WO2002013836A1 - Medicaments preventifs ou therapeutiques contre le cancer ayant comme principe actif des composes de cyanidine - Google Patents

Medicaments preventifs ou therapeutiques contre le cancer ayant comme principe actif des composes de cyanidine Download PDF

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Tomoyuki Shirai
Katsumi Imaida
Akihiro Hagiwara
Seiko Tamano
Mikio Nakamura
Takatoshi Koda
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    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing or treating cancer containing a cyanidin compound as an active ingredient, and a health food to which the active ingredient is added.
  • Anthocyanin pigments widely distributed in the plant kingdom are used as coloring agents and are known to have antioxidant properties as their physiological activities (Japanese Patent Publication No. Hei 6-271850). In recent years, it has been pointed out that this dye suppresses the mutagenicity of heterocyclic amine, an environmental carcinogen, in the mouth of Invit (7th Japan Cancer Prevention Study Group, July 2000). March 14-15). Disclosure of the invention
  • the present inventors have made intensive studies on the function of anthocyanin dyes and found that a specific cyanidin compound has an anticancer effect on colorectal cancer, and completed the present invention.
  • a prophylactic or therapeutic agent for cancer comprising a cyanidin compound represented by the formula (1) as an active ingredient; and a health food to which the active ingredient is added.
  • FIG. 1 shows the weight gain of rats treated with various substances after treatment with DMff (l, 2-dimethylhydrazine dihydrochloride) as an initiator of colorectal cancer.
  • the first group received the basic diet
  • the second group received the carcinogenic substance PhIP (2-amino-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine)
  • the third group received the PhIP ( 200 ppm) and a mixture of purple corn pigment (5%).
  • FIG. 2 shows the results of HPLC analysis of the purple corn pigment solution prepared in Example 1.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) described later (peak A) and the compound represented by the formula (IV) (peak B) are confirmed as independent peaks.
  • the cyanidin compound represented by the general formula (I) specifically includes a compound represented by the formula (II):
  • the compounds of the formulas (I11) and (IV) may be synthesized by a method known in the relevant field, but are generally obtained by extracting them from plants or plant culture cells containing them. Can be. Further, the compound of the formula (II) can be easily obtained by hydrolyzing the compound of the formula (III) or the formula (IV).
  • Plants include purple corn, red cabbage, One or more selected from the group consisting of berry, boysenberry, raspberry, cranberry, blackberry, berry, such as blueberry, budu and hibiscus can be used. These plants may be any parts such as stems, leaves, roots, flowers, fruits, seeds, etc. Then it is preferable to use petals.
  • the plant may be used as it is for extraction, or may be cut or crushed to an appropriate size, or a dried product of these various forms.
  • the method for extracting the cyanidin compound from the plant is not particularly limited.
  • water or a hydroalcoholic specifically, water containing 0% by volume or less, for example, about 25% by volume of alcohol
  • a lower alcohol such as methanol or ethanol may be used first, and then water may be used.
  • the temperature at the time of extraction may be room temperature or a temperature higher than room temperature.
  • the extraction time varies depending on the temperature and is not particularly limited, but is generally 4 to 12 hours. It is effective to perform the extraction using an inorganic acid such as sulfuric acid or an organic acid such as citric acid under acidic conditions of about 1 to 4 H 2.
  • the extract obtained in this way is separated into solids and then appropriately concentrated to obtain a water-soluble extract, which is further processed by a usual treatment method, for example, a nonionic adsorption resin or an ion exchange resin.
  • a nonionic adsorption resin or an ion exchange resin for example, a nonionic adsorption resin or an ion exchange resin.
  • the compounds of formulas (III) and (IV) can be obtained by subjecting them to isolation and purification treatment by appropriately combining resin adsorption and filtration operations.
  • nonionic adsorption resins include styrene-based duolite.
