロメ夕ンスルホニル化するために用いるトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物が高価で価格的な問題が懸念され、しかも第 1工程で一 20°Cの低温が必要であること、および第 2工程の反応時間が長く、生産性が不十分となる恐れがある。また、（ィ）に記載の方法では、ステップ数が長く、収率が不十分な場合がある。更に、（ゥ）に記載の方法では、高温（2 15°C) で反応を行っており、ニトロアルキルベンゼン類の熱的不安定性から危険性が予想され、かつ収率も 3 0 %程度と不十分な場合がある。

以上の様な理由から、立体障害の高い水酸基（またはチオール基）をハロゲンに交換し、置換ハロゲン化ベンゼン類、特に 2 , 6—ジアルキル（またはァリール） ― 4—置換ハロゲン化ベンゼン類を高収率で合成する合理的な方法が切望されていた。発明の開示

本発明の目的は、前記した不具合を克服し置換ハロゲン化ベンゼン類、特に 2， 6—ジアルキル（またはァリール）一 4一置換ハロゲン化ベンゼン類を、高収率で合理的に製造することである。

本発明者らは、上記問題点を解決するために、置換（チォ）フヱノール類または（チォ）フエノラ一ト類、特に 2 , 6—ジアルキル（またはァリール）一 4—置換（チォ）フエノール類（またはフエノラート類）の水酸基（またはチオール基）を効率よくハロゲンに置換する方法を種々検討したところ、一般式 ( I I )

( II )

(式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し Xi = X ²= Fの場合に限り構造は一般式（1 1，）

となる。： R⁵〜R⁸は同一または相異なり炭化水素基を表す。また R⁵と R⁶、 R⁷ と R⁸が結合して窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を構成しても良い。また： R⁶と R⁷が結合して、 2個の窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない璟を形成しても良い。）で表されるハロゲン化剤の存在下

、当該 2 , 6—ジアルキル（またはァリール） —4一置換（チォ）フエノール類（またはフエノラ一ト類）を反応させることにより極めて効率的にかつ安全な反応条件でハロゲン交換反応が起こり、目的とする 2 , 6—ジアルキル（またはァリール）一 4一置換ハロゲン化ベンゼン類を高収率で得られることを見出した。

即ち本発明は、一般式（I )

( I )

(式中、 Qは酸素または硫黄原子を表し、 Zは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、 Yは電子吸引性の置換基を表す。 ηは 1〜4までの整数であり、 Ri〜R⁴は同一または相異なり水素原子、炭化水素基を表す。 a 、 bは 1〜5までの整数で、 cは 1 ~ 4までの整数を表し、 a + b + c≤6である。）で示される置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラート類を一般式（I I )

式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し χ¹ = χ^ί

= Fの場合に限り構造は一般式（1 1，）

R^e

N

R 5 、

1 ヽ ⁸

F一 (π，）である。 R⁵〜R⁸は同一または相異なり炭化水素基を表す。また R⁵と R⁶、 R' と R⁸が結合して窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない璟を構成しても良い。また R⁶と R⁷が結合して、 2個の窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を形成しても良い。）で表されるハロゲン化剤の存在下反応させることを特徴とする一般式（I I I)

(式中、 Rⁿ、 n、 Y、 X\ a、 b及び cは前記と同義である。）で表される置換ハロゲン化ベンゼン類の製造方法に関する。

なお、ハロゲン化剤としては、一般式（IV)

(式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し Xi = X ²=Fの場合に限り構造は一般式（IV' )

である。 dは 2又は 3、 R⁹及び R¹⁽⁾は同一または相異なり炭化水素基を表す。 ) が好ましい。

また、ハロゲン化剤としては、一般式（V)

(V)

(式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し Xi X ²=Fの場合に限り構造は一般式（V' )

となる）で表される 2—ハロー 1， 3—ジメチルイミダゾリジニゥムハライドが好ましい。

また、置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラ一ト類が、一般式

(式中、 Qは酸素または硫黄原子を表し、 Ζは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、 Υは電子吸引性の置換基を表す。 R¹¹及び R¹²は同一または相異なり炭化水素基を表す。）で表される置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラ一ト類であり、置換ハロゲン化ベンゼン類が、一般式（

