縮合二環性アミド化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 医薬、 特に自己免疫疾患の予防または治療剤として有用な縮合二環 性アミド化^およびその医薬としての用途に関する。
背景技術
自己免疫疾患は 本来、 自己には反応しないはずのリンパ球が、 自己反応性を 獲得したため、 あるいは胸腺内などで自己反応性リンパ球が完全に除去されなか つたために誘発されると考えられている。 なかでも、 慢性関節リウマチ (RA) は、 自己の関節に多く存在する I I型コラーゲンに対して、 リンパ球、 特に T細 胞および B細胞が免疫反応を示すことによって誘発されると考えられており、 閧 節部位への T細胞、 B細胞の浸潤、 これらの細胞の関節部位での活性化および増 殖に加えて、 症状が進行すると関節内の滑膜細胞が異常増殖し、 関節破壊に至る 重篤な疾患である。 また、 RA患者の関節組織内には多数の活性化リンパ球が浸 潤していることから、 活性化リンパ球が RAの病態の成立あるいは進行に重要な 役割を担っていると考えられている。
通常、 抗原によってリンパ球が活性化された場合には、 リンパ球の中の 1型へ ルパー T細胞 (T h l細胞) がインターロイキン 2 ( I L - 2 ) 、 イン夕一フエ ロン一ァ (I F N—ァ) などのサイト力インを産生し、 産生された I L一 2およ び I F N—ァによって、 リンパ球、 特に T細胞が増殖および分化することが知ら れている。 しかし、 R A患者の関節組織内では活性化リンパ球が多数存在するに もかかわらず、 I L一 2のレベルは非常に低 L、ことから、 I L一 2以外のリンノ 球増殖 a子の存在が予想されていた 〔ジャーナル ·ォブ'ェクスペリメンタル■ メディスン (Journal of Experimental Medicine) 、 1 6 8卷、 1 5 7 3頁、 1 9 8 8年〕 。
近年、 リンパ球 (Tおよび B細胞) の増殖および分化を促進する新しいサイ 卜 力インとして、 イン夕一ロイキン 1 5 ( I L - 1 5 ) がクローニングされた 〔サ
ィエンス (Science)、 264卷、 965頁、 1994年〕 。 I L一 15受容体 は、 I L— 15に特異的なひ鎖と、 I L— 15および I L— 2に共通の /9鎖、 な らびに IL一 15、 IL— 2、 IL一 4、 IL一 7、 IL— 9および IL— 13 の受容体に共通の y鎖から構成されていることが明らかにされた 〔ェンポ ·ジャ —ナル (EMBO Journal)、 13巻、 2822頁、 1994年、 ェンポ 'ジャ ーナル (EMBO Journal) 、 14巻、 3654頁、 1995年〕 。 なお、 3鎖、 y鎖の下流には、 JAK1、 J AK3に代表されるチロシンキナーゼ (tyrosin kinase) を介するシグナルトランスダクシヨン経路が存在することも解明され ている 〔サイエンス (Science)、 266巻、 1782頁、 1994年〕 。 した がって、 IL—15と IL一 15受容体の結合によって誘導される薬理活性とし ては、 IL— 2と IL一 2受容体の結合によるものと、 ほぼ同質のリンノ、 '球の増 殖促進作用であると予想される。 また、 IL— 2および IL— 9の産生細胞は T 細胞、 特に で活性化されたヘルパー T細胞であるのに対して、 IL一 7の産 生細胞はスト口一マ細胞が主であり、 一方、 IL一 15の産生細胞は、 マクロフ ァ一ジ、 樹状細胞、 滑膜細胞などであることが報告されている 〔サイエンス (Science)、 264巻、 965頁、 1994年〕 。 最近、 R A患者の滑液中に 著しく高い濃度の IL一 15が存在することが報告され、 R Aにおける関節部位 での活性化リンパ球の増殖には、 I L一 15が増殖因子として重要な役割をして いることが示唆されている。 また、 IL— 15は活性化リンノ 球の増殖促進活性 以外に、 T細胞の炎症部位への遊走の促進作用、 メモリ一 T細胞の活性化、 腫瘍 壊死因子 (tumor necrosis factor; TNF) — などの炎症性サイ トカインの産 生促進作用などの多くの活性を併せ持つことが報告され〔ネィチヤ一'メディス ン (Nature medicine)、 3卷、 189頁、 1997年〕、 クローン病、 全身性 エリテマ卜一デスにおけるループス腎炎などの種々の自己免疫疾患においても、 発症および進行の過程で重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある 以上のことから、 R Aに代表される自己免疫疾患の症状の改善には、 特に IL 一 15依存性の活性化リンパ球の増殖を抑制することが有効であると考えられる c
従来、 自己免疫疾患、 特に R Aの治療剤としては、 金剤、 ぺニシラミン、 ブシ ラミン、 ァザチォプリン、 シクロフォスフアミド、 メトトレキセ一ト等の薬剤が 汎用されてきた。 これらは、 関節内の滑膜細胞の増殖を抑制する効果を有するが、 いずれも核酸の代 拮抗阻害作用を有することから、 長期間の服用によって造血 障害、 消化器障害などの副作用が高頻度に発現し、 易感染性などの問題も有して おり、 治療上満足すべきものではなかった。 また、 これらの疾患には、 副腎皮質 ステロイドが有効性を示すが、 本剤の使用に伴って、 ムーンフヱイス、 副腎機能 低下さらには大腿骨骨頭壊死など重篤な副作用が発現する。 また、 米国において 抗リウマチ薬として承認されたレフルノマイドは、 優れた治療効果を示すものの、 長い血中消失半減期を有し、 消化器障害、 肝臓障害、 皮疹などの副作用を有する ことが報告されており 〔ランセヅト (The Lancet) 、 第 3 5 3巻、 2 5 9— 2 6 6頁 ( 1 9 9 9年) 〕 、 臨床上、 さらに優れた治療剤が望まれている。
したがって、 従来の薬剤と比べて優れた治療効果を示し、 かつ副作用の少ない R Aなどの自己免疫疾患治療剤の二一ズは極めて高いと考えられる。
前述の通り、 関節組織における活性化リンパ球の増殖が R Aの関節炎の進行に 大きく関与しており、 また、 この活性化リンパ球の増殖には I L—1 5が関与し ていることが示唆されていることから、 I L— 1 5受容体 (I L一 2に共通の5、 ァ鎖、 および I L一 2、 I L— 4、 I L一 7、 I L— 9、 I L - 1 3および I L 一 1 5に共通のァ鎖) かちのチロシンキナーゼを介するシグナルトランスダクシ ヨンを抑制する化合物が、 慢性関節リゥマチなどの自己免疫疾患の予防または治 療に優れた効果を示すと考えられる。 さらに、 上述のような作用に加えて、 I L 一 1 5そのものの産生あるいは I L— 1 5によって誘導される T NF— αなどの 炎症性サイ トカインの産生を抑制する化合物は、 慢性関節リウマチなどの自己免 疫疾患の予防または治療により優れた効果を示すと考えられる。 しかしながら、 I L一 1 5に注目した活性化リンパ球増殖抑制作用を有する化合物の自己免疫疾 患治療剤あるいは R Α治療剤としての研究については、 今のところ報告されてい ない。
ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリ一 (Journal of Medicinal Chemistry) 21卷、 1178— 1181頁 (1978年) には羅区虫薬としての 1ーヒドロキシナフトアミ ド誘導体が、 また、 ジャーナル -ォブ■メディシナ ル 'ケミストリ一 (Journal of Medicinal Chemistry) 20巻、 826.— 829 頁 ( 1977年) あるいは WO 94/05649にはサリチルアミド誘導体ある いは抗菌薬としてのヒドロキシクマリン誘導体がそれそれ開示されている。 また、 WO 99/41239には B細胞阻害剤としてのキノリンあるいはインドール誘 導体が開示されている。 しかしながら、 これらの化合物の I L— 15に注目した 活性化リンパ球増殖如制作用については何ら開示されていない。
本発明者等は上記の状況を鑑み鋭意検討を行った結果、 下記の一般式により表 される縮合二環性アミド化合物またはその医薬上許容しうる塩が、 ί¾Ιあるいは マイト一ジヱンの存在下あるいは非存在下において、 IL一 2、 IL— 4、 I L 一 7、 IL— 9、 I L一 15等のサイ 卜力インを添加した場合のリンパ球 (Τ細 胞、 Β細胞) 、 マクロファージなどの種々の免疫担当細胞の増殖、 分化などを誘 導するようなサイ トカイン応答性を抑制することを見出した。 なかでも、 活性化 されたリンパ球の IL一 15依存性の増殖を抑制し、 IL—15によって誘導さ れる炎症性サイ ト力イン、 すなわち I L— 1、 IL— 6、 IL— 12、 IL—1 5、 IL— 18、 TNF— α等の産生を抑制することを見出し、 本発明を完成す るに至った。
発明の開示
すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) -般式 ( I )
(式中、 R i、 R R 3 は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、. ハ ロゲン、 水酸基、 アルコキシまたは置換基を有していてもよいアミノを示す。 璟 Aは、 '式
(式中、 は、 水素、 アルキルまたはァシルを示す。 ) により表されるベンゼ ン、 シクロへキサン、 ピリジン、 ピぺリジンまたはその誘導体、 イミダゾ一ルま たはその誘導体または 1, 3—ジォキソランを示す。
環 Bは、 式
R。 (式中、 R5 は水素、 アルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、 ヒ.ドロキシカ ルボニルアルキル、 ァシルォキシアルキルまたはヒドロキシアルキルを示す。 ) により表されるベンゼン、 シクロへキサン、 ピロ一ルまたはその誘 ·、 フラン、 チォフェン、 ビリジン、 ビラジン、 5 , 6—ジヒドロ一 2 H—ピラン一 4一オン、 2, 3 , 5, 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一オンまたは 5 , 6—ジヒド 口一 2 H—ピラン一 2—オンを示す。
Wは水素、 アルキルまたはヒドロキシカルボニルアルキルを示す。
Xはハロゲン、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキシ、 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 アルケニル、 アルキニルまたはハロアル
キレを示す。
X, は水素、 ハロゲン、 シァノまたはニトロを示す。
Yはハロゲン、
アルキル、
ヒドロキシアルキル、
ヒドロキシカルボニルアルキル、
置換基を有していてもよいアミノアルキル、
水酸基、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ァリ ルォキシ、
シクロアルキルォキシ、
置換基を有していてもよいァザシクロアルキルォキシ、
ヒドロキシアルコキシ、
ヒドロキシカルボニルアルコキシ、
置換基を有していてもよいアミノアルコキ、:、
メルカプト、
アル ルチオ、
ヒドロキシアルキルチオ、
ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、
置換基を有していてもよいアミノアルキルチオ、 または
基 N ( Z 2 ) ( Z3 )
(基中、 Z 2、 Z 3 は同一または異なって、 それそれ水素、 アルキル、 ヒドロキ シアルキルまたは置換基を有していてもよいアミノアルキルを示すか、 あるいは Z 2、 Z 3 が隣接する窒素原子と一緒になつて環内に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミンを形成する基を示す。 ) を示 す0 )
により表される縮合二環性アミド化合物またはその医薬上許容しうる塩 c
(2) 璟 A— Bが下言 3式
により表されるナフ夕レン、 ベンゾ [b] チォフェン、 ベンゾ [b] フラン、 チ エノ [2, 3-b] ピリジン、 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロペンゾ [b] チォ フェン、 4, 5, 6, 7—テ卜ラヒドロチエノ [2, 3— c] ピリジンまたはそ の誘導体 (R4 は、 水素、 アルキルまたはァシルを示す) 、 キノリン、 またはィ ンドールまたはその誘導体 (R
5 は、 水素、 アルキル、 アルコキシカルボニルァ ルキル、 ヒドロキシカルボニルアルキル、 ァシルォキシアルキルまたはヒドロキ シアルキルを示す) を示し、 X' が水素である、 前記 (1) に記載の縮合二環性 アミ ド化合物またはその医薬上許容しうる塩。
Ri、 R2、 R3、 W、 X、 Yは前記 (1) に記載の通りである。
(3) X, が水素を示し、 Xがフエニル基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロアルキルである前記 (1) に記載の縮合二環性アミド化合物ま たはその医薬上許容しうる塩。
R R2、 R3、 R4、 R5、 W、 Yは前記 (1) に記載の通りであるが、 Yは フヱニル基の 2位または 4〜 6位に置換する。
(4) 環 A— Bが下記式
(III)
により表されるベンゾ [b] チォフェン、 ベンゾ [b] フラン、 チエノ [2, 3 一 b] ピリジン、 またはインドールまたはその誘導体 (R
5 は、 水素、 アルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、 ァシルォキシアルキルまたはヒドロキシアルギ ルを示す) を示し、 Wは水素またはアルキルを示し、 Xはフエニル基の 3位に置 換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロアルキルを示し、 X, は水素である、 前記 (1) に記載の縮合二環性アミド化合物またはその医薬上許容しうる塩。
R 、 R R3、 Yは前記 (.1) に記載の通りであるが、 Υはフエニル基の 4 位に置換する。
(5) 環 Α— Βが卜'記式
により表されるペンゾ [b] チォフェンまたはインド一ルまたはその誘導体 .( R5 は、 水素、 アルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、 ァシルォキシアルキ ルまたはヒドロキシアルキルを示す) を示し、 Wは水素またはアルキルを示し、 Xはフエニル基の 3位に置換するハロゲン、 シァノ、 ニトロまたはハロアルキル を示し、 X' は水素である、 前記 (1) に記載の縮合ニ 性アミド化合物または その医薬上許容しうる塩。
R R2 R3、 γは前記 (1) に記載の通りであるが、 Υはフエニル基の 4 位に置換する。
(6) Ν— (3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル) ベンゾ [b] チ ォフェン一 2—カルボキサミド、
N- (3—シァノー 4一フエノキシフエニル) 一 5—フルオロー 2—メチルー 1H—インド一ルー 3—力ルポキサミド、
N- [3—シァノ一4一 (4— (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1—ィ ル) フヱニル] ベンゾ [b]チォフェン一 2—カルボキサミ ド、
N- [3—シァノ一4一 (4一 (2—ヒドロキシェチル) ピぺリジン一 1ーィ ル) フヱニル] ベ ゾ [b]チォフェン一2—力ルポキサミ ド、
N— [3—シァノ一4一 (4—モルホリノピペリジン一 1一^ fル) フエニル] ベンゾ [b]チォフェン一 2—力ルポキサミド、
N- [3—シァノー 4— (4—ビベリジノビペリジン一 1—ィル) フエニル] ベンゾ [b]チォフェン一 2—力ルポキサミド、
N- [3—シァノ一4— (4一 (3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 H—ビラ ン一 4一ィル) ビぺラジン一 1一ィル) フエニル] ペンゾ [b]チォスェンー 2 一カルボキサミ ド、
N— (3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル) 一 3—ヒドロキシ一 6 一イソプロビルチェノ [2, 3— b] ピリジン一 2—カルポキサミ ド、
N— [3—シァノ一4— (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] 一 5—フルオロー 2—メチルー 1H—インド一ルー 3—カルボキサミ ド、
N— [3—シァノ一4一 (4ーヒド ΰキシビペリジン一 1一ィル) フエニル] ベンゾ [b]チォフェン一 2—力ルポキサミ ド、 および
N— {3—シァノー 4一 [4- (2—ヒドロキシェチル) ビぺリジン一 1—ィ ル] フ: 二ル} ベンゾ [b] フラン— 2—カルボキサミ ド
から遷ばれる前記 (1) に記載の縮合二環性アミド化合物またはその医薬上許容 し る塩。 .