  • Duolite S-861 (trademark Duolite, USA, manufactured by Diamond Shamrock Co., Ltd .; same hereafter), Duolight S-862, Duolight S-863 or Duolight S-866; aromatic sepabeads SP70 (trademark, Mitsubishi Sepabeads SP700, Sepaviz SP8.25; Diaion H0 (trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, same hereafter), Diaion HP20, Diaion HP21, Diaion HP40, And Amberlite XAD-4 (trademark, manufactured by Organo, the same applies hereinafter), Amberlite XAD-7, and Amberlite XAD-2000.
  • Diaion SK 1B (trademark, manufactured by Mitsubishi Kagaku Co., Ltd .; the same applies hereinafter), Diaion SK 102, Diaion SK 116, Diaion PK 208, Diaion WK10, Diaion WK20, etc.
  • Diaion SA 1 OA (trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, the same applies hereinafter)
  • Diaion SA 12A (trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, the same applies hereinafter)
  • Diaion SA 2 OA (trademark, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation, the same applies hereinafter)
  • Diaion PA 306, Diaion WA 10, Diaion WA 20, etc. can be used.
  • Examples of the filtration treatment include ultrafiltration using various functional polymer membranes, and reverse osmosis treatment.
  • the present inventors have recognized that the cyanidin compound obtained by the above method has an anticancer effect on cancer, particularly colon cancer.
  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for cancer comprising a cyanidin compound or a water-soluble extract of a plant containing the same as an active ingredient.
  • the prophylactic or therapeutic agent can be produced by a conventional method using a solid or liquid excipient known in the art.
  • the dosage form of the preparation includes powders, tablets, Examples include emulsions, capsules, granules, chewables, solutions, syrups and the like, and these preparations can be manufactured by various methods using various excipients.
  • solid excipients examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, gelatin, starch, dextrin, calcium phosphate, magnesium oxide, dried aluminum hydroxide, sodium bicarbonate, and the like.
  • excipients for night body include, for example, water, glycerin, propylene glycol, simple syrup, ethanol, fatty oil, ethylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol and the like.
  • formulations may, if desired, contain conventional additives such as buffers, stabilizers, sweeteners, preservatives, flavors and colorings.
  • the term “healthy food” as used in the present invention refers to a food that has the purpose of maintaining health, maintaining and promoting health in a more positive sense than ordinary food, and is soluble in the cyanidin compound of the present invention or a plant containing the same. By adding the extract to food, it can be used as a health food that can be expected to have the effect of preventing or treating colorectal cancer.
  • solid, liquid or semi-solid products that can be used as companion foods, such as starch, flour, sugar, syrup, etc., such as confectionery products such as bread, food, candy, cookie, etc.
  • a health food can be obtained by mixing or spraying the cyanidin compound of the present invention or the like with these production steps or final products.
  • the compound of formula (I) When used as a medicament, is 0.5 to 50 mg per day, preferably 30 to 50 mg per day as an active ingredient for an adult weighing 60 kg.
  • a colorant when used as a health food, is preferably used in an amount that does not affect the taste and appearance of the food, for example, in the range of 10 to 30 mg, although it is higher than when used as a food.
  • the dosage may vary according to various factors such as the health of the person taking the cyanidin compound, the mode of administration and the combination with other agents.
  • the cyanidin compound represented by the general formula (I) is naturally contained in many plants and is used as a food additive, it is safe and safe as a substance for preventing or treating cancer. It has the advantage that it can be used effectively and can be manufactured economically.
  • This extract is subjected to adsorption treatment using Amberlite XAD-7 (1.5 liter, manufactured by Organo), and the resin is thoroughly washed with 5 liters of water. , And a red fraction was visually collected to obtain 4.8 liter of eluate.
