WO2002014265A1 - Nouveaux derives d'uree substitues en position 3, et leur utilisation en medecine - Google Patents

Nouveaux derives d'uree substitues en position 3, et leur utilisation en medecine Download PDF

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WO2002014265A1
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diisopropylphenyl
isopropylphenyl
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dimethylaminophenyl
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PCT/JP2001/006902
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Seigo Ishibuchi
Hiroshi Sumichika
Katsuhiko Itoh
Yoichi Naka
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention shows a C5a receptor antagonistic action, autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, Useful for the prevention and treatment of important organ injuries (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, hepatitis, etc.) caused by leukocyte activation caused by myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia, trauma, burns, surgical invasion
  • the present invention relates to a novel urea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical use thereof.
  • complement component C5a is a glycoprotein composed of 74 amino acids and having a molecular weight of about 11,000, and has a strong inflammation-inducing action.
  • C5a enhances smooth muscle contraction, vascular hyperpermeability, leukocyte migration, leukocyte degranulation, production of reactive oxygen species, enhancement of antibody production, and production of cytokine ⁇ TNF (tumor necrosisf act or), leukotriene, etc.
  • non-peptidic low molecular weight compounds having C5a receptor antagonism can be expected as novel non-steroidal anti-inflammatory drugs. It also invades through the C5a receptor. It can also be expected as a drug for preventing and treating infectious diseases caused by bacteria and viruses that enter.
  • C5a antagonists for example, the following patent applications have been published.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-182628 discloses a TAN-2474-related compound having C5a antagonism.
  • WO94 / 078165 discloses a peptide derivative having a C5a receptor antagonistic activity
  • WO99 / 004006 discloses a C5a receptor.
  • a cyclic peptide derivative having an a receptor antagonism has been disclosed.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of finding non-peptide compounds that exhibit C5a receptor antagonistic activity. As a result, they have found that the urea derivative according to the present invention exhibits C5a receptor antagonistic activity, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • RR 2 and R 3 may be the same or different and each represents hydrogen, alkyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, Good alkenyl, optionally substituted alkynyl, hydroxy, optionally substituted alkoxy, mercapto, optionally substituted alkylthio, halogen, nitro, nitrile, amino, alkylamino, cyclic amino , Alkylsulfonyl, Capsulebamoyl, Asilamino, Sulfamoyl, Asyl, Carboki I, alkoxycarbonyl, aryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent,
  • D represents a bond or an alkylene which may have a substituent
  • A represents alkyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, heteroaryl which may have a substituent
  • R 4 , R 5 may be the same or different and each represents a hydrogen, an alkyl which may have a substituent, an alkoxy which may have a substituent, hydroxy, or a halogen;
  • R 6 represents hydrogen, alkyl which may have a substituent, alkoxy which may have a substituent, hydroxy, or halogen,
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • D represents an alkylene which may have a substituent
  • A is aryl which may have a substituent, or heteroaryl which may have a substituent.
  • RR ⁇ R 3 in the general formula (1) may be the same or different and each is hydrogen or alkyl having 2 to 4 carbon atoms. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • urea derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (4), which is a compound selected from the group consisting of:
  • the present invention relates to the following pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutical composition comprising the urea derivative according to any of (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • An agent for preventing or treating a disease associated with C5a comprising the urea derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • C5a-related diseases include autoimmune diseases, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, The preventive / therapeutic agent according to the above (7), which is for Alzheimer's disease or ischemia, trauma, burns, or important organ damage.
  • a C5a receptor antagonist comprising the urea derivative according to any one of (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease comprising the urea derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5) as an active ingredient.
  • allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia, trauma, burns and vital organ damage
  • a feature of the compounds of the present invention is that they have a substituent on the nitrogen atom at the 1-position of N-substituted phenyl-N, -substituted phenyl perea. This chemical feature results in C5a receptor antagonism.
  • C5a receptor antagonist or “C5a receptor antagonist” means C5a receptor
  • a substance that binds to the C5a receptor refers to a C5a or C5a degradation product (for example, C5adesArg in which the arginine at the carboxy terminus of C5a has been deleted), or a known or unknown substance. It is a substance having affinity for the C5a receptor.
  • C5a receptor antagonism means that a “substance that binds to C5a receptor” binds to C5a receptor-expressing cells via C5a receptor, and causes some physiological changes (for example, the action of inhibiting a reaction that causes intracellular Ca 2+ increase).
  • An alkyl in R 1 to 6 , 6 and A is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpentyl, hexyl; , 2-ethyl chill, to Examples thereof include linear or branched alkyl having 1 to 18 carbon atoms such as butyl, octyl, decyl, hexadecyl and octadecyl.
  • alkoxy in ⁇ 6 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, 3-methylbutoxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, Linear or branched C1-C18 alkoxy, such as octyloxy, decyloxy, hexadecyloxy, and octyldecyloxy.
  • the halogen in 1 ⁇ to 11 6, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the Ariru in Ri ⁇ R 3, A, phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, 1 one anthryl, 2-anthryl include Ariru carbon number 6-1 4 such.
  • the aryl may be substituted with one or more substituents, and the substitution position is not particularly limited.
  • the substituent may form a ring, and the ring may be condensed with aryl.
  • the substituent forms ⁇ the ring may contain one or more heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and the like.
  • A is a heteroaryl in which the number of atoms constituting the ring is 5 to 14, and the nitrogen, oxygen, sulfur, etc. It contains one or more hetero atoms, and the heteroaryl may be substituted by one or more substituents, and the substitution position is not particularly limited, and may be monocyclic or polycyclic.
  • Heteroaryl is preferably pivalyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, chenyl, frill, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyriyl.
  • alkenyl in Ri ⁇ R 3 vinyl, Ariru, 1 one propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4 one pent two Le, 3-methyl-one 2-heptenyl, 5
  • Examples thereof include linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, such as —hexenyl and 4-methyl-13-pentenyl.
  • the alkynyl for R 3 includes alkynyl having 2 to 5 carbon atoms such as ethynyl, propargyl, 2-butynyl and 5-pentynyl.
  • Examples thereof include linear or branched alkylthio having 1 to 18 carbon atoms such as 1-ethylpentylthio, hexylthio, 2-ethylbutylthio, heptylthio, octylthio, decylthio, hexadecylthio, and octadecylthio.
  • Alkylamino in Ri R 3 refers to linear or branched lower alkylamino mono- or di-substituted by lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, propylamino, diamino. Propylamino and the like.
  • the cyclic amino in Ri R 3 has 3 to 8 atoms constituting ⁇ , and may contain 1 to 2 or more oxygen, sulfur, and nitrogen atoms in the ring.
  • Examples of the cyclic amino include aziridyl, pyrrolidinyl, piperazino, piperidino, piberidyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinyl, imidazolidinyl, heptamine methyleneimino and the like.
  • R ⁇ is an alkylsulfonyl in R 3, linear or branched carbon atoms
  • alkylsulfonyl of 1-3, and includes methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like.
  • Ashiru in R] to R 3 Asechiru, carbon such propionyl, Puchiriru, I Sobuchiriru, Kisanoiru valeryl, isovaleryl to, O click evening Noiru Cycloalkylcarbonyl such as alkanols of the formulas 2 to 8, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl (the cycloalkyl moiety is the same as the above cycloalkyl), benzoyl, toluoyl, naphthyl, etc.
  • Cycloalkylcarbonyl such as alkanols of the formulas 2 to 8, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl (the cycloalkyl moiety is the same as the above cycloalkyl), benzoyl, toluoyl, naphthyl, etc.
  • arylcarbonyl (the aryl portion has the same meaning as the above-mentioned aryl), and heterocarbonyl (the heteroaryl portion has the same meaning as the above-described heteroaryl) such as nicotinyl, tenyl, and floyl.
  • acylamino of 1 to! ⁇ “Asil” has the same meaning as the aforementioned acyl. Furthermore, alkylsulfonylamino and arylsulfonylamino are also included in acylamino. “Alkyl” and “aryl” are as defined above. Examples of the acylamino include acetoamide and benzamide.
  • Alkoxycarbonyl at -11 3 main butoxycarbonyl, Etoki aryloxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Butokishika carbonyl, isobutoxycarbonyl, an alkoxy portion, such as a tertiary butoxycarbonyl a linear or branched And alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylene in D examples include alkylenes having 1 to 10 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, nonamethylene, and decamethylene.
  • haloalkyl is a straight-chain or branched-chain haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, and includes, for example, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, trifluoromethyl and the like.
  • the alkyl haloxy is a straight-chain or branched-chain haloalkyloxy having 1 to 4 carbon atoms, and includes 2,2,2-trifluoroethoxy,
  • aryl in arylalkyl has the same meaning as the above aryl
  • alkyl is a linear or branched lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • heteroaryl in heteroarylalkyl has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl, and “alkyl” is a linear or branched lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • Heteroarylalkyl includes 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-phenylmethyl, 3-phenylmethyl, 2-furylmethyl, 3-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, 3-pyrrolylmethyl, 3 —Bilazolylmethyl, 4-Birazolylmethyl, 5-Birazolylmethyl, 2—Imidazolylmethyl, 4—Imidazolylmethyl, 5—Imidazolylmethyl, 2 —Oxazolylmethyl, 4-Oxazolylmethyl, 5-Oxazolylmethyl, 2-— Thiazolylmethyl, 4-monothiazolylmethyl, 5-thiazolylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3
  • aryl in aryloxy has the same meaning as the above aryl.
  • Examples of aryloxy include phenoxy and the like.
  • aryl in arylalkyloxy has the same meaning as the above aryl, and “alkyl” is a linear or branched lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Examples of arylalkyloxy include penziloxy and the like.
  • alkyl rubamoyl refers to lower alkyl rubamoyl mono- or di-substituted with lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylcarbamoyl, tert-carbamoyl, and dimethylcarbamoyl.
  • substituents in “optionally having a substituent” include alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, alkenyl, alkynyl, and the same as defined above. Hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, halogen, nitro, nitrile, amino, alkylamino, cyclic amino, alkylsulfonyl, levavamoyl, alkyl lvamoyl, acylamino, sulfamoyl, acyle, carboxy, alkoxycarbonyl, aryl, heteroaryl Rial alkyl, heteroarylalkyl, aryloxy, arylalkyloxy, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (1) is preferably a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid , Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, ascorbic acid, alkali metals (lithium, Salts with metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals (such as calcium and magnesium) and aluminum, and salts with organic bases such as piperidine, piperazine, morpholine, diethanolamine and ethylenediamine.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid,
  • a solvate for example, a hydrate of the compound of the general formula (1) or a salt thereof, a prodrug which is metabolized in vivo and converted into a compound of the general formula (1), or It also includes the active metabolite of the compound of the formula (1).
  • any forms of optically pure enantiomers, diastereomers, and mixtures thereof are included.
  • the compound of the present invention can be produced by the following methods, but the production method is not limited thereto.
  • the compound of the general formula (1) can be synthesized by the following methods 1 to 3.
  • the compound of the general formula (1) can be produced by reacting the aniline compound of the general formula (2) with the compound of the general formula (3) without a solvent or in an appropriate solvent.
  • Solvents used in the reaction include methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, xylene and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 140 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 72 hours.
  • the compound of the general formula (1) is produced by reacting the aniline compound of the general formula (2) or a salt thereof with the compound of the general formula (4) or a reactive derivative thereof without a solvent or in an appropriate solvent. can do.
  • reaction of compound (2) or a salt thereof with compound (4) is carried out by using a carbodiimide (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylamido) Propyl) -carbodiimid), diphenylphosphoryl azide, N, N'-carbonyldiimidazole, 1-benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium'hexafluorophosphate
  • a condensing agent such as (Bop reagent), 2-chloro-N-methylpyridinodimoxide-triptylamine (Mukoyama method)
  • no solvent or in a suitable solvent preferably 120 It is carried out between ° C and 80 ° C. Usually these reactions are completed within 24 hours.
  • the reactive derivative of the compound (4) is an acid halide (eg, acid chloride) or an acid anhydride (eg, symmetric acid anhydride, lower alkyl carbonate mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride),
  • the reaction is usually carried out without solvent or in a suitable solvent, preferably an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or dimethylaniline, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 80 ° C. in the presence of a base deoxidizer.
  • active esters eg, 4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenyl ester, succinic acid imido ester, benzotriazolyl ester, 4-dimethylsulfonylphenyl ester, etc.
  • active esters eg, 4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenyl ester, succinic acid imido ester, benzotriazolyl ester, 4-dimethylsulfonylphenyl ester, etc.
  • Solvents used in the above-mentioned reactions include hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane; and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • Esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, Examples thereof include water and a mixed solvent thereof, which can be appropriately selected depending on the reaction.
  • the compound of the general formula (1) can be prepared by reacting the compound of the general formula (5) or a reactive derivative thereof with the aniline compound of the general formula (6) or a salt thereof in a solvent-free or suitable solvent. Can be manufactured.
  • reaction of compound (5) with compound (6) or a salt thereof is carried out by using a carbodiimide (eg, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide) , Diphenylphosphoryl azide, N, ⁇ '-carbonyldiimidazole, 1-benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium'hexafluorophosphate (Bop reagent), 2-chloro-N-methyl
  • a condensing agent such as a pyridinyl monohydrate-triptyluamine system (Mukoyama method) in a solvent-free or suitable solvent, preferably at 120 to 80 ° C. Usually these reactions are completed within 24 hours.
  • the reactive derivative of the compound (5) is an acid halide (eg, acid chloride) or an acid anhydride (eg, symmetric acid anhydride, lower alkyl carbonate mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, etc.)
  • the reaction is usually carried out without solvent or in a suitable solvent, preferably an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or dimethylaniline, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide.
  • the reaction is carried out at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C. in the presence of a base deoxidizer.
  • active esters 4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenyl ester, succinic acid imido ester, benzotriazole ester, 4-dimethylsulfonimide phenol
  • the reaction is usually carried out without a solvent or in a suitable solvent at a temperature of 120 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • Examples of the inert solvent used in the above-mentioned reaction include hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane; tetrahydrofuran; and dioxane. And esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. , Acetonitrile, dimethylsulfoxide, water, a mixed solvent thereof and the like, which can be appropriately selected according to the reaction.
  • hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • the compound wherein A represents alkoxyphenyl can be synthesized by the following route.
  • R 7 represents an alkyl which may have a substituent, etc.
  • the protecting group Y is methyl, benzyl , Substituted benzyl, benzyloxycarbonyl, etc., where L is chlorine, bromine, iodine, Sulphonyloxy, p-toluenesulphonyloxy, trifluoromethanesulphonyloxy and the like.
  • the rare compound represented by the general formula (7) is deprotected in a suitable solvent to remove the protecting group Y to obtain a phenol compound of the general formula (8), and then the compound of the general formula (9) is reacted in the presence of a base.
  • the compound of the general formula (10) can be produced.
  • Removal of the protecting group may be carried out by hydrolysis, acid treatment,
  • reaction between compound (8) and compound (9) is preferably carried out without 6D solvent or in a suitable solvent that does not inhibit the reaction, preferably using triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine,
  • the reaction is carried out in the presence of a deoxidizing agent for an organic base such as dimethylaniline or an inorganic base such as alkali hydrogen carbonate, alkali carbonate or alkali hydroxide at ⁇ 20 ° C. at the reflux temperature of the solvent.
  • a deoxidizing agent for an organic base such as dimethylaniline or an inorganic base such as alkali hydrogen carbonate, alkali carbonate or alkali hydroxide at ⁇ 20 ° C. at the reflux temperature of the solvent.
  • Examples of the solvent used include hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, and xylene, NDI halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloromethane, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, and xylene
  • NDI halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloromethane
  • tetrahydrofuran and dioxane.
  • ethers esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide Acetonitrile, dimethylsulfoxide, water and their mixed solvents, etc., which can be appropriately selected according
  • the starting material aniline can be synthesized by the following methods 5-7.
  • R2- [Wherein, R 1 R 2 , R 3 , A, D, and L have the same meanings as described above, and W represents acetyl, tert-butoxycarbonyl, and the like. ]
  • Examples of the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • Examples of the base used include sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 140 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • this reaction can be performed even in the absence of the protecting group W, and the compound (2) can be obtained.
  • the removal of the protecting group can be performed by a usual method such as hydrolysis or acid treatment according to a conventional method, depending on the type of the protecting group.
  • RR 2 , R 3 and A have the same meanings as above, Z represents an alkylene which may have a substituent, and R 8 represents hydrogen, an alkyl which may have a substituent, aryl or Indicates a heteroaryl or the like.
  • the compound of general formula (11) and the aldehyde and ketone of general formula (14) are dehydrated and condensed in a solvent-free or suitable solvent to give a compound of general formula (15).
  • the compound of the general formula (16) can be produced by catalytic reduction in a suitable solvent or reaction with a reducing agent.
  • the dehydration-condensation reaction between compound (11) and compound (14) can be carried out in the presence of a dehydrating agent or by removing generated water from the reaction system with a Dean-Stark apparatus.
  • An ordinary dehydrating agent can be used as the dehydrating agent used in this reaction.
  • the dehydrating agent include magnesium sulfate and molecular sieves.
  • the solvent used for the reaction include methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, and xylene.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include sodium borohydride, sodium borohydride, formic acid, and sodium formate.
  • the solvent used for the reduction reaction includes water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • a compound represented by the general formula (11) or a salt thereof and a compound represented by the general formula (17) The amide compound of the general formula (18) is obtained by reacting a carboxylic acid or a reactive derivative thereof without a solvent or in an appropriate solvent, and then reacting with a reducing agent in an appropriate solvent to obtain the amide compound of the general formula (18). 19) can be produced.
  • the reaction of compound (11) or a salt thereof with compound (17) is carried out by using the carbodiimides (N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)) one carbodiimide Donado), diphenyl phosphoryl Rua disilazide, N, N 5 one carbonylation Rujiimidazo Ichiru, 1-benzotriazole ⁇ benzoisothiazolyl Ruo carboxymethyl preparative squirrel to (Jimechiruamino) Hosuhoniumu 'hexa full O b phosphate (Bop reagent), 2 In the presence or absence of a condensing agent such as N-methylbiridinyl modide-triptylamine (Mukoyama method), in an inert solvent or without a solvent, preferably from 20 to 80 ° C Done.
  • a condensing agent such as N-methylbiridinyl modide-trip
  • the reactive derivative of compound (17) is an acid halide (acid chloride, acid promide, etc.) or an acid anhydride (symmetric acid anhydride, mixed acid anhydride of lower alkyl carbonate, mixed acid anhydride of alkyl phosphoric acid, etc.) )),
  • the reaction is usually carried out without solvent or in an appropriate solvent, preferably an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, or dimethylaniline, or an alkali hydrogen carbonate, an alkali carbonate, or an alkali hydroxide.
  • the reaction is carried out at -20 ° C to 80 ° C in the presence of an inorganic base deoxidizer such as
  • active esters such as 4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenyl ester, succinic acid imido ester, benzotriazolyl ester, and 4-dimethylsulfoniumphenyl ester, etc.
  • active esters such as 4-nitrophenyl ester, 4-chlorobenzyl ester, 4-chlorophenyl ester, succinic acid imido ester, benzotriazolyl ester, and 4-dimethylsulfoniumphenyl ester, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents used in the amidation reaction described above include hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Esters such as ethyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Examples include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. Can be.
  • hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • Esters
  • Examples of the reducing agent used for the reduction reaction include lithium aluminum hydride and borane.
  • Examples of the solvent used for the reduction reaction include tetrahydrofuran, dimethyl ether, hexane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent, but is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, and is usually from 1 hour to 24 hours.
  • a part of the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into an arbitrary salt by treating with a suitable acid (eg, methanol, ethanol, etc.) acid or base, if necessary.
  • a suitable acid eg, methanol, ethanol, etc.
  • inorganic acid addition salts eg, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acid addition salts eg, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfone
  • Acid p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, benzoic acid, lactic acid, lactic
  • salts can be converted into a salt using oxalic acid for crystallization.
  • the compound of the general formula (1) can be, for example, an alkali metal salt (for example, a salt with lithium, sodium, potassium, or the like). ), Alkaline earth metal salts (eg, salts with calcium, magnesium, etc.), aluminum salts, ammonium salts, salts with organic bases (eg, triethylamine, morpholine, pyridine, triethanolamine, trishydride) Salts with roxymethylaminoaminomethane, etc.), and salts with amino acids (eg, salts with alanine, phenylalanine, histidine, lysine, arginine, glutamic acid, aspartic acid, etc.).
  • alkali metal salt for example, a salt with lithium, sodium, potassium, or the like.
  • Alkaline earth metal salts eg, salts with calcium, magnesium, etc.
  • aluminum salts eg, tri
  • the compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can exhibit polymorphism, and can have more than one tautomer. It can also be present as a solvate (eg, ketone solvate, .hydrate, etc.). Accordingly, the present invention includes any polymorph, solvate, and any mixture thereof as described above.