(式中、 X²はハロゲン原子を示し、 Υ、： R¹¹及び R¹²は前記と同義である。）で表される置換ハロゲン化ベンゼン類であることが好ましい。

また、一般式（VI) および一般式（VI I) において、 Υがニトロ基、 Q が酸素原子であることが好ましい。

また、フエノール類が 2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノールであり、置換ハロゲン化ベンゼン類が 2 , 6ージメチル一 4一二トロクロ口ベンゼンであることが好ましい。

更に、本発明は、一般式（VI I I) 14 15

R 13 R 16 (VI) o

(式中、 R¹³〜R¹⁶は同一または相異なり炭化水素基を表す。また R¹³と R¹⁴、 R¹⁵と R¹⁶が結合して窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を構成しても良い。また、 R¹⁴と R¹⁵が結合して、 2個の窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を形成しても良い。）で示されるウレァ類をホスゲンと反応させて一般式（IX)

(式中、 R¹³〜R¹⁶は前記と同義である。）で示されるハロゲン化剤とした後、引き続きワンポットで、上記の一般式（I) で示される置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラート類を反応させることを特徴とする

一般式（X)

(式中、 Yは電子吸引性の置換基を表す。 nは 1〜4までの整数であり、 R¹ 〜R⁴は同一または相異なり水素原子、炭化水素基を表す。 a、 bは 1〜5までの整数で、 cは 1〜4までの整数を表し、 a + b + c≤ 6である。）で表される置換塩素化ベンゼン類の製造方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明を以下に具体的に説明する。

一般式（I) において Yで表される電子吸引基としては、例えばニトロ基、シァノ基、トリフルォロメチル基、ホルミル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基及びェトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ァセチル基及びベンゾィル基等のァシル基を挙げることができる。

一般式（I ) において zは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属を表す。アルカリ金属またはアルカリ土類金属としては例えばリチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、セシウム原子、カルシウム原子、マグネシウム原子を挙げることができる。これらアルカリ金属またはアルカリ土類金属と（チォ）フエノール類の塩は、例えば対応する（チォ）フエノール類を、アルカリ金属またはアル力リ土類金属の水酸化物で造塩脱水することにより容易に製造できる。

一般式（ I ) 、（ I I I ) 及び（X ) において R i〜R 4で表される炭化水素基とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、ァラルキル基、ァリール基を表す。

上述の低級アルキル基としては直鎖、分岐または環状の炭素数 1 ~ 8の置換基、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—プチル基、ィソプチル基、 s e c 一プチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、 n—へキシル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等を表す。

また、低級アルケニル基としては、直鎖または分岐の炭素数 2〜6のァルケニル基であり、例えば、ビニル基、ァリル基、イソプロぺニル基、 4—ペンテニル基、 5—へキセニル基等が挙げられる。

更に、ァラルキル基としては、炭素数 7〜1 0の置換基、例えば、ベンジル基、フヱネチル基、ベンズヒドリル基、フヱニルプロピル基等が挙げられる。加えて、ァリール基としては、炭素数 6〜 1 0の置換基、例えば、フエニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられる。

—般式（I I ) において R⁵〜： R⁸で表される炭化水素基は、 R i〜R⁴で表される炭化水素基の場合と同様である。また、 R⁵と R⁶、 R⁷と R⁸が結合して窒素原子、または窒素原子と他のへテロ原子を含む環を構成しても良いが、この様な環の例としては炭素数 3〜 5のへテロ璟であるピロリジン環、ピぺリジン環が挙げられる。更には、 R⁶と R⁷が結合して、 2個の窒素原子を含んでなるへテ口 5員環または 6員環を構成しても良いが、この様な環の例としては、イミダゾリジン環、イミダゾリジノン環、ピリミジン環、ピリミジノン環が挙げられる。

—般式（I I) において X¹と X²の組み合わせとしては、； F及び; F、 C1及び C l、 81^>及び81?、 I及び I、 F及び Cl、 F及び Br、〇1及び81^、 C1及び I等である。尚、 X¹及び X²のハロゲン原子が異なる場合には原子量の小さい方の原子が炭素原子と共有結合を作り、原子量の大きい方の原子がィオン対になる傾向がある。また、 Xi = X²=Fの場合に限り 2個のフヅ素原子が炭素原子と共有結合をとるため、一般式（I I) は一般式（11， ) ）