  • Amberlite XAD-7 1.5 liter, manufactured by Organo
  • the eluate was treated with an ultrafiltration membrane (AHP-2013 membrane: manufactured by Asahi Kasei, molecular weight cut off: 50,000) at 3 kg / cm 2 and 20 ° C. Then add dilute sulfuric acid to the filtrate After adjusting the pH to 2.0 and adding 5 liters of water, using a reverse osmosis membrane (NTR-7250 membrane: manufactured by Nitto Denko, molecular weight cut off: approx. 1 liter was obtained.
  • AHP-2013 membrane manufactured by Asahi Kasei, molecular weight cut off: 50,000
  • this liquid is concentrated under reduced pressure, and the absorbance at the maximum absorption wavelength (around 510 nm) in the visible part of the dye-containing solution of interest is measured by measuring the absorbance at 10 w / v%. 80 g of a purified dye solution (calculated by conversion into the absorbance of the solution).
  • the dye solution contained 3.4% by weight of the compound of formula (III) and ⁇ 0.7% by weight of the compound of formula (IV), which are the active ingredients for suppressing large cancer according to the present invention.
  • DMH (1,2-dimethylhydrazine dihydrochloride, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Lot. FIH01-UR) was used as an initiator for colorectal carcinogenesis: PhIP (2-Amino-1-methyl-6-phenyl) Murasaki corn dye (San-Ei Gen F-I Co., Ltd.) against its carcinogenesis-promoting action by Louisimidazo [4,5-b] pyridine, manufactured by Tronio Research Chemical Inc., Lot. 5-YCX-55-2) Lot.990519, containing 10.8% of the compound of the formula (III) and 6.5% of the compound of the formula (IV), hereinafter referred to as PCC).
  • the subjects used were Fos / F344 / DuCrj rats (Charles River Japan, Ltd.), and 20 mg / kg of DMH was subcutaneously administered once a week for a total of four times. Treated with basal feed only (Nippon Agricultural Industry Co., Ltd., Lab MR Stock, Group 1), Ph IP (200MM) only (Group 2), and a mixture of PhlP ⁇ OOppm) and PCC (5%) (Group 3) were allowed free access for 32 weeks (20 animals each). a) Survival and clinical symptoms ''
  • Body weight once a week until the 14th week after the start of the experiment, once every two weeks thereafter, food intake is the same as body weight measurement until the 14th week, and once every two weeks after the 14th week.
  • the amounts were individually measured using an electronic balance (LC2200, manufactured by Sartorius Corporation).
  • the weight of each group ranged from about 116 to 210 g and was similar. However, during the administration of the substance, the body weights of Groups I and 3 increased from about 230 g to 315 g, but were significantly lower than those of Group 1 (increased to about 360 g). There were no significant differences in feed intake in each group (Figure 1).
  • the average PCC intake calculated from the administered concentration, average body weight, and average feed intake was 3744.38 mg / kg / day, and the average Ph IP intake was ll, 98 mg / kg in group 2. kg / day and 14.98 rag / kg / day for the third group.
  • the amount of water consumption was measured using an electronic balance (1X2,200, Sartorius Co., Ltd.) once a week from the 1st week to the 14th week and once every other week thereafter for 2 days.
  • Example 1 Using the purple corn color solution obtained in Example 1, the ingredients were mixed and filtered according to the following formulation, filled into a 250 ml bottle, sterilized at 90 ° C for 30 minutes, and then filled with bery-like fruit juice. A beverage was prepared.
  • Sugar 7.50
  • a hard candy was prepared according to the following formulation.
  • the pigment solution was added to a mixture of granulated sugar, starch syrup and water heated to 150 ° C and dissolved together with citric acid, and molded to obtain a candy.
  • Granulated sugar 65.0
  • the components of the purple corn pigment solution prepared in Example 1 were analyzed by HPLC.
  • Solution 0.5 g of lg was mixed with 100 ml of distilled water, and 20 / xl was injected into L-column 0DS (4.6 x 250 mm in diameter, manufactured by Chemicals Evaluation and Research Institute, Japan) .