(7) 前記 (1) 〜 (6)のいずれかに記載 0縮合二環性アミ ド化合物または その医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る坦体からなる医薬組成物。
(8) 前記 (1)〜 (6)のいずれかに記載の縮合二環性アミ ド化合物または その医薬上許容しうる塩からなる医薬。
(9) ΙίίΙΒ (1) ~ (6)のいずれかに記載の縮合二環性ァミド化合物または その医薬上許容し得る塩を有効成分とする活性化リンパ球増殖抑制剤。
(10) IL— 2、 IL— 4、 IL— 7、 IL— 9、 IL— 13または IL一 15依存性である前記 (9) に記載の活性化リンパ球増殖抑制剤。
(11) 前記 (1)〜(6) のいずれかに記載の縮合二環性アミド化合物また はその医薬上許容しうる塩を有効成分とする、 I L— 15および I L一 2に共通 の受容体サブユニットである共通/?鎖および/または IL— 2、 IL一 4、 I L _7、 IL— 9、 I L一 13および I L— 15に共通の受容体サブユニットであ る共通ァ鎖の下流でのシグナルトランスダクシヨンに関与するチロシンキナーゼ のリン酸化抑制剤。
(12) 前記 ( 1 )〜( 6 ) のいずれかに記載の縮合二環性ァミド化合物また はその医薬上許容しうる塩を有効成分とするサイ トカイン産生抑制剤。
(13) 前記 ( 1 )〜( 6 ) のいずれかに記載の縮合二環性ァミド化合物また はその医薬上許容しうる塩を有効成分とする IL— 2、 IL— 4、 IL一 13ま たは I FN—ァ産生抑制剤。
(14) 前記 ( 1 )〜( 6 ) のいずれかに記載の縮合二環性アミド化合物また はその医薬上許容しうる塩を有効成分とする IL一 1、 IL一 6、 IL一 12、
IL一 15、 IL一 18または TNF— α産生抑制剤。
(15) 前記 ( 1 )〜( 6 ) のいずれかに記載の縮合二環性ァミド化^ )また はその医薬として許容しうる場を有効成分とするリンパ球の増殖に起因する疾患 の予防または治療剤。
(16) 前記 ( 1 )〜( 6 ) のいずれかに記載の縮合二環性ァミド化合物また はその医薬上許容しうる塩を有効成分とする自己免疫疾患の了'防または治療薬。
(17) 前記 ( 1 )〜( 6 ) のいずれかに記載の縮合二璟性ァミド化合物また はその医薬上許容しうる塩、 および抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイド剤お よび非ステロイ ド性抗炎症薬から選択される 1ないし 2以上の薬剤とからなる併 用組成物。
(18) 抗リウマチ剤が金剤、 ぺニシラミン、 ブシラミン、 口ベンザリット、 ァク夕リットおよびサラゾスルファピリジンから選択される前記 (17) に記載
の併用組成物。
(19) 免疫抑制剤がァザチォプリン、 シクロフォスフアミ ド、 メトトレキセ 一卜、 ブレキナールナトリウム、 デォキシスパ一ガリン、 ミゾリビン、 ミコフヱ ノール酸 2—モルホリノエチル土ステル、 シクロスポリン、 ラパマイシン、 夕ク ロリムス水和物、 レフルノマイド、 ΌΚΤ— 3、 抗 TNF— α抗 抗 I L一 6 抗体および FT Υ720から選択される前記 (17) に記載の併用組成物。
(20) ステロイド剤がプレドニゾロン、 メチルプレドニゾロン、 デキサメサ ゾンおよびヒドロコルチゾンから選択される前記 (17) に記載の併用組成物。
(21) 非ステロイ ド性抗炎症薬がアスピリン、 インドメタシン、 インドメタ シンフアルネシノレ、 ジクロフエナヅクナトリウム、 アルクロフエナック、 アンフ ェナックナトリウム、 イブプロフェン、 ケ卜プロフェン、 ロキソプロフェンナト リウム、 ナプロキセン、 プラノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 トルフエナム酸、. フエ二ルブタゾン、 ケトフエ二ルブ夕ゾン、 ピロキシカム、 テノキシカムおよびアンピロキシカムから選択される前記 (1 7) に記載の併用組成物。
(22) 前記 ( 1 )〜 ( 6 ) のいずれかに記載の縮合二環性ァミド化合物また はその医薬上許容しうる塩を含む、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤お よび非ステロイ ド性抗炎症藥から選択される 1ないし 2以上の薬剤の作用増強剤。
(23) " 抗リウマチ剤が金剤、 ぺニシラミン、 ブシラミン、 口ベンザリット、 ァク夕リツトおよびサラゾスルフアビリジンから選択される前記 (22) に記載 の作用増強剤。
(24) 免疫抑制剤がァザチォプリン、 シクロフォスフアミ ド、 メトトレキセ —卜、 ブレキナールナトリウム、 デォキシスパーガリン、 ミゾリビン、 ミコフエ ノ一ル酸 2—モルホリノェチルエステル、 シクロスポリン、 ラパマイシン、 タク 口リムス水和物、 レフルノマイ ド、 OKT— 3、 抗 TNF—ひ抗体、 抗 IL一 6 抗体および FT Y720から選択される前記 (22) に記載の作用増強剤。
(25) ステロイ ド剤がプレドニゾロン、 メチルブレドニゾロン、 デキサメサ
ゾンおよびヒドロコルチゾンから選択される -記 (22) に記載の作用増強剤。 (26) 非ステロイ ド性抗炎 薬がアスピリン、 インドメ夕シン、 インドメ夕 シンフアルネシル、 ジクロフエナックナトリウム、 アルクロフエナック、 アンフ ェナヅクナトリウム、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェンナ卜 リウム、 ナプロキセン、 プラノプロフェン、 ザレトプロフェン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 トルフエナム酸、 フエ二ルプ夕ゾン、 ケトフエ二ルブ夕ゾン、 ピロキシカム、 テノキシカムおよびアンピロキシカムから選択される前 ¾3 (2 2) に記載の作用増強剤。
(27) —般式 (Va)
(式中、 R6、 R7、 R8 は同一または異なって、 それそれ水素、 アルキル、 水 酸基、 アルコキシまたはヒドロキシアルキルを示し、 Dはメチレンまたはヱチレ ンを示し、 Eは酸素原子または硫黄原子を示す。 )
により表わされる環状ァミノ化合物またはその医桀上許容しうる塩。
(28) 一般式 (Vb)
(式中、 Yはハロゲン
アルキル、
ヒドロキシアルキル、
ヒドロキシカルポニルアルキル、
置換基を有していてもよいアミノアルキル、
水酸
アルコキシ、
ハロアフレコキシ、
ァリールォキシ、
シクロアルキルォキシ、
置換基を有していてもよいァザシクロアルキルォキシ、
ヒドロキシアルコキシ、
ヒドロキシカルボニルアルコキシ、
置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、
メルカプト、
, アルキルチオ、
ヒドロキシアルキルチオ、
ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、
置換基を有していてもよいアミノアルキルチオ、 または .