  • the compound of the present invention exhibits C5a receptor antagonism, and a disease or syndrome caused by inflammation caused by C5a [for example, rheumatism or systemic lupus erythematosus]
  • C5a for example, rheumatism or systemic lupus erythematosus
  • Autoimmune diseases such as death, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemic injury
  • It is useful as a preventive or therapeutic agent for important organ damage eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, knee inflammation, etc.
  • it is useful as a prophylactic / therapeutic agent for infectious diseases caused by bacteria and viruses that invade via the C5a receptor.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) When the compound of the present invention represented by the general formula (1) is used for the above-mentioned prophylaxis or treatment, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dosage to patients depends on age, weight, sex, general health, therapeutic effect, diet, administration time, administration method, excretion rate, combination of drugs, degree of disease being treated, etc. . It is usually administered orally, once to several times daily, per adult, in the range of 0.1 mg to 50 mg at a time, or 0.01 mg to 200 O, once per adult. It is desirable to administer parenterally (preferably intravenously) once to several times a day in the range of mg.
  • the dose may vary depending on various conditions, so that a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration beyond the above range may be necessary.
  • the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be used orally, parenterally, by inhalation, rectal injection or topical administration.
  • Powders, granules, tablets, pills, capsules, syrups, elixirs, suspensions, solutions, etc. each containing at least one compound of the present invention alone or
  • Pharmaceutically acceptable carriers excipients, binders, disintegrants, flavoring agents, flavoring agents, emulsifiers, diluents and Or a solubilizing agent).
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • parenteral includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and infusion.
  • injectable compositions for example, sterile injectable or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing, wetting and suspending agents. it can.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • the one or more active compounds is at least one additive such as sucrose, lactose, mannitol, maltitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , Magnesium aluminate metasilicate, dextran, starch, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tragacanth gum, arabia gum, gelatin, collagen, casein, alpmin, synthetic, semi It can be mixed with synthetic polymers or glycerides.
  • compositions may also contain further additives, for example lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, heart tocopherol, cysteine and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, preservatives such as parabens, sorbins, antioxidants such as ascorbic acid, heart tocopherol, cysteine and the like.
  • Agents disintegrants such as cellulose glycolate, stabilizing agents such as lactose, solubilizers such as glutamic acid or aspartic acid, binders, thickeners, sweeteners, flavoring additives And a fume agent or the like.
  • Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. It may also contain capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary, or with two or more layers. It may also contain capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents (purified water, ethanol). ) May be included.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a wetting agent, It may contain adjuvants such as turbidity agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • Other compositions for oral administration include sprays, which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • compositions for parenteral administration may include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • the above composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers (eg, lactose), solubilizing agents (eg, amino acids such as arginine, glutamic acid, and aspartic acid). May be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation with ultraviolet rays.
  • Injectable compositions may be prepared as a sterile solid composition, for example, a lyophilized product may be dissolved in sterilized water or a sterile solvent for injection before use.
  • parenteral compositions include topical solutions, ointments, salves, suppositories, and the like, containing one or more active substances and formulated in a conventional manner.
  • Suppositories for rectal administration are solid at room temperature, such as the drug and suitable nonirritating excipients, for example, cocoa and polyethylene glycols, but are liquid at intestinal tract temperatures and have It can be manufactured by mixing with a substance that releases a drug by dissolving in.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for allergic diseases such as autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, and asthma.
  • allergic diseases such as autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, and asthma.
  • the “combination” refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic disease such as asthma, atherosclerosis.
  • the medicament of the present invention which is used in combination with a preventive / therapeutic agent for myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia, trauma, burns and important organ damage, is represented by the general formula (1)
  • the form of use is not particularly limited as long as it is combined with a prophylactic / therapeutic agent for psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia, trauma, burns, and important organ damage.
  • (A) a compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (B) an autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, etc.
  • the concomitant drug of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, etc.
  • a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, etc. and mixing them into Each product may be formulated using diluents, excipients, etc., which are acceptable to the pharmaceutical industry, or may be formulated separately to form a combination product (set, kit, pack) packed in a single container .
  • the combination medicine of the present invention comprises a preparation containing a compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease.
  • a preparation containing a compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof an autoimmune disease, sepsis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease.
  • an autoimmune disease such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease or ischemia, trauma, burns, important organ damage
  • the composition ratio is arbitrary, but depending on factors such as the type and potency of various drugs to be combined and used, the composition may be varied.
  • the compounding amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be determined.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the dose of the concomitant drug are appropriately determined within a range usually used, respectively. It is preferable to administer each drug in a smaller dose than when using each drug alone.
  • N 1- (2,6-diisopropylphenyl) -1-N — [(4-dimethylaminophenyl) methyl] —N— (4-isopropylphenyl) urea
  • ethyl acetate a solution of 6.7 g of ethyl acetate in 50 mL of fumaric acid 1.
  • Crystals obtained by adding 3 OmL of a 6 g methanol solution were recrystallized with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain N 5.
  • Example 2 (2.4-g of 2,4-diisopropylphenyl isocyanate, 2.4 g of (4-isopropyl phenyl) [(4-trifluoromethylphenyl) methyl] amine) was used as a starting material. N '-(2,6-diisopropylphenyl) -N- (4-isopropylphenyl) -N-[(4-trifluoromethylphenyl) methyl] perylene 1.4 g was obtained.
  • Example 1 Starting with 1.0 g of [(4-dimethylaminophenyl) methyl] (4-trifluoromethylphenyl) amine and 0.83 g of 2,6-diisopropylphenylisocyanate, Example 1 N '-(. 2,6-diisopropyl phenyl) -N-[(4-dimethylaminophenyl) methyl] -N- (4-trifluoromethyl Enil) ⁇ rea 0.23 g was obtained. Melting point 1 2 9-1 30 ° C
  • the obtained oily compound was converted into a hydrochloride with 4 N monoethyl acetate hydrochloride, and N ′-(2,6-diisopropylphenyl) -N- (4-isopropylphenyl) -N-( ⁇ 1-[ (4_Methyl-1-pyridyl) methyl] pyrazol-1-yl ⁇ methyl) 0.33 g of perea hydrochloride was obtained.
  • Phenyl) toluene 1 5 mL solution of methyl ⁇ Amin 1. 1 2 g, 2, 6- di-isopropyl-phenylene Ruisoshiana one preparative 1. LML was added, at room temperature Nite ⁇ the c-reactive solution saturated brine After drying over magnesium sulfate, the residue was distilled off under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography.
  • Tablets containing the following components were produced by a conventional method.
  • Capsules containing the following components were produced by a conventional method.
  • An ointment containing the following components was produced by a conventional method.
  • An injection containing the following components was produced by a conventional method.
  • An eye drop containing the following components was produced by a conventional method.
  • Test example 1 C5a receptor binding test
  • the C5a receptor binding inhibitory effect of C5a and the test compound was determined by the expression of the C5a receptor-expressing human cell lines U-937 (human histo cytic 1y mphoma 1ine) and [ 125I ]. —Evaluated by a receptor binding test in which human C5a (Amersham Pharmacia Biotech) was reacted in a multi-screen (MILL IPORE).
  • U-937 cells were stimulated with ImM dibutyryl cy c 1 ic AMP (dcAMP, Sigma) for 2 days to express the C5a receptor (dc AMP-U-937 cells), and B inding buf fer [50 mM HEPES, ImM CaCl 2 , 5 mM MgCl 2 , 0.5% bovine sesrum a lbumin (BSA, Sigma), 0.02% NaN 3 (pH 7,
  • the count value when the test compound was not added was Tota 1
  • the count value when unlabeled C5a was added was Non
  • the count value when the test compound was added was Non.
  • the count value was set as T est using the following equation.
  • % Inhibition 100 — [(Test—Non) / (Total—Non)] ⁇ 100 Furthermore, [ 125 I] —the concentration of the test compound that inhibits the binding of human C5a by 50% (IC 5 () value ) was calculated by the two-point interpolation method. In this evaluation system, IC 5Q values of the compound of Example 34 was 10 Onmo l / L.
  • Test Example 2 Effect of C5a-stimulated neutrophils on intracellular Ca 2+ concentration increase
  • the neutrophil fraction was fractionated from human sessile blood using Lympho lyte-poly (Cedar lan), and Hank's Balanced Salt with l% Fet al bovine serum (FBS) was added. The suspension was suspended in Solution (HBSS, GIB CO BRL). Next, the final concentration of Fura2-AM (Dojindo Laboratories) was added to the neutrophil fraction (5 ⁇ 10 6 cells / mL) and incubated at 37 ° C. for 40 minutes. After washing the cells by centrifugation, they were suspended at a concentration of 110 6 cells / mL.
  • HBSS Hank's Balanced Salt with l% Fet al bovine serum
  • the intracellular Ca 2+ concentration was measured using a fluorescence spectrophotometer (CAF-110, JASCO), and the fluorescence intensity at 500 nm when excited at 340 nm and 380 nm (Ex 340 value for the former, Ex 380 value) (Ex 340 value / Ex 380 value).
  • CAF-110 fluorescence spectrophotometer
  • JASCO fluorescence spectrophotometer
  • the peak value of the increase in intracellular Ca 2+ concentration induced by C5a when the test compound was not added was set to Max, and the intracellular concentration when the test compound was not added and C5a was not stimulated.
  • the peak value of the Ca 2+ concentration was Min, and C was
  • % Bile damage 100-[(Test-Min) / (Max-Min)] 100
  • concentration of the test compound that inhibits the increase in intracellular Ca2 + concentration in C5a-stimulated neutrophils by 50% IC 5 was calculated by the two-point interpolation method.
  • IC 5 of the compound of Example 34 The value was 5 nmo 1 / L. Further, addition of the compound of Example 34 at 10 / m01 / L did not induce an increase in intracellular Ca 2+ , and no agonist action was observed.
  • Test Example 3 Effect of C5a-stimulated neutrophils on reactive oxygen species production
  • the neutrophil fraction was collected from human peripheral venous blood using Lympholyte-poly (Cedarlane), and 1% Fetal bovine serum (FBS) and lmmo 1 / L luminol (sum Han with Kojun Pharmaceutical) It was suspended in k's Balanced Sa lt So lut ion (HB SS 5 GIBC 0 BRL). Reactive oxygen species were measured using a 96-L plate compatible luminometer (Micro Lumat, Berthold).
  • the peak value of reactive oxygen species production induced by C5a in the absence of the test compound was defined as Max
  • the peak value of reactive oxygen species production when no test compound was added and C5a was not stimulated was Min
  • the peak value of reactive oxygen species production induced by C5a when the test compound was added was Test. It was calculated by the equation.
  • % Inhibition 100-[(Test-Min) / (Max-Min)] x 100 Furthermore, the concentration of the test compound that inhibits the production of reactive oxygen species by 50% in C5a- stimulated neutrophils ( IC5Q value ) was calculated by the two-point interpolation method.
  • the compound of Example 34 had an IC 5Q value of 1 Onmo 1ZL.
  • the neutrophil fraction was collected from blood using Lympho lyte-poly (Cedar lan), and RPMI 1640 medium (GIBCO BRL) supplemented with 0.1% Bovine Serum album in (BSA) Suspended in the tube.
  • BSA Bovine Serum album in
  • the migration was evaluated by adding neutrophils into chemotaxel (pore size 3 m, Kurabo Industries) and measuring the neutrophils that had migrated out of the chemotaxel.
  • chemotaxel pore size 3 m, Kurabo Industries
  • a C5a solution of lOOpmoZL was added to a 24-well plate at 500 LZ well, and then the chemotaxel was set in the well.
  • it is good inside the chemo evening After addition of sphere suspension and test compound solution by 200 ⁇ L and incubated 37 ° C, 5% C0 90 minutes 2 conditions. After the reaction was completed, the chemotaxel was shaken off, and 100 ⁇ L of a cell lysis solution (10% SDS, 0.0 lmo 1 / L HC1) was added.
  • the fluorescence intensity of each well was measured by CytoFluor II (Ex: 485, Em: 530).
  • the calculation of the inhibition rate (% inhibition) of the migration of C5a-stimulated neutrophils by the test compound was performed by calculating the fluorescence intensity of the neutrophils migrated by the C5a stimulation when the test compound was not added.
  • the fluorescence intensity of neutrophils that migrated when not stimulated with C5a was Min
  • the fluorescence intensity of neutrophils that migrated with C5a stimulation when the test compound was added was Test, which was calculated by the following equation.
  • % Inhibition 100 — [(Test-Min) / (Max-Min)] x 100
  • concentration of the test compound that inhibits the migration of C5a-stimulated neutrophils by 50% (IC 50 value) is interpolated by two points. It was calculated by the method.
  • Compound IC 5 of Example 34 The value was 100 nmo 1 / L.
  • Test Example 5 Effect on C5a-induced neutropenia in cynomolgus monkeys
  • test compound The effect of the test compound on the transient decrease in peripheral blood neutrophils when human C5a was intravenously administered to cynomolgus monkeys was evaluated. That is, a test compound was orally administered to a cynomolgus monkey, and human C5a was administered 4 hours later. The number of peripheral blood neutrophils 2 minutes before and 1 minute after administration of human C5a was counted, and the reduction rate (%) of peripheral blood neutrophils was calculated by the following formula. '
  • Reduction rate (%) 100-[(Number of peripheral neutrophils 1 minute after administration of human C5a) / (Number of peripheral neutrophils 2 minutes before administration of human C5a)] X 100
  • the inhibition rate (% inhibition) of the peripheral blood neutropenia by the test compound was calculated using the following formula.
  • the compound of Example 53 showed 74% inhibition at a dose of 30 mg / kg.
  • Test Example 6 Effect on monkey ⁇ collagen arthritis
  • Test example 7 Toxicity test
  • test compound In the single dose toxicity test, the test compound was administered to male and female SD rats (3 rats / group) and cynomolgus monkeys (1 rat / group). To assess toxicity.
  • repeated dose toxicity test the test compound was repeatedly administered to male and female SD rats (6 rats / group) and male and female male cynomolgus monkeys (2 rats / group) for 2 weeks, and the general condition, body weight, food consumption, Evaluate the toxicity of the test compound in repeated administration using hematology, blood chemistry, organ weight, and necropsy (including histopathology) as indices.
  • AUC Area under the plasma concentration hour curve Industrial applicability
  • the compound of the present invention has a C5a receptor antagonistic action, and a disease or syndrome caused by inflammation caused by C5a [e.g., autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus, sepsis, Adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, allergic diseases such as asthma, atherosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, psoriasis, Alzheimer's disease and leukocytes caused by blood trauma, burns, surgical invasion, etc. It is useful as a prophylactic agent for the treatment of vital organ damage caused by activation (eg, pneumonia, nephritis, hepatitis, phlebitis, etc.)]. Furthermore, it is useful as an agent for treating and preventing infectious diseases caused by bacteria and viruses that invade via C5a receptor.