(式中 R⁵〜R⁸は前述の通り）の構造となる。

一般式（IV) において R⁹及び R^ll)で表される炭化水素基、一般式（VI) 及び（VI I) において R¹¹及び R¹²で表される炭化水素基、一般式（VI I I ) 及び（IX) において R¹³~R¹⁶で表される炭化水素基は、 R^R⁴の場合と同様である。

また、一般式（VI I I) 及び（IX) においてまた R¹³と R¹⁴、 R¹⁵と R¹⁶ が結合して窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を構成しても良いが、この様な環の例としては、窒素原子を含む炭素数 3〜5のへテロ環であるピロリジン環、ピぺリジン環が挙げられる。更には、 R¹⁴と R¹⁵が結合して、 2個の窒素原子を含んでなるヘテロ 5員環または 6員環を構成しても良い。この様な環の例としては、イミダゾリジン璟、イミダゾリジノン環、ピリミジン璟、ピリミジノン環が挙げられる。

ハロゲン化剤の例としては 2—フルオロー N， N, Ν' , N，ーテトラメチルアミジニゥムクロリド、 2—クロ口一 N， N, Ν' , N，一テトラメチルアミジニゥムクロリド、 2—フルオロー N, N， N，， N，一テトラメチルアミジニゥムプロミド、 2—フルオロー N, N, N，， N' —テトラメチルアミジニゥムョ一ジド、 2—クロ口一 N， N, N，， N' —テトラメチルァミジニゥムプロミド、 2—フルオロー Ν, Ν， Ν，， Ν， —テトラエチルァミジニゥムクロリド、 2—クロ口一 Ν, Ν, Ν，， N' —テトラェチルアミジニゥムクロリド、ジフルオロー Ν， Ν， Ν' , Ν' —テトラメチルジアミノメタン、 2—フルオロー 1, 3—ジメチルイミダゾリゥムクロリド、 2— クロ口一 1, 3—ジメチルイミダゾリゥムクロリド、 2—フルオロー 1, 3 一ジメチルイミダゾリゥムプロミド、 2—クロロー 1, 3—ジメチルイミダゾリゥムョージド、 2, 2—ジフルオロー 1, 3—ジメチルイミダゾリジン、 2一フルオロー Ν， Ν, N'—トリメチルー Ν，一フエニルアミジニゥムク口リド、 2—フルォロビス（ 1—ピペリジル）メチリウムクロリド、 2—クロロ一 Ν, Ν， Ν⁵ , Ν，一テトラ一 η—プチルアミジニゥムクロリド、 2 —クロロー Ν， Ν, Ν，， Ν，ーテトラフェニルアミジニゥムクロリド、 2 一クロ口一 Ν， Ν—ジメチルー Ν，， Ν，一ジフエニルアミジニゥムクロリド、 2—クロ口一 1, 3—ジメチル一 3， 4, 5， 6—テトラヒドロピリミジゥムクロリド等を挙げることができる。

ハロゲン化剤の使用量は、原料の（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラ一ト類の水酸基（またはチオール基）に対して通常 1当量以上あればよい ο

また、一般式（VI I I) で示されるゥレア類にホスゲンを反応させて反応系内でハロゲン化剤を合成し、そのままワンポットで塩素化反応を実施しても良い。ここで用いられるウレァ類としては、 Ν， Ν, N' ， N' —テトラメチルゥレア、 Ν, Ν, Ν，， Ν，一テトラエチルゥレア、 Ν, Ν, Ν，， Ν，一テトラー η—プチルゥレア、 Ν, Ν, N' ， N' —テトラフエニルゥレア、 Ν ， Ν⁵ 一ジメチルー Ν, N' —ジフエニルゥレア、 Ν, Ν， Ν⁵ —トリメチル一 N' —フエニルゥレア、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 1， 3 —ジメチル一 3， 4, 5， 6—テトラヒドロー 2 ( 1 Η) —ピリミジノン等を挙げることができる。