基 N ( Z 2 ) ( Z3 )
(基中、 Z 2、 Z 3 は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 ヒドロキ シアルキルまたは置換基を有していてもよいアミノアルキルを示すか、 あるいは Z2、 Z3 が隣接する窒素原子と一緒になつて環内に酸素原子、 硫黄原子、 窒素 原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミンを形成する基を示す。 ) を示 す。 )
により表される 3—シァノア二リン化合物またはその医薬上許容しうる塩。
発明の詳細な説明
本発'明は、 I L一 1 5に着日した活性化リンパ球増殖抑制作用を有する縮合二 環性アミ ド化合物またはその医薬上許容しうる塩を提供することを目的とする。 ここで、 I L—1 5に着目した活性化リンパ球増殖抑制作用とは、 I L— 1 5依
存性の活性化リンパ球増殖抑制作用を意味し、 I L一 15と関連の深いサイトカ インである I L— 2、 I L一 4、 I L— 7、 I L— 9または I L— 13に依存性 の活性化リンパ球増殖抑制作用も包含するものである。 さら【こ、 本発明において は、 I L— 15受容体 (I L一 15および I L一 2に共通の受容体サブュニヅ 卜 である共通/?鎖および/または IL— 2、 IL— 4、 I L—7、 I L一 9、 I L 一 13および I L— 15に共通の受容体サブュニヅトである共通 y鎖) からのシ グナルトランスダクシヨンを抑制すること、 また、 該シグナルトランスダクショ ンの過程でチロシンキナーゼを介する TOを抑制すること、 さらには、 I L— 1 5および IL一 15によって誘導される炎症性サイト力イン (IL—1、 IL— 6、 IL一 12、 I L— 15、 I L一 18および TNF—ひ等) の産生を抑制す る化合物を提供することを目的とする。
本明細書における各記号で表される置換基について以下に説明する。
R1, R2、 R3、 R\ R5、 Rs、 R7; R8 におけるアルキルとは、 炭素数 1 から 4個の直鎖または分枝鎖状の ルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級プチルなどがあげられる。
Ri、 R2、 R3 におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。
R1, R2、 R3、 R6、 R7、 R8 におけるアルコキシとは、 炭素数 1から 4個 の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシなどがあげられる。
R1, R2、 R3 における置換基を有していてもよいァミノとは、 置換基とし て炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) 、 炭素数 1 から 4個のァシル (ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 ァミノカルボ二 ルぉよびべンゾィルから選ばれる置換基によりモソまたはジ置換されていてもよ く、 具体的にはァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチ ソレアミノ、 ホフレミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ウレイド、 ベンゾィルァミノがあげられる。
R4 におけるァシルとは、 炭素数 1から 4個のァシル (ホルミル、 ァセチル、
プロピオニルなど) およびベンゾィルがあげられる。
R5 におけるヒドロキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖ま たは分枝鎖状のアルキル (前記と同義) にヒドロキシカルボニルが置換したもの であって、 例えば、 ヒドロキシカルボニルメチル、 2—ヒドロキシカルボニルェ チル、 3—ヒドロキシカルポニルプロビル、 4—ヒドロキシカルボニルブチルな どがあげられる。
R5 におけるアルコキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖ま たは分枝鎖状のアルキル (前記と同義) にアルコキシ部が炭素数 1から 4個の直 鎖または分枝鎖状のアルコキシ (前記と同義) であるアルコキシカルボ二ルが置 換したものであって、 例えば、 メトキシカルボニルメチル、 メトキシカルボニル ェチル、 メトキシカルボニルプロピル、 メトキシカルボニルブチル、 エトキシカ ルボニルメチル、 プロポキシカルボニルメチル、 イソプロポキシカルボ二ルメチ ル、 ブトキシカルポニルメチルなどがあげられ、 好ましくは トキシカルポニル メチルである。
R5 におけるァシルォキシアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝 鎖状のアルキル (前記と同義) に炭素数 1から 4個のァシルォキシ (ホルミルォ キシ、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシなど) が置換した ものであって、 具体的にはホルミルォキシメチル、 2—ホルミルォキシェチル、 ァセチルォキシメチル、 2—ァセチルォキシェチル、 3—ァセチルォキシプロピ ル、 4—ァセチルォキシブチル、 プロピオニルォキシメチルなどがあげられる。
R5、 Rs、 R7、 8 におけるヒドロキシアルキルとは、 炭素数 1から 4個の 直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) に水酸基が置換したものであって、 例えば、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロビル、 4—ヒドロキシブチルなどがあげられる。
Wにおけるアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル であって、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチルなどを示し、 好ま しくはメチル、 ェチルである。
Wにおけるヒドロキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖また は分枝鎖状のアルキル (前記と同義) にヒドロキシカルボニルが置換したもので あって、 例えば、 ヒドロキシカルポニルメチル、 2—ヒドロキシカルボ二ルェチ ル、 3—ヒドロキシカルボニルプロピル、 4—ヒドロキシカルボニルブチルなど があげられ、 好ましくはヒドロキシカルポニルメチル、 3—ヒドロキシカルポ二 ルプロピルである。
Xにおけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示し、 好ましくは塩 素、 臭素である。
Xにおけるアルキルとは、 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルキル を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 プチル、 イソプチ ル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどがあ げられ、 炭素数 1から 3個のアルキルが好ましく、 特にメチルが好ましい。
Xにおけるアルコキシとは、 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルコ キシを示し、 例えばメ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネ ォペンチルォキシ、. へキシルォキシなどがあげられ、 なかでも炭素数 1から 3個 のアルコキシが好ましい。
Xにおけるアルケニルとは、 炭素数 2から 4個の直鎖または分枝鎖状のァルケ ニルであって、 例えぱェテニル、 1一プロぺニル、 1—ブテニルなどがあげられ、 特にェテニルが好ましい。
Xにおけるハロアルキルとは、 炭素数 1力 >ら 4個の直鎖または分枝鎖状のハロ アルキルであって、 例えばフルォロメチル、 クロロメチル、 プロモメチル、 トリ フルォロメチル、 2—フルォロェチル、 2—クロロメチル、 2 , 2 , 2—トリフ ルォロ工チルなどがあげられ、 特にトリフルォロメチルが好ましい。
Xにおけるアルコキシカルボニルとは、 アルコキシ部が炭素数 1から 4個の直 鎖または分枝鎖状のアルコキシ (前記と同義) であるアルコキシカルボ二ルを示 し、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプ
口ポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどがあ げられる。
Xにおけるアルキニルとは、 炭素数 2から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキ ニルであって、 例えばェチニル、 1ーブロビニル、 1一プチニルなどがあげられ、 特にェチニルが好ましい。
X ' におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示し、 好ましくは ia素である。
Yにおけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示し、 好ましくは塩 素、 臭素である。'
Yにおけるアルキルとは、 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルキル であって、 例えば、'メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソ へキシル、 ネオへキシルなどがあげられ、 なかでも炭素数 4から 6個のアルキル が好ましい。
Yにおけるヒドロキシアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状 のアルキル (前記と同義) に水酸基が置換したものであって、 例えば、 ヒドロキ シメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4ーヒドロキシブ チルなどがあげられる。
Yにおけるヒドロキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖また は分枝鎖状のアルキル (前記と同義) にヒドロキシカルポニルが置換したもので あって、 例えば、 ヒドロキシカルポニルメチル、 2—ヒドロキシカルボ二ルェチ ル、 3—ヒドロキシカルボニルプロビル、 4ーヒドロキシカルボニルブチルなど があげられる。
Yにおける置換基を有していてもよいアミノアルキルとは、 炭素数 1から 4個 の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) にァミノ基が置換したものであ つて、 該ァミノ基は炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル.(iii記と 同義) 、 炭素数 1から 4個のァシル (前記と同義) およびベンゾィルなどの置換
基によりモノまたはジ置換されていてもよく、 具体的にはアミノメチル、 2—ァ ミノェチル、 ジメ ルアミノメチル、 2—ジェチルアミノメチル、 ホルミルアミ ノメチル、 ァセチルアミノメチル、 2—ホルミルアミノエチル、 2.—ァセチルァ ミノェチル、 ベンゾィルァミノメチルなどがあげられる。 また、 該ァミノ基は環 内に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミ ンを形成してもよく、 例えばピロリジン、 置換基を有していてもよいビぺ.リジン、 ホモピぺリジン、 置換基を有していてもよいピぺラジン、 置換基を有していても よいホモピぺラジン、 モルホリンおよびチオモルホリンなどがあげちれる。 具体 的には、 ビペリジノメチル、 2—ビベリジノエチル、 モルホリノメチル、 2—モ ルホリノエチル、 チオモルホリノメチル、 ピペラジノメチル、 (4一モルホリノ ビぺリジン一 1一ィル) メチルなどがあげられる。
Yにおけるアルコキシとは、 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルコ キシであり、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネ ォペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 ネオへキシルォキシ などがあげられ、 なかでも炭素数 4から 6個のアルコキシが好ましい。
Yにおけるハロアルコキシとは、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のァ ルコキシ (前記と同義) にハロゲン (前記と同義) が置換したものであって、 例 えばフルォロメ トキシ、 クロロメトキシ、 2—フルォロエトキシ、 2 , 2 , 2— トリフルォロエトキシなどがあげられ、 好ましくは 2 , 2 , 2—トリフルォロェ トキシである。
Yにおけるァリールォキシとは、 ァリール部が炭素数 6から 1 4個のァリール であるァリールォキシであり、 フエノキシ、 ナフチルォキシなどがあげられ、 フ エノキシが好ましい。
Yにおけるシクロアルキルォキシとは、 炭素数 3から 6個のシクロアルキルォ キシであって、 例えぱシクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシなどがあげ られ、 シクロへキシルォキシが好ましい。
Yにおける置換基を有していてもよいァザシクロアルキルォキシとは、 璟を構 成する原子の数が 3から 6個のァザシクロアルキルォキシであって、 例えばピロ リジン一 3—ィルォキシ、 ピぺリジン _ 4—ィルォキシなどがあげられ、 ピペリ ジン一 4一ィルォキシが好ましい。 置換基としては、 アルキル部が炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) であり、 ァリール部が炭素 数 6から 1 4個のァリール (前記と同義) であるァリールアルキル、 または炭索 数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) 等があげられる。 具体的には、 ピぺリジン一 4—ィルォキシ、 1—メチルビべリジン一 4—ィルォ キシ、 1ーェチルビべリジン一 4—ィルォキシ、 1一ベンジルピペリジン一 4— ィルォキシ、 ピロリジン一 3—ィルォキシ、 1一メチルピロリジン一 3—ィルォ キシ、 1—ェチルピロリジン一 3—ィルォキシ、 1—ベンジルピロリジン一 3— ィルォキシなどがあげられ、 1一ベンジルピペリジン一 4—ィルォキシが まし い。
Yにおけるヒドロキシアルコキシとは、 炭素数 3から 6個の直鎖または分枝鎖 状のアルコキシにヒドロキシが置換したものであって、 例えば 3—ヒドロキシプ ロポキシ、 3—ヒドロキシー 2 , 2—ジメチルプロボキシ、 1一メチル一1ーヒ ドロキシエトキシ、 4—ヒドロキシブトキシ、 5—ヒドロキシペンチルォキシ、 6—ヒドロキシへキシルォキシがあげられる。
Yにおけるヒドロキシカルボニルアルコキシとは、 炭素数 1から 4個の直鎖ま たは分枝鎖状のアルコキシ (前記と同義) にヒドロキシカルボニルが置換したも のであって、 例えばヒドロキシカルボニルメトキシ、 2—ヒドロキシカルボニル エトキシ、 3—ヒドロキシカルボニルプロポキシ、 4—ヒドロキシカルボニルブ トキシがあげられる。
Yにおける置換基を有していてもよいアミノアルコキシとは、 炭素数 1から 6 個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ (前記と同義) にァミノが置換し; ^もので あり、 該ァミノ基は炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と 同義) 、 炭素数 1から 4個のァシル (前記と同義) およびベンゾィルなどの置換