  • the mobile phase was 0.5% trifluoroacetic acid.
  • acetonitrile a linear gradient of 10-15% for 10 minutes, 15-30% for 50 minutes, 30-100% for 5 minutes, and 100% only for 5 minutes was applied.
  • the flow rate was 1.0 ml / min, the temperature was 40 ° C, and the intensity at 510 mn was detected.
  • a cyanidin compound naturally contained in many plants can be used as an agent for safely and effectively preventing or treating cancer.

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Description

明 細 書 シァニジン化合物を有効成分とする癌の予防又は治療剤 技術分野
本発明は、 シァニジン化合物を有効成分として含む癌の予防又は治療 剤、 及び前記有効成分を添加してなる健康食品に関する。 背景技術
広く植物界に分布するァントシァニン系色素は着色料として用いられ ており、 その生理活性として抗酸化特性を有することが知られている（特 開平 6- 271850号)。 また、 近年では、 この色素が環境発癌性物質である ヘテロサイクリックァミンの変異原性をィンビト口で抑制することが指 摘されている（第 7回日本がん予防研究会 平成 12年 7月 14〜15日）。 発明の開示
本発明者らは、 アントシァニン系色素の機能に関し鋭意研究したとこ ろ、 特定のシァニジン化合物が大腸癌に制癌作用を有することを見出し、 この発明を完成した。
したがって、 本発明によれば、 一般式 （I)：
(I)
Figure imgf000003_0001
で表されるシァニジン化合物を有効成分として含む癌の予防又は治療剤、 及び前記有効成分を添加してなる健康食品が提供される。 図面の簡単な説明
図 1は、大腸癌のイニシエータ一として DMff(l, 2-ジメチルヒドラジン ジヒドロクロライド）で処理後、 種々の物質を投与したラットの体重増加 を示す。 第 1群は基礎飼料を与えた群、 第 2群は発癌促進物質 PhIP (2 - ァミノ-卜メチル -6-フエニルイミダゾ [4, 5-b]ピリジン）を与えた群、第 3 群は PhIP (200ppm)とムラサキトウモロコシ色素（5 %)の混合物を与えた 群である。
図 2は、 実施例 1で調製したムラサキトウモロコシ色素液剤の HPLC分 祈の結果である。 後述の式（Π Ι)で示される化合物（ピーク A)と式（IV)で 示される化合物（ピーク B)が、 独立したピークとして確認される。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 前記一般式（I)で示されるシァニジン化合物には、 具 体的に式 (I I)
Figure imgf000004_0001
で表されるシァニジン、 式（I I I) 表される 3- び式（IV)
Figure imgf000005_0001
で表される 3- 0 -（6-マロニル- β -D -ダルコピラノシル）シァニジンが含 まれる。
これらシァニジン化合物のうち、 式（I 11)及び式（IV)の化合物は当該分 野で公知の方法により合成してもよいが、 一般にこれらを含有する植物 又は植物培養細胞から抽出して得ることができる。 また、 式（I I)の化合 物は、 式（I I I)又は式（IV)の化合物を加水分解することにより、 容易に得 ることができる。