  • the present application is based on Japanese Patent Application No. 2000-24032, filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

明細書
新規 3置換尿素誘導体およびその医薬としての用途
技術分野
本発明は C 5 a受容体拮抗作用を示し、 リゥマチや全身性エリテマトーデス 等の自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等の アレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー 病または虚血ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器 損傷症 （例えば肺炎、 腎炎、 肝炎、 脬炎等） の予防 ·治療に有用な尿素誘導体ま たはその製薬上許容される塩とその医薬用途に関する。
背景技術
補体系が活性化されると、 補体系タンパク質が酵素分解され、 種々の生理活性 を有する断片が産生される。 その 1つである補体成分 C 5 aは 74アミノ酸から 構成される分子量約 11, 000の糖タンパクであり、 強力な炎症惹起作用を有 している。 C 5 aは平滑筋収縮、 血管透過性亢進、 白血球遊走、 白血球の脱顆粒、 活性酸素種産生、 抗体産生の増強、 およびサイ トカインゃ TNF (tumor nec ro s i s f act or)、 ロイコトリエンの産生等の誘導等、 多岐に わたる作用を有しており、 リゥマチや全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病およぴ虚血や外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症 （例えば肺炎、 腎炎、 肝炎、 滕炎等） 等の疾患の原因物質と言われている [Annu. Rev. Immuno l. , 第 12卷， 775— 808頁 （1994年） ， Immuno pharmac o l ogy, 第 38卷， 3— 15頁 （1997年） ， Curr. Pha rm. D e s . ， 第 5卷， 737— 755頁 （1999年） および I D r ug s， 第 2巻， 686— 693頁 （ 1999年） ] 。
従って、 C 5 a受容体拮抗作用を有する非ペプチド性の低分子化合物は、 非ス テロイ ド型の新規な抗炎症薬として期待できる。 また、 C5 a受容体を介して侵 入する細菌やウィルスによる感染症の予防および治療薬としても期待できる。
C 5 a拮抗剤について、 たとえば以下のような特許出願が公開されている。 特 開平 1 0— 1 8 2 6 4 8号公報には、 C 5 a拮抗作用を有する T A N— 2 4 7 4 関連化合物が開示されている。 また、 W O 9 4 / 0 7 8 1 5号明細書には、 C 5 a受容体拮抗作用を有するぺプチド誘導体が開示され、 W O 9 9 / 0 0 4 0 6号 明細書には、 C 5 a受容体拮抗作用を有する環状べプチド誘導体が開示されてい る。
しかしながら現在までのところ、 C 5 aの作用を阻害することにより、 C 5 a が引き起こす炎症に起因する疾患または症候群を予防または治療する薬剤は開発 されていない。
発明の開示
本発明者らは上記の事情に鑑み、 C 5 a受容体拮抗作用を示す非ぺプチド化合 物を見出す目的で鋭意研究を重ねた。 その結果、 本発明に係る尿素誘導体が、 C 5 a受容体拮抗作用を示すことを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) 一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
R5
[式中、 R R2、 R3 は同一または異なっていてもよく、 それそれ水素、 置換 基を有してもよいアルキル、 置換基を有してもよいシクロアルキル、 置換基を有 してもよいアルケニル、 置換基を有してもよいアルキニル、 ヒドロキシ、 置換基 を有してもよいアルコキシ、 メルカプト、 置換基を有してもよいアルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 二トリル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 環状ァミノ、 アルキル スルホニル、 力ルバモイル、 ァシルァミノ、 スルファモイル、 ァシル、 カルボキ シ、 アルコキシカルボニル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有しても よいへテロァリ一ルを示し、
Dは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示し、
Aは置換基を有してもよいアルキル、 置換基を有してもよいシクロアルキル、 置 換基を有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリールを示し、 R4、 R5 は同一または異なっていてもよく、 それそれ水素、 置換基を有しても よいアルキル、 置換基を有してもよいアルコキシ、 ヒドロキシ、 またはハロゲン を示し、
R6 は水素、 置換基を有してもよいアルキル、 置換基を有してもよいアルコキシ、 ヒドロキシ、 またはハロゲンを示し、
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。 ] で表される尿素誘導体またはその製薬上 許容される塩。
(2) 一般式 （ 1) の Dが置換基を有してもよいアルキレンを示し、 Aが置換基 を有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリールである、 前記 （ 1) に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
(3) 一般式 （ 1) の R R\ R3 が同一または異なっていてもよく、 それそ れ水素または炭素数 2から 4のアルキルである、 前記 （ 1 ) または （2) のいず れかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
(4) 一般式 （ 1) の R4、 R5 が同一または異なっていてもよく、 それそれァ ルキル、 アルコキシ、 またはハロゲンである、 前記 （ 1) から （3) のいずれか に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
( 5 ) 尿素誘導体が、
N—ベンジル一 N' — （2 , 6—ジメチルフエニル） 一 N— (4—ォクチルフエ ニル） ゥレア、
N5 - ( 2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一N— [ (4—メ トキシフエニル） メチル] — N— （4ーォクチルフエニル） ゥレア、
N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—ォクチルフヱニル） ゥレア、
N— （4—ブチルフエニル） — N， 一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N
― [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] ゥレア、
N' 一 (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— （4ーメ トキシフヱニル） ゥレア、
N' — （2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—ェチルフエニル） ゥレア、
N' ― (2， 6 ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—プロピルフヱニル） ゥレア、
N' - (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， - (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—エトキシフヱニル） ゥレア、
Ν' 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 Ν— (4—イソプロピルフエニル ) -Ν- [ (4—イソプロピルフヱニル） メチル] ゥレア、
Ν—プチル一 Ν，一 （2 , 6—ジイソプロピルフエニル） — Ν— (4—イソプロ ピルフエニル） ゥレア、
Ν— (3, 4—ジクロロフエニルメチル） 一 N' - (2, 6—ジイソプロピルフ ェニル） 一 Ν— ( 4—イソプロビルフエニル） ゥレア、
Ν， 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 Ν— [ (2, 4—ジメ トキシフエ ニル） メチル] — Ν— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N' - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一Ν— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — Ν— (2, 4—ジメチルフヱニル） ゥレア、
Ν— (ベンゾ [d] 1， 3—ジォキソレン一 5—ィルメチル） 一 N， 一 （2， 6 —ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (2 , 4—ジメチルフエ二 ル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、 N， 一 （2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—フルオロフヱニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N- [ (4—クロロフヱニル） メチル] — N' - (2 , 6—ジイソプロピルフエ ニル） 一N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N— [ (4一ブロモフエニル） メチル] 一 N， 一 （2 , 6—ジイソプロピルフエ ニル） 一 N— ( 4—イソプロピルフヱニル） ゥレア、
N， - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—イソプロピルフエニル
) — N— [ (4—トリフルォロメチルフヱニル） メチル] ゥレア、
N- [ (2， 4—ジクロロフエニル） メチル] — N' - (2， 6—ジイソプロピ ルフヱニル） 一 N— （4—イソプロピルフヱニル） ゥレア、
N， 一 (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一N— [ (4—ヒドロキシフエニル
) メチル] — N— ( 4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一N— ( 4—イソプロピルフエニル
) -N- [ (4ーメチルチオフヱニル） メチル] ゥレア、
から選ばれる化合物である、 前記 （ 1) から （4) のいずれかに記載の尿素誘導 体またはその製薬上許容される塩。
さらに本発明は以下の医薬組成物に関する。
(6) 前記 （ 1 ) から （5) のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許 容される塩と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
(7) 前記 （ 1 ) から （5) のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許 容される塩を有効成分とする C 5 aが関与する疾患の予防 ·治療薬。
(8) C 5 aが関与する疾患が、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳 梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症である、 前記 （ 7 ) に記載の予防 ·治療薬。
(9) 前記 （ 1) から （5) のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許 容される塩を有効成分とする C 5 a受容体拮抗剤。 ( 1 0 ) C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症の予防 ·治 療薬である、 前記 （9 ) に記載の C 5 a受容体拮抗剤。
( 1 1 ) 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息 等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 ァルツハイ マー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤と併用して使用 することを特徴とする、 前記 （9 ) に記載の C 5 a受容体拮抗剤。
( 1 2 ) 前記 （ 1 ) から （5 ) のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上 許容される塩を有効成分とする、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳 梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防
，治療剤との併用剤。
発明の詳細な説明
本発明の化合物の特徴は、 N—置換フヱニルー N， —置換フヱニルゥレアの 1 位の窒素原子上に置換基を有することである。 この化学的特徴によって C 5 a受 容体拮抗作用が獲得される。 なお、 本明細書において使用するいくつかの用語に ついて次のように定義する。
「C 5 a受容体拮抗薬」 もしくは 「C 5 a受容体拮抗剤」 とは C 5 a受容体と
「C 5 a受容体と結合する物質」 との結合を阻害する物質である。
「C 5 a受容体と結合する物質」 とは C 5 aや C 5 aの分解物 （例えば C 5 a のカルボキシ末端のアルギニンが欠損した C 5 a d e s A r g ) 、 さらには既 知もしくは未知の C 5 a受容体に親和性を有する物質である。
「C 5 a受容体拮抗作用」 とは 「C 5 a受容体に結合する物質」 が C 5 a受容 体を発現した細胞に C 5 a受容体を介して結合して、 何らかの生理的変化 （例え ば、 細胞内 C a 2 +の増加等） を生じさせる反応を阻害する作用である。
； R 1〜： 6、 Aにおけるアルキルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 3—メチル プチル、 ネオペンチル、 1ーェチルペンチル、 へキシル、 2—ェチルプチル、 へ プチル、 ォクチル、 デシル、 へキサデシル、 ォク夕デシルなどの直鎖状または分 岐鎖状の炭素数 1〜 1 8のアルキルなどが挙げられる。
！^ 1〜：^6 におけるアルコキシとしては、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2級ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 3—メチルブトキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 デシルォキシ、 へキサデシルォキシ、 ォク夕 デシルォキシなどの直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜 1 8のアルコキシなどが 挙げられる。
1^〜116 におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。
1^〜1?_3、 Aにおけるシクロアルキルとしては、 シクロプロピル、 シクロペン チル、 シクロへキシルなどの炭素数 3〜 7のシクロアルキルなどが挙げられる。
Ri〜R3、 Aにおけるァリールとしては、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフ チル、 1 一アントリル、 2—アントリルなどの炭素数 6〜 1 4のァリールが挙げ られる。 ァリールは、 置換基で 1または 2以上置換されていてもよく、 置換位置 は特に限定はない。 置換基は環を形成してもよく、 当該環はァリールと縮合され ていてもよい。 置換基が璟を構成する場合、 当該環は窒素原子、 酸素原子、 硫黄 原子等のへテロ原子を 1または 2以上含んでもよく、 例えば、 ペンゾ [ d ] 1 , 3—ジォキソレン一 5—ィル、 2 , 3—ジヒドロべンゾフラニル等が挙げられる ( ！^1〜!^、 Aにおけるヘテロァリールは、 環を構成する原子の数が 5〜1 4で あり、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を 1または 2以上含む。 へ テロアリールは、 置換基で 1または 2以上置換されていてもよく、 置換位置は特 に限定はない。 また、 単環式であっても多環式であってもよい。 ヘテロァリール は好ましくは、 ピ口リル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 チァゾ リル、 ィソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ピラジ ニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 インドリル、 イソインドリル、 ィンダゾリ ル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイミダゾリ ル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キノキサリニル、 キナゾリ二 ル、 フエナジニル、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリルなどである。
Ri〜R3 におけるアルケニルとしては、 ビニル、 ァリル、 1 一プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 4一ペンテ二 ル、 3—メチル一 2—プテニル、 5—へキセニル、 4—メチル一 3 _ペンテニル などの直鎖状または分岐鎖状の炭素数 2〜 8のアルケニルなどが挙げられる。
R1〜： R3 におけるアルキニルとしては、 ェチニル、 プロパルギル、 2—プチ ニル、 5—ペンチニルなどの炭素数 2〜 5のアルキニルなどが挙げられる。
1^〜1 3 におけるアルキルチオとしては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 第 2級プチルチオ、 第 3級プチルチオ、 ペンチルチオ、 3—メチルプチルチオ、 ネオペンチルチオ、
1一ェチルペンチルチオ、 へキシルチオ、 2—ェチルブチルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ、 デシルチオ、 へキサデシルチオ、 ォクタデシルチオなどの直鎖状 または分岐鎖状の炭素数 1〜 1 8のアルキルチオなどが挙げられる。
Ri R3 におけるアルキルァミノとは、 直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜 3の低級アルキルでモノまたはジ置換された低級アルキルアミノを示し、 メチル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルアミノ、 ジ プロピルァミノなどが挙げられる。
Ri R3 における環状アミノは、 璟を構成する原子の数が 3〜8個であり、 環内に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を 1ないし、 2以上含んでもよい。 環状ァ ミノとしては、 アジリジル、 ピロリジニル、 ピペラジノ、 ピペリジノ、 ピベリジ ル、 モルホリノ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ィミダゾリジニル、 ヘプ夕 メチレンィミノなどが挙げられる。
R^R3 におけるアルキルスルホニルとは、 直鎖状または分岐鎖状の炭素数
1〜3の低級アルキルスルホニルを示し、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニルなどが挙げられる。
R】〜R3 におけるァシルとしては、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ィ ソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 へキサノィル、 ォク夕ノィルなどの炭素 数 2〜 8のアルカノィル、 シクロプロピルカルボニル、 シクロペンチルカルボ二 ル、 シクロへキシルカルボニルなどのシクロアルキルカルボニル （シクロアルキ ル部は前記シクロアルキルと同義である。 ） 、 ベンゾィル、 トルオイル、 ナフト ィルなどのァリールカルボニル （ァリ一ル部は前記ァリールと同義である。 ） 、 およびニコチノィル、 テノィル、 フロイルなどのへテロァリ一ルカルボニル （へ テロアリール部は前記へテロアリールと同義である。 ） などが挙げられる。
1〜!^ におけるァシルァミノにおいて、 「ァシル」 は前記ァシルと同義で ある。 さらにアルキルスルホニルァミノ、 ァリ一ルスルホニルアミノもァシルァ ミノに含まれる。 「アルキル」 、 「ァリール」 は前記と同義である。 ァシルアミ ノとしては、 ァセトアミ ド、 ベンズアミ ド等が挙げられる。
!^〜113 におけるアルコキシカルボニルとは、 メ トキシカルボニル、 ェトキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカ ルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどのアルコキ シ部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜 4のアルコキシであるアルコキシカル ボニルなどが挙げられる。
Dにおけるアルキレンとしては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラ メチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレンなどの炭素数 1〜 1 0のアルキレンなどが挙げられる。
本発明において、 ハロアルキルとは炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐鎖状のハ 口アルキルであって、 例えば、 フルォロメチル、 クロロメチル、 プロモメチル、 トリフルォロメチル等が挙げられる。
本発明において、 ハ口アルキルォキシとは炭素数 1〜 4の直鎖状または分岐 鎖状のハロアルキルォキシであって、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 2 ,
2 , 3 , 3， 3 —ペン夕フルォロプロポキシ等が挙げられる。
本発明において、 ァリールアルキルにおける 「ァリール」 は前記ァリールと同 義であり、 「アルキル」 は直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜 3の低級アルキル である。 ァリールアルキルとしては、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3 —フエ ニルプロピル、 1—ナフチルメチル、 2— ( 1—ナフチル） ェチル、 2—ナフチ ルメチル、 2— （2—ナフチル） ェチル、 4 一トリフルォロメチルベンジル等が 挙げられる。
本発明において、 ヘテロァリールアルキルにおける 「ヘテロァリール」 は前記 ヘテロァリールと同義であり、 「アルキル」 は直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1 〜 3の低級アルキルである。 ヘテロァリールアルキルとしては、 2—ピリジルメ チル、 3 —ピリジルメチル、 4—ピリジルメチル、 2—チェニルメチル、 3—チ ェニルメチル、 2 —フリルメチル、 3 —フリルメチル、 2 —ピロリルメチル、 3 —ピロリルメチル、 3—ビラゾリルメチル、 4—ビラゾリルメチル、 5—ビラゾ リルメチル、 2 —イミダゾリルメチル、 4 一イミダゾリルメチル、 5 —イミダゾ リルメチル、 2 —ォキサゾリルメチル、 4—ォキサゾリルメチル、 5—ォキサゾ リルメチル、 2—チアゾリルメチル、 4一チアゾリルメチル、 5—チアゾリルメ チル、 2— （2 —ピリジル） ェチル、 2— ( 3 —ピリジル） ェチル、 2— ( 4— ピリジル） ェチル、 2— ( 2—チェニル） ェチル、 2— （3 —チェニル） ェチル、 2 - ( 2 —チアゾリル） ェチル、 2— ( 4—チアゾリル） ェチル、 2— ( 5—チ ァゾリル） ェチル、 （4—メチル—2—ピリジル） メチル等が挙げられる。
本発明において、 ァリールォキシにおける 「ァリール」 は前記ァリールと同義 である。 ァリールォキシとしては、 フエノキシ等が挙げられる。
本発明において、 ァリールアルキルォキシにおける 「ァリール」 は前記ァリー ルと同義であり、 「アルキル」 は直鎖状または分岐鎖状の炭素数 1〜3の低級ァ ルキルである。 ァリールアルキルォキシとしては、 ペンジルォキシ等が挙げられ る
本発明においてアルキル力ルバモイルとは、 炭素数 1〜 3の低級アルキルでモ ノまたはジ置換された低級アルキル力ルバモイルを示し、 例えば、 メチルカルバ モイル、 ： tチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル等が挙げられる。
「置換基を有してもよい」 における置換基としては、 上述と同定義のアルキル、 シクロアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルキルォキシ、 アルケニル、 アルキニル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 メルカプト、 アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 ニト リル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 環状ァミノ、 アルキルスルホニル、 力ルバモイ ル、 アルキル力ルバモイル、 ァシルァミノ、 スルファモイル、 ァシル、 カルボキ シ、 アルコキシカルボニル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァリールアルキル、 へ テロアリールアルキル、 ァリールォキシ、 ァリールアルキルォキシなどが挙げら しる ο
一般式 （ 1 ) の化合物の製薬上許容しうる塩としては、 好ましくは塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸などの無機酸との塩、 酢酸、 プロピオン酸、 コハク 酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンファー スルホン酸、 ァスコルビン酸などの有機酸との塩、 アルカリ金属 （リチウム、 ナ トリウム、 カリウムなど） 、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウムなど ) 、 アルミニウムなどの金属との塩、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ジ エタノールアミン、 エチレンジァミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
また、 本発明において、 一般式 （ 1 ) の化合物またはその塩の溶媒和物 （例え ば水和物） 、 生体内において代謝されて一般式 （ 1 ) の化合物に変換されるプロ ドラッグ、 または一般式 （ 1 ) の化合物の活性代謝物も含むものである。
更に、 本発明の化合物において、 光学的に純粋な対掌体、 ジァステレオマ一あ るいはこれらの混合物のいずれの形態も包含する。
本発明の化合物は、 以下の方法によって製造することができるが、 その製造方 法はこれらに限定されるものではない。
一般式 （ 1 ) の化合物は、 下記の方法 1〜3の経路によって合成することがで きる。
方法 1
Figure imgf000014_0001
[式中、 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 A、 D、 Xは前記と同義である。 ] すなわち、 一般式 （1) の化合物は、 一般式 （2) のァニリン化合物と一般式 ( 3 ) の化合物を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させることにより製造する ことができる。
反応に用いられる溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンなどが挙げられる。 反応温度は溶媒によって異なるが、 通常 0 から 140°Cであり、 反応時間は反応温度によって異なるが、 通常 1時間から 7 2時間である。
方法 2
Figure imgf000014_0002
[式中、 I 1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 A、 D、 Xは前記と同義である。 ] すなわち、 一般式 （1) の化合物は、 一般式 （2) のァニリン化合物または その塩と一般式 （4) の化合物またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な 溶媒中で反応させることで製造することができる。
化合物 （2) またはその塩と化合物 （4) の反応は、 カルポジイミ ド類 （N, N'—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） —カルボジイミ ドなど） 、 ジフエ.ニルホスホリルアジド、 N , N' —カルボニルジイミダゾ一ル、 1一べンゾトリアゾリルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム 'へキサフルォロホスフエ一ト （B o p試薬） 、 2—クロ 口— N—メチルピリジニゥムョ一ダイ ド—トリプチルァミン系 （向山法） などの 縮合剤の存在下、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で、 好ましくは一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。 通常これらの反応は 2 4時間以内に終了する。
また、 化合物 （4 ) の反応性誘導体が酸ハライ ド （酸クロリ ドなど） あるいは 酸無水物 （対称酸無水物、 低級アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合 酸無水物など） の場合、 その反応は通常、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で、 好ま しくはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン などの有機塩基あるいは、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム などの無機塩基の脱酸剤の存在下に、 一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。
さらに、 反応性誘導体として、 いわゆる活性エステル （4—ニトロフエニルェ ステル、 4—クロ口べンジルエステル、 4一クロ口フエニルエステル、 コハク酸 イミ ドエステル、 ベンゾトリアゾ一ルエステル、 4—ジメチルスルホニゥムフエ ニルエステルなど） を用いる場合、 反応は通常、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で - 2 0 °Cから溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べた反応に用いられる溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンな どのハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール類、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセ夕ミ ドなどのアミ ド類、 ァセトニトリル、 ジメチ ルスルホキシド、 水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、 反応に応じて適宜 選択することができる。
方法 3
Figure imgf000016_0001
(5) (1)
[式中、 II1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 A、 D、 Xは前記と同義である。 ] すなわち、 一般式 （ 1 ) の化合物は、 一般式 （ 5 ) の化合物またはその反応性 誘導体と一般式 （6 ) のァニリン化合物またはその塩を無溶媒あるいは適切な溶 媒中で反応させることで製造することができる。
化合物 （5 ) と化合物 （6 ) またはその塩の反応は、 カルポジイミ ド類 （N , N'—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1—ェチル― 3— ( 3—ジメチルアミ ノプロピル） —カルボジイミ ドなど） 、 ジフエニルホスホリルアジド、 N , Ν' —カルボニルジイミダゾール、 1 一ペンゾトリアゾリルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム 'へキサフルォロホスフェート （B o p試薬） 、 2—クロ 口— N—メチルピリジニゥムョ一ダイ ド一トリプチルァミン系 （向山法） などの 縮合剤の存在下、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で、 好ましくは一 2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。 通常これらの反応は 2 4時間以内に終了する。
また、 化合物 （5 ) の反応性誘導体が酸ハライ ド （酸クロリ ドなど） あるいは 酸無水物 （対称酸無水物、 低級アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合 酸無水物など） の場合、 その反応は通常、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で、 好ま しくはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ジメチルァニリン などの有機塩基あるいは、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム などの無機塩基の脱酸剤の存在下に、 —2 0 °Cから 8 0 °Cにて行われる。
さらに、 反応性誘導体として、 いわゆる活性エステル （4—ニトロフヱニルェ ステル、 4—クロ口べンジルエステル、 4一クロ口フエニルエステル、 コハク酸 イミ ドエステル、 ペンゾトリアゾールエステル、 4—ジメチルスルホニゥムフエ ニルエステルなど） を用いる場合、 反応は通常、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で 一 2 0 °Cから溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べた反応に用いられる不活性溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンなどの炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェ夕ンなどのハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ 一テル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどの ケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール 類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ夕ミ ドなどのアミ ド類、 ァセトニトリ ル、 ジメチルスルホキシド、 水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、 反応に 応じて適宜選択することができる。