基によりモノまたはジ置換されていてもよい。 また、 該ァミノ基は環内に酸素原 子、 硫黄原子、 窒素原子を 1ないし 2個含有していてもよい璟状ァミンを形成し てもよく、 例えば、 ピロリジン、 置換基を有してもよいビぺリジン、 ホモピペリ ジン、 置換基を有していてもよいピぺラジン、 置換基を有していてもよいホモピ ペラジン、 モルホリンおよびチオモルホリンなどがあげられる。 具体的にはアミ ノメ卜キシ、 アミノエトキシ、 ァミノプロボキシ、 メチルアミノメトキシ、 ジメ チルアミノメトキシ、 2—ジメチルアミノエトキシ、 ホルミルアミノメトキシ、 ァセチルアミノメトキシ、 プロピオニルアミノメトキシ、 ベンゾィルアミノメ卜 キシ、 モルホリノメトキシ、 2—モルホリノエトキシ、 3—モルホリノプロポキ シ、 2 , 2—ジメチルー 3—モルホリノプロポキシ、 4—モルホリノブトキシ、 5—モルホリノペンチルォキシ、 6—モルホリノへキシルォキシ、 チオモルホリ ノメトキシ、 2—チオモルホリノエトキシ、 3—チオモルホリノプロポキシ、 2 , 2—ジメチルー 3—チオモルホリノプロボキシ、 4ーチオモルホリノブトキシ、 5—チオモルホリノペンチルォキシ、 6—チオモルホリノへキシルォキシ、 ピぺ リジノメトキシ、 2—ピベリジノエトキシ、 3—ピペリジノプロボキシ、 2 , 2 —ジメチルー 3—ピペリジノプロボキシ、 4—ビペリジノブトキシ、 5—ピペリ ジノペンチルォキシ、 6—ピベリジノへキシルォキシ、 'ペラジノメトキシ、 2 ーピペラジノエトキシ、 3—ピペラジノプロボキシ、 2, 2—ジメチル一 3—ビ ペラジノプロポキシ、 4—ピペラジノブトキシ、 5—ビペラジノペンチルォキシ、 6—ピペラジノへキシルォキシ、 2—ビロリジノエトキシ、 3—ピロリジノプロ ポキシなどがあげられる。 なかでも、 2—ジメチルアミノエトキシ、 4一モルホ リノブトキシ、 3—モルホリノプロボキシ、 2—モルホリノエトキシ、 モルホリ ノメ トキシ、 2, 2—ジメチルー 3—モルホリノプロポキシが好ましい。
Yにおけるアルキルチオとは、 アルキル部が炭素数 1から 6個の直鎖または分 枝鎖状のアルキル (前記と同義) であって、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピルチオ、 n—ブチルチオ、 ペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ などがあげられる。
Yにおけるヒドロキシアルキルチオとは、 アルキル部が炭素数 1から 6個の直 鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) であって、 例えばヒドロキシメチル チォ、 2—ヒドロキシェチルチオ、 3—ヒドロキシプロピルチオ、 4—ヒドロキ シブチルチオ、 5—ヒドロキシペンチルチオ、 6—ヒドロキシへキシルチオがあ げられる。
Yにおけるヒドロキシカルボニルアルキルチオとは、 アルキル部が炭素数 1か ら 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) であって、 例えばヒドロ キシカルポ二ルメチルチオ、 2—ヒドロキシカルポ二ルェチルチオ、 3—ヒドロ キシカルボニルプロピルチオ、 4ーヒドロキシカルポ二ルブチルチオがあげられ る。
Yにおける置換基を有していてもよいアミノアルキルチオとは、 アルキル部が 炭素数 1から 6個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) であり、 該ァ ミノ基は炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) 、 炭 素数 1から 4個のァシル (前記と同義) およびベンゾィルなどの置換墓によりモ ノまたはジ置換されていてもよい。 また、 該ァミノ基は琿内に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子を 1ないし 2個含有していてもよい璟状ァミンを形成してもよく、 例えば、 ピロリジン、 置換基を有してもよいピぺリジン、 ホモピぺリジン、 置換 基を有していてもよいピぺラジン、 置換基を有していてもよいホモビぺラジン、 モルホリンおよびチオモルホリンなどがあげられる。 具体的にはアミノメチルチ ォ、 2—アミノエチルチオ、 3—ァミノプロビルチオ、 4—アミノブチルチオ、 ジメチルアミノメチルチオ、 ジェチルアミノメチルチオ、 2—ジメチルアミノエ チルチオ、 3—ジメチルァミノプロビルチオ、 4ージメチルアミノブチルチオな ど、 ホルミルアミノメチルチオ、 2—ホルミルアミノエチルチオ、 ァセチルアミ ノメチルチオ、 2—ァセチレアミノェチルチオ、 ベンゾィルアミノメチルチオ、 2—ペンゾィルアミノエチルチオ、 モルホリノメチルチオ、 2—モルホリノェチ ルチオ、 3—モルホリノプロピルチオ、 4—モルホリノプチルチオ、 5—モルホ リノペンチルチオ、 6—モルホリノへキシルチオ、 チオモルホリノメチルチオ、
2—チオモルホリノエチルチオ、 3—チオモルホリノプロピルチオ、 4一チォモ =ルホリノプチルチオ、 5—チオモルホリノペンチルチオ、 6—チオモルホリノへ キシルチオ、 ビペリジノメチルチオ、 2—ピベリジノエチルチオ、 3—ピベリジ ノプロピルチオ、 4—ピベリジノブチルチオ、 5—ピペリジノペンチルチオ、 6 —ピペリジノへキシルチオ、 ピペラジノメチルチオ、 2—ピペラジノエチルチオ、 3ーピペラジノプロピルチオ、 4ービペラジノブチルチオ、 5—ピペラジノペン チルチオ、 6—ピペラジノへキシルチオ、 2—ピロリジノエチルチオ、 3—ビロ リジノブロビルチオがあげられる。
Z 2、 Z 3 におけるアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状の アルキルであって、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 プチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどがあげられ、 好ましくはェチルである。
Z 2、 Z 3 におけるヒドロキシアルキルとは、 炭素数 1から 4個の直鎖または 分枝鎖状のアルキル (前記と同義) に水酸基が置換したものであって、 例えば、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 4ーヒド 口キシ チルなどがあげられ、 好ましくは 2—ヒドロキシェチルである。
Z 2、 Z 3 における置換基を有していてもよいアミノアルキルとは、 炭素数 1 から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) にァミノ基が置換した ものであって、 該ァミノ基は炭素数 1から 4個の直鎖または分枝雀員状のアルキル (前記と同義) 、 炭素数 1から 4個のァシル (前記と同義) およびペンゾィルな どの置換基によりモノまたはジ置換されていてもよく、 具体的にはアミノメチル、 アミノエチル、 ジメチルアミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ホルミルァミノ メチル、 2—ホルミルアミノエチル、 ァセチルアミノメチル、 2—ァセチルアミ ノエチル、 ペンゾィルァミノメチルなどがあげられる。
Z 2、 Z 3 における隣接する窒素原子と一緒になつて環内に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子を 1ないし 2個含有していてもよい環状アミンを形成する基とは、 ピロリジン、 置換基を有してもよいピぺリジン、 ホモピぺリジン、 置換基を有し ていてもよいピぺラジン、 置換基を有していてもよいホモピぺラジン、 モルホリ
ンおよびチオモルホリンから選ばれる環状アミンを意味する。
前述の置換基を有していてもよいピペリジンにおける置換基とは、 ヒドロキ シ;カルボキシ;アルコキシ部が炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアル コキシであるアルコキシカルボニル (前記と同義) ;炭素数 1から 4個の直鎖ま たは分枝鎖状のヒドロキシアルキル (前記と同義) ;アルコキシ部が炭素数 1か ら 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ (前記と同義) であるアルコキシアル コキシ (メトキシメトキシ、 エトキシメトキシ、 プロポキシメトキシ、 プトキシ メトキシ、 2—メトキシェトキシ、 3—メトキシプロポキシ、 4ーメトキシブト キシなど) ;アルキル部が炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) であるカルボキシアルキルカルボニルォキシ (カルボキシメチル カルボニルォキシ、 2—カルボキシェチルカルボニルォキシなど) ;炭素数 1か ら 4個のァシルォキシ (前記と同義) ;ペンゾィルォキシ;フエニル;炭素数 1 から 4個のアルキレンジォキシ (メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど) ; ォキソ;炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) 、 ァ ルコキシ部ならびにアルキル部がそれそれ炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖 状のアルキル (前記と同義) ならびにアルコキシ (前記と同義) であるアルコキ シアルキル (メ トキシメチル、 エトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エト キシェチルなど) または炭素数 iから 4個の直鎖または分枝鎖状のヒドロキシァ ルキル (前記と同義) などの置換基によりモノまたはジ置換されていてもよいァ ミノ ;置換基 (ヒドロキシ、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキ シ (前記と同義)、 ォキソなど) を冇していてもよいピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 置換基 (炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) 、 炭素数 1から 4個のァシル (前記と同義) など) を有していて もよぃビペラジンなどから選ばれる璟状ァミン (当該璟状ァミンは N—ォキサイ ドであってもよい) ;モルホリノメチルなどがあげられる。 具体的にはピベリジ ン一 1一ィル、 4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル、 4一カルボキシビベリジ ン一 1—ィル、 4ーメトキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル、 4—エトキシカ
ルポ二ルビペリジン— 1一ィル、 4一 ( ( 2—カルボキシェチル) カルボニルォ キシ) ピぺリジン一 1一ィル、 4一べンゾィルォキシピペリジン一 1—ィル、 4 —ピペリジノビペリジン一 1—ィル、 4—モルホリノピペリジン一 1一ィル、 4 —チオモルホリノビペリジン一 1一ィル、 4— (N—ォキシドモルホリノ) ピぺ リジン一 1—ィル、 4 , 4 _エチレンジォキシピペリジン一 1—ィル、 4ーォキ ソピペリジン一 1—ィル、 4一アミノビペリジン一 1—ィル、 4ージメチルアミ ノビペリジン一 1—ィル、 4一 (N— ( 2—ヒドロキシェチル) ァミノ) ピペリ ジンー1一ィル、 4一 (N , N—ビス (2—ヒドロキシェチル) ァミノ) ビベリ ジン一 1—ィル、 4一 (N - ( 2—ヒドロキシェチル)一N—メチルァミノ) ピ ペリジン一 1一ィル、 4— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1 ーィノレ、 4— ( N— ( 2—ヒドロキシェチル) ァミノ) ピぺリジン一 i一 rル、
4— (ピペラジン一 1—ィル) ビぺリジン一 1一ィル、 4 _ ( 4 - ( 4—ァセチ ルビペラジン一 1一ィル) ピぺリジン)一 1—ィル、 4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル、 4— (N— (2—メトキシェチル) ァミノ) ピぺリジン一 1—ィル、 4一 (N - ( 2—メトキシェチル) 一N—メチルァミノ) ピぺリジン一 1一ィル、 4— (N , N—ビス (2—メトキシェチル) ァミノ) ビぺリジン一 1—ィル、 4 ーメトキシメトキシピペリジン一 1一ィル、 4— ( 2—メトキシェチル) ォキシ ピぺリジン一 1—ィル、 4— ( 2—ヒドロキシェチル) ピぺリジン一 1一^ Γル、 4— ( 4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル) ビぺリジン一 1—ィル、 4一 (4 —モルホリノメチル) ビぺリジン一 1—ィル、 4一 (4ーメトキシビベリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—ィル、 4— ( 4—ォキソビペリジン一 1一ィル) ピ ペリジン一 1—ィルなどがあげられる。
前述の置換基を有していてもよいピぺラジンにおける置換基とは、 炭素数 1か ら 4個の直鎖または分枝耦状のアルキル (前記と同義) ;アルキル部が炭素数 1 から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) であるカルボキシアル キル (カルボキシルメチル、 カルボキシェチルなど) ;炭素数 1から 4個の直鎖 または分枝鎖状のヒドロキシアルキル (前記と同義) ;アルキル部:^よびアルコ
キシ部がそれそれ炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキルおよびアル コキシであるアルコキシアルキル (前記と同義) ;アルコキシ部およびアルキル 部がそれそれ炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ (前記と同 義) およびアルキル (前記と同義) であるヒドロキシアルコキシアルキル (ヒド 口キシメトキシメチル、 ヒドロキシエトキシェチルなど) ;カルポキシ;アルコ キシ部が炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであるアルコキシ カルボニル (前記と同義) ;アルコキシ部およびアルキル部がそれそれ炭素数 1 から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシおよびアルキルであるアルコキシ力 ルポニルアルキル (前記と同義) ;炭素数 1から 4個のァシル (前記と同義) ; ァシル部およびアルキル部がそれぞれ炭素数 1から 4個のァシルおよび直鎖また は分枝鎖状のアルキルであるァシルォキシアルキル (前記と同義) ;置換基を有 していてもよい炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のァミノアルキル (前記 と同義) ;アルキル部が炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前 記と同義) であるカルボキシアルキルカルボニルォキシ (カルボキシメチルカル ボニルォキシ、 (2—力ルポキシェチル) カルボニルォキシなど) ;ヘテロァラ ルキル (炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) に璟 構成する原子の数が 5から 1 4個であり、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など のへテロ原子を 1または 2個以上含む、 単璟式であっても多璟式であってもよい ヘテロァリール (ピリジル、 チェニル、 フリルなど) が置換したもの) ;ハロゲ ン (前記と同義) 、 炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と 同義) および炭素数 1から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ (前記と同 義) から選ばれる置換基で置換されたフエニル; 3 , 4, 5, 6—テトラヒドロ — 2 H -ピラン一 4—ィル; 3, 4 , 5, 6—テトラヒドロ一 2 H -チォピラン 一 4一ィル; 5—メチルイソキサゾ一ルー 4ーィルカルボニル; 2—シァノ— 3 ーヒドロキシクロ卜ノィルなどがあげられる。 具体的にはピペラジン一 1一ィル、 4—メチルビべラジン一 1—ィル、 4ーェチルビペラジン一 1一ィル、 4ーヒド 口キシメチルピペラジン一 1一ィル、 4— ( 2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン
一 1一ィル、 4一 (3—ヒドロキシプロビル) ピぺラジン一 1一ィル、 4一 (第 3級ブトキシカルボニル) ピ ラジン— 1—ィル、 4一 (エトキシカルボニルメ チル) ピぺラジン一 1—ィル、 4一 ( 2—エトキシカルボニルェチル) ピペラジ ン一 1—ィル、 4一 (3—エトキシカルボニルプロピル) ビぺラジン一 1—ィル、 4— (カルボキシメチル) ピぺラジン一 1—ィル、 4一 (2—カルボキシェチ ル) ピぺラジン一 1—ィル、 4— ( 3—カルボキシプロピル) ビぺラジン一 1一 ィル、 4一 ( ( 2—力ルポキシェチル) カルボニルォキシ) ビぺラジン一 1ーィ ル、 4一 (5—メチルイソキサゾ一ル一 4ーィルカルボニル) ピぺラジン一 1一 ィル、 4— ( 2—シァノ一3—ヒドロキシクロトソィル) ビぺラジン一 1一ィル、 4一 (ジメチルアミノメチル) ビぺラジン一 1一ィル、 4一 (2—ジメチルアミ ノエチル) ピぺラジン一1—ィル、 3, 5—ジメチルー 4一エトキシカルボニル メチルビペラジン一 1—ィル、 3 , 5—ジメチル一 4一カルボキシメチルピペラ ジン一 1一ィル、 4一 (3— ( 3—ピリジル) プロビル) ビぺラジン一 1—ィル、 4一 (2— (2—ヒドロキシエトキシ) ェチル) ピぺラジン一 1一ィル、 4— ( 2—ァセチルォキシェチル) ピぺラジン一 1—ィル、 4— ( 3 , 4 , 5 , 6— テトラヒドロ一 2 H—ピランー4一ィル) ビぺラジン一 1—ィル、 4 - ( 3 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロ一 2 H—チォピラン一 4—ィル) ピぺラジン一 1—ィル、 4一 (4一クロ口フエニル) ビぺラジン一 1一ィル、 4— ( 4一フルオロフェニ ル) ビべラジン一 1 Tル、 4一 (4一メチルフエニル) ビぺラジン一 1一ィル、 4 - ( 4ーメトキシフエニル) ピぺラジン一 1一^ Γル、 4ーメトキシメチルビぺ ラジン一 1一ィル、 4— ( 2—メ トキシェチル) ピぺラジン一 1一ィル、 4— ( 3—メトキシプロピル) ピぺラジン一 1ーィルなどがあげられる。
前述の置換基を有していてもよいホモピぺラジンとは、 置換基として炭素数 1 から 4個の直鎖または分枝鎖状のアルキル (前記と同義) 、 炭素数 1から 4個の 直鎖または分枝鎖状のヒド キシアルキル (前記と同義) が置換していてもよく、 具体的にはホモビぺラジン、 4一 (ヒドロキシメチル) ホモビぺラジン一 1ーィ ル、 4 - ( 2—ヒドロキシェチル) ホモビぺラジン一 1一ィル、 4一メチルホモ
ビぺラジン一 1—ィルなどがあげられる。
環 A— Bとしては具体的には、 以下に示すものが含まれるが、 環 A、 環 Bの組 合せが可能なものすベてを含む。
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
本発明化合物の医薬上許容される塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸塩、 または酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩、 あるいはカルボキシル基を含む 場合は、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩、 マグネシ ゥム塩等の金属塩、 トリエチルアミン等のァミンとの塩またはリジン等の二塩基 性アミノ酸との塩があげられる。 また、 本発明化合物は水和物 (1水和物、 1 / 2水和物、 3 /4水和物など) 、 溶媒和物等も包含される。 さらに、 本発明化合 物は N—ォキサイ ド化合物も包含される。
方法 1 :本発明の化合物 ( I ) は以下の方法により製造することができる。
(VII)
(VI)
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
化合物 (VI) と化合物 (VI I) の縮合反応は、 以下の 3つの方法により行 うことができる。
(1)化合物 (VI) を塩化チォニル等のハロゲン化剤を用いて常法により酸 ハラィ ドに変換した後、 適当な溶媒 (ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン、 クロ口 ホルムなど) 中、 塩基 (トリエチルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメトキシド、 ナ卜リゥムエトキシド、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 酢酸ナトリウムな ど) の存在下、 ― 20°Cから溶媒の還流温度で化合物 (VI I) と 3◦分から 1 2時間縮合させることにより化合物 (I) が得られる。 なお、 本反応では用いる 塩基を溶媒として使用することもできる。
(2)化合物 (VI) を必要に応じて適当な溶媒 (ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール、 イソプロビルアルコール、 ブ夕 ノールなど) 中、 縮合剤 (1, 3—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチ ル一3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルボジイミド、 力ルポニルジイミダ ゾールなど) の存在下で化合物 (VI I) と縮合させるか、 あるいは適当な溶媒 (ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドなど) 中、 シァノリン酸ジェチ ル等のリン酸エステルおよび塩基 (トリェチルァミン、 ピリジンなど) の存在下 で化合物 (VI I) と縮合させることにより化合物 (I) を製造することができ る。 反応温度は通常 0°Cから 100°Cであり、 反応時間は通常 30分から 24時 間である。 なお、 縮合剤を用いる反 J¾においては、 必要に応じて 1ーヒドロキシ ベンズトリアゾ一ルなどの存在下で行うこともできる。
( 3 )化合物 (V I ) を低級アルコール (メ夕ノール、 エタノールなど) また は炭酸エステル (クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなど) などとの混合酸無 水物に変換した後、 適当な溶媒 (メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコ —ル、 ブ夕ノール、 エチレングリコ一ル、 テトラヒドロフラン、 .トルエン、 ニト 口ベンゼンあるいはそれらの混合溶媒など) 中または無溶媒で、 塩基 (トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウムなど) の存在下、 室温から溶媒の還流温度で 1から 2 4時間、 化合物 (V I I ) と縮合させることにより化合物 ( I ) を得ることがで さる。
なお、 本反応において、 化合物 (V I I ) の Wが水素である場合、 有機合成ィ匕 学の分野において通常用いられる保護基、 例えば第 3級ブトキシカルポニル基、 9—フルォレニルメトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基等を使用 して反応を行うこともできる。
方法 2 :化合物 ( I ) において、 Wがアルキルまたはヒドロキシカルボニルアル キルである化合物は以下の方法により製造することができる。
(式中、 Waは Wの置換某における水素以外の基を示し、 H a lは塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲンを示し、 他の記号は前記と同義である。 )
化合物 (1 — 1 ) を適当な溶媒 (ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチル エーテル、 メタノール、 エタノール、 イソプロビルアルコール、 第 3級ブチルァ
ルコールなど) 中、 塩基 (水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 トリエチルァミンなど) 存在下、 化合物 (VI I I) とー20°Cから 10 0°Cで 30分から 24時間反応させることにより化合物 (1-2) を得ることが できる。
方法 3:本発明の化合物 (1-1)は以下の方法により製造することもできる。
化合物 (IX)および化合物 (X) を適当な溶媒 (テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセ卜 二卜リル、 ニトロメタン、 二硫化炭素等) 中または必要に応じて無溶媒で、 酸触 媒 (塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 四塩化チタン等) の存在下、 —2 0 °Cから 100。Cで 30分から 24時間、 フリ一デル ' クラフツ (Friedel- Crafts)反応に付すことにより化合物 (XI) を得ることができる。 化合物 (X I) を適当な溶媒 (ベンゼン、 トルエン、 キシレン等、 好ましくはベンゼン) 中、 強酸 (硫酸、 トリフルォロ酢酸など) およびアジ化ナトリウムと一 20°Cから溶
媒の還流温度で 1から 24時間、 シユミヅト (Schmidt)反応に付すことにより 化合物 (I一 1) を得ることができる。
方法 4:化合物 (1-1) は以下の方法により製造することもできる。,
(1-1)
(式中、 G' は水素またはベンゼンスルホニルなどのァリールスルホニル基を示 し、 他の記号は前記と同義である。 )
化合物 (XI) を適当な溶媒 (7_k、 メタノール、 エタノールまたはそれらの混 合溶媒等) 中、 塩基 (炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 酢酸ナトリウム、 ,トリエチルァミン等) の存在下、 化合物 (XI I) とー20°Cから 100°Cで 1から 24時間反応させることにより化合物 (X I I I) を得ることができる。 化合物 (XI I I) を適当な溶媒 (水、 ジメチル スルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンまたはそ れらの混合溶媒など) 中、 室温から溶媒の還流温度で 1から 24時間、 ベックマ ン (Beckmann)転位反応に付すことにより化合物 (1— 1) を得ることができ る。
方法 5 :本発明の化合物が水酸基を有する場合、 カルボン酸化合物、 酸ハライ ド 化合物または酸無水物化合物と有機合成化学の分野において通常用いられる縮合
反応に付すことにより対応するエステルイ匕合物を製造することができる。 また、 本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、 アルコール化合物またはフエノール 化合物と有機合成化学の分野において通常用いられる縮合反応に付すことにより 対応するエステルイ匕合物を製造することができる。 さらに、 本発明化合物がエス テル基を有する場合、 酸.(塩酸、 硫酸など) または塩基 (水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥムなど) と常法により加水分解することによって対応するカルボン酸 化合物を製造することができる。 また、 本発明化合物が、 アミノ基を有する場合、 塩基 (トリェチルァミン、 ピリジンなど) 存在下でアルキルハラィドまたはァシ ルハライドを用いて常法により N—アルキル化または N—ァシル化することがで きる。
方法 6 :化合物 (V I I ) において、 Wが水素である化合物は以下の方法により 製造することができる。
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
化合物 (X I V) を有機合成化学の分野において通常用いられる還元法、 例え ば適当な溶 (水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル、 ェチ レングリコールまたはそれらの混合溶媒など) 中、 鉄粉を触媒として希塩酸ある いは触媒量の塩化アンモニゥムと処理する方法、 あるいはニッケル、 パラジウム、 白金等の触媒の存在下、 水素添加を行う接触還元法、 塩化鉄とヒドラジンを用い る方法、 液体アンモニア中、 ナトリウムやリチウム等のアルカリ金属を用いたバ 一チ (Birch) 還元法等によって化合物 (V I 1 - 1 ) が得られる。 反応温度は 通常室温から溶媒の還流温度であり、 反応時間は通常 1から 2 4時間である。
方法 7 :化合物 (V I 1 - 1 ) は以下の方法により製造することもできる <
( XV ) ( vn-i )
(式中、 各記号は前記と同義である。 )
化合物 (XV) をシュミツト (Schmidt) 反応を利用して、 適当な溶媒(水、 メ夕ノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール、 第 3級ブチルアルコール、 エチレングリコール、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 好ましくはベンゼン) 中、 アジ化ナトリウムおよび強酸 (硫酸、 トリフルォロ酢酸など) と室温から溶媒の 還流温度で 1から 2 4時間処理するか、 または適当な溶媒 (メタノール、 ェ夕ノ ール、 イソプロピルアルコール、 ブ夕ノール、 第 3級ブ夕ノール、 好ましくは第 3級ブ夕ノール) 中、 トリェチルァミンおよびジフエニルホスホニルアジドと室 温から溶媒の還流温度で 1から 2 4時間反応させた後、 酸 (塩酸、 硫酸など) に て処理することにより、 化合物 (V I I— 1 ) が得られる。
方法 8 :化合物 (X I V) において、 Xが 3位に置換したハロゲン、 Yが 4位に 置換したアルコキシである場合、 以下の方法により製造することができる。
(式中、 Rは炭素数 1から 6個のアルキルを示し、 他の記号は前記と同義であ る。 )
化合物 (XVI) を適当な溶媒 (水、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルム アミ ド、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフランまたはそれら の混合溶媒など) 中、 塩基 (水酸化ナトリウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウム メ卜キシド、 ナトリウムエトキシト'、 ブチルリチウム、 ブチルマグネシウムクロ リド等) の存在下、 アルキルハラィドと一 20°Cから溶媒の還流 で 1から 2 4時間反応させることにより化合物 (XVI I) を得ることができる。 化合物
(XVI I) をハロゲン (塩素、 臭素等〉 と一 20°Cから室温で 1から 24時間 反応させることにより化合物 (XVI I I) を得ることができる。 また、 上記反 応条件により、 化合物 (XVI) をハロゲン化させた後、 アルキル化することに よって化合物 (XVI I I) を得ることもできる。
方法 9:化合物 (XIV) において、 Yがアルコキシ、 ヒドロキシアルコキシ、 ヒドロキシカルボニルアルコキシ、 置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、 アルキルチオ、 ヒドロキシアルキルチオ、 ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、 置換基を有していてもよいアミノアルキルチオまたは基 N (Z2) (Z3)であ る場合、 以下の方法により製造することができる。
Χ' Χ'
(XIX) ( XlV-1 )
(式中、 Yaはアルコキシ、 ヒドロキシアルコキシ、 ヒドロキシカルボニルアル コキシ、 置換基を有していてもよいアミノアルコキシ、 アルキルチオ、 ヒドロキ シアルキルチオ、 ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、 置換基を有していてもよ いアミノアルキルチオまたは基 N (Z2) (Z3) を示し、 他の記号は前記と同 義である。 )
化合物 (XIX) を適当な溶媒 (クロ口ホルム、 ァセトニ卜リル、 水、 メ夕ノ
—ル、 エタノール、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒など) 中または無溶媒で、 塩基 (水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 水素 化ナトリウム、 ブチルリチウムなど) の存在下、 化合物 (XX) と一 20。Cから 100°Cで 1から 24時間反応させることにより化合物 (XIV— 1) が得られ る。
方法 10 :化合物 (XIV) または (XV) において、 Xがシァノである化合物 は以下の方法により製造することができる。.