上記のゥレア類の中でも、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等は、反応溶媒としても兼用できるため好ましい。反応には生成するハロゲン化水素を捕捉するために塩基を共存させても良い。用いる塩基としてはハロゲン化水素を捕捉し反応に影響を与えないものならば特に限定はないが、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、ピリジン、 4—ジメチルアミノビリジン、トリェチルァミン等の有機アミン類、アンバーリスト— 2 1 (登録商標）、アンバーリスト一 9 3 (登録商標）等の弱塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。これらの塩基類は単独で用いても 2種類以上を混合して用いても良い。使用量はハロゲン化剤に対し 1当量以上有ればよい。

反応溶媒は反応基質や反応試剤、または生成物と反応しない溶媒で有れば特に制限は無いが、好ましくはァセトニトリル等の二トリル類、ジクロロメタン、エチレンジクロリド、ジクロロベンゼンまたはトリクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、へキサン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類、ニトロメタンまたは二トロベンゼン等のニトロ化合物、グライム及びジグライム等のグリコール類、ジメチルホルムアミドまたは N , N—ジメチルァセトアミド等のアミド類、 1—メチルー 2—ピロリジノン、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独または混合して用いられる。溶媒の使用量は特に限定されるものではないが、反応効率及び操作性から、原料の 0 . 5〜1 0質量倍、好ましくは 0 . 8〜5質量倍である。反応温度は、反応溶媒及び（チォ）フヱノール類または（チォ）フエノラ一ト類の反応性によって左右されるが通常 0〜 2 5 0 °C、好ましくは 1 0 ~ 2 0 0 °C、さらに好ましくは 5 0〜1 8 0 °Cの範囲である。

反応後は中和後、反応溶液を水に加え析出する結晶を濾別する、あるいは有機溶媒で抽出した後溶媒を留去することにより目的物の粗結晶を得ることができる。さらに精製を必要とする場合は再結晶等により純度を上げることができる。再結晶に用いる溶媒としては特に限定はないが、ペンタン、へキサンもしくはヘプ夕ン等の炭化水素類、トルエン、キシレンもしくはェチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブ夕ノール等のアルコール類、酢酸エステル等のエステル類が挙げられる。これらの溶媒は単独または混合で用いてもよい。

以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

[実施例 1 ]

50mlの 4口フラスコに、窒素雰囲気下で 2， 6—ジメチル— 4—二トロフエノール（DMNPと略す）を 2. 0 g ( 12 mmo 1 ) 1, 3—ジメチルイミダゾリジノンを 5 m 1、 2—クロ口一 1， 3—ジメチルイミダゾリニゥムクロリドを 3. 04 g (18mmo l、原料に対し 1. 5 e q. ) を加え撹拌しながら 160°Cまで昇温した。 160°Cで 10時間撹拌した後、室温まで冷却し、水と酢酸ェチルを加え目的物を抽出した。有機層を高速液体クロマトグラフィ一（HPLCと略す）で定量したところ、 DMNPの転化率は 99 %、 2, 6—ジメチル一 4—ニトロクロ口ベンゼン（DMNCBと略す）の選択率は 85. 9%、反応収率は 85%であった。有機溶媒を減圧留去後、メタノールを用いて再結晶を行い、 2， 6—ジメチル一 4一二トロクロ口ベンゼンを 1. 58 g (8. 52mmo l、通算収率 71 %) 得た（HP L C純度 99 . 6%、白色結晶、 mp = 105. 6°C) 。

[実施例 2 ]

ハロゲン化反応にピリジン 1. 42 g (18mmo l、ハロゲン化剤に対し 1当量）添加した以外は、実施例 1と同様の操作を行った。 HPLCで反応成績を定量した結果、 DMNPの転化率 98%、 0^[ 〇8の選択率82. 7% 、反応収率 81 %であった。

[実施例 3 ]

2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノールの代わりに 2 , 6—ジメチルー 4 —ニトロフエノールのナトリウム塩（ソジゥム 2， 6—ジメ.チル一 4一二ト口フエノレ一ト）を用いた以外は、実施例 1と同様の操作を行った。 HPLC で反応成績を定量した結果、 2， 6—ジメチルー 4—ニトロフエノールのナトリウム塩の転化率 97%_s DMNCBの選択率 82. 5%、反応収率 80 %でめった。

[実施例 4及び 5] 溶媒を 1， 3—ジメチルイミダゾリジノンからニトロベンゼン、トリクロ口ベンゼンに変更した以外は、実施例 1と同様の操作を行った。 HPLCで定量した反応成績の結果を表 1に示した。