方法 4
一般式 （ 1 ) の化合物中、 Aがアルコキシフヱニルを表す化合物は、 下記の経 路によって合成することができる。
Figure imgf000017_0001
[式中、 R R2、 R R4、 R 5、 R 6、 D、 Xは前記と同義であり、 R 7 は置 換基を有してもよいアルキルなどを示し、 保護基 Yはメチル、 ベンジル、 置換べ ンジル、 ベンジルォキシカルボニルなどを示し、 Lは塩素、 臭素、 ヨウ素、 メ夕 ンスルホニルォキシ、 p トルエンスルホニルォキシ、 トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシなどを示す。 ] すなわち一般式 （7 ) に表されるゥレア化合物を適切な溶媒中、 保護基 Yを脱 保護させ一般式 （ 8 ) のフエノール化合物とし、 続いて一般式 （9 ) の化合物を 塩基の存在下で、 適切な溶媒中、 反応させることで一般式 （ 1 0 ) の化合物を製 造することができる。
保護基の除去は、 保護基の種類に応じて、 常法に従って加水分解、 酸処理、
1
還元等の通常の方法で行うことができる。
化合物 （8 ) と化合物 （9 ) の反応は、 6D無溶媒あるいは反応を阻害しない適当 な溶媒中で、 好ましくはトリエチルァミン、 N メチルモルホリン、 ピリジン、
、
3
ジメチルァニリンなどの有機塩基あるいは、 炭酸水素アルカリ、 炭酸アルカリ、 水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、 —2 0 °Cから溶媒の還流温 度にて行われる。
用いられる溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キ Aシレンなどの炭 化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジクロロェ夕ンなどの NDIハ Hロゲン化炭 化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンな.どのエーテル類、 酢酸ェチルなど のエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 メタノール、 ェ 夕ノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ夕ミ ドなどのアミ ド類、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド、 水およびこれらの混合溶媒などがあげられ、 反応に応じて適宜選択することがで c5る ο
原料のァニリンは、 下記の方法 5〜 7によつて合成することができる。
方法 5
R
R2-
Figure imgf000018_0001
[式中、 R1 R2、 R3、 A、 D、 Lは前記と同義であり、 Wはァセチル、 t e r tープトキシカルボニルなどを示す。 ]
すなわち、 一般式 （ 1 1 ) の化合物と一般式 （ 1 2 ) の化合物を塩基の存在下、 適切な溶媒中で反応させ一般式 （ 1 3 ) の化合物とし、 続いて脱保護させること により、 一般式 （2 ) のァニリン化合物を製造することができる。
本反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロビルアルコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシドなどがあげられる。 用いられる塩基としては、 水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどが あげられる。 反応温度は溶媒によって異なるが、 通常 0から 1 4 0 °Cであり、 反 応時間は反応温度によって異なるが、 通常 1時間から 2 4時間である。
また、 本反応は保護基 Wがない状態でも行うことができ、 化合物 （2 ) を得る ことができる。
保護基の除去は、 保護基の種類に応じて、 常法に従って加水分解、 酸処理等の 通常の方法で行うことができる。
方法 6
Figure imgf000019_0001
[式中、 R R2、 R3、 Aは前記と同義であり、 Zは置換基を有してもよいァ ルキレンを示し、 R8 は水素、 置換基を有してもよいアルキル、 ァリールまたは ヘテロァリールなどを示す。 ] すなわち、 一般式 （ 1 1) の化合物と一般式 （ 14) で表されるアルデヒドお よびケトンを無溶媒あるいは適切な溶媒中、 脱水縮合させ一般式 （ 1 5) の化合 物とし、 続いて適切な溶媒中で接触還元、 または還元剤と反応させることにより、 一般式 （ 1 6) の化合物を製造することができる。
化合物 （ 1 1) と化合物 （ 14) の脱水縮合反応は、 脱水剤存在下または生成 する水を D e an- S t a r k装置で反応系から除去することによって行なうこ とができる。
本反応に使用する脱水剤は通常の脱水剤を用いることができる。 脱水剤とし ては硫酸マグネシウム、 モレキュラーシ一ブスなどがあげられる。 反応に用いら れる溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンなどがあげられる。 反応温度は溶媒によって異なるが、 通常室温から溶媒の還 流温度であり、 反応時間は反応温度によって異なるが、 通常 1時間から 24時間 である。
還元反応に使用する還元剤は水素化ホウ素ナトリゥム、 シアン化水素化ホウ素 ナトリウム、 ギ酸、 ギ酸ナトリウムなどがあげられる。 還元反応に使用する溶媒 は、 水、 メタノール、 ェ夕ノ一ル、 プロパノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 酢酸などがあげられ、 またはこれらの混合溶媒でも良い。 反応温度は溶媒 によって異なるが、 通常 0から 80°Cであり、 反応時間は反応温度によって異な るが、 通常 1時間から 24時間である。
方法 7
Figure imgf000020_0001
[式中、 I 1、 R2、 R A、 Zは前記と同義である。 ]
すなわち、 一般式 （ 1 1) の化合物またはその塩と一般式 （ 17) で表される カルボン酸またはその反応性誘導体を無溶媒あるいは適切な溶媒中で反応させる ことにより、 一般式 （18) のアミ ド化合物とし、 続いて適切な溶媒中で還元剤 と反応させることにより、 一般式 （19) の化合物を製造することができる。 たとえば、 化合物 （11) またはその塩と化合物 （17) の反応は、 カルポジ イミ ド類 （N, N'—ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1—ェチルー 3— (3 —ジメチルァミノプロビル） 一カルボジイミ ドなど） 、 ジフエニルホスホリルァ ジド、 N, N5一カルボ二ルジィミダゾ一ル、 1—ベンゾトリァゾリルォキシト リス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム 'へキサフルォロホスフェート （Bop試 薬） 、 2—クロ口— N—メチルビリジニゥムョ一ダイ ド—トリプチルアミン系 （ 向山法） などの縮合剤の存在下、 不活性溶媒中あるいは無溶媒で、 好ましくは一 20°Cから 80°Cにて行われる。 通常これらの反応は 24時間以内に終了する。 また、 化合物 （17) の反応性誘導体が酸ハライ ド （酸クロリ ド、 酸プロミ ド など） あるいは酸無水物 （対称酸無水物、 低級アルキル炭酸混合酸無水物、 アル キルリン酸混合酸無水物など） の場合、 その反応は通常、 無溶媒あるいは適切な 溶媒中で、 好ましくはトリエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ジ メチルァニリンなどの有機塩基あるいは、 炭酸水素アルカリ、 炭酸アルカリ、 水 酸化アル力リなどの無機塩基の脱酸剤の存在下に、 ― 20°Cから 80°Cにて行わ れる。
さらに、 反応性誘導体として、 いわゆる活性エステル （4一二トロフエニルェ ステル、 4—クロ口べンジルエステル、 4—クロ口フエニルエステル、 コハク酸 イミ ドエステル、 ベンゾトリアゾ一ルエステル、 4一ジメチルスルホニゥムフエ ニルエステルなど） を用いる場合、 反応は通常、 無溶媒あるいは適切な溶媒中で
- 20°Cから溶媒の還流温度にて行われる。
以上に述べたアミ ド化反応に用いられる溶媒としては、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンな どのハロゲン化炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 アセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール類、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセ夕ミ ドなどのアミ ド類、 ァセトニトリル、 ジメチ ルスルホキシド、 水またはこれらの混合溶媒などがあげられ、 反応に応じて適宜 選択することができる。
還元反応に使用する還元剤は水素化リチウムアルミニウム、 ボランなどがあげ られる。 還元反応に用いられる溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 へキサンなどがあげられ、 またはこれらの混合溶媒でも良い。 反応温度は溶媒に よって異なるが、 通常 0 °Cから溶媒の還流温度であり、 反応時間は反応温度によ つて異なるが、 通常 1時間から 2 4時間である。
本発明の、 一般式 （ 1 ) の化合物の一部は、 必要に応じて適切な溶媒 （メタ ノール、 エタノールなど） 中酸又は塩基と処理することによって任意の塩とする ことができる。 例えば、 無機酸付加塩 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素 酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との塩） 、 有機酸付加塩 （例えば、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸、 マロン酸、 フマル酸、 グルタル酸、 ァ ジピン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 コハク酸、 マンデル酸、 安息香酸、 乳酸、 サリ チル酸、 没食子酸、 ピクリン酸、 炭酸、 ァスコルビン酸、 リンゴ酸等との塩） 等 が挙げられる。 さらに、 結晶化のためにシユウ酸を用いて塩とすることもできる < 同様にして一般式 （ 1 ) の化合物は、 例えば、 アルカリ金属塩 （例えば、 リチ ゥム、 ナトリウム、 カリウム等との塩） 、 アルカリ土類金属塩 （例えば、 カルシ ゥム、 マグネシウム等との塩） 、 アルミニウム塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基と の塩 （例えば、 トリェチルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 トリエタノールァ ミン、 トリスヒ ドロキシメチルァミノメタン等との塩） 、 アミノ酸との塩 （例え ばァラニン、 フエ二ルァラニン、 ヒスチジン、 リジン、 アルギニン、 グルタミン 酸、 ァスパラギン酸等との塩） とすることもできる。
また、 一般式 （ 1 ) の化合物またはその製薬上許容される塩は、 多形 （p o l y m o r p h i s m) を示すことができ、 また、 一より多くの互変異性体として 存在することができ、 さらに、 溶媒和物 （例えば、 ケトン溶媒和物、.水和物等） として存在することができる。 従って、 本発明は、 上記のようないかなる多形体、 溶媒和物、 およびそれらの任意の混合物等を包含するものである。
本発明の化合物、 その製薬上許容しうる塩、 またはその溶媒和物は、 C 5 a受 容体拮抗作用を示し、 C 5 aが引き起こす炎症に起因する疾患あるいは症候群 [ 例えば、 リウマチや全身性エリテマト一デス等の自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼 吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲 等に起因する白血球活性化による重要臓器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 膝炎など） ] の予防，治療薬として有用である。 さらに、 C 5 a受容体を介して 侵入する細菌やウィルスによる感染症の予防 ·治療薬として有用である。
一般式 （ 1 ) で示される本発明の化合物を前記の予防，治療に使用する場合、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 患者への投 与量は、 年令、 体重、 性別、 一般的健康状態、 治療効果、 食事、 投与時間、 投与 方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 治療を行なっている病気の程度等により異 なる。 通常、 成人一人あたり、 一回につき 0 . l m gから 5 0 O m gの範囲で、 一日一回から数回経口投与するか、 または成人一人あたり、 一回につき 0 . 0 1 m gから 2 0 O m gの範囲で、 一日一回から数回非経口投与 （好ましくは静脈内 投与） することが望ましい。
前述したように、 投与量は種々の条件により変動し得るので、 上記投与量より も少ない量で十分な場合、 また上記範囲を越えた投与が必要な場合もある。
本発明の化合物、 その製薬上許容しうる塩またはその溶媒和物は、 経口的に、 非経口的に、 吸入法、 直腸投入あるいは局所投与によって使用することができ、 医薬組成物あるいは製剤 （例えば、 粉末、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤等） として使用することができ、 そ れらは少なくとも一つの本発明化合物を単独で、 あるいは、 医薬として許容され る担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤および Zま たは溶解補助剤など） と混合して用いることができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。 本明細書にお いて非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射、 あるいは点 滴法などを含むものである。 注射用組成物、 例えば無菌注射用懸濁物あるいは油 性懸濁物は、 適当な分散化剤、 湿化剤および懸濁化剤を用いて、 当該分野で知ら れた方法で調製することができる。
経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が挙げられる。 上記固体組成物において、 1またはそれ以上の活性化合物は、 少なくとも 1の添加物、 例えばショ糖、 ラクト一ス、 マンニトール、 マルチト一 ル、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 デキストラン、 で んぷん類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガ ントガム類、 ァラビヤゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルプミ ン、 合成、 半合成のポリマ一類またはグリセリ ド類と混合することができる。 また、 上記の組成物は、 さらなる添加物を含むことができ、 例えばステアリン 酸マグネシウムのような潤滑剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァスコ ルビン酸、 ひ—トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 繊維素グルコール 酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクト一スのような安定化剤、 グルタミン酸また はァスパラギン酸のような溶解補助剤、 結合剤、 増粘剤、 甘味付加剤、 フレーバ —付加剤、 パ一ヒューム剤等を含有していてもよい。
錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物 質のフィルムで被膜してもよいし、 また 2以上の層で被膜してもよい。 さらにゼ ラチンのような吸収されうる物質のカプセルを含んでいてもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される溶液剤、 乳濁剤、 シロッ プ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （精製水、 ェ 夕ノール） を含んでいてもよい。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸 濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 その他の経口投与組成物としては、 1またはそれ以上の活性物質を含み、 それ 自体公知の方法により処方されるスプレー剤が挙げられる。
非経口投与のための注射用組成物は、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を含んでいてもよい。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 注射 用蒸留水および生理食塩水が挙げられる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油、 ェ夕ノ —ル、 ポリソルべ一ト 8 0等が挙げられる。 上記組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤 剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース等） 、 溶解補助剤 （例えば、 アルギニン、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなアミノ酸等） のような補助 剤を含んでいてもよい。 これらは、 例えばバクテリア保留フィル夕一を通すろ過、 殺菌剤の配合または紫外線等の照射によつて無菌化される。
また注射用組成物は、 無菌の固体組成物を製造し、 例えば凍結乾燥品を使用前 に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
その他の非経口投与組成物としては、 1またはそれ以上の活性物質を含み、 常 法により処方される外用溶液、 軟膏、 塗布剤、 坐剤等が含まれる。
直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適切な非刺激性の補形剤、 例えば、 ココアバ 夕一、 ポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、 腸管の温度で は液体の物性で、 直腸内で溶解することで薬物を放出する性質の物質と混合して 製造することができる。
また、 本発明の一般式 （ 1 ) により表される化合物またはその医薬上許容しう る塩は、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息 等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 ァルツハイ マー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤と併用すること により優れた治療上の効果を期待することができる。 ここで、 「併用」 とは、 本 発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩と自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸 窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器 損傷症の予防 ·治療剤との併用組成物、 および自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸 窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アル.ヅハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器 損傷症の予防 ·治療剤の作用増強剤としての使用を意味し、 2以上の活性成分化 合物を混合し、 または混合せずに、 同時に用いる場合あるいは時間差を設けて用 いる場合の両方を含み、 組み合わせての使用おょぴ併用を含むものである。 上記 一般式 （ 1 ) により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩および自己免 疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー 性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚 血や外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤とを併用することを特徴とする 本発明の医薬は、 一般式 （ 1 ) により表される化合物またはその医薬上許容しう る塩と、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息 等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 ァルツハイ マー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤とを組み合わせ ている限り、 その使用形態は特に限定されない。 例えば、 （A) —般式 （ 1 ) に より表される化合物またはその医薬上許容しうる塩、 および （B ) 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤とをそれそれ通常投与されるような製剤と して配していてもよいし、 それらをあらかじめ合わせた組成物であってもよい。 本発明の併用医薬としては、 例えば、 一般式 （ 1 ) により表される化合物または その医薬上許容しうる塩と自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉 塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 '治療 剤とを公知の製剤学的製造法に準じ、 所望により薬学的に許容され得る希釈剤、 賦形剤などを用い、 混合して一剤とするか、 それそれを別途、 所望により薬学的 に許容され得る希釈剤、 賦形剤などを用い各製剤とするか、 またはそれそれを別 途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤 （セット、 キット、 パ ック） としてもよい。 例えば、 本発明の併用医薬は、 一般式 （ 1 ) により表され る化合物またはその医薬上許容しうる塩を含有する製剤と、 自己免疫疾患、 敗血 症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状 動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイマー病または虚血ゃ外傷、 火 傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤の同一または別々の製剤が梱包された組み合 わせ製剤、 または一般式 （ 1 ) により表される化合物またはその医薬上許容しう る塩と、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息 等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルヅハイ マ一病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤とを含有する組 成物として用いることができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を併用組成物として用いる場合、 その組成割合は任意の割合であるが、 併用して配合する各種薬剤の種類や力価等 の要因に応じて本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の配合量を決定す ることができる。 また、 併用医薬として用いる場合、 本発明の化合物またはその 医薬上許容しうる塩、 ならびに併用する薬剤の投与量は、 各々通常用いられる範 囲内で適宜決定されるが、 相乗効果を期待して、 各々の薬剤を単独に使用する場 合の投与量に比べて各々少ない投与量で投与することが好ましい。
自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等のァ レルギ一性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病 または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防，治療剤としては、 抗リウマチ 剤 （金剤、 ぺニシラミン、 プシラミン、 口ペンザリッ ト、 ァク夕リット、 サラゾ スルフアビリジン等） 、 免疫抑制剤 （ァザチォプリン、 シクロフォスフアミ ド， メ トトレキセ一ト、 プレキナールナトリウム、 デォキシスパ一ガリン、 ミゾリビ ン、 ミコフエノール酸 2—モルホリノエチルエステル、 シクロスポリン、 ラパマ イシン、 夕クロリムス水和物、 レフルノマイ ド、 O K T _ 3、 抗 T N F—ひ抗体、 抗 I L (イン夕一ロイキン） — 6抗体および F T Y 7 2 0 ( E P 6 2 7 4 0 6 - B 1 ) 等） 、 ステロイ ド剤 （プレドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメ サゾン、 ヒドロコルチゾン等） または非ステロイ ド性抗炎症薬 （アスピリン、 ィ ンドメ夕シン、 インドメ夕シンフアルネシル、 ジクロフエナックナトリウム、 ァ ルクロフエナック、 アンフエナックナトリウム、 イブプロフェン、 ケトプロフヱ ン、 ロキソプロフェンナトリウム、 ナプロキセン、 プラノプロフェン、 ザルトプ 口フェン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 トルフエナム酸、 フエニルブ夕.ゾン、 ケトフエ二ルプ夕ゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム等） 、 抗菌剤（ゲン夕マイシン、 トブラマイシン、 セフォタキシム、 セフ夕ジジム、 パ ンコマイシン、 エリスロマイシン、 イミぺネム、 メ トロニダゾ一ル等）、 脳循環 代謝改善薬 （メクロフエノキサ一ト、 イデべノン、 インデロキサジン、 ニセルゴ リン、 プロペントフィ リン、 チトクローム C、 シチコリン、 ィフェンプロジル、 ベンシクラン、 シネパジド、 ォザグレル、 ニゾフエノン、 ィプジラスト、 ペント キシフィ リン、 プロペントフィ リン、 ビンポセチン、 プロビンカミン、 ジヒドロ ェルゴトキシン、 モキシシリ ト、 ジラゼプ、 二カルジピン、 シンナリジン、 フル ナリジン、 二ルバジピン等） 、 抗血小板凝集阻害薬 （チクロビジン、 アスピリン、 ベラプロスト、 ジピリダモール、 シロス夕ゾ'ール、 ォザグレル、 サルポグレラー ト等） 、 抗凝血薬 （へパリン、 ヮルフアリン等） 、 血栓溶解薬 （ゥロキナーゼ、 組織プラスミノ一ゲン活性化因子等） 、 抗アレルギー薬（クロモグリク酸、 ブラ ンルカスト、 ォザダレル、 セラトロダスト、 トラニラスト、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 夕ザノラスト、 ぺミロラスト、 イブジラスト、 スプラ夕スト、 ケ トチフェン、 ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、 テルフエナジン、 メキ夕ジン、 ェピ ナスチン、 ァステミゾール、 ラマトロバン、 ザフィルカスト等）、 タンパク分解 酵素阻害薬 （ガぺキサ一ト、 ナファモストヅト、 ァプロチニン等） 、 ァセチルコ リンエステラーゼ阻害薬 （ァリセブト等） 等が挙げられる。
実施例
以下、 調製例、 実施例、 処方例および試験例をあげて本発明を具体的に説明 するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
調製例 1
ベンズアルデヒド 1 OmLのトルエン 2 0 OmL溶液に氷冷下、 4—ォクチル ァニリン 22. 5 mLとモレキュラーシーブス 4 A2 0 gを加えて、 室温にて一 晚攪拌した。 反応液からモレキュラーシ一ブス 4 Aを濾去し、 得られた濾液を減 圧下濃縮した。 残渣をメタノール 20 OmLに溶解して、 氷冷下、 水素化ホウ素 ナトリウム 2. 3 gを加えて室温にて 5時間攪拌した。 メタノールを留去後、 残 渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出して、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後 減圧下濃縮することによってベンジル (4—ォクチルフエニル) ァミン 2 9 gを 得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ \ 0. 85 ( 3 Η, t , J = 6. 6 H z) , 1. 2
7— 1. 30( 10 H, m), 1. 5 9 (2 H, t , J = 7. 3 Hz) , 2. 58 (2 H， t， J = 7. 3 H z) ， 4. 2 9 (2 H， s) ， 6. 5 6 (2 H， d，
J = 8. 6 H z) , 6. 97 ( 2 H, d， J = 8. 6 H ) , 7. 2 6 - 7. 3 8 ( 5 H, m) .
調製例 2
4ーメ トキシベンズアルデヒド 1. 0 gと 4—ォクチルァニリン 1. 4 gを出 発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4—メ トキシ フエニル） メチル] (4—ォクチルフエニル） ァミン 2. 2 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 0. 90 (3 H， t 3 J= 6. 6 H z) , 1. 2 2 - 1. 5 1 ( 1 0 H, m) , 1. 54 (2 H, t , J = 7. 9 H z) , 2. 4
8 (2 H, t , J = 7. 9 H z) , 3. 79 (3 H, s) ， 4. 22 (2 H， s ) , 6. 57 ( 2 H3 d, J = 8. 6 H z) , 6. 8 6 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z) , 6. 9 8 (2H, d, J = 8. 9 H z) , 7. 2 8 (2 H, d， J = 8 , 9 H z) .
調製例 3
4—ヒドロキシベンズアルデヒドと 4—ォクチルァニリンを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4—ヒドロキシメチルフエ二 ル） メチル] (4ーォクチルフエニル） アミンを得た。
調製例 4
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 0. 75 gと 4ーォクチルァニリン 1. 0 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4— ジメチルァミノフエニル） メチル] ( 4—ォクチルフエニル） ァミン 1. l gを 得た。
^-NMR (CD C 13) δ ： 0. 8 7 ( 3 Η, t , J = 6. 8 Hz) , 1. 2 2— 1. 4 1 ( 1 0 H, m) ， 1. 5 3 ( 2 H, t , J = 7. 9 H z) , 2. 4 8 (2 H, t , J = 7. 9 H z) , 2. 9 2 (6 H, s) ， 4. 17 ( 2 H, s ) , 6. 58 ( 2 H, d, J = 8. 0 Hz) , 6. 70 ( 2 H, d, J = 8. 0 Hz) ， 6. 9 8 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 2 3 (2 H, d， J = 8. 0Hz) .
調製例 5
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 1 0. 0 gと 4—プチルァニリン 1 0. 0 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 （4ープ チルフエニル） [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] ァミン 6. 83 gを 得た。 融点 6 0 - 6 1 °C
調製例 6
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 1 0. 0 gと 4—メ トキシァニリン 8. 25 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4 —ジメチルァミノフエニル） メチル] (4ーメ トキシフエ二ル） ァミ ン 5 gを得 た。 融点 92— 94V
調製例 7
4ージメチルァミノペンズアルデヒド 1 0 gと 4ーェチルァニリン 8. 1 2 g を出発原料として， 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4—ジメ チルァミノフエニル） メチル] (4—ェチルフエニル） ァミン 10. 7 gを得た ( 融点 64— 6 6 °C
調製例 8
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 1 1 gと 4—プロピルァニリン 1 0 gを 出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4—ジメチ ルァミノフエニル） メチル] (4一プロピルフエニル） ァミン 17. 6 gを得た c 融点 74_76°C
調製例 9
4—ジメチルアミノペンズアルデヒド 1 1 gと 4—イソプロピルァニリン 10 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4ージ メチルァミノフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 13. 6 gを得た。 融点 7 1— 7 3°C
調製例 1 0
4—ジメチルアミノベンズアルデヒド 1 1 gと 4—ェトキシァニリン 1 0 gを 出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4一ジメチ ルァミノフエニル） メチル] (4 _エトキシフエニル） ァミン 8. 7 gを得た。 融点 98— 9 9 °C
調製例 1 1
4—イソプロピルべンズアルデヒド 1. 5 gと 4—イソプロピルァニリン 1. 4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 （4ーィ ソプロピルフエニル） [ (4—イソプロピルフエニル） メチル] ァミン 2. 6 g を得た。
1 H-NM (CD C 13) δ ： 1. 2 0 ( 6 Η, d, J = 7. 3 H z) ， 1. 2 4 (6 H, d, J = 7. 3 H z) , 2. 8 0 ( 1 H， m) ， 2. 90 ( 1 H, m ) , 3. 84 ( 1 H， s) , 4. 2 5 (2 H, s) , 6. 58 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 04 (2 H, d, J = 8. 6 H z) ， 7. 1 9 (2 H, d, J = 7. 9 Hz) , 7. 2 9 (2 H, d, J = 7. 9 H z) .