(XXI) (XXII)
(式中、 G"はニトロまたはカルボキシを示し、 他の記号は前記と同義であ る。 )
化合物 (XX I) を適当な溶媒 (水、 メタノール、 エタノール、 プロパン一ル、 エチレングリコール、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミドまたはそれ らの混合溶媒など) 中、 シァノ化剤 (シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、 シアン化第一銅など) と室温から 100 °Cで 1から 24時間反応させることによ り化合物 (XXI I) を得ることができる。
方法 11 :化合物 (VI 1-2) は、 以下の方法により製造することができる。
化合物 (VI 1-1) を酢酸ナトリゥムの存在下、 無溶媒あるいは適当な溶媒
(テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシドなど) 中、 化合物 (VII I) と室温から 60°Cで 1から 24時間反 応させることにより化合物 (VI 1-2) を得ることができる。
また、 化合物 (VI 1— 1) をァミノ基の保護基として 常用いられる第 3級 ブトキシカルポニル基などで常法により保護した後、 金属ナトリウム、 水素化ナ トリウムあるいはナトリウムアミドなどの存在下、 化合物 (VI I I) と反応さ せ、 常法により脱保護することにより化合物 (VI 1-2) 'を得ることもできる c 方法 12:化合物 (XIV) (ただし、 Yはフエニル基の 4位に置換する。 ) に おいて、 Yが化合物 (Va)である場合、 以下の方法により製造することができ る。
(式中、 記号は前記と同義である。 )
化合物 (XIX) (ただし、 Halはフヱニル基の 4位に置換する。 ) を適当 な溶媒 (クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 水、 メ夕ノール、 エタノール、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシ
ドまたはそれらの混合溶媒など) 中または無溶媒で、 必要に応じ塩基(水酸化ナ 卜リゥム、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリゥムエトキシド、 水素化ナトリゥム、 ブチルリチウムなど) の存在下、 化合物 (XXI I I) と一 20°Cから 10 o°c で 1から 24時間反応させることにより化合物 (XXIV) が得られる。 化合物 (XXIV) と化合物 (XXV) とを適当な溶媒 (クロ口ホルム、 ァセトニトリ ル、 トルエン、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒など) 中、 テトラへ ドロン (Tetrahedron) 38卷、 3号、 413頁 (1982年) に記載の方法に 準じて反応を行うか、 あるいはシァノほう酸ナトリウムを作用きせることにより 化合物 (XXVI) が得られる。
方法 13:化合物, (XIV) (ただし、 Yはフエニル基の 4位に置換する。 ) に おいて、 Yが化合物 (Va)である場合、 以下の方法により製造することができ る。
(XXVH) (XXVIII) (XXIX)
(式中、 G"'はべンジル基、 エトキシカルボニル基等の保護基として汎用される 置換基を示し、 他の記号は前記と同義である。 )
化合物 (XXVI I) と化合物 (XXV) とを適当な溶媒 (クロ口ホルム、 ァ セトニトリル、 トルエン、 ベンゼン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒など) 中、
テトラへドロン (Tetrahedron) 3 8卷、 3号、 4 1 3頁 (1 9 8 2年) に記載 の方法に準じて反応を行うか、 あるいはシァノほう酸ナトリウムを作用させるこ とにより化合物 (XXV I I I ) が得られる。 化合物 (XXV I I I ) の G",に 対応する脱保護反応を行うことにより、 化合物 (XX I X) が得られる。 適当な 溶媒 (クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 水、 メタノール、 ェ夕ノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド またはそれらの混合溶媒など) 中または無溶媒で、 必要に応じ塩基(水酸化ナト リウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ卜キシド、 水素化ナトリウム、 ブ チルリチウムなど) の存在下、 ィ匕合物 (XX I X) と化合物.(X I X) (ただし、 H a 1はフエニル基の 4位に置換する。 ) を _ 2 0 °Cから 1 0 0 °Cで 1かも 2 4 時間反応させることにより化合物 (XXV I ) が得られる。
本発明の化合物は、 必要に応じて適当な溶媒 (水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等) 中、 酸 (塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸等の無機酸、 または酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 マレイン酸、 フマル酸、 安息香酸、 クェ ン酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の有機酸) と処理す ることにより酸付加塩とすることができる。 得られた化合物がカルボキシル基を 含む場合は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化ァ ルミ二ゥム、 水酸化マグネシウム、 ナトリウムアルコラ一ト等と処理することに より対応する金属塩とすることができ、 また、 必要に応じて適当な溶媒中、 トリ ェチルァミン等のァミン、 あるいはリジン等の二塩基性ァミノ酸と処理すること により対応する塩とすることができる。 また、 本発明化 1 &物の結晶が無水物であ る場合、 水、 含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、 zR和物 (1水 和物、 1 / 2水和物、 3 /4水和物など) 、 溶媒和物とすることができる。 さら に、 本発明化合物を過酸化水素、 メ夕クロ口過安息香酸などの酸化剤と常法によ り処理することにより N—ォキサイド化合物に変換することができる。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、 カラムクロマトグラフィー
法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができ る。 得られる生成物がラセミ体である場合、 たとえば光学活性な酸または塩基と の塩による分別結晶法により、 もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通す ことにより、 所望の光学活性体に分割することができる。 これらは光学活性な原 料ィ匕合物などを用いることによつても製造することができる。
本発明化合物またはその医槳上許容しうる塩は、 優れた活性化リンパ球増殖抑 制作用、 特に I L— 2、 I L一 4、 I L一 7、 I L一 9、 I L— 1 3または I L 一 1 5依存性のリンパ球増殖抑制作用を示し、 I L一 1 5および I L— 1 5によ り誘導される炎症性サイト力イン (I L— 1、 I L一 6、 I L - 1 2, I L - 1 5、 ェ L— 1 8、 T N F—ひ等) の産生をも抑制することから、 さらには I L— 1 5により誘導されるリンパ球の増殖に関与するシグナルトランスダクシヨン経 路に存在する J AK 1、 J AK 3などに代表されるチ口シンキナ一ゼのリン酸化 を抑制することも判明したことから、 各種自己免疫疾患の予防または治療に使用 することができる。 さらに詳細には、 本発明化合物またはその医薬上許容しうる 塩は、 リンパ球の増殖に起因する疾患、 特に Θ己免疫疾患、 たとえば、 慢性関節 リウマチ、 全身性紅斑性狼瘡、 ネフローゼ症候群狼瘡、 橋本甲状腺腫、 多発 硬 化症、 重症筋無力症、 I型糖尿病、 I I型成人発症型糖尿病、 ブドウ膜炎、 ネフ ローゼ症候群、 ステロイド依存性およびステロイ ド抵抗性ネフローゼ、 手掌足底 膿疱症、 アレルギー性脳脊髄炎、 ならびに糸球体腎炎等の治療および予防に使用 できる。 また、 炎症性、 増殖性および超増殖性皮膚疾患、 ならびに免疫媒介疾患 の皮膚における発症、 たとえば乾癬、 乾癬様関節炎、 アトピー性湿疹 (アトビー 性皮膚炎) 、 接触性皮膚炎、 さらには湿疹皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 偏平苔癬、 天 疱瘡、 水泡性類天疱瘡、 表皮水泡症、 じんま疹、 脈管浮腫、 脈管.炎、 紅斑、 皮膚 好酸球増加症、 ざ瘡、 円形脱毛症、 好酸球性筋膜炎および粥状硬化症の治療にも 使用できる。 本発明化合物は、 より特定的には脱毛を予防し、 毛芽を形成し、 お よび/または毛髪を発生させ、 かつ成長させることによって、 女性型もしくは男 性型脱毛症または老年性脱毛淀の治療のような毛髪の回復を行うのに使用できる c
本発明の化合物は呼吸器疾患、 たとえばサルコィド一シス、 肺繊維症、 特発性 間質性肺炎ならびに可逆的閉塞性気道疾患、 たとえば気管支喘息、 小児喘息、 ァ レルギ一性喘息、 内因性喘息、 外因性喘息および塵埃性喘息、 特に慢性もしくは 難治性喘息 (たとえば遅発性喘息および気道過敏) 、 気管支炎等を含む喘息のよ うな症状の治療にも適用可能である。 本発明化合物は虚血に関連した肝障害の治 療にも使用できる。 さらに、 特定の眼疾患、 たとえば結膜炎、 角結膜炎、 角膜炎、 春季カタル、 ベーチェット病に関連したプドウ膜炎、 ヘルぺス性角膜炎、 円錐角 膜、 角膜上皮変性症、 角膜白斑、 眼天疱瘡、 モーレン潰瘍、 強膜炎、 グレイブス 眼病、 重症眼内炎症等にも有効である。
本発明化合物は、 また、 粘膜もしくは血管の炎症 〔たとえば、 ロイコトリェン B 4媒介疾患、 胃潰瘍、 虚血性^患および血栓病に起因する血管損傷、 虛血性腸 疾患、 炎症性腸疾患 (たとえば、 クロ一ン病および潰瘍性大腸炎) 、 壊死性大腸 炎〕 、 熱性熱傷に関連した腸損傷の予防または治療にも使用できる。 本発明組成 物は間質性腎炎、 グヅドパスチヤ一症候群、 溶血性尿毒性症候群および糖尿病性 ネフ口パシーのような腎疾患;多発性筋炎、 ギランパレ一症候群、 メニエール病 および神経根症から選択される神絰病;甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病の ような内分泌疾患;純粋赤血球無形成症、 無形成貧血、 再生不良性貧血、 特発性 血小板減少性紫斑病、 自己免疫溶血性貧血、 顆粒球減少症および赤血球生成欠如 のような血液の病気;骨粗鬆症のような骨の病気;サルコィ ドーシス、 肺繊維症 および特発性間質性肺炎のような呼吸器疾患;皮膚筋炎、 尋常性白斑、 尋常性魚 鱗癬、 光アレルギ一性敏感症および皮膚 T細胞リンパ腫のような皮膚病;動脈硬 ィ匕、 大動脈炎、 結節性多発動脈炎および心筋症のような循環器疾患;強皮症、 ぺ グネル肉芽腫およびシヱ一グレン症候群のような膠原病;脂肪症;好酸性筋膜 炎;歯周疾患;ネフローゼ症候群;溶血性尿毒性症候群;ならびに筋ジストロフ ィ一の治療または予防でも使用できる。
本発明化合物は腸の炎症/アレルギ一、 たとえば C o e l i a c病、 直腸炎、 好酸球性胃腸炎、 肥満細胞症、 クローン病および潰瘍性大腸炎ならびに食品に関
連したアレルギー性疾患であって、 胃腸管には直接関係のない症状を示すもの、 たとえば偏頭痛、 鼻炎および湿疹の予防または治療にも適している。 さらに、 肝 臓再生活性および/または肝細胞の肥大および過形成を促進する活性を有するこ とから、 本発明化合物は免疫原性疾患 (たとえば、 自己免疫性肝炎、 原発性胆汁 性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝疾患) 、 部分的肝臓切除、 急性肝臓壊死 (たとえば、 毒素、 ウィルス性肝炎、 ショックまたは酸素欠乏によ . る壊死) 、 B型ウィルス性肝炎、 非 A型/非 B型肝炎および肝硬変のような肝疾 患の治療および予防に使用できる。
本発明化合物は、 また、 悪性関節リウマチ、 アミロイド一シス、 劇症肝炎、 シ ャィ ' ドレ一ガ一症候群、 膿疱性乾癬、 ベーチヱヅト病、 全身性エリテマトーデ ス、 内分泌性眼障害、 進行性全身性硬化症、 混合性結合組織病、 大動脈炎症候群、 ゥヱゲナ一肉芽腫、 活動性慢性肝炎、 エバンス症候群、 花粉症、 特発性副甲状腺 機能低下症、 アジソン病 (自己免疫性副腎炎) 、 自己免疫性睾丸炎、 自己免疫性 卵巣炎、 寒冷血球凝集素症、 発作性寒冷血色素尿症、 悪性貧血、 成人性 T細胞白 血病、 自 ci免疫性萎縮性胃炎、 ルポィ ド肝炎、.尿細管間質性腎炎、 膜性腎炎、 筋 萎縮性側索硬化症、 リウマチ熱、 心筋梗塞後症候群、 交感性眼炎の予防または治 療に使用することができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 場合によっては他の抗リゥ マチ剤 (金剤、 ぺニシラミン、 ブシラミン、 口ベンザリツ卜、 ァク夕リット、 サ ラゾスルフアビリジンなど) 、 免疫抑制剤、 ステロイド剤 (プレドニゾロン、 メ チルプレドニゾロン、 デキサメサゾン、 ヒドロコルチゾンなど) または非ステロ イド性抗炎症薬などと一緒に使用することができる。 なお、 免疫抑制剤として特 に好ましいものは、 ァザチオアリン、 シクロフォスフアミド、 メ 卜トレキセ一ト、 ブレキナールナトリウム、 デォキシスパーガリン、 ミゾリビン、 ミコフエノール 酸 2—モルホリノエチルエステル、 シクロスポリン、 ラパマイシン、 夕クロリム ス水和物、 レフルノマイ ド、 O K T— 3、 抗 T N F—ひ抗体、 抗 I L—6抗体お よび F T Y 7 2 0 (E P 6 2 7 4 0 6 -B 1 ) から選択される。 非ステロイド性