植物としては、 ムラサキトウモロコシ、 レッドキャベツ、 及びスト口 ベリー、 ボイセンベリ一、 ラズベリー、 クランベリー、 ブラックベリー、 ブル一ベリーのようなベリ一類、 ブドゥ及びハイビスカスからなる群か ら 1種又は 2種以上を選択して用いることができる。 これらの植物は、 茎、 葉、 根、 花、 果実、 種子などのいずれの部分であってもよいが、 例 えばムラサキトウモロコシでは種子、 レッドキャベツでは葉、 ペリ一類 では果実、 ブドウでは果皮及びハイビスカスでは花弁を用いることが好 ましい。
植物は、 抽出に際し、 そのまま用いてもよいし、 適当な大きさに切断 もしくは破砕したもの、 あるいはこれらの種々の形態の乾燥物を用いて もよい。 しかし、 植物から十分にシァニジン化合物を抽出するには、 例 えば 1〜 111程度に細断した未乾燥の植物 ¾用いることが好ましい。 植物からシァニジン化合物を抽出する方法は、 特に限定されない。 例 えば、 抽出溶媒としては、 一般に、 水又は含水アルコール (具体的には、 0容量％以下、 例えば約 25容量％ 'のアルコールを含有する水）が用いら れる。 し力 し、 当初にメタノール、 エタノールなどの低級アルコールを 用い、 次いで水を用いてもよい。
抽出時の温度は、 室温又は室温より高い温度であってもよく、 抽出時 間は温度によって異なり、 特に限定されないが、 一般に 4〜12時間であ る。 抽出は、 硫酸のような無機酸又はクェン酸のような有機酸を用いて H約 1〜4の酸性条件下で行うと効果的である。
このようにして得られる抽出液は、 固形物を分離した後、 適当に濃縮 することによって水溶性抽出物とし、 これをさらに通常の処理法、 例え ば非イオン性吸着樹脂もしくはイオン交換樹脂での樹脂吸着やろ過操作 を適宜組合わせて単離 ·精製処理に付し、 式 (I I I)及び式（IV)の化合物を 得ることができる。 非イオン性吸着樹脂としては、 例えばスチレン系のデュオライト
S-861 (商標 Duol i te, U. S. A.ダイヤモンド ·シャムロック社製、 以下同 じ）、 デュオライト S-862、 デュオライト S- 863 又はデュオライ ト S- 866 ;芳香族系のセパビーズ SP70 (商標、三菱化学 (株)製、以下同じ）、 セパビーズ SP700、 セパビ一ズ SP8.25；ダイヤイオン H 0 (商標、 三菱 化学 (株)製、 以下同じ）、 ダイヤイオン HP20、 ダイヤイオン HP21、 ダイ ャイオン HP40、及びダイヤイオン HP50 ;あるいはアンバーライト XAD - 4 (商標、 オルガノ製、 以下同じ）、 アンバーライト XAD- 7、 アンバーライ ト XAD-2000を用いることができる。
また、 陽イオン交換樹脂として、. ダイヤイオン SK 1B (商標、 三菱化 学 (株)製、 以下同.,じ）、 ダイヤイオン SK 102, ダイヤイオン SK 116、 ダ ィャイオン PK 208、 ダイヤイオン WK10、 ダイヤイオン WK20など、 また 陰イオン交換樹脂として、ダイヤイオン SA 1 OA (商標、三菱化学 (株)製、 以下同じ）、 ダイヤイオン SA 12A、 ダイヤイオン SA 2 OA, ダイヤイオン PA 306、 ダイヤイオン WA 10、 ダイヤイオン WA 20などを使用すること ができる。 "
ろ過処理には、 種々の機能性高分子膜を使用する限外ろ過、 又は逆浸 透処理が挙げられる。
本発明者らは、 上記の方法により得られるシァニジン化合物は、 癌、 特に大腸癌に対する制癌作用を有することを認めた。
したがって、 本発明により、 シァニジン化合物又はこれを含有する植 物の水溶性抽出物を有効成分として含む癌の予防又は治療剤が提供され る。