調製例 1 2 4ージメチルァミノペンズアルデヒド 1. 5 gと 3, 4—ジメチルァニリン 1. 2 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4一 ジメチルァミノフエニル） メチル] (3， 4—ジメチルフエニル） ァミン 1. 4 gを得た。 融点 73— 75 °C
調製例 13
N— (4—イソプロピルフエニル） ァセタミ ド 1. 8 gのジメチルホルムアミ ド 18mL溶液に氷冷下、 60%水素化ナトリウム 0. 44 gを加えた後、 さら にプチルブロマイ ド 1. 4mLを加え， 一晩攪拌した。 反応液に水を加え， 酢酸 ェチルで抽出して， 有機層を洗浄、 乾燥後減圧下濃縮した。 残渣に 4N塩酸 13 mLを加え、 7時間還流した。 反応液に水を加えて中和後、 酢酸ェチルで抽出し て、 有機層を洗浄、 乾燥後減圧下濃縮することによって、 プチル （4—イソプロ ビルフエニル） ァミン 1. 8 gを得た。
調製例 14
4—ジメチルァミノべンズアルデヒド 1. 8gと 3, 4—ジクロロア二リン 1, 4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 （3, 4 —ジクロロフヱニル） [ (4一イソプロピルフヱニル） メチル] ァミン 2. 6 g を得た。
1 H-NMR (CD C 13) 5 ： 1. 19 ( 6 H3 d, J = 6. 6Hz) ， 2. 8 0 (1H, m) , 3. 84 ( 1 H, s) , 4. 26 (2H, s) , 6. 53 (2 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 03 (2H, d , J = 8. 6Hz) , 7. 18 ( 1 H3 dd, J = 2. 0， 8. 0Hz) , 7. 37 (1H， d, J = 8. OH z) ， 7. 45 ( 1 H, d， J = 2. OH z) .
調製例 15
2, 4—ジメ トキシペンズアルデヒド 8. 0 gと 4—イソプロピルァニリン 1 4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (2， 4ージメ トキシフエ二ル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 11 g を得た。 1 H-NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 9 (6H， d， J = 7. 3 H z) , 2. 7 0— 2. 82 ( l H, m) , 4. 19 (2 H， s) , 5. 9 1 (2 H， s) , 6. 57 (2 H， d, J = 8. 6 Hz) , 6. 59 - 6. 86 (4H, m) , 7. 0 3 (2H, d, J = 8. 6 H z) .
調製例 16
4—ジメチルァミノペンズアルデヒド 1. 5 gと 2, 4—ジメチルァニリン 1. 2 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4一 ジメチルァミノフエニル） メチル] (2, 4—ジメチルフエニル） ァミン 2. 4 gを得た。 融点 79— 80°C
調製例 17
ピぺロナ一ル 4. 5 gと 4—イソプロピルァニリン 4. 0 gを出発原料とし て、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 （ベンゾ [d] 1 , 3—ジォ キソレン一 5—ィルメチル） （4—イソプロピルフエニル） ァミン 6. l gを得 た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 ( 6H， d， J = 7. 3 H z) ， 2. 7 0— 2. 82 ( l H, m) , 3. 78 (3 H, s) 3. 81 (3H, s) , 4. 2 1 (2 H3 s) ， 6. 40 - 6. 46 (2 H, m) , 6. 60 (2H, d, J =8. 6 H z) , 7. 03 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 20 ( 1 H, d J = 8. 0 H z ) .
調製例 18
2, 4—ジメチルベンズアルデヒド 1. 3 gと 4_イソプロピルァニリン 1. 4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (2， 4—ジメチルフエニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 2. 4 g を得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 20 (6Η, d， J = 7. 3 H z) ， 2. 3
0 (3 H, s) , 2. 32 (3H， s) , 2. 83 ( 1H, m) , 3. 84 ( 1
H， s) ， 4. 19 (2 H， s) ， 6. 57 (2 H， d， J = 8. 6 Hz) ， 7 03 ( 2H， d, J = 8. 6 H z) , 6. 89 - 7. 2 2 (5 H, m) .
調製例 1 9
4一フルォロペンズアルデヒド 1. 2 gと 4—イソプロピルァニリン 1. 4 g を出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4一フル オロフェニル） メチル] (4一イソプロピルフエニル） ァミン 2. 2 gを得た。 1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 0 ( 6 Η, d, J = 6. 6 Hz) ， 2. 8 0 ( l H， m) ， 3. 84 ( 1 H, s) , 4. 2 6 (2 H, s) , 6. 57 (2 H， d, J = 8. 8 H z) , 6. 97 - 7. 05 (4H, m) , 7. 30 - 7.
35 (2 H, m) .
調製例 20
4—トリフルォロメチルベンズアルデヒド 1. 7 gと 4—イソプロピルァニリ ン 1. 4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 （ 4一イソプロピルフエニル） [ (4—トリフルォロメチルフヱニル） メチル] ァ ミン 2. 4 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 (6 Η, d, J = 6. 6 H z) , 2. 8 0 ( l H， m) , 3. 84 ( 1 H, s) , 4. 38 (2 H, s) , 6. 56 (2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 04 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 47· (2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 58 (2 H， d， J = 8. 8 H z) .
調製例 2 1
2 , 4—ジクロロべンズアルデヒド 1. 8 gと 4—イソプロピルァニリン 1.
4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (2 , 4ージクロ口フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 2. 7 g を得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 7 ( 6 Η, d， J = 7. 2 H z) ， 2. 7 9 ( 1 H, m) , 4. 3 6 (2 H, s) , 6. 5 3 (2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 03 (2 H, d， J = 8. 6 Hz) , 7. 14- 7. 1 9 ( 1 H, m) 7. 33 - 7. 3 8 (2 H, m) . 調製例 22
4—メチルチオべンズアルデヒド 5. 0 gと 4一イソプロピルァニリン 4. 4 gを出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 （4ーィ ソプロピルフエニル） [ (4—メチルチオフエニル） メチル] ァミン 7. l gを 得た。
— NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 ( 6 Η, d, J = 6. 6 H z) ， 2. 4 7 (3 H, s) , 2. 80 ( l H, m) ， 3. 87 ( 1 H， s) , 4. 36 (2 H, s) ， 6. 5 7 (2 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 04 (2 H5 d, J = 8. 6 H z) , 7. 23 (2 H， d, J = 8. 5 H z) , 7. 2 9 (2 H, d, J = 8. 5 Hz) .
調製例 2 3
ベンズアルデヒド 3. 4 gと 4—プチルァニリン 5 gを出発原料として， 調製 例 1と同様に反応処理することによって， ペンジル （4一ブチルフエニル） アミ ン 2. 7 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 0 ( 3H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 2 6— 1. 40 (2 H， m) , 1. 48 - 1. 5 9 (2 H, m) ， 2. 49 ( 2 H: t , J = 8. 1 H z) , 4. 2 9 (2 H, s) , 6. 5 6 (2 H5 d, J = 8. 6 H z) , 6. 98 (2 H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 2 6 - 7. 3 8 ( 5 H: m) .
調製例 24
4—ジメチルァミノペンズアルデヒド 1. 5 gと 3, 4—ジクロロア二リン 1 ,
6 gを出発原料として， 調製例 1と同様に反応処理することによって， （3, 4
—ジクロ口フエニル） [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] ァミン 1. 8 gを得た。 融点 1 17°C
調製例 2 5 '
1 H—インドール一 3—アルデヒド 1. 5 gと 4一才クチルァニリン 2. 1 を出発原料として， 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ ( 1 H—ィ ンドール一 3—ィル） メチル] (4—ォクチルフエニル） ァミン 1. 8 gを得た。 1 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 88 (3H, t , J = 6. 6 H z) ， 1. 2 0— 1. 40 ( 1 0 H, m) , 1. 5 3 - 1. 5 9 (2 H， m) , 2. 50 (2 H, t , J = 8. 1 Hz) , 4. 45 (2 H, s) , 6. 64 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 00 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 10 -7. 1 9 ( 2 H， m) , 7. 37 ( 1 H, d, J = 8. 0H z) , 7. 6 7 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 8. 02 ( l H, s) .
調製例 2 6
4一プロモベンズアルデヒド 1. 9 gと 4一イソプロビルァニリン 1. 4 gを 出発原料として、 調製例 1と同様に反応処理することによって、 [ (4—プロモ フエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 1. 8 gを得た。
融点 30 °C
調製例 27
1—ェチルビラゾール _ 4—カルボン酸 2. 34 の 1 , 2—ジクロロエタ ン 5◦ mL溶液に塩化チォニル 1. 8 3mLおよびジメチルホルムアミ ドを数滴 加え、 70°Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に塩化メチレ ン 20mLを加え、 この溶液に氷冷下にて 4—イソプロビルァニリン 2. 2 9m
Lの塩化メチレン （20mL) 溶液を加えた。 室温まで昇温し、 同温度にて 1時 間攪拌した。 反応液を重曹水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣にェ一テルとへキ サンを加え、 析出する固形物を濾取することにより 1—ェチル一N— (4—イソ プロピルフエニル） ピラゾ一ルー 4—カルボキサミ ド 3. 76 gを得た （融点 1
4 1. 0°C) 。 この化合物 3. 75 gに 1 N—ボラン 'テトラヒドロフランコン プレックス/テトラヒドロフラン溶液 29mLを加え、 4時間加熱還流した。 反 応液を冷却後 1 N—塩酸 6 OmLを加え、 室温にて一昼夜攪拌した。 反応液を重 曹水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し （ 1—.ェチルビラゾールー 4—ィルメチル） （4—イソプロピルフエニル ) ァミン 1. 95 gを得た。
— NMR (CD C 13) (5 : 1. 21 (6H, d， J = 6. 9Hz) ， 1. 47 (3H， t, J = 7. 3 H z) , 2. 81 ( 1 H, s ept, J = 6. 9 H z) , 3. 57 - 3. 78 (1H, brs) , 4. 14 (2H, q, J = 7. 3 Hz) , 4. 15 (2H, s) ， 6. 62 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 06 ( 2 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 36 (1H, s) , 7. 47 (1H, s)
実施例 1
Figure imgf000037_0001
[ (4—ジメチルアミノフ： Iニル） メチル] (4—フルオロフヱニル） ァミン 0. 52 gのベンゼン 5 mL溶液に 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ ート 0. 46mLを加え、 室温にて 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた結晶をイソプロピルエーテル とへキサンの混合溶媒で再結晶を行うことにより、 N' ― (2, 6—ジイソプロ ピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4- フルオロフェニル） ゥレア 0. 38gを得た。 融点 124— 125°C 実施例 2
Figure imgf000038_0001
(4一プチルフヱニル） [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] ァミン 0. 6 gのベンゼン 5 mL溶液に、 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ ート 0. 46mLを加えて、 室温にて一晩攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 N— (4—ブチルフエニル） 一 N' — (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル ) メチル] ゥレア 0. 34 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 5： 0. 92 (3H, t , J = 7. 3Hz) ， 1. 1 6 ( 12 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 20 - 1. 50 (2H， m) , 1. 5 2— 1. 70 (2H, m) , 2. 59 (2H, t， J = 7. 9Hz) , 2. 93 (6H, s) ， 3. 00— 3. 20 (2H, m) , 4. 79 ( 2 H5 s) ， 5. 41 (1H, s) , 6. 65 (2H， d, J = 9. 2 H z ) , 7. 00-7. 2 2 ( 9 H, m) .
実施例 3
Figure imgf000038_0002
ベンジル （4—ォクチルフエニル） ァミン 1. 0 gと 2, 6—ジメチルフエ 二ルイソシアナート 6. 4mLを出発原料として実施例 2と同様に反応処理する ことで、 N—べンジルー N， 一 （2, 6—ジメチルフエニル） 一 N— (4—ォク チルフエニル） ゥレア 0. 5 gを得た。 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 6 (3 H, t , J = 7. 2 H z) 2
5— 1. 30 ( 10 H， m) , 1. 5 6— 1. 6 1 (2 H, m) , 1. 68 (2 H， m) ， 2. 2 1 (6 H, s) , 2. 58 (2 H, t , J = 7. 9H z) , 4 90 (2 H， s) ， 5. 5 6 ( 1 H, s) , 7. 0 1 (2 H, s) , 7. 08 ( 2 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 1 7 ( 2 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 2 2 -7. 30 (6 H, m) .
実施例 4
Figure imgf000039_0001
[ (4—ニトロフヱニル） メチル] ( 4—ォクチルフヱニル） ァミン 2. 6 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 5 5 gを出発原料とし て実施例 2と同様に反応処理することで、 N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエ ニル） 一N— [ (4—ニトロフヱニル） メチル] — N— (4—ォクチルフエニル ) ゥレア 0. 2 7 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 5 : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z) , 1. 1 7 ( 1 2 Η5 d, J = 6. 6 Hz) , 1. 2 5 - 1. 30 ( 1 0 H， m) , 1. 68 ( 2 Η5 m) , 2. 58 (2 Η, t , J = 7. 9 Hz) ， 3. 08 (2 H, m) , 4. 98 (2 H, s) ， 5. 5 6 ( 1 H, s) , 7. 0 9 - 7. 13 (4 H， m) ， 7. 20 - 7. 2 6 ( 3H, m) , 7. 5 0 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 1 5 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z) .
実施例 5
Figure imgf000040_0001
ベンジル （4—ブチルフエニル） ァミン 1. O gと 2, 6—ジイソプロピルフ ェニルイソシアナート 1. 7 gを出発原料として実施例 2と同様に反応処理する ことで、 N—ベンジルー N— (4—プチルフエニル） 一 N， 一 （2 , 6—ジイソ プロピルフエニル） ゥレア 0. 5 1 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 1 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 1 6 ( 1 2 H3 d， J = 6. 6 H z) ， 1. 27 - 1. 40 (2 H, m) , 1. 5
2— 1. 6 3 ( 2 H， m) ， 2. 60 (2 H, t， J = 7. 9 H z) ， 3. 1 0 (2H， m) , 4. 90 (2 H, s) ， 5. 48 ( 1 H, s) ， 7. 0 6 - 7.
30 ( 1 2 H， m) .
実施例 6
Figure imgf000040_0002
[ ( 1 H—インドール— 3—ィル） メチル] (4—ォクチルフヱニル） アミ.ン 0. 6 1 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 4 1 gを出発 原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N，一 （2 , 6—ジイソプ 口ピルフ； ニル） — N— [ ( 1 H—インドール— 3—ィル） メチル] 一 N— (4 —ォクチルフエニル） ゥレア 0. 12 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 87 (3 H, t , J= 6. 8 H z) ， 1. 1 4 (6 H, d, J = 6. 6 H z) , 1. 2 2— 1. 4 1 ( 1 0 H, m) , 1. 5 5— 1. 60 (2H, m) , 2. 56 (2 H, m) ， 3. 09 (2 H, m) ， 5 09 (2 H3 s) , 6. 90 - 7. 40 ( 1 2 H, m) .
実施例 7
Figure imgf000041_0001
ベンジル （4—ヘプチルォキシフエニル） ァミン 2. l gと 2， 6—ジィソプ 口ピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 6 1 gを出発原料として実施例 2と同様に反 応処理することで、 N—ベンジルー N， 一 （2， 6—ジイソプロビルフエニル） — N— (4—ヘプチルォキシフエニル） ゥレア 1. 4 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ \ 0. 8 8 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z) , 1
7 ( 1 2 H， d, J = 6. 6 H z) , 1. 20 - 1. 46 (8 H， m) , 1. 6 9— 1. 8 1 ( 2 H, m) , 3. 04- 3. 14 (2 H, m) , 3. 94 ( 2 H t， J = 6. 6 H z) , 4. 86 ( 2 H, s) ， 5. 47 ( 1 H, s) , 6. 8 6 (2 H, d， J = 9. 0 H z) , 7. 03 - 7. 3 0 ( 1 0 H, m) .
実施例 8
Figure imgf000041_0002
ベンジル [4— (4—ヒドロキシブトキシ） フエニル] ァミン 1. 67 と 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 37 gを出発原料として実 施例 2と同様に反応処理することで、 4— {4- [ 1—ベンジル— 3— (2， 6 ージイソプロピルフエニル） ウレイ ド] フエノキシ } プタノ一ル 0. 6 8 gを得 た。 1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 16 (12H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 55 ( 1 H, b r s) , 1. 61-1. 71 (2H, m) , 1. 78- 1. 88 (2H, m) , 3. 03-3. 14 (2H， m) ， 3. 61 (2H, m) , 3. 94 (2 H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 86 ( 2 H, s) , 5. 48 ( 1 H, s) ， 6. 84 (2 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 18-7. 30 ( 10 H, m) .
実施例 9
Figure imgf000042_0001
[ (4ークロロフヱニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 1. 0gと 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 9 gを出発原料とし て、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— [ (4—クロ口フエニル） メチ ル] — N， - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—イソプロピルフ ェニル） ゥレア 0. 9 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ： 1. 17 (12H, d， J = 7. 3 H z) , 1. 24 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 83 - 2. 99 (1H, m) , 3. 0 1— 3. 15 (2H, m) , 4. 84 (2 H, s) , 5. 49 ( 1 H, s) ， Ί , 07-7. 12 (4H, m) , 7. 21-7. 28 (7H5 m) .
実施例 10
Figure imgf000043_0001
2 _ (4—ベンジルァミノフエニル） 酢酸ェチル 5. 0 gと 2， 6—ジイソプ 口ピルフエ二ルイソシアナ一ト 5. 7 gを出発原料として実施例 2と同様に反応 処理することで、 2 _ {4— [ 1—ペンジル一 3— ( 2， 6—ジイソプロピルフ ェニル） ウレイ ド] フエ二ル}酢酸ェチル 1. 3 9 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 6 ( 12 H, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 2 1 ( 3 Η, t， J = 7. 3 Ηζ) ， 3. 03— 3. 14 (2 H， m) ， 3. 6 0 (2 Η, s) , 4. 14 (2 Η， q5 J = 7. 3 Η ζ) , 4. 9 0 (2 Η, s ) , 5. 49 ( 1 Η, s) , 7. 09 - 7. 38 ( 1 2 H， m) .
実施例 1 1
Figure imgf000043_0002
[ (4ーメ トキシフエニル） メチル] (4一才クチルフヱニル） ァミン 2. 2 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 2 gを出発原料として 実施例 2と同様に反応処理することで、 N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエ二 ル） 一 N— [ (4ーメ トキシフヱニル） メチル] 一 N— （4ーォクチルフヱニル ) ゥレア 1. 5 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) (5 : 0. 87 (3H, t， J = 6. 8 H z) , 1. 1
6 ( 1 2 H, d, J = 6. 6 H z) , 1. 22— 1. 4 1 ( 1 0H, m) , 1.
53 (2 H， t , J = 7. 9 H z) ， 2. 5 6 (2 H, t , J = 7. 9 H z) , 3. 0 9 (2 H, m) , 3. 78 (3 H， s) , 4. 82 (2 H, s) , 5. 4 3 ( l H, s) , 7. 0 5 (2H5 d, J = 8. 0H z) , 7. 07 - 7. 2 2 (9 H, m) .
実施例 1 2
Figure imgf000044_0001
(4—ォクチルフエニル） [ (4—フヱノキシフヱニル） メチル] ァミン 1.
53 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 88 gを出発原料 として実施例 2と同様に反応処理することで、 N， - (2 , 6—ジイソプロピル フエニル） 一 N— (4—ォクチルフヱニル） 一 N— [ (4—フヱノキシフヱニル ) メチル] ゥレア 0. 5 5 gを得た。
1 H-NMR ( C D C 13 ) δ ： 0. 8 6 (3 Η, t , J= 6. 6 H z) , 1. 1
6 ( 1 2 H, d， J = 6. 6 Hz) , 1. 20 - 1. 30 ( 1 0 H, m) , 1. 49 - 1. 5 9 (2 H， m) , 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 8. 8H z) , 3. 0 1 -3. 1 6 (2 H， m) , 4. 87 (2 H, s) , 5. 4 7 ( 1 H, s) ， 7 0 9 - 7. 35 ( 1 6 H， m) .