抗炎症薬としては、 アスピリン、 インドメ夕シン、 インドメ夕シンフアルネシル、 ジクロフエナックナトリウム、 アルクロフヱナック、 アンフエナックナトリウム、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウム、 ナプロキセン、 プラノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 フルフエナム酸、 トルフ ェナム酸、 フエ二ルブタゾン、 ケトフエ二ルブ夕ゾン、 ピロキシカム、 テノキシ カム、 アンピロキシカムなどがあげられる。
前述のように、 本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩は新規作用 ¾ ^を 有し、 各種自己免疫疾患の治療に使用される既存の抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤あるいは非ステロイド性抗炎症薬などとは異なる作用機序を有する ことから、 既存の前記薬剤と併用した場合において相乗作用を示すことが期待で きる。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、 本発 明化合物を製薬上許容しうる担体 (賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 ίき解補助剤など) と混合して得られる医薬組.成物あるいは製剤 (錠剤、 ピル剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 ェ リキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤、 注射剤、 点滴用剤、 点眼剤、 眼軟膏剤、 坐剤、 軟 膏剤あるいはローション剤など) の形態で経口的または非絰ロ的に投与すること ができる。
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。 本明細書にお いて非経口とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射、 点滴法ある いは点眼法などを含むものである。 注射用調剤、 たとえば無菌注射用水性懋濁物 あるいは油性懋濁物は、 適当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当 該分野で知られた方法で調製することができる。 その無菌注射用調剤は、 たとえ ば水溶液などの非毒性の、 非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の 無菌の注射できる溶液または懸濁液であってもよい。 使 fflすることのできるベー ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液 などがあげられる。 さらに、 通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油'
を用いることができる。 このためには、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天然、 合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、 そして天然、 合成あるいは 半合成のモノ、 ジあるいはトリグリセリド類も包含される。 注射剤とする場合は、 必要により適当な懸濁化剤、 非イオン性界面活忤剤、 溶解補助剤などを併用して もよい。 直腸投与用の坐剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 たとえば、 ココアパ夕一やポリエチレングリコール類といつた常温では固体であるが、 腸管 内の温度では液体で、 直腸内で し、 薬物を放出するものなどと混合して製造 することができる。 経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル剤などの上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物は少なくとも 1つの添加物、 たとえばショ糖、 乳糖、 セルロース 糖、 マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ ート類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トラガン卜ガム類、 アラビアゴム 類、 ゼラチン類、 コラ一ゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成または半合成のボ リマー類、 またはグリセリ ド類と混合すること.ができ ¾。 そのような剤型物は、 通常のように、 さらなる添加物を含むことができ、 たとえば不活性希釈剤、 マグ ネシゥムステアレートなどの滑沢剤、 パラベン類、 ソルビン類などの保存剤、 ァ ルコルビン酸、 ひ一トコフエロール、 システィンなどの抗酸化剤、 崩解剤、 結合 剤、 増粘剤、 緩衝剤、 甘味付与剤、 フレーバー付与剤、 パーフューム剤などがあ げられる。 錠剤およびピル剤は、 さらにェンテリックコーティングされて製造す ることもできる。 絰ロ投与用の液剤は、 医藥と て許容されるェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤などがあげられ、 それらは当該分野 において通常用いられる个活性希釈剤、 たとえば水などを含んでもよい。 点眼剤 とする場合は、 水性液剤または水溶液が用いられ、 特に無菌の注射用水溶液があ げられる。 この点眼用液剤には緩衝剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。 軟 膏剤とする場合は、 油脂性基剤、 乳剤性基剤、 水溶性基剤、 懸濁性基剤などが ffl いられ、 溶解'吸収促進剤を適宜配合することもできる。 ローション剤とする場
合は、 液体媒体に分散または一部溶解させ、 乳化剤、 溶解'吸収促進剤、 粘稠化 剤および安定化剤を適宜配合することができる。
また、 本発明の一般式 (I ) により表される化合物またはその医薬上許容しう る塩は、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非ステロイド性抗炎症 薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤と併用することにより優れた治療上の効果 を期待することができる。 ここで、 「併用」 とは、 本発明化合物またはその医薬 上許容しうる塩と抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイド剤および非ステロイド 性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤との併用組成物、 および本発明化 合物またはその医薬上許容しうる塩を含む抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤の作用増 強剤としての使用を意味し、 2以上の活性成分ィ匕合物を混合し、 または混合せず に、 同時に用いる場合あるいは時間差を設けて用いる場合の両方を含み、 組み合 わせての使用および併用を含むものである。 上記一般式 (I ) により表される化 合物またはその医薬上許容しうる塩および抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非ステロイ ド性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の袭剤とを併用 することを特徴とする本発明の医薬は、 本発明一般式 (I ) により表される化合 物またはその医薬上許容しうる塩と、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイド剤 および非ステロイ ド性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤とを組み合わ せて用いる限り、 その使用形態は特に限定されない。 たとえば、 (A) —般式 ( I ) で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩、 および (B) 抗リウマ チ剤、 免疫抑制剤、 ステロイド剤および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる 1 ないし 2以上の薬剤とをそれそれ通常投与されるような製剤として配していても よいし、 それらを予め合わせた組成物であってもよい。 本発明の併用医薬として は、 例えば、 一般式 (I ) により表される化 物またはその医薬上許容しうる塩 と、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非ステロイ ド性抗炎症薬か ら選ばれる 1ないし 2以上の薬剤とを、 公知の製剤学的製造法に準じ、 所望によ り薬学的に許容され得る希釈剤、 賦形剤などを用い、 混合して一剤とす^か、 そ
れぞれを別途、 所望により薬学的に許容され得る希釈剤、 賦形剤などを用い各製 剤とするか、 またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み 合わせ製剤 (セット、 キット、 パヅク) としてもよい。 例えば、 本発明の併用医 薬は、 ( 1 ) 一般式 ( I ) により表される化合物またはその医薬上許容しうる塩 を含有する製剤と、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非ステロイ ド性抗炎症藥から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤の同一または別々の製剤が梱包 された組み合わせ製剤、 または (2 ) —般式 ( I ) により表される化合物または その医薬上許容しうる塩と、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非 ステロイ ド性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤とを含有する組成物と して用いることができる。
本発明の併用医薬の投与経路としては、 上記した本発明化合物の医薬の投与絰 路と同じように、 経口投与、 非絰ロ投与のいずれであってもよく、 具体的には、 対象とする疾患の部位などを考慮して決められる。 本発明化合物またはその医薬 上許容しうる塩と抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤および非ステロイド 性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤とを別途製剤化した場合、 これら は別々に、 同時に、 または時間差をおいて、 同 -対象に対して同一経路または異 なった経路で投与してもよい。 本発明の併用医薬を投与するに際し、 本発明の化 合物またはその医薬上許容しうる塩、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤 および非ステロイド性抗炎症薬から選ばれる 1ないし 2以上の薬剤は、 それぞれ 上記と同じような常法によって、 調製された剤形で投与できる。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を併用組成物として用いる場合、 その組成割合は任意の割合であるが、 併用して配合する各種薬剤の種類や力価等 の要因に応じて本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の配合量を決定す ることができる。 また、 併用医薬として用いる場合、 本発明の化合物またはその 医薬上許容しうる塩、 ならびに 用する薬剤の投与量は、 各々通常用いられる範 囲内で適宜决定されるが、 相乗効果を期待して、 各々の薬剤を単独に使用する場 合の投与量に比べて各々少ない投与量で投与することが好ましい。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬または併用医薬として用 いる場合、 その投与量は、 年齢、 体重、 一般的な健康状態、 性別、 食事、 投 時 間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている 病状の程度に応じ、 あるいは、 その他の要因を考慮して決められる。
本発明化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 低毒性で安全に使用すること ができ、.その 1日の投与量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路など によって異なるが、 たとえば非経口的には、 皮下、 静脈内、 筋肉内または直腸内 に、 約 0. 01から 10 OmgZ人 Z日、 好ましくは 0. 01から50111§1 人 /日投与され、 また、 経口的には約 0. 01から 100 Omg/人/日、 好まし くは 0. 01から 50 Omg/人/日投与されることが好ましい。
また、 一般式 (Va)、 (Vb) の化合物は新規物質であり、 一般式 (I) で 表される化合物の合成中間体として有用である。 なお、 一般式 (Va) の化合物 としては、 原料合成例 1 1で得られる化合物が好ましく、 また一般式 (Vb) の 化合物としては原料合成例 2— 9および原料合成例 12— 16で得られる化合物 が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を原料合成例、 実施例、 製剤処方例および実験例により詳細に説 明するが、 本発明はこれらより何ら限定されるものではない。
原料合成例 1 : 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [b] チォフェン一 3—力 ルポン酸
シクロへキサノン 98 g、 シァノ酢酸ェチル 1 13 g、 ィォゥ 32 gおよびビ ペリジン 85 gをェ夕ノール 25 Omlに加え、 78 ?Cで 3時間攪拌した後反応