該予防又は治療剤は、 当該分野で公知の固体又は液体の賦形剤を用い て常法により製造することができる。製剤の剤型としては、散剤、錠剤、 乳剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 チユアブル、 液剤、 シロップ剤などが挙げ られ、 これらの製剤は、 種々の賦形剤を用いて常法により製造すること ができる。
固体の賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 ショ糖、 ブドウ糖、 コーンス ターチ、 ゼラチン、 澱粉、 デキストリン、 リン酸カルシウム、 酸化マグ ネシゥム、 乾燥水酸化アルミニウム、 重炭酸ナトリウムなどが挙げられ る。 また、 夜体の賦形剤としては例えば水、 グリセリン、 プロピレング リコール、 単シロップ、 エタノール、 脂肪油、 エチレングリコ一ル、 ポ リエチレングリコール、 ソルビト一ルなどが挙げられる。
さらに、 上記製剤は、 所望により緩衝剤、安定化剤、甘味剤、 防腐剤、 着香剤及び着色剤のような通常の添加剤を含有してもよい。
本発明でいう健康食品とは、 通常の食品より積極的な意味での保健、 健康維持 ·増進等の目的をもった食品をいい、 本発明のシァニジン化合 物又はこれを含有する植物の水溶性抽出物を、 食品に添加することによ り、 大腸癌の予防又は治療効果を期待できる健康食品として用いること ができる。 例えば、 食品として、 澱粉、 小麦粉、 糖、 シロップのような それ自伴食品として使用可能な固体、 液体又は半固形の製品、 例えばパ ン、 麵類、 キャンディ、 クッキ一等の菓子類、 その他の固形製品、 ドレ ッシング、 ソース等の風味調味料、 清涼飲料、 栄養飲料、 ス一プなどの 液体製品、 ゼリ一のような半固形製品、 又はそれらの加工品、 半加工品 を使用して、 これらの製造工程又は最終製品に本発明のシァニジン化合 物等を混合又は噴霧等して健康食品とすることができる。
医薬品として使用する場合、 式（I)の化合物は、 体重 60kgの成人に有 効成分として一日当たり 0. 5〜50mgであり、 30〜50mgであることが好ま しい。 また、 健康食品としての使用時には、 l〜10mgの範囲での着色料と しての使用時より多いが、 食品の味や外観に影響を及ぼさない量、 例え ば 10〜30mgの範囲で用いることが好ましい。
しかしながら、 用量は、 シァニジン化合物を服用する人の健康状態、 投与方法及び他の剤との組み合わせなどの種々の因子により変動し得る。 —般式 (I)で示されるシァニジン化合物は、 元来、 天然に多くの植物に 含まれており、 かつ食品添加物として使用されていることから、 癌を予 防又は治療する物質として安全かつ有効に使用できるとともに、 経済的 に製造できるという特長を有する。 実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。
実施例 1 ：
7K16 Uットル、エタノール 4リットルと濃硫酸 90gの混合液（pH2. 3)に、 乾燥させたムラサキトウモロコシ（芯 23%と種子 77%の混合物、 芯は 1〜 2cmの大きさに細断) 2kgを投入し、 室温下に一夜放置して、 赤色素を抽出 した。 抽出後、 60メッシュ金網にて固液分離した液にろ過助剤 (昭和化学 工業 (株)製 ラジオライト # 500)を 1 %配合してろ過し、 ムラサキトウモ ロコシ色素の水溶性抽出液約 16リットルを得た。
この抽出液を合成吸着樹脂アンバーライト XAD- 7 (オルガノ製、 1. 5リ ットル）を用いて吸着処理し、水 5リットルで樹脂をよく洗浄した後、 0% および 80 %含水エタノールでグラジェントをかけて目視にて赤色画分を 収得し、 溶出液 4. 8リットルを得た。
この溶出液を、限外ろ過膜 (AHP- 2013膜：旭化成製、分画分子量 50, 000) を用いて 3kg/cm2、 20°Cで処理した。次いで、 このろ液に希硫酸を加えて pH 2. 0に調整し、 水 5リットルを加えた後、 逆浸透膜 (NTR-7250膜： 日東 電工製、 分画分子量 約 3000)を用いて夾雑物を透過除去し、 精製された 色素成分からなる残液 1リットルを得た。