実施例 13
Figure imgf000044_0002
[ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] (4—ォクチルフエニル） ァミン
, l gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 7 1 gを出発原 料として実施例 2と同様に反応処理することで、 N' — （2 , 6—ジイソプロピ ルフヱニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4—才 クチルフエニル） ゥレア 0. 23 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 5 : 0. 8 5 (3H, t , J = 6. 6 H z) , 1. 1 6 ( 1 2 H， d, J = 6. 6 Hz) , 1. 22 - 1. 4 1 ( 1 0H3 m) , 1. 58 (2 H， t， J = 7. 9 H z ) 5 2. 5 8 (2 H， t , J = 8. 0 H z) , 2. 9 3 (6 H， s) , 3. 09 (2 H， m) , 4. 77 (2 H, s) , 5. 4 2 ( 1 H, s) , 6. 6 5 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 05 - 7. 22 (9H， m) .
実施例 14
Figure imgf000045_0001
( 3—メ トキシフエ二ルメチル） (4—ォクチルフエ二ル） ァミン 1. 5 と 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 12 gを出発原料として実 施例 2と同様に反応処理することで、 N' — （2 , 6—ジイソプロピルフエニル ) -N- ( 3—メ トキシフエニルメチル） 一 N— (4—ォクチルフエ二ル） ウレ ァ 0. 46 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 6 ( 3 H, t J = 6. 6 H z) , 1. 6 ( 1 2 H, d5 J = 6. 6 H z) , 1. 20- 1 2 9 ( 1 0 H， m) , 1 49— 1. 5 9 (2 H, m) , 2. 5 8 ( 2 H, t J = 8. 6 H z) , 3. 0 2— 3. 1 8 (2 H, m) ， 3. 76 (3 H, s) 4. 87 (2 H, s) , 5 48 ( 1 H, s) , 6. 60 - 6. 8 5 (2 H， m) ， 6. 9 3 ( 1 H, s) , 7. 0 9 -7. 38 (8 H5 m) . 実施例 1 5
Figure imgf000046_0001
(4—ブトキシフエニルメチル） （4—ォクチルフエニル） ァミン 1. 6 5 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 05 gを出発原料とし て実施例 2と同様に反応処理することで、 N— (4—ブトキシフエニルメチル） 一 N， - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—ォクチルフエニル） ゥレア 0. 92 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ 0. 8 6 (3 Η, t， J = 6. 6 H z) , 0. 9 7. ( 3 H , t , J = 7. 3 H z)， 1 · 1 5 ( 1 2 H, d, J = 6. 6 H z) , 1. 2 0 - 1. 30 ( 1 0H, m) , 1. 2 - 1. 6 9 (4H, m)， 1. 7 9 - 1. 8 1 (2 H, m) , 2. 59 (2 H, t , J = 7. 9 H z)， 3. 0 1 一 3. 1 6 (2 H, m) , 3. 94 ( 2H, t , J = 6. 0H z) , 4. 82 ( 2 H, s) , 5. 4 1 ( 1 H, s) , 6. 77 (2 H, d d， J = 2. 6 , 9. 2 H z) , 7. 34 - 7. 2 3 ( 9 H, m) .
実施例 1 6
Figure imgf000046_0002
(4—ベンジルォキシフエニルメチル） （4—ォクチルフエ二ル） ァミン 5. 45 gと 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 3. 14 gを出発原料 として実施例 2と同様に反応処理することで、 N— （4一べンジルォキシフエ二 ルメチル） 一 N' - (2, 6—ジイソプロビルフエニル） 一 N— (4—ォクチル フエニル） ゥレア 0. 56 gを得た。
!H-NMR (CD C 13) <5 : 0. 86 (3H, t J = 6. 6 H z) , 1 6 ( 12 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 20— 1 30 ( 10 H, m) , 56— 1. 62 (2 H, m) ， 2. 59 (2H, t J = 7. 9 H z) ， 3 0 1— 3. 16 (2H, m) , 4. 82 (2H， s) 5. 04 ( 2 H, s) 5
41 ( 1 H, s) , 6. 89 ( 2 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 00-7 5 0 ( 14H, m) .
実施例 17
Figure imgf000047_0001
4- [ (4一才クチルフエ二ル） アミノメチル] 安息香酸メチル 2. 65 g と 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 68 gを出発原料として 実施例 2と同様に反応処理することで、 4— { [3- (2, 6—ジイソプロピル フエニル） —1— (4—ォクチルフエ二ル） ウレイ ド] メチル } 安息香酸メチル 0. 29 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) d： 0. 86 (3H, t J = 6. 6 H z) , 1. 7 ( 12 H, d, J = 6. 6 H z) , 1. 20- 1 29 ( 10 H, m) , 1 56- 1. 61 (2H3 m) , 2. 59 (2H3 t J = 7. 9 H z) ， 3. 0 1一 3. 16 ( 2 H, m) ， 3. 91 (3 H， s) 4. 94 (2 H, s) ， 5 51 (1H, s) , 7. 06 - 7. 25 (7H, m) , 7. 39 (2H, d, J =7. 9Hz) , 7. 96 ( 2E, d, J = 7. 9Hz) . 実施例 18
Figure imgf000048_0001
(4一シァノフエニルメチル） （4—ォクチルフエ二ル） ァミン 3. 65 g と 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 2. 55 gを出発原料として 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— （4—シァノフエニルメチル） 一 N
5 - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—ォクチルフエニル） ウレ ァ 0. 49 gを得た。
1 H-NM (CD C 13) 6 : 0. 87 (3H， t J = 6. 6Hz) , 1. 1
6 ( 12H, d, J = 6. 6 H z ) ， 1. 0- 1 30 ( 10 H, m) , 1. 5 1 - 1. 63 (2 H5 m) , 2. 6 1 (2H5 t J = 7. 9 H z) , 2 8-3. 14 (2 H, m) , 4. 93 (2 H5 s) 5. 56 ( 1 H, s) 07 - 7. 25 ( 7 H, m) ， 7. 44 ( 2 H3 d J = 7. 9 Hz) , 7 8 (2 H， d， J = 7. 9 H z)
実施例 19
Figure imgf000048_0002
( 2—メ トキシフエニルメチル） （4—ォクチルフエニル） ァミン 1. 4 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一卜 0. 96 gを出発原料として実 施例 2と同様に反応処理することで、 N， 一 (2, 6—ジイソプロピルフヱニル ) — N— ( 2—メ トキシフヱニルメチル） 一 N— (4—ォクチルフヱニル） ウレ ァ 1. 36 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 0. 87 ( 3 H5 t J = 6. 6 H z) , 1 7 (12H, d, J = 6. 6Hz) 3 1. 20- 1 25 ( 10 H, m) ， 54 - 1. 67 (2 H, m) , 2. 57 (2 H, t J = 7. 9 H z) , 3 0 5-3. 20 (2H, m) ， 3. 61 (3H， s) 4. 98 (2 H, s) 5 55 (1H， s) ， 6. 78 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 6. 91 (1H， t, J = 7. 9Hz) , 7. 08 - 7. 23 (8H， m) , 7. 43 (1H, d d, J = l. 3, 7. 2 H z) .
実施例 20
Figure imgf000049_0001
ベンジル （4—ェチルフエニル） ァミン 1. 77gと 2， 6—ジイソプロピル フエ二ルイソシアナート 1. 96 gを出発原料として実施例 2と同様に反応処理 することで、 N—ベンジルー N' - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N—
(4—ェチルフエニル） ゥレア 1. 49 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) (5 ： 1. 16— 1. 27 (15 H, m) , 2. 60 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z) , 3. 02-3. 15 (2H5 m) , 4. 90 (2 H, s) ， 5. 48 ( 1 H, s) , 7. 07 - 7. 33 (12 H, m) .
実施例 21
Figure imgf000049_0002
ベンジル （4ーォクチルフエニル） ァミン 2. 0 gとフエ二ルイソシアナ一ト 0. 9. ImLを出発原料として実施例 2と同様に反応処理することで、 N—ペン ジル一 N— （4—ォクチルフエニル） 一 N' —フエニルゥレア 1. 9 gを得た。 1 H-NMR (CD C 13) 5 ： 0. 88 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 2 8— 1. 32 (10H， m) ， 1. 60 (2H， m) , 2. 60 (2 H, t, J = 7. 9Hz) ， 4. 90 ( 2 H, s) , 6. 22 (1H， s) , 6. 95-7 31 ( 14H3 m) .
実施例 22
Figure imgf000050_0001
[ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] ] (4ーメ トキシフヱニル）ァミン 0. 54gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 46mLを出 発原料として実施例 2と同様に反応処理することで、 N' - (2, 6—ジイソプ 口ピルフヱニル） 一 N— [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] 一 N— (4 —メ トキシフエニル） ゥレア 0. 69 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 16 ( 12 Η, d, J = 6. 6 Hz) ， 2. 93 (6H, s) , 3. 00 - 3. 20 (2H, m) , 3. 79 (3H, s) , 4. 77 (2H, s) , 5. 40 (1H, s) ， 6. 65 (2H， d， J = 8. 6Hz) , 6. 80— 7. 30 (9 H, m) .
実施例 23
Figure imgf000051_0001
ベンジル （4—ォクチルフエ二ル） ァミンと 2， 6—ジイソプロピルフエ二 ルイソシアナ一トを出発原料として実施例 2と同様に反応処理することで、 N— ベンジル一 N， 一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—ォクチルフ ェニル） ウレァを得る。
実施例 24
Figure imgf000051_0002
[ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] ( 4ーェチルフヱニル） ァミン 0. 70 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 0. 68 gを出発原料 として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N， ― (2， 6—ジイソプロピ ルフヱニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N— （4ーェ チルフエニル） ゥレア 0. 72 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 16 ( 12 H3 d , J = 6. 6 Hz) , 1. 25 (3Η, t , J =l . 2 Η ζ) , 2. 64 ( 2 Η, q, J = 7. 9 Hz) ， 2. 93 (6H， s) , 3. 09 (2 H, m) , 4. 78 (2 H, s) , 5. 4 2 ( 1 H， s) , 6. 66 (2H， d， J = 8. 6 Hz) ， 6. 86- 7. 22 (9H, m) .
実施例 25
Figure imgf000052_0001
(4一クロ口フエニル） [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] ァミン 0 70 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 64 mLを出発原 料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 N— (4—クロロフヱニル） — N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4ージメチルアミノフ ェニル） メチル] ゥレア◦ . 48 gを得た。 融点 1 5 1— 1 52°C
実施例 2 6
Figure imgf000052_0002
[ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] (4—メチルフヱニル） ァミン 0 , 70 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 6 9 mLを出発原 料として、 実施^ I Iと同様に反応処理することで、 N， - ( 2 , 6—ジイソプロ ピルフヱニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4- メチルフエニル） ゥレア 0. 4 1 gを得た。 融点 1 24— 1 2 5°C
実施例 27
Figure imgf000053_0001
[ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] ( 4一イソプロピルフヱニル） ァ ミン 0. 80 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 72 gを 出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N' — (2, 6—ジィ ソプロピルフエニル） 一N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア 0. 62 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 5 ： 1. 16 ( 12 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 23 ( 6 Η, d, J = 6. 6Hz) , 2. 94 (6H， s) , 3. 04-3. 1 4 (2 H, m) , 3. 44-3. 51 (1H, m) , 4. 79 (2 H, s) 5 42 (1H， s) , 6. 66 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 07-7 2 3 ( 9 H， m) .
実施例 28
Figure imgf000053_0002
(4 - t e r t—プチルフエニル） [ ( 4—ジメチルァミノフエニル） メチル ] アミン 0. 7 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 59m Lを出発原料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 N— (4-t er t—プチルフエ二ル） 一 N， 一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ ( 4ージメチルァミノフエニル） メチル] ゥレア 0. 2 9 gを得た。 融点 1 54 - 1 5 5 °C
実施例 2 9
Figure imgf000054_0001
(4—ェチルフエニル） （4一モルホリノフエニルメチル） ァミン 0. 6 3 g と 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 46 mLを出発原料とし て、 実施例 1と同様に反応処理することで、 N， - (2 , 6—ジイソプロピルフ ェニル） -N— (4一ェチルフエニル） 一N— (4—モルホリノフエニルメチル ) ゥレア 0. 45 gを得た。 融点 1 5 9— 1 6 1°C
実施例 30
Figure imgf000054_0002
ベンジルフエニルァミン 1. 3 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシ アナ一ト 1. 7 mLを出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 'N—ベンジルー N， 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N—フエニルウレ ァ 1. 8 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 7 ( 1 2 H, d, J = 7. 2 H z) ， 3. 02 - 3. 1 8 (2 H， m) ， 4. 92 (2 H， s) ， 5. 45 ( 1 H, s) ， 7. 0 9 - 7. 42 ( 1 3 H, m) .
実施例 3 1
Figure imgf000055_0001
(4—ブロモフヱニル） [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] ァミン 0, 80gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 62mLを出発原 料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 N— (4—プロモフエニル） 一 N' — （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルアミノフ ェニル） メチル] ゥレア 0. 71 gを得た。 融点 165— 166 °C
実施例 32
Figure imgf000055_0002
[ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4—プロピルフエニル） アミ ン 0. 80gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 72 gを出 発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 Ν'— (2, 6—ジイソ プロピルフヱニル） 一Ν— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] 一 Ν— ( 4一プロピルフエニル） ゥレア 0. 51 gを得た。
^-NMR (CDCl3) d : 0. 92 . (3H, t, J = 7. 9Hz) , 1. 1
6 (12H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 58 - 1. 67 (2H; m) , 2. 5
7 (2H, t, J = 8. 0Hz) , 2. 93 (6 H3 s) , 3. 04-3. 14 (2H， m) , 4. 78 (2H, s) ， 5. 42 (1H, s) , 6. 66 (2H: d, J = 8. 6Hz) , 6. 86 - 7. 22 (9H， m) . 実施例 33
Figure imgf000056_0001
[ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] フエニルァミン 0. 70 gと 2: 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 0. 74 mLを出発原料として、 実 施例 2と同様に反応処理することで、 N' ― (2 , 6—ジイソプロピルフエニル ) -N- [ (4ージメチルアミノフヱニル） メチル] —N—フエニルゥレア 0. 46 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 5 ( 12 Η, d , J = 7. 2 Hz) , 2. 93 (6 Η, s) ， 3. 05 -3. 1 5 ( 2 Η, m) , 4. 8 1 (2Η, s) , 5. 40 ( 1 Η， s) , 6. 65 (2Η， d， J = 8. 6 Hz) , 7. 08-7, 20 ( 7 Η, m) ， 7. 30 - 7. 76 (3Η， m) .
実施例 34
Figure imgf000056_0002
N， 一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一N— [ (4—ジメチルァミノ フエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア 6. 7 gの酢酸 ェチル溶液 50mLに、 フマル酸 1. 6 gのメタノール溶液 3 OmLを加えて得 られた結晶を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で再結晶を行うことにより、 N5 - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル ) メチル] — N— (4—イソプロピルフヱニル） ゥレア 9/10フマル酸塩 2 , 5 gを得た。 融点 203— 206°C
実施例 35
Figure imgf000057_0001
[ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] (4—エトキシフヱニル） ァミン 1. 0 gと 2， 6—ジイソプロビルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 89 gを出発原 料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N，一 （2 , 6—ジイソプロ ピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 N— (4 - エトキシフエニル） ゥレア 0. 93 gを得た。
1 H-NME, (CD C 13) 6 ： 1. 1 6 ( 12 H, d , J = 6. 6 Hz) , 1. 40 (3Η, t , J = 8. 0Hz) , 2. 93 (6H, s) , 3. 03— 3. 1 8 (2 H, m) , 4. 02 (2H, q, J = 6. 5H z) , 4. 75 (2H3 s ) , 5. 40 ( 1 H， s) , 6. 66 (2 H, d, J = 9. 2 Hz) , 6. 86 (2H, d, J = 9. 2 Hz) , 7. 03 - 7. 20 (7 H, m) .
実施例 36
Figure imgf000057_0002
[ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (3—イソプロピルフヱニル） ァ ミン 1. O gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 83 gを出 発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N， — （2 , 6—ジイソ プロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] — N— ( 3—イソプロピルフエニル） ゥレア 0. 40 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 6 ( 6 Η, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 1 7 ( 1 2 H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 8 1— 2. 89 ( 1 H, m) , 2. 9 2 (6 H, s) , 3. 00 - 3. 30 (2 H, m) , 4. 80 (2 H3 s) , 5 40 ( 1 H, s) , 6. 6 5 (2 H, d, J = 9. 3 Hz) , 6. 9 6 -7. 3 1 (9 H, m) .
実施例 37 '
Figure imgf000058_0001
(4—ジメチルァミノフエニル） [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] ァミン 1. 0 5 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 0 3 g を出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N， 一 （2， 6—ジ イソプロピルフエニル） 一 N— （4ージメチルァミノフエニル） 一 N_ [ (4一 ジメチルァミノフエニル） メチル] ゥレア 0. 8 1 5 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 6 ( 1 2H, d, J = 6. 6 H z) , 2. 93 ( 6 Η, s) , 2. 94 (6 Η3 s) , 3. 0 1 - 3. 1 9 (2 H， m) , 4. 7 5 ( 2 Η, s) , 5. 48 ( 1 Η, s) 6. 6 5 (4Η, d, J = 8. 3 Η ζ) , 6. 98 (2 Η， d d , J = 2. 0 6. 6 H z) , 7. 14- 7. 2 1 ( 5 Η, m) . 実施例 38
Figure imgf000059_0001
(4一イソプロピルフエニル） [ (4—イソプロピルフヱニル） メチル] アミ ン 1. 0gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 99 gを出発 原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 Ν'— (2, 6—ジイソプ 口ピルフヱニル） 一 Ν— (4—イソプロピルフエニル） 一Ν— [ (4—イソプロ ピルフエニル） メチル] ゥレア 0. 37 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) d： 1. 16 ( 12 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 23 ( 6 H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 25 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 89 (2H, m) ， 3. 10 (2H, m) , 4. 86 (2H， s) , 5. 4 8 (lH， s) ， 7. 08— 7. 25 (l lH， m) .
実施例 39
Figure imgf000059_0002
(4—イソプロピルフエニル） メチルァミン 1. 13gと 2, 6—ジイソプ 口ピルフエ二ルイソシアナ一ト 2. 15 gを出発原料として、 実施例 2と同様に 反応処理することで、 N' ― (2， 6—ジイソプロピルフエニル） — N— （4— イソプロピルフエニル） 一N—メチルゥレア 0. 57 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 5 ： 1. 16 (12H, d , J = 6. 6Hz) , 1.
27 ( 6 H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 87-3. 01 ( 1 H, m) , 3. 0 4-3. 27 (2H, m) ， 3. 32 (3H， s) ， 5. 51 ( 1 H, s) , 7 10 (2H， d, J = 7. 3 Hz) , 7. 18 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 7. 33 (4H, s) .
実施例 40
Figure imgf000060_0001
ブチル （4—イソプロピルフエニル） ァミン 1. 8 gと 2, 6—ジイソプロピ ルフヱ二ルイソシアナート 2. 7 gを出発原料として、 実施例 2と同様に反応処 理することで、 N—プチル一 N，一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4一イソプロピルフエニル） ゥレア 1. 3 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) (5 ： 0. 91 ( 3 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 1 6 ( 12 Η, d， J = 6. 6 Η ζ ) , 1. 27 ( 6 Η, d, J = 7. 2Hz) , 1. 30 - 1. 60 (4Η, m) , 2. 87-3. 01 (lH， m) ， 3. 04 - 3. 27 (2H, m) ， 3. 72 ( 2 H5 t, J = 7. 3Hz) , 5. 38 ( 1 H, s) , 7. 05 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 19-7. 35 (7 H, m) .
実施例 41
Figure imgf000060_0002
N， N—ジメチルー 4— [ (4—ェチルフエニル） アミノメチル] ベンズァ ミ ド 0. 6 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 46mLを 出発原料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 4一 [3— (2, 6- ジイソプロビルフエニル） 一1— (4一ェチルフエニル） ウレイ ドメチル] —N N—ジメチルペンズアミ ド 0. 34 gを得た。 融点 170— 172°C 実施例 42
Figure imgf000061_0001
{ [4- (ジメチルアミノメチル） フヱニル] メチル } (4—ェチルフヱニル ) ァミン 0. 51 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 0. 42 mLを出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理し、 シユウ酸を加え、 酢酸ェ チルで再結晶することで、 N' - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— { [4— (ジメチルアミノメチル） フヱニル] メチル } -N- (4—ェチルフエ二 ル） ゥレア 1シユウ酸塩 0. 21 gを得た。 融点 145— 146°C 実施例 43
Figure imgf000061_0002
[ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] ( 2—イソプロピルフヱニル） ァ ミン 1. 6 gと 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 7 gを出発 原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N， - (2, 6—ジイソプ 口ピルフヱニル） 一 N— 「 （4ージメチルァミノフエニル） メチル] — N— (2 —イソプロピルフエニル） ゥレア 0. 24 gを得た。
^-NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 5 ( 12 H, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 22 (3H， d, J = 6. 6 Hz) , 1. 29 ( 3 H, d， J = 6. 6 Hz) , 2. 9 3 (6 H， s) , 3. 09 -3. 1.4 (2 H, m) , 3. 33— 3. 49 ( l H， m) , 3. 9 6 ( 1 H, d, J= 14H z) , 5. 3 0 ( 1 H, s) ， 5. 49 ( 1 H, d, J = 14 H z) , 6. 62 (2 H, dd, J = 2. 0 , 6 6 Hz) ， 6. 77 ( 1 H, dd, J = 1. 3, 6. 6 H z) , 7. 0 8 - 7. 44 ( 8 H， m) .