(表 1)

反応成績）

実施例溶媒 DMNP DM CB

転化率選択率収率

4 ニトロへ、、ンセ、、ン 95 82.1 78

5 トリクロ口へ、、ンセ、、ン 94 79.8 75

[実施例 6 ]

ハ口ゲン化剤として 2—クロロー 1, 3—ジメチルイミダゾリニゥムクロリドの代わりに、 2—クロ口一 N， N, N' , N' —テトラメチルアミジニゥムクロリドを用いた以外は、実施例 1と同様に反応を行った。 HPLCで定量した反応成績を表 2に示した。

[実施例 7 ]

ハロゲン化剤として 2—クロロー 1 , 3—ジメチルイミダゾリニゥムクロリドの代わりに 2—フルオロー 1 , 3—ジメチルイミダゾリゥムクロリドを用い、反応温度を 110°Cにした以外は、実施例 1と同様に反応を行った。 H P L Cで定量した反応成績を表 2に示した。

：表 2)

反応成績 (50

実施例ハロゲン化剤 DM P DMNCB

転化率選択率収率

2-ク ΠΠ- N，N，N，，N， -テトラメチ

6 98 84.6 83 ルアミシ、、ニゥムクロリド

2—フルォロ— 1,3-シ、、メチルイミ夕、、

7 95 84.2 80

、ノ、、リウムクロリド

[実施例 8 ] . 5 0mlの 4口フラスコに、窒素雰囲気下で 2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノールを 2. 0 g ( 1 2mmo l) 、 1 , 3—ジメチルイミダゾリジノンを 5ml、 2 , 2—ジフルオロー 1 , 3—ジメチルイミダゾリジンを 2. 45 g ( 1 8mmo 1、原料に対し 1. 5 e q. ) 加え撹拌しながら 10 0°Cまで昇温した。 1 00°Cで 1 0時間撹拌した後、室温まで冷却し、水と酢酸ェチルを加え目的物を抽出した。有機層を HP L Cで定量したところ、 DMNPの転化率は 9 8%、 2， 6—ジメチル— 4—ニトロフルォロベンゼンの選択率は 7 6. 5 %、反応収率は 75 %であった。実施例 1と同様に後処理、再結晶を行つた結果、 2 , 6—ジメチル一 4一二トロフルォロベンゼンを 1. 2 8 g (7 . 5 6mmo 1、通算収率 63 %) 得た（白色結晶、 mp二 5 5. 5°C) 。

[実施例 9 ]

5 0mlの 4口フラスコに、窒素雰囲気下で 1 , 3—ジメチルイミダゾリジノンを 5ml加え、内温を 5°C以下に保ちながらホスゲン 3. 5 g (34. 8 mmo 1) を 30分かけて滴下した。 5 °C以下で 1時間撹拌後、 2, 6—ジメチル— 4—ニト口フエノール 2 · 0 g ( 1 2 mmo 1 ) を 1， 3一ジメチルイミダゾリジノン 4mlに溶解した溶液を加え撹拌しながら 1 6 0°Cまで昇温した。 1 6 0°Cで 1 0時間撹拌した後、室温まで冷却し、水と酢酸ェチルを加え目的物を抽出した。有機層を高速液体クロマトグラフィー（HPL Cと略す ) で定量したところ、 DMNPの転化率は 9 9 %、 2， 6—ジメチル一 4—二トロクロ口ベンゼン（DMNCBと略す）の選択率は 84%、反応収率は 8 3 %であった。有機溶媒を減圧留去後、メタノールを用いて再結晶を行い、 2， 6—ジメチル一 4—ニトロクロ口ベンゼンを 1. 5 5 g (8. 4 mmo 1、通算収率 70%) 得た（HPL C純度 9 9. 5%、白色結晶、 mp = 1 0 5. 6 °C) 。

[比較例 1 ]

5 Omlの 4口フラスコに、窒素雰囲気下でフエノール 3. 3 9 g (3 6m mo 1) 、五塩化リン 2. 5 g ( 1 2mmo 1) を加え 1 00°Cで 1時間撹拌した。室温まで冷却後、 DMNP 2. 0 g ( 1 2 mmo 1) を加え、 1 6 0 °C で 1 0時間撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸ェチルを加え目的物を抽出した。有機層を HPLCで定量したところ、 DMNPの転化率は 82%、 DMN CBの選択率は 38%、反応収率は 31 %であった。産業上の利用可能性