次いで、 この液体を減圧下で濃縮し、 色価 E10% lcm = 200 (当該対象 の色素含有溶液の可視部での極大吸収波長（510nm付近）における吸光度 を測定し、 該吸光度を 10w/v%溶液の吸光度に換算して算出）の精製色素 液 80gを得た。
この色素液中には、 本発明にかかる大 癌抑制の有効成分である、 3. 4 重量％の式（I I I)化合物と ί. 7重量％の式（IV)化合物が含まれていた。 この色素液 80gに水 130gとエタノール 40g、 クェン酸 (結晶） 10gを加え、 色価 E10% l cm = 60のムラサキトウモロコシ色素の液剤 260 gを調製し た。
実施例 2 ：
DMH (1, 2-ジメチルヒドラジンジヒドロクロライド、 東京化成工業 (株） 製、 Lo t. FIH01-UR) を大腸発癌のイニシエータ一として用い、 ： PhIP (2 - ァミノ- 1-メチル -6-フエ二ルイミダゾ [4, 5-b]ピリジン、 Tronio Research Chemical Inc.製、 Lo t. 5- YCX- 55- 2)による、 その発癌促進作用に対する ムラサキトウモロコシ色素 (三栄源エフ ·エフ 'アイ（株)製、 Lot. 990519, 10. 8%の式（I I I)化合物及び 6. 5 %の式（IV)化合物を含有、 以下 PCCとい う）の発癌抑制作用を検討した。
被験体にはォスの F344/DuCrj系ラット（日本チヤ一ルス ·リバ一（株)） を用い、 これに DMHを 20mg/kgを週 1回、 計 4回皮下投与することによ り DMH処置し、 基礎飼料のみ（日本農産工業 (株)製、 ラボ MRストック、 第 1群）、 Ph IP (200MM)のみ (第 2群）、 及び PhlP ^OOppm)と PCC (5 %)の 混合物 (第 3群）を、 32週間のあいだ自由に摂取させた（各 20匹)。 a) 生存率及び臨床症状 '
実験期間中、 第 2群の 1匹に死亡例が認められた以外は、 試験終了時 まで生存した。
また、第 3群に、 FPCの投与に起因すると考えられる被毛の着色及び黒 色の糞便が認められた。
b) 体重及び飼料等の摂取量
体重は実験開始後 14週まで週 1回、 その後は 2週に 1回、 飼料摂取量 は 14週までは体重測定と同様にし、' 14週以降は隔週ごとに 1回、.2日間 の摂取量を、 電子天秤 (LC2200、 ザルトリウス（株)製）を用いて個別に測 定した。
DMH処置期間中、各群の体重は約 1 16〜210gの範囲で推移し、 同程度で あった。しかし、被 物質の投与期間中、第 Ϊ群と第 3群の体重は約 230g から 315gに同程度に増加したが、第 1群 (約 360gまで増加）と比較して、 有意に低かった。 各群とも、 飼料摂取量に有意な差は認められなかった (図 1)。
第 3群で、 投与濃度、 平均体重及び平均飼料摂取量より算出した PCC の平均摂取量は 3744. 38mg/kg/日であり、 Ph IPの平均摂取量は、 第 2群 で l l, 98mg/kg/日、 第 3群で 14. 98rag/kg/日であった。
c) 摂水量
第 1週より第 14週まで週 1回、 以後隔週ごとに 1回、 2日間の摂水量 を電子天秤 (1X2,200、 ザルトリウス（株)製）を用いて測定した。
DMH処置期間中、各群の摂水量は同程度であった。被験物質の投与期間 中、 第 5及び第 6週目に、 第 3群の摂水量 (約 24g/動物/日）が第 1群 (約 20g/動物/日）及び第 2群 (約 19g/動物/日）と比較して高い傾向が見られ たが、 それ以降はこれらの群と同等の値であった。 d) 肉眼的病理学的検査