実施例 44
Figure imgf000062_0001
[ ( 4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] (3， 4_ジメチルフヱニル） ァ ミン 1. 4 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 5 gを出発 原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N，— （2， 6—ジイソプ 口ピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルアミノフヱニル） メチル] — N— (3 : 4—ジメチルフエニル） ゥレア 0. 77 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 6 ( 1 2 H, d， J = 6. 6 Hz) , 2. 22 (3Η, s) , 2. 24 (3 Η, s) , 2. 93 ( 6 H, s) , 3. 0 5 - 3. 20 (2 H, m) ， 4. 78 (2 H, s) , 5. 45 ( 1 H, s) ， 6. 6 6 (2 H, d, J = 8. 6 H z) , 6. 8 6 ( 1 H， dd, J = 2. 6， 8. 0 H z) , 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 2. 0 Hz) , 7. 08 - 7. 20 (6 H, m)
実施例 45
Figure imgf000063_0001
[ (3, 4—ジクロロフヱニル） メチル] (4—イソプロピルフ ニル） アミ ン 2. 5 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 2. 7 gを出発原 料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— (3, 4—ジクロロフエ ニルメチル） 一 N， 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一N— (4—イソプ 口ピルフエニル） ゥレア 1. 2 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 9 ( 12H, d, J = 7. 4Hz) , 1. 24 (6Η， d， J = 6. 6 Ηζ) ， 2. 92 ( lH， m) ， 3. 08 (2Η， m) , 4. 83 (2 Η, s) , 5. 5 1 ( 1 Η, s) , 7. 09 - 7. 29 (8 H, m) , 7. 35 ( 1 H, ά, J = 8. 5 Hz) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) .
実施例 46
Figure imgf000063_0002
(3， 4—ジクロロフヱニル） [4— (ジメチルアミノフヱニル） メチル] ァ ミン 1. 8 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 6 gを出発 原料として実施例 1と同様に反応処理することで、 N— （3, 4—ジクロロフヱ ニル） 一 Ν'— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 Ν— [4 - (ジメチルァ ミノフェニル） メチル] ゥレア 0. 82 gを得た。 融点 119一 121°C 実施例 47
Figure imgf000064_0001
[ (2, 4—ジメ トキシフヱニル） メチル] (4—イソプロピルフヱニル） ァ ミン 1. Ogと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 1. 2 gを出発 原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 Ν'— (2, 6—ジイソプ 口ピルフヱニル） 一 Ν— [ (2， 4ージメ トキシフヱニル） メチル] 一 Ν— （4 一イソプロピルフエニル） ゥレア 1. 6 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ 1. 16 (12H, d， J = 7. 4Hz) ， 1. 22 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 81-2. 91 (1H, m) , 3. 0 5— 3. 17 (2H, m) ， 3. 54 (3H, s) ， 3. 79 (3H， s) , 4. 90 (2H， s) , 5. 50 ( 1 H, s) ， 6. 35 (1H, d， J = 2. OH z) , 6. 45 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 08 - 7. 34 (8H, m ) .
実施例 48
Figure imgf000064_0002
[ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] (2, 4ージメチルフエニル） ァ ン 1. 0gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二 ート 1. 2 gを出発 原料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 Ν'— (2, 6—ジイソプ 口ピルフエニル） 一Ν— [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] 一 Ν— (2 4—ジメチルフエニル） ゥレア 0. 78gを得た。 融点 100°C
実施例 49
Figure imgf000065_0001
(ベンゾ [d] 1, 3—ジォキソレン一 5—ィルメチル） （4一イソプロピル フエニル） ァミンと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. 2 gを 出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— (ペンゾ [d] 1： 3—ジォキソレン一 5 _ィルメチル） 一 N，一 （2, 6—ジイソプロピルフエ二 ル） 一 N— (4—イソプロビルフエニル） ゥレア 1. 0gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) δ ： 1. 18 ( 12 Η, d, J = 7. 4H z) ， 1. 24 ( 6 H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 81— 2. 99 (lH, m) , 3. 0 3— 3. 17 (2H, m) ， 4. 79 (2 H5 s) , 5. 46 ( 1 H, s) , 5 94 (2H, s) , 6. 68 ( 2 H, d, J = 1. 3Hz) , 6. 91 (1H, s) , 7. 09 - 7. 25 (7 H, m) .
実施例 50
Figure imgf000065_0002
[ (2， 4—ジメチルフヱニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァ ン 2. 2 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 2. 7 gを出発原 料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 Ν'— (2， 6—ジイソプロ ピルフエニル） 一Ν— [ ( 2 , 4ージメチルフエニル） メチル] —Ν— (4—ィ ソプロピルフエニル） ゥレア 0. 56 gを得た。 融点 1 00°C
実施例 5 1
Figure imgf000066_0001
(4—ビフエ二ルイルメチル） （4一イソプロピルフエニル） ァミン 1. 0 g と 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 88 gを出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— (4—ビフヱ二ルイルメチル） 一 N ， — （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—イソプロビルフエニル） ゥレア 0. 88 gを得た。
1 H-NM (CD C 13) δ ： 1. 1 8 ( 1 2 Η, d， J = 6. 6 H z) , 1. 24 ( 6 Η, d, J = 6. 6 Η ζ) ， 2. 9 1 ( l H, m) , 3. 1 1 (2 Η, m) , 4. 93 (2 H, s) , 5. 5 1 ( 1 H, s) , 7. 1 0 -7. 62 ( 1 6 H, m) .
実施例 52
Figure imgf000066_0002
[ (4—フルオロフヱニル） メチル] ( 4一イソプロピルフエニル） ァミン 2 2 gと 2, 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 2. 2 gを出発原料とし て、 実施例 1と同様に反応処理することで、 N，一 （2, 6—ジイソプロピルフ ェニル） 一 N— [ (4—フルオロフ： cニル） メチル] — N— （4—イソプロビル フエニル） ゥレア 0. 82 gを得た。 融点 80°C
実施例 53
Figure imgf000067_0001
[ (4一ブロモフエニル） メチル] (4—イソプロピルフエニル） ァミン 2. 7 gと 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 2. l gを出発原料とし て、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— [ (4—プロモフエニル） メチ ル] 一 N' — （2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— (4—イソプロピルフ ェニル） ゥレア 1. 2 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 6 ( 1 2 H, d, J = 7. 3 H z) , 1. 24 ( 6 H, d, J = 6. 6 H z) , 2. 85— 2. 9 5 ( 1 H, m) , 3. 0 0— 3. 1 5 (2 H, m) , 4. 82 (2 H, s) , 5. 48 ( 1 H, s) ， 7 05 - 7. 13 (4 H, m) ， 7. 1 8- 7. 30 ( 5 H, m) , 7. 35 - 7 45 ( 2 H5 m) .
実施例 54
Figure imgf000067_0002
(4—ヒドロキシ一 3—メ トキシフエニルメチル） （4—イソプロピルフエ二 ル） ァミン 7. O gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 5. 5m Lを出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N， 一 （2 , 6— ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4ーヒドロキシ一 3—メ トキシフエニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア 0. 6 5 gを得た。
— NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 6 ( 1 2 H, d, J = 7. 2 Hz) ， 1. 23 ( 6 H, d， J = 6. 6 H z) , 2. 86 - 3. 00 ( 1 H, m) , 3. 0 3— 3. 3 1 ( 2 H, m) , 3. 82 (3 H, s) ， 4. 78 ( 2 H, s) , 5 , 4 1 ( 1 H, s) , 6. 5 5 - 6. 6 8 ( 1 H, m) ， 6. 70 - 6. 80 ( 1 H, m) , 7. 0 1 - 7. 2 6 (8H， m) .
実施例 5 5
Figure imgf000068_0001
(4—イソプロビルフヱニル） [ (4—トリフルォロメチルフエニル） メチル] ァミン 2. 4 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 2. l gを出 発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N'— （2 , 6—ジイソ プロピルフヱニル） 一 N— ( 4—イソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—トリフ ルォロメチルフエニル） メチル] ゥレア 1. 4 gを得た。
^-NM (CD C 13) δ ： 1. 1 7 ( 1 2 H, d， J = 6. 4Hz) , 1.
24 ( 6 H, d, J = 6. 5 H z) , 2. 89 - 2. 98 ( 1 H, m) , 3 0 5 -3. 1 8 (2 H, m) , 4. 94 (2 H, s) , 5. 52 ( 1 H， s) 7 05 - 7. 30 (7 H, m) , 7. 45 (2 H, d, J = 7. 9 Hz) , 7 5 5 (2 H, d， J = 7. 9 H z) .
実施例 5 6
Figure imgf000069_0001
(3, 5—ジ一 t e r t—プチル 4—ヒドロキシフエニルメチル） （4—ィ ソプロピルフエニル） ァミン 2. 0 gと 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシ アナート 1. 8 mLを出発原料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— (3， 5—ジ一 t e r t—プチル 4—ヒドロキシフエニルメチル） 一 N， - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— ( 4—イソプロピルフエニル） ウレ ァ 0. 82 gを得た。
一 NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 5 ( 1 2 H, d, J = 7. 3 Hz) , 1. 23 (6 Η, d, J = 7. 3 H z) , 1. 38 ( 1 8 H, s) , 2. 8 5 - 2. 98 ( l H, m) , 3. 00— 3. 1 6 (2 H, m) , 4. 80 (2 H, s) , 5. 1 1 ( 1 H, s) , 5. 44 ( 1 H, s) , 6. 9 9 - 7. 2 6 ( 9 H, m ) .
実施例 57
Figure imgf000069_0002
[ (2 , 4—ジクロロフヱニル） メチル] (4—イソプロピルフヱニル） アミ ン 2. 7 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 2. l gを出発原 料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 N— [ ( 2 , 4ージクロロフ ェニル） メチル] — Ν'— (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 Ν— (4—ィ ソプロピルフエニル） ゥレア 0.. 43 gを得た。
一 NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 7 ( 1 2 H, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 23 ( 6 Η， d, J = 6. 6 Ηζ) ， 2. 85 - 3. 00 ( 1 Η, m) , 3. 0 0 -3. 20 (2 H, m) , 5. 03 (2 H, s) , 5. 58 ( 1 H, s) ， 7 1 0- 7. 3 1 ( 9 H, m) , 7. 5 0 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) .
実施例 58
Figure imgf000070_0001
N— [ (4一べンジルォキシフエニル） メチル] 一 N'— （2， 6—ジイソプ 口ピルフエニル） 一 N— （4—イソプロビルフエニル） ゥレア 5. 23 gと 1 0 Pd-C 0. 6 gとギ酸アンモニゥム 3. 1 gのメタノール溶液を室温で 5 時間攪拌した. 反応系から P d— Cを濾去し、 濾液を濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して N，一 （2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N - [ (4—ヒドロキシフヱニル） メチル] — N— （4—イソプロピルフヱニル） ゥレア 0. 78 gを得た。
1 H-NMR (CD C 13) ^ ： 1. 1 5 ( 1 2H, d, J = 7. 3 H z) , 1. 24 ( 6 Η, d, J = 7. 3 H z ) , 2. 85 - 2. 93 ( 1 H, m) , 3. 0 4一 3. 1 2 (2 H, m) , 4. 79 (2 H, s) , 5. 46 ( 1 H, s) 92 ( 1 H, s) ， 6. 64 (2 H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 05 - 7 0 (9 H， m) .
実施例 5 9
Figure imgf000071_0001
[ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] (4一トリフルォロメチルフエ ニル） ァミン 1. 0 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 0. 8 3 gを出発原料として、 実施例 1と同様に反応処理することで、 N' — （.2 , 6 —ジイソプロビルフヱニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエニル） メチル] —N— (4—トリフルォロメチルフエニル） ゥレア 0. 2 3 gを得た。 融点 1 2 9 - 1 30 °C
実施例 6 0
Figure imgf000071_0002
(4—イソプロピルフエニル） [ (4ーメチルチオフエニル） メチル] アミ ン 2. 0 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 2. l gを出発原 料として、 実施例 2と同様に反応処理することで、 Ν'— (2， 6—ジイソプロ ビルフエニル） 一 Ν— （4—イソプロピルフエニル） 一 Ν— [ (4ーメチルチオ フエニル） メチル] ゥレア 2. 9 gを得た。
^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 6 ( 1 2 Η, d， J = 7. 3Hz) , 1. 23 ( 6 H, d， J = 7. 3 Hz) , 2. 48 ( 3 H, s) ， 2. 80 - 2. 9 8 ( 1 H, m) , 3. 0 1 - 3. 15 (2 H, m) , 4. 84 (2 H, s) , 5 46 ( 1 H， s) ， 7. 08 - 7. 2 6 ( l l H, m) . 実施例 6
Figure imgf000072_0001
(4一イソプロピルフエニル） {[1— (4—トリフルォロメチルベンジル） ビラゾ一ルー 4—ィル]メチル }ァミン 1. 17 gのトルエン 2 OmL溶液に、 2: 6ージィソプロピルフエ二ルイソシア ート 1 mLを加え、 室温にて一晚攪袢し た。 反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 得られた結晶をイソプロピル ェ一テルと酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、 Ν'— (2, 6—ジイソプロピル フヱニル） 一Ν— （ 4一イソプロピルフヱニル） 一 Ν— {[1— (4—トリフルォ ロメチルベンジル） ピラゾールー 4—ィル]メチル }ゥレア 1. 23 gを得た。 融 点 134— 135 °C
実施例 62
Figure imgf000072_0002
[ ( 1—ペンジルピラゾール一 4一ィル） メチル] (4一イソプロピルフヱ ニル） ァミン 0. 17 gの 5 mLトルエン溶液に 2 , 6—ジイソプロピルフエ二 ルイソシアナート 0. 12mLを加え、 室温にて一晩攪拌した。 反応溶液を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 N— [ ( 1—ペンジルピラゾ一ル一 4—ィ ル） メチル] 一 N，一 （ 2， 6—ジイソプロビルフエニル） 一N— （イソプロピ ルフエニル） ゥレア 0. 24 gを得た。
一 NMR (CD C 13) δ ： 1. 12 ( 12 Η, d, J= 6. 8 Hz) , 1. 2 5 ( 6 H, d， J = 6. 9 H z) , 2. 88— 3. 06 (3 H, m) 4. 6 7 ( 2 H, s) ， 5. 2 5 ( 2 H, s) , 5. 3 9 ( 1 H, s) , 7. 08 - 7. 3 1 ( 1 2 H, m) , 7. 4 1— 7. 43 (2 H, m)
実施例 63
Figure imgf000073_0001
(4—イソプロピルフヱニル） （ {1— [ (4一メチル一 2—ピリジル） メチ ル]ビラ、ノ一ルー 4—ィル } メチル） ァミン 0. 42 gと 2， 6—ジイソプロピ ルフヱ二ルイソシアナ一ト 0. 42 mLを出発原料として実施例 62と同様に反 応処理した。 更に得られた油状化合物を 4 N塩酸一酢酸ェチルで塩酸塩とし、 N '- ( 2 , 6—ジイソプロビルフエニル） 一 N— ( 4—イソプロピルフエニル） -N- ( { 1 -[ ( 4 _メチル一 2—ピリジル） メチル]ピラゾ一ルー 4—ィル } メチル） ゥレア塩酸塩 0. 33 gを得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 08 ( 1 2 Η, d， J = 6. 9 H z ) ： 1. 2 0 ( 6 H3 d, J = 6. 9 H z) , 2. 5 1 (3 H, s) ， 2. 8 5 - 2. 94 ( l H, m) ， 3. 02 -3. 1 1 (2 H， m) ， 4. 67 ( 2 H, s ) , 5. 72 ( 2 H， s) , 7. 07 - 7. 09 (3 H, m) , 7. 1 6 - 7. 1 9 (3H， m) ， 7. 27 - 7. 30 (3 H, m) , 7. 42 ( 1 H, s) ， 7. 77 ( 1 H， d, J = 5. 6 Hz) , 7. 83 ( 1 H, s) , 8. 74 ( 1 H, d, J = 5. 9 Hz)
実施例 64
Figure imgf000074_0001
[ ( 1一へプチルビラゾール一 4—ィル） メチル] (4—イソプロピルフエ二 ル） ァミン 1. l gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 1. 1 3 mLを出発原料として実施例 6 2と同様に反応処理することで、 N，— （ 2 , 6 —ジイソプロピルフエニル） — N— [ ( 1—へプチルビラゾ一ルー 4—ィル） メ チル]— N— （4—イソプロピルフエニル） ゥレア 1. 35 gを得た。
^-NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 8 (3 H， t， J = 6. 7 H z) ， 1. 1 5 ( 1 2 H, d, J = 6. 6 H z) , 1. 24— 1. 2 8 ( 14H, m) , 1 , 77 - 1. 78 (2 H, m) , 2. 88 - 2. 98 ( 1 H, m) , 3. 00— 3 , 09 (2 H5 m) , . 04 (2 H, t , J = 7. 1 Hz) , 4. 67 (2 H, s) ， 5. 42 ( 1 H, s) ， 7. 09 -7. 2 1 (5 H, m) , 7. 2 7 ( 2 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 3 5 ( 1 H, s) ， 7. 43 ( 1 H, s ) 実施例 6 5
Figure imgf000074_0002
(4—イソプロピルフヱニル） [ (2—メ トキシ一 5—ピリジル） メチル] ァミン 0. 50 gと 2 , 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 0. 6 3m
Lを出発原料として実施例 6 2と同様に反応処理することで、 Ν'— ( 2 , 6 - ジイソプロピルフヱニル） 一 Ν— (4—イソプロピルフヱニル） — Ν— [ (2— メ トキシ一 5—ピリジル） メチル] ゥレア 0. 5 7 gを得た。 ^-NMR (CD C 13) δ ： 1. 16 (12H, d , J = 6. 7H z) , 1 , 24 (6H， d, J = 6. 9 H z) ， 2. 87 - 2. 96 (1H, m) , 3. 0 0— 3. 09 (2H, m) , 3. 92 (3H, s) , 4. 81 (2 H, s) , 5 45 (1H, s) , 6. 71 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 06-7. 1 2 (4H, m) , 7. 22 - 7. 27 (3H, m) , 7. 73 - 7. 88 ( 1 H m) , 7. 88 ( 1 H, s)
実施例 66
Figure imgf000075_0001
( 1—ェチルビラゾール— 4—ィルメチル） （4—ィソプロピルフエニル） ァミン 365 mgと 2, 6—ジイソプロピルイソシアナ一ト 305 mgを出発原 料として実施例 2と同様に反応処理することで、 N'— (2, 6—ジイソプロピ ルフエニル） 一 N— ( 1—ェチルビラゾールー 4—ィルメチル） 一 N— （4—ィ ソプロピルフエニル） ゥレア 53 Omgを得た。
一 NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 (12H, d, J = 6. 9 H z ) ， 1 , 26 ( 6 Η, d, J = 6. 9 Η ζ) ， 1. 45 (3Η, t, J = 7. 3 Η ζ) , 2. 94 (1Η， s ept, J = 6. 9Ηζ) ， 3. 04 (2Η， sept, J =6. 9 Η ζ) , . 12 (2Η, q, J = 7. 3Hz) , 4. 66 ( 2 Η, s ) ， 5. 1 ( 1 Η, s) , 7. 09 - 7. 29 (7Η, m) ， 7. 34 ( 1 Η s) , 7. 36 (lH, s) , 7. 48 (lH， s)