本発明によれば、極めて効率的にかつ安全な反応条件でハロゲン交換反応が起こり目的とする 2, 6—ジアルキル（またはァリ一ル）一4—置換ハロゲン化ベンゼン類を高収率で得られる。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ I )

(式中、 Qは酸素または硫黄原子を表し、 Zは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、 Yは電子吸引性の置換基を表す。 nは 1〜4までの整数であり、！^ ¹〜！^は同一または相異なり水素原子、炭化水素基を表す。 a 、 bは 1〜5までの整数で、 cは 1〜4までの整数を表し、 a + b + c≤6である。）で示される置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラ一ト類を一般式（I I )

(式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し Xi = X ²= Fの場合に限り構造は一般式（I I ' )

である。 R⁵〜R⁸は同一または相異なり炭化水素基を表す。また R⁵と R^s、 R⁷ と R⁸が結合して窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を構成しても良い。また R⁶と R⁷が結合して、 2個の窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない璟を形成しても良い。）で表されるハロゲン化剤の存在下反応させることを特徴とする一般式（I I I)

(式中、 Rⁿ、 n、 Y、 X²、 a、 b及び cは前記と同義である。）で表される置換ハ口ゲン化べンゼン類の製造方法。

2. ハロゲン化剤が一般式（IV)

(式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し Xi=X ²=Fの場合に限り構造は一般式（IV' )

である。 dは 2又は 3、 R⁹及び R^1Qは同一または相異なり炭化水素基を表す c ) で表される請求項 1記載の置換ハ口ゲン化ペンセ'ン類の製造方法。

3. ハロゲン化剤が一般式（V)

(V)

(式中、 X¹及び X²は同一または相異なってハロゲン原子を示す。但し Xi = X ²=Fの場合に限り構造は一般式（V' )

となる）で表される 2—ハロー 1， 3—ジメチルイミダゾリジニゥムハライドである請求項 2記載の置換ハロゲン化ベンゼン類の製造方法。

4. 置換（チォ）フエノール類または（チォ）フヱノラ一ト類が一般式（VI )

(式中、 Qは酸素または硫黄原子を表し、 Zは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表し、 Yは電子吸引性の置換基を表す。 R¹¹及び R¹²は同一または相異なり炭化水素基を表す。）で表される置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラート類であり、置換ハロゲン化ベンゼン類が一般式（V

(式中、 X²はハロゲン原子を示し、 Y、 R¹¹及び R¹²は前記と同義である。）で表される置換ハロゲン化ベンゼン類であることを特徴とする請求項 1記載の方法。

5. —般式（VI) および一般式（VI I) において、 Υがニトロ基、 Qが酸素原子であることを特徴とする請求項 4記載の方法

6. フエノール類が 2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノールであり、置換ハロゲン化ベンゼン類が 2, 6—ジメチルー 4一二トロクロ口ベンゼンであることを特徴とする請求項 4記載の方法。

7. 一般式（VI I I)

(

(式中、 R¹³〜R¹⁶は同一または相異なり炭化水素基を表す。また R¹³と R^w、 R¹⁵と R¹⁶が結合して窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない璟を構成しても良い。また、 R¹⁴と R¹⁵が結合して、 2個の窒素原子と他のへテロ原子を含む環または含まない環を形成しても良い。）で示されるウレァ類をホスゲンと反応させて一般式（IX)

R¹⁴ R¹⁵

I I

_R13Z \_R16 (K)

cr

Cl

(式中、 R¹³〜！ ¹⁶は前記と同義である。）で示されるハロゲン化剤とした後、引き続きワンポッ卜で、一般式（I) で示される置換（チォ）フエノール類または（チォ）フエノラート類を反応させることを特徴とする一般式（X)

(式中、 Yは電子吸引性の置換基を表す。 nは 1~4までの整数であり、 R¹ 〜R⁴は同一または相異なり水素原子、炭化水素基を表す。 a、 bは 1〜5までの整数で、 cは 1〜4までの整数を表し、 a + b + c≤ 6である。）で表される請求項 1記載の置換塩素化ベンゼン類の製造方法。