実験終了時、 生存しているラットを絶食後、 深麻酔下に放血後安楽死 させ、 第 2群の死亡したラットと併せて剖検し、 腫瘍の形成を胸腔及び 腹腔内諸器官について肉眼的に検査して、 表 1に示す結果を得た。 表 1
Figure imgf000012_0001
いずれのラットについても、 大腸 (盲腸、 結腸、 直腸)以外の他の臓器 には、 腫瘍の形成が認められなかった。 一方、 大腸で形成された腫瘍は 癌であることが、 肉眼的病理学的検査により認められた。
e) 結論
表 1に示すよう ίこ、 PCCを投与した群は、個体当たりの腫瘍の数が基礎 飼料のみを投与した場合と同程度であり、 PCCが大腸での PhIPによる発 癌促進を抑制し、 力つ体重の増加などの悪影響を及ぼさないことが分か つた。
実施例 3 ：
実施例 1で得たムラサキトウモロコシ色素液剤を用いて、 下記の処方 で材料を混合、 ろ過した後、 250mlのビンに充填し、 90°Cで 30分間殺菌 して、 ベリ一風味の果汁入り清涼飲料を調製した。 砂 糖 7. 50
果糖ブドゥ糖液糖 (Br ix75度） 5. 00
クェン酸 (結晶） 0. 20
1/5リンゴ濃縮透明果汁 2. 00
ムラサキトウモロコシ色素液剤 0. 10
ベリーフレーバー 0. 05
水 85. 15
計 100. 00 kg この飲料を 500ml飲用した場合、式（I I I)化合物の摂取量は 4. 65mg、式 (IV)化合物の摂取量は . 33mgであった。
実施例 4 ：
実施例 1で得たムラサキトウモロコシ色素液剤を用いて、 下記の処方 で、 ハードキャンディ一を調製した。
色素液剤は、 グラニュー糖、 水飴、 水を 150°Cに加熱して溶解させた混 合物にクェン酸とともに加え、 これを成型してキャンディーを得た。 グラニュー糖， 65. 0
水 飴 50. 0
水 10. 0
クェン酸 (結晶） 0. 5
ムラサキトウモロコシ色素液剤 0. 1
100. 00 kg 参考例 1 ：
実施例 1で調製したムラサキトウモロコシ色素液剤の構成成分を、 HPLCにより分析した。 液剤 0. lgを 100mlの蒸留水に混合し、 20 /x l を、 L -カラム 0DS ( (財)化学物質評価研究機構製、直径 4. 6x250mm)に注入した 移動相は 0. 5 %トリフルォロ酢酸とァセトニトリルを用い、ァセトニトリ ルで、 10〜15 %で 10分、 15〜30%で 50分、 30〜100%で 5分、 100%の みで 5分のリニアグラジェントをかけた。
流速は 1. 0ml/分、 温度は 40°Cどし、 510mnでの強度を検出した。
この結果、 図 2に示す結果が得られ、，式（I I I)の化合物 (A)と式（IV)の 化合物 (B)が、 独立したピークとして確認された (図 2 )。 本発明によれば、 天然に多くの植物に含まれるシァニジン化合物を、 安全かつ効果的に癌を予防又は治療する剤として利用することができる。

Claims

請求の範囲 次の一般式 （I) ：
(1)：
Figure imgf000015_0001
[式中、 Rは、 H、 - j3 - D_ダルコビラノシド及び - 6-マロ二ル- ιδ - D-ダル コピラノシドからなる群から選択される]
で表されるシァニジ 化合物を有効成分として含有することからなる癌 の予防又は治療剤。
2 . 一般式 （I) で表される化合物が、 植物の水溶性抽出物として用い られる請求項 1に記載の剤。
3 . 植物がムラサキトウモロコシである請求項 2に記載の剤。
4. 癌が^:腸癌である請求項 1に記載の剤。
5. 食品に添加して用いられる請求項 1〜4のいずれか 1つに記載の, 剤。
6 . 一般式 （I) で表されるシァニジン化合物又はこれを含有する植物 の水溶性抽出物を添加してなる健康食品。
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