実施例 67
Figure imgf000076_0001
( 1一ェチルピラゾ一ル— 4—ィルメチル） （4ーィソプロピルフェニル） ァミン 3 6 5mgと 2, 6—ジメチルイソシアナ一ト 22 lmgを出発原料とし て実施例 1と同様に反応処理することで、 N，— （2 , 6—ジメチルフエニル） — N— （ 1ーェチルビラゾールー 4—ィルメチル） 一N— (4—イソプロビルフ ェニル） ゥレア 5 1 Omgを得た。 融点 1 07. 6°C
^-NMR (CD C 13) δ : 1. 2 6 ( 6 H, d, J = 6. 9 H z) ， 1. 45 (3 H, t , J = 7. 3 Hz) , 2. 1 8 ( 6 H, s) , 2. 93 ( 1 H, s ep t , J = 6. 9 H z) ， 4. 1 3 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 6 9 (2 H, s) , 5. 49 ( 1 H, s) , 7. 0 1 (3 H， s) , 7. 1 5 (2 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 27 (2 H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 34 ( 1 H， s) ， 7. 44 ( 1 H, s)
実施例 6 8
Figure imgf000076_0002
(4—イソプロピルフエニル） { (4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ
) フエニル） メチル }ァミン 1. 1 2 gのトルエン 1 5 mL溶液に、 2， 6—ジ イソプロピルフエ二ルイソシアナ一ト 1. lmLを加え、 室温にてー晚攪拌した c 反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 得られた結晶をィソプロピルエー テルで再結晶し、 N' — （2, 6—ジイソプロピルフエ二ル） 一 N— (4—イソ プロピルフヱニル） 一 N— { (4— （2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） フヱ ニル） メチル }ゥレア 0. 54gを得た。 融点 138°C
製剤例 1
以下の成分を含有する錠剤を常法により製造した。
成分 。 錠剤あたり
実施例 1の化合物 10 mg
ラクト一ス 125 mg
コーンスターチ 75 mg
タルク 4 m g
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
215 mg
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセルを常法により製造した。
成分 カプセルあたり
実施例 1の化合物 10 m g
ラクトース 165 m g
コーンスターチ 20 mg
タルク 5 m g
カプセル 1個分重量 200 mg
製剤例 3
以下の成分を含有する軟膏剤を常法により製造した。
成分 用量
実施例 1の化合物 0. 2 g
白色ヮセリン 97. 8 g
流動パラフィン 2g
100 g 製剤例 4
以下の成分を含有する注射剤を常法により製造した。
成分 用量
実施例 1の化合物 0. 2 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
注射用蒸留水 適量
全重量 100 g
製剤例 5
以下の成分を含有する点眼剤を常法により製造した。
成分
実施例 1の化合物 0. 1 g
塩化ナトリウム 0. 3g
滅菌精製水 適量
全重量 100 g
一般式 （1) の化合物の優れた薬理効果は、 以下に示す一連の試験によって証 明される。
試験例 1 ： C 5 a受容体結合試験
C 5 aと試験化合物の C 5 a受容体結合阻害作用は C 5 a受容体を発現した ヒト細胞株 U— 937 (human hi st i o cyt i c 1 y mp h o m a 1 i ne) と [125 I] —ヒト C 5 a (アマシャムフアルマシアバイオテク ) をマルチスクリーン （MI LL IPORE) 中で反応させる受容体結合試験に より評価した。 まず、 U— 937細胞を ImM d ibutyryl cy c 1 i c AMP (d cAMP, シグマ） で 2日間刺激して C 5 a受容体を発現させ (d c AMP-U- 937細胞） 、 B inding buf f er [50 mM HEPES, ImM CaC l2, 5 mM MgC l2， 0. 5 %b o v i ne s e rum a lbumin (B S A, シグマ） ， 0. 02%NaN3 (p H 7 ,
2) ] に懸濁後、 — 80°Cに保存した。 結合試験は、 実施直前に融解した 50u Lの d c AMP—U— 937細胞懸濁液、 25 Lの B i n d i n g Buf f e rもしくは試験化合物溶液、 および 25〃Lの [125 I] -C 5 a溶液 （終濃 度 200 pM) をマルチスクリーンの各ゥエルに添加して開始した。 非特異的結 合算出のためには試験化合物溶液に換えて非標識 C 5 a (終濃度 20nM) を添 加した。 4°Cにおいて 2時間、 インキュベートした後、 吸引ろ過および 300〃 Lの B inding b u f f e rの添加を 4回繰り返すことにより、 非結合分 を除去した。 マルチスクリーンを乾燥させた後、 フィル夕一上の放射活性を、 ガ ンマカウン夕一を用いて測定した。 試験化合物の C 5 a結合阻害率 （％阻害） の 算出は、 試験化合物未添加時におけるカウント値を T o t a 1、 非標識 C 5 aを 添加した時のカウント値を Non、 試験化合物添加時のカウント値を T e s tと して以下の式によりおこなった。
%阻害 = 100— [ (Tes t— No n) / (Tot al— Non) ] x 100 さらに、 [125 I] —ヒト C5 aの結合を 50%阻害する試験化合物の濃度 （ I C5()値） を 2点補間法により算出した。 この評価系において、 実施例 34の 化合物の I C5Q値は 10 Onmo l/Lであった。
試験例 2 ： C 5 a刺激好中球の細胞内 Ca2 +濃度増加に対する作用
ヒト末ネ肖静 血から Lympho lyt e— po ly (Cedar l ane) を用いて好中球画分を分取し、 l%Fet al bovine s erum ( FB S) を添加した Hank's Balanc ed Sal t S o 1 u t i o n (HB S S , G I B CO B R L ) に懸濁した。 次に、 好中球画分 （ 5 x 1 06 個/ mL) に終濃度 の Fur a 2— AM (同仁化学研究所） を添加し、 37°Cにおいて 40分間インキュベートした。 遠心分離によって細胞を洗浄後、 1 106個/ mLの濃度に懸濁した。 細胞内 Ca2 +濃度の測定は蛍光分光光度 計 （CAF— 1 10、 日本分光） を使用し、 340 nmと 380 nmで励起した 際の 500 nmにおける蛍光強度 （前者を Ex 340値、 後者を Ex 380値と した） の比 （Ex 340値/ Ex 380値） から算出した。 初めに、 測定の 5分 前に撹拌子の入ったキュべヅ卜に 450〃Lの好中球懸濁液 （ 1 X106個 m L) を分注し、 37°Cに加温した。 続いて、 37°Cに設定した CAF— 110に セットして測定を開始後、 直ちに、 50〃Lの試験化合物溶液を添加した。 約 4 5秒後に 5〃 Lの組換え型ヒト C 5 a (終濃度 100pmo l/L) を添加し、 約 1分間、 測定を継続した。 続いて、 終濃度 0. 2%Tr it on X— 100 を添加して、 細胞を溶解させ、 その時の Ex 340値である s b 2値および Ex 340値ノ Ex 380値である Rmax値を測定した。 次に、 終濃度 3mm o 1 /Lの E GTAを添加して、 その時の Ex 340値である s f 2値および Ex 3 4 OZEx 380値である Rmi n値を測定した。 これらの測定結果から以下の 式により細胞内 Ca2 +濃度を算出した。 細 内 Ca"濂度 = X 340値 /Ex 380値） — Rmi n値 x 224 x ( s f 2/ s b 2) 細胞内 ， ^ Rma 3dfi— (EX34C^ZEX38(Hi) X 224 X ( s f 2/ s b 2)
(nmo 1 / L) 試験化合物による C 5 a刺激好中球における細胞内 Ca2 +濃度増加の阻害率
(%阻害） の算出は、 試験化合物未添加時において C 5 aにより誘導される細胞 内 Ca2 +濃度増加のピーク値を Max、 試験化合物未添加、 かつ、 C 5 a未刺激 時における細胞内 Ca2 +濃度のピーク値を Mi n、 試験化合物添加時において C
5 aにより誘導される細胞内 Ca2 +濃度増加のピーク値を Te s tとして以下の 式によりおこなった。
%胆害 = 100- [ (Te s t-Mi n) / (Max—Min) ] 100 さらに、 C5 a刺激好中球における細胞内 Ca2 +濃度増加を 50%阻害する試 験化合物の濃度 （I C5。値） を 2点補間法により算出した。
実施例 34の化合物の I C5。値は 5 nmo 1/Lであった。 また、 10 /m 01/Lの実施例 34の化合物を添加しても細胞内 Ca2 +の増加を誘導すること はなく、 ァゴニス ト作用は認められなかった。
試験例 3 ： C 5 a刺激好中球の活性酸素種産生に対する作用
ヒ ト末梢静脈血から Lympho lyt e— po ly (Cedar l ane を用いて好中球画分を分取し、 1%の Fe t al bovine s e rum ( FBS) および lmmo 1/Lのルミノール （和光純薬工業） を添加した Han k's Balanced Sa lt So lut ion (HB S S 5 G I B C 0 BRL) に懸濁した。 活性酸素種の測定は 96ゥエルプレート対応のルミノ メ一夕 （Mi cro Luma t、 ベルト一ルド） を使用した。 すなわち、 1 x 1 05個 /1 5 の好中球懸濁液および 25 Lの試験化合物溶液をゥエルに 添加し、 37°Cに設定した M i c r 0 Luma tにセットし、 約 5分間放置した c 続いて、 25〃Lの C5 a (終濃度 3 nmo 1/L) を添加した後、 ルミノール と活性酸素種の反応により生じる発光を 15分間、 経時的に測定した。 試験化合 物による C 5 a刺激好中球における活性酸素種産生の阻害率 （％阻害） の算出は、 試験化合物未添加時において C 5 aにより誘導される活性酸素種産生のピーク値 を Max、 試験化合物未添加、 かつ、 C 5 a未刺激時における活性酸素種産生の ピーク値を Mi n、 試験化合物添加時において C 5 aにより誘導される活性酸素 種産生のピーク値を T e s tとして以下の式により算出した。
%阻害 = 100- [ (Tes t— Mi n) / (Max-M i n) ] x 100 さらに、 C5 a刺激好中球における活性酸素種産生を 50%阻害する試験化合 物の濃度 （I C5Q値） を 2点補間法により算出した。
実施例 34の化合物の I C5Q値は 1 Onmo 1ZLであった。
試験例 4 ： C 5 a刺激好中球の遊走能に対する作用
ヒト末梢静！^血から Lympho lyt e— po ly (Cedar l ane) を用いて好中球画分を分取し、 0. l%Bovine s erum a lbum in (BSA) を添加した RPMI 1640培地 （GIBCO BRL) に懸濁 した。 次に、 この好中球画分 （ 5 X 106個/ mL) に終濃度 5 /Mの C a 1 c e i n-AM (フナコシ） を添加し、 37 °Cにおいて 30分間インキュベートし た。 遠心分離によって細胞を洗浄後、 1 X 106個/ mLの濃度に懸濁した。 遊 走の評価は好中球をケモタキセル （ポアサイズ 3〃m、 クラボウ） 内に添加し、 ケモタキセル外へ遊出した好中球を測定することにより実施した。 初めに、 24 ゥエルプレー卜に l O Opmo lZLの C 5 a溶液を 500〃LZゥエル添加し た後、 ケモタキセルをゥエルにセットした。 続いて、 ケモ夕キセルの内側に好中 球懸濁液と試験化合物溶液を 200〃Lずつ添加した後、 37°C、 5%C02の 条件下で 90分間インキュベートした。 反応終了後、 ケモタキセルをよく振って はずし、 細胞溶解液 （ 10%SD S、 0. 0 lmo 1/L HC 1) を 100〃 L添加した。 各ゥエルの蛍光強度を Cyt o F luor I Iで測定した （E x : 485、 Em: 530) 。 試験化合物による C 5 a刺激好中球の遊走の阻害 率 （％阻害） の算出は、 試験化合物未添加時において C 5 a刺激により遊走した 好中球の蛍光強度を Max、 試験化合物未添加、 かつ、 C 5 a未刺激時に遊走し た好中球の蛍光強度を M i n、 試験化合物添加時において C 5 a刺激により遊走 した好中球の蛍光強度を Te s tとして以下の式により算出した。
%阻害 =100— [ (Tes t-Min) / (Max-Min) ] x 100 さらに、 C 5 a刺激好中球の遊走を 50%阻害する試験化合物の濃度 （I C50 値） を 2点補間法により算出した。
実施例 34の化合物 I C5。値は 100 nmo 1/Lであった。
試験例 5 ：力二クイザルにおける C 5 a誘導好中球減少に対する作用
力二クイザルにヒト C 5 aを静脈内投与した時に一過性に生じる末梢血好中 球の減少に対する試験化合物の作用を評価した。 すなわち、 力二クイザルに試験 化合物を経口投与し、 4時間後にヒト C 5 aを投与した。 ヒト C5 aの投与 2分 前および 1分後の末梢血好中球数を計数し、 以下の式により末梢血好中球の減 少率 （％) を算出した。 '
減少率 （％) =100— [ (ヒト C5 a投与 1分後の末梢血好中球数） / (ヒト C 5 a投与 2分前の末梢好中球数） ] X 100
さらに、 以下の式を用いて末梢血好中球減少の試験化合物による阻害率 （％阻害 ) を算出した。
%阻害- 100 - [ (Tes t-Min) / (Max-Min) ] x l O O Te s t ：試験化合物とヒト C 5 aを投与したときの末梢血好中球の減少率 Min：試験化合物の投与媒体とヒト C 5 aの投与媒体を投与したときの末梢 血好中球の減少率 Max：試験化合物の投与媒体とヒト C 5 aを投与したときの末梢血好中球の 減少率
この評価系において、 実施例 53の化合物は 3 Omg/kgの用量で 74%阻害 を示した。
試験例 6 ：サル ·コラーゲン関節炎に対する作用
力二クイザルの背部にゥシ由来タイプ I Iコラーゲン （コラーゲン技術研修会
) をコンプリ一トフロイントアジュバント H37 Rv (和光純薬工業） とともに 試験開始初日および 21日目の 2回皮内接種する。 接種後 22日目から 33日ま で試験化合物を経口投与する。 四肢の足関節腫脹を 0 (変化無し） 〜3 (5指の 浮腫） のスコアで観察する。 それそれのサルの関節腫脹スコアは四肢の合計スコ ァで表示する。
試験例 7 ：毒性試験
単回投与毒性試験では， 雌雄 SD系ラット （3匹ノ群） および力二クイザル (1匹/群） に被験化合物を投与して死亡例の有無， 一般状態および体重を指標 とし， 単回投与における毒性を評価する。 また、 反復投与毒性試験では， 雌雄の SD系ラット （6匹ノ群） および雌雄力二クイザル （2匹/群） に被験化合物を 2週間反復投与して、 一般状態、 体重、 摂餌量、 血液学的検査、 血液生化学的検 査、 臓器重量および剖検 （病理組織検査を含む） を指標とし， 反復投与における 被験化合物の毒性を評価する。
試験例 8 ：ラットにおけるバイオアベイラビリティ一の評価
SD系雌性ラット （1群 5匹） に被験化合物を静脈内投与および経口投与し た後、 経時的に採血し、 高速液体クロマトグラフを用いて血漿中薬物濃度を測定 する。 次式によりバイオアベイラビリティ一 （BA) を算出する。
経口投与時の AU C 静脈内投与時の投与量
X X 100
静脈内投与時の AUC 経口投与時の投与]
AUC：血漿中濃度一時間曲線下面積 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 C 5 a受容体拮抗作用を有しており、 C 5 aが引き起こ す炎症に起因する疾患あるいは症候群 [例えば、 リウマチや全身性エリテマトー デス等の自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息 等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 ァルツハイ マー病および虛血ゃ外傷、 火傷、 外科侵襲等に起因する白血球活性化による重要 臓器損傷症 （例えば、 肺炎、 腎炎、 肝炎、 脬炎など） ] の治療'予防剤として有 用である。 さらに、 C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症 の治療 ·予防剤として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 0 - 2 4 3 2 9 0を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000085_0001
[式中、 R R2、 R3 は同一または異なっていてもよく、 それそれ水素、 置換 基を有してもよいアルキル、 置換基を有してもよいシクロアルキル、 置換基を有 してもよいアルケニル、 置換基を有してもよいアルキニル、 ヒドロキシ、 置換基 を有してもよいアルコキシ、 メルカプト、 置換基を有してもよいアルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 二トリル、 ァミノ、 アルキルァミノ、 環状ァミノ、 アルキル スルホニル、 力ルバモイル、 ァシルァミノ、 スルファモイル、 ァシル、 カルボキ シ、 アルコキシカルボニル、 置換基を有してもよいァリール、 置換基を有しても よいへテロアリールを示し、
Dは結合または置換基を有してもよいアルキレンを示し、
Aは置換基を有してもよいアルキル、 置換基を有してもよいシクロアルキル、 置 換基を有してもよいァリ一ル、 置換基を有してもよいへテロアリールを示し、 R4、 R5 は同一または異なっていてもよく、 それそれ水素、 置換基を有しても よいアルキル、 置換基を有してもよいアルコキシ、 ヒドロキシ、 またはハロゲン を示し、
R6 は水素、 置換基を有してもよいアルキル、 置換基を有してもよいアルコキシ、 ヒドロキシ、 またはハロゲンを示し、
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。 ] で表される尿素誘導体またはその製薬上 許容される塩。
2 . —般式 （ 1 ) の Dが置換基を有してもよいアルキレンを示し、 Aが置換基を 有してもよいァリール、 置換基を有してもよいへテロアリールである、 請求の範 囲 1に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
3. 一般式 （ 1) の I 1、 R3 が同一または異なっていてもよく、 それそれ 水素または炭素数 2から 4のアルキルである、 請求の範囲 1または 2のいずれか に記載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
4. 一般式 （ 1) の R4、 R5 が同一または異なっていてもよく、 それぞれアル キル、 アルコキシ、 またはハロゲンである、 請求の範囲 1から 3のいずれかに記 載の尿素誘導体またはその製薬上許容される塩。
5. 尿素誘導体が、
N—ベンジル一 N' - (2 , 6—ジメチルフエニル） 一N— (4—ォクチルフエ ニル） ゥレア、
N， - (2， 6—ジイソプロピルフヱニル） 一 N— [ (4—メ トキシフヱニル） メチル] — N— (4—ォクチルフヱニル） ゥレア、
N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—ォクチルフエニル） ゥレア、
N— （4—プチルフエ二ル） — N， - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一N - [ (4—ジメチルァミノフエニル） メチル] ゥレア、
N' - (2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] 一 N— (4—メ トキシフエニル） ゥレア、
N' ― (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] _N— （4ーェチルフヱニル） ゥレア、
N， - (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— （4一プロピルフエニル） ゥレア、
N' - (2 , 6—ジイソプロビルフエニル） 一 N— [ (4—ジメチルァミノフエ ニル） メチル] — N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] 一 N— (4—エトキシフエニル） ゥレア、
N' — （2 , 6—ジイソプロビルフエニル） 一 N— (4—イソプロピルフエニル ) — N— [ (4—イソプロピルフヱニル） メチル] ゥレア、
N—ブチル— N，一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） —N— （4—イソプロ ピルフエニル） ゥレア、
N— (3, 4-ジクロロフエニルメチル） 一 N， - (2， 6—ジイソプロピルフ ヱニル） 一 N— （4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， 一 （2, 6—ジイソプロピルフエ二ル） 一 N— [ (2, 4—ジメ トキシフエ ニル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフヱニル） ゥレア、
N， - (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4ージメチルァミノフエ ニル） メチル] —N— ( 2 , 4—ジメチルフエニル） ゥレア、
N— （ベンゾ [d] 1， 3—ジォキソレン一 5—ィルメチル） 一N， 一 （2， 6 —ジイソプロピルフエニル） 一 N— （ 4—イソプロピルフエニル） ゥレア、 N， 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (2 , 4—ジメチルフエ二 ル） メチル] 一 N— (4—イソプロピルフヱニル） ゥレア、
N， 一 （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—フルオロフェニル） メチル] — N— （4一イソプロピルフエニル） ゥレア、
N— [ (4一クロ口フエニル） メチル] 一 N' — （2 , 6—ジイソプロピルフエ ニル） 一 N— ( 4—イソプロピルフヱニル） ゥレア、
N— [ (4—ブロモフエニル） メチル] — N' ― (2 , 6—ジイソプロピルフヱ ニル） 一 N— （ 4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N3 — （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— ( 4—イソプロピルフエニル
) — N— [ (4—トリフルォロメチルフエニル） メチル] ゥレア、
N— [ (2, 4—ジクロロフヱニル） メチル] — N' — （2, 6—ジイソプロピ ルフエ二ル） _N— (4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， 一 （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 N— [ (4—ヒドロキシフエニル ) メチル] 一 N— （4—イソプロピルフエニル） ゥレア、
N， 一 （2 , 6—ジイソプロピルフエニル） 一N— （4—イソプロピルフエニル
) 一 N— [ (4—メチルチオフヱニル） メチル] ゥレア、 から選ばれる化合物である、 請求の範囲 1から 4のいずれかに記載の尿素誘導体 またはその製薬上許容される塩。
6 . 請求の範囲 1から 5のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容き れる塩と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
7 . 請求の範囲 1から 5のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容さ れる塩を有効成分とする C 5 aが関与する疾患の予防 ·治療薬。
8 . C 5 aが関与する疾患が、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢 性閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗 塞、 乾癬、 アルヅハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症である、 請求の範囲 Ίに記載の予防 ·治療薬。
9 . 請求の範囲 1から 5のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容さ れる塩を有効成分とする C 5 a受容体拮抗剤。
1 0 . C 5 a受容体を介して侵入する細菌やウィルスによる感染症の予防 ·治療 薬である、 請求の範囲 9に記載の C 5 a受容体拮抗剤。
1 1 . 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 喘息等 のアレルギ一性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルッハイマ 一病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療剤と併用して使用す ることを特徴とする、 請求の範囲 9に記載の C 5 a受容体拮抗剤。
1 2 . 請求の範囲 1から 5のいずれかに記載の尿素誘導体またはその製薬上許容 される塩を有効成分とする、 自己免疫疾患、 敗血症、 成人呼吸窮迫症候群、 慢性 閉塞性肺疾患、 喘息等のアレルギー性疾患、 粥状動脈硬化症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 乾癬、 アルツハイマー病または虚血ゃ外傷、 火傷、 重要臓器損傷症の予防 ·治療 剤との併用剤。
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