液を冷却し、 析出した結晶を濾取した。 この結晶をテトラヒドロフラン 3 0 O m 1に加え、 さらに亜硝酸イソアミル 3 5 1 gおよびトリェチルァミン 2 0 2 と ともに室温下で 2 4時間攪拌すること【こより、 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロべ ンゾ [b ] チォフェン一3—カルボン酸ェチル 1 0 1 gを得た。 これを塩基条件 下加水分解を行うことにより、 標記化合物 8 5 gを得た。 融点: 1 7 0.〜1 7 2。C
原料合成例 2 : 5—アミノー 2—ネオペンチルォキシベンゾニトリル
2—クロロー 5—二トロべンゾニトリル 9 1 g、 ネオペンチルアルコール 5 2 gを含むジメチルホルムアミ ド溶液 3 6 4 m lに、 氷冷下 6 0 %含有水素化ナト リウム 2 7 . 8 gを添加し、 1時間攪拌した。 反応液を水に加え、 トルエンにて 抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、 酢 酸ェチル一n—へキサン混合溶媒から再結晶を行うことにより 2—ネオペンチル ォキシ一 5—二トロベンゾニトリル 1 0 5 gを得た。 続いて、 塩化アンモニゥム 1 0 gおよび鉄紛 7 5 gを水 2 8 6 m lおよびエタノール 7 5 3 m lの混合溶媒 に加え、 6 5 °Cに加熱した後、 2—ネオベンチルォキシー 5—二トロベンゾニ卜 リル 8 0 . 5 gを 2 0分かけて分割して加え、 還流温度で 3 0分間攪拌した。 反 応液を氷冷した後、 濾過し、 下溶媒を留去した。 水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 トルエンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣にジイソプロビルエーテルを加え て結晶化させ、 酢酸ェチル—n—へキサン混合溶媒から再結晶を行うことにより 標言 3化合物 7 0 gを得た。
融点: 5 5〜5 6。C
! H-NMR (270 MHz, CDCla ) (5 (ppm): 1.06 (9H, s), 3.4 - 3.5 (2H, brs), 3.61 (2H, s), 6.74 - 6.82 (3H, m)
原料合成例 3 : 5 -ァミノ一 2—フエノキシベンゾニトリル
2—クロロー 5—二トロべンゾニトリノレ 1 Q g、 フエノーノレ 5 . 7 gを用いて 原料合成例 2と同様に反応■処理を行うことにより標記化合物 3 gを得た。
融点: 8 9 °C
i H-NMR (270 MHz, CDClsMippm): 3.6 · 3.9 (2H, brs), 6.81 (lH, d, J = 1.3 Hz), 6.89 (IH, d, J = 1.3 Hz), 6.93 (IH, m), 6.98 - 7.13 (2H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.46 - 7.49 (IH, m)
原料合成例 4 : 5—ァミノ一 2—ビペリジノペンゾニトリル
2—クロロー 5—二トロべンゾニトリル 2 0 g、 ビぺリジン 9 . 3 4 gをァセ トニ卜リル 1 0 0 m lに加え、 還流温度で 1時間攪袢した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣にジィソプロビルエーテルを加えて結晶化させた後、 メタノールから再結晶 することにより 5—二トロー 2—ビペリジノベンゾニトリル 1 Ί gを得た。 続い て、 塩化アンモニゥム 1 . 6 gおよび鉄紛 8 . 4 を水4 0 1111、 エタノール 1 2 0 m lの混合溶媒に加え、 6 5。Cに加熱した。 その後、 5—ニトロ一 2—ピぺ
リジノベンゾニトリル 1 0 gを 2 0分かけて分割して加え、 還流 ί¾¾で 3 0分間 攪拌した。 反応後、 氷冷した後、 反応液を濾過した。 E下溶媒を留去し、 水酸 化ナトリウム水溶液を加え、 トルエンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。残渣にジイッブ 口ビルエーテルを加えて結晶化させ、 酢酸ェチル _ n—へキサン $昆合溶媒から再 結晶することにより標記化合物 8 . 3 gを得た。
融点: 1 4 8〜 1 4 9 °C
! H-NMR (270 MHz, CDCl3)5(ppm): 1.50 - 1.59 (2H, m), 1.71 - 1.79 (4H, m), 2.96 - 3.04 (4H, m), 3.6 (2H, brs), 6.76 - 6.90 (3H, m).
原料合成例 5 : 5—アミノー 2— (4ーヒドロキシピベリジン一 1—ィル) ベン ゾニトリル
2—クロ口一 5—二トロべンゾニトリル 3 6 g、 4ーヒドロキシビペリジン 5 0 gを用いて原料合成例 4と同様に反応 '処理を行うことにより標記化合物 2 5 gを得た。 融点: 1 4 4〜 1 4 5 °C
i H-NMR (270 MHz, CDC13 ) 5 (ppm): 1.70 - 1.79 (2H, m), 1.81 - 2.04 (2H, m), 2.78 - 2.86 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.7 - 3.8 (lH, m), 3.7 - 3.8 (2H, brs), 6.85 - 6.94 (3H, m)
原料合成例 6 : 5—ァミノ一 2— [ 4— ( 2—ヒドロキシェチル) ビぺラジン一 1—ィル] ベンゾニトリル
2 —クロロー 5—二トロべンゾニトリル 1 5 g、 ピペラジノエ夕ノール 1 6 g を用いて、 原料合成例 4と同様に反応 '処理を行うことにより、 標記化合物 1 5 gを得た。 融点: 1 3 7〜 1 3 8 °C
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 2.44 (2H, dd, J = 5.3, 6.6 Hz), 2.55 (4H, dd, J = 4.0, 5.3 Hz), 2.90 (4H, dd, J = 4.0, 5.3 Hz), 3.51 (2H, dt, J = 5.3, 6.6 Hz), 4.39 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.17 (2H, brs), 6.81 - 6.86 (2H, m), 6.93 (1H, m)
原料合成例 7 : 5—アミノー 2— [N , N—ビス (2—ヒドロキシェチル) アミ ソ] ベンゾニトリル
2 —クロロー 5—二卜口ペンゾニトリル 2 5 . 5 gおよびジエタノールァミン 1 0 2 gを甩いて原料合成例 4と同様に反応■処理を行うことにより標記化合物 2 4 gを得た。 融点: 3 8 °C
i H-NMR (270 MHz, CDCl3)d(ppm): 3.26 (4H, dd, J = 5.3, 5.9 Hz), 3.60 (4H, dd, J = 5.3, 5.9 Hz), 3.7 - 4.0 (4H, brs), 6.86 - 6.91 (2H, m), 7.10 - 7.13 (1H, m) 原料合成例 8 : 5—ァミノ一 2— (4—メチルビべラジン一 1—ィル) ベンゾニ 卜リル
2—クロロー 5—二ト口べンゾニトリル 15 gおよびメチルビべラジン 9. 8 を用いて原料合成例 4と同様に反応 '処理を行うことにより標記化合物 11. 1 gを得た。 融点: 45~46°C
原料合成例 9: 5—ァミノ一 2— [4- (2—ヒドロキシェチル) ビぺリジン一 1一ィル] ベンゾニトリル
2一クロロー 5—二トロべンゾニトリル 10 gおよびピぺリジンエタノール 2 1 gを用いて原料 成例 4と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 9. 5 gを得た。 融点: 60〜63°C
iH-NMR (270 MHz, CDCl3)d(ppm) : 1.44 - 1.53 (3H, m), 1.59 - 1.72 (4H, m), 2.92 - 2.99 (5H, m), 3.34 (2H, brs), 6.55 - 6.59 (2H, m), 6.76 - 6.81 (1H, m) 原料合成例 10 : 4一モルホリノピぺリジン
HN )-N p
トルエン 60 Omlに 1—エトキシカルボニル— 4ーピペリ ドン 250 g、 モ ルホリン 152. 0g、 p—トルエンスルホン酸 5 gを加え、 脱水を行いながら、 15時間加熱還流した。 その後、 溶媒を留去し、 得られた油状成分を氷冷下水素 化ホウ素ナトリウム 58 gを含むエタノール 1 Lの懸濁液に加え、 更に室温 10 時間攪拌した。 反応液を希塩酸にて処理した後、 EE下 媒を留去し、 これに 2 一プロパノール 2 L、 および水酸化カリウム 365 gを加え、 80°Cで 15時間 加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた油状成分を蒸留により精製するこ とにより標記化合物 168 gを得た。
沸点: 95〜100°C/1. 2mmH
i H-NMR(400 MHz, CDCla ) <5 (ppm): 1.3 - 1.4 (2H, m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.2 - 2.3 (IH, m), 2.5 ' 2.6 (4H, m), 3.1 - 3.2 (2H, m), 3.7■ 3.8 (4H, m)
原料合成例 1 1 : 4- (3, 4, 5, 6—テ卜ラ tドロー 2H—ピラン一 4ーィ ル) ピぺラジン
1—エトキシカルポ二ルビペラジン 50gおよび 2, 3, 5, 6—テトラヒド 口ピラン一 4一オン 34 gを用いて原料合成例 10と同様に反応 '処理を行うこ とにより、 標記化合物 2 lgを得た。 沸点: 95〜100°C/5mmHg iH-NMR(400 MHz, CDCl3)(5(ppm) 1.5 - 1.65 (2H, m), 1.7 - 1.8 (2H, m), 2.35 - 2.45 (IH, m), 2.45 - 2.6 (4H, m)( 2.85 - 2.95 (4H, m), 3.3 - 3.45 (2H, m), 3.95 - 4.1 (2H, m).
原料合成例 12 : 5—アミノー 2— (4—モルホリノビペリジン一 1一ィル) ぺ ンゾニトリル
2一クロロー 5—二卜口ベンゾニトリル 10 gおよび 4一モルホリノピベリジ ン 27gを用いて、 原料合成例 4と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化 合物 9. 4gを得た。 融点: 84~86°C
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de)5(ppm): 1.49 - 1.57 (2H, m), 1.86 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.20 - 2.25 (lH, m), 2.42 - 2.58 (4H, m), 2.59 - 2.64 (2H, m), 3,20 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.58 (4H, m), 5.18 (2H, brs), 6.79 - 6.80 (2H, m〉, 6.93 - 6.95
(IH, m).
原料合成例 1 3 : 5—アミノー 2— ( 1—ベンジルビペリジン一 4ーィルォキ シ) ベンゾニトリル
2—クロロー 5—ニトロベンゾニトリル 1 0 gおよび 1—ベンジルー 4—ヒド 口キシピペリジン 1 1 . 5 gを用いて原料合成例 2と同様に反応 '処理すること により油状の標記化合物 7 gを得た。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3)d(ppm): 1.80 - 1.98 (5H, m), 2.33 (2H, m), 2.70 - 2.85 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.59 (2H, brs), 4.29 (lH, m), 6.81 - 6.83 (8H, m). 原料合成例 1 4 : 5—アミノー 2— [ 4— ( 3 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一ィル) ピぺラジン一 1—ィル] ベンゾニトリル
2 _クロロー 5—ニトロべンゾニトリル 1 0 gおよび 4一 (3, 4 , 5 , 6— テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4—ィル) ビぺラジン 2 7 gを用いて原料合成例 4と同様に反応 '処珲を行うことにより標記化合物 1 0 . 5 gを得た。
融点: 1 6 2 °C
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de ) d (ppm): 1.39 · 1.43 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.38 - 2.50 (IH, m), 2.52 · 2.63 (4H, brs), 2.86 - 2.97 (4H, brs), 3.28 (2H, dd, J = 11.2, 11.7 Hz), 3.88 (2H, d, J = 9.7 Hz), 5.19 (2H, brs), 6.81 (2H,
brs), 6.92 - 6.94 (1H, m)
原料合成例 15 : 5_アミノー 2— (3—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルプロポ キシ) ベンゾニトリル
2—クロロー 5—二トロベンゾニ卜リル 1 Ogおよび 2, 2—ジメチルー 1, 3—プロパンジオール 5. 7 gを用いて原料合成例 2と同様に反応'処理を行う ことにより、 淡黄色液体 7. 2 gを得た。 得られた液体を塩ィ匕水素 /2—プロパ ノール溶液にて処理し塩酸塩とした。 融点: 194~196°C
原料合成例 16 : 5—ァミノ一 2— (4ービベリジノビべリジン一 1一ィル) ぺ ンゾニトリル
2—クロロー 5—ニトロペンゾニトリル 3. 9 g、 ピベリジノビペリジン 7. 2 を用いて原料合成例 4と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 6. 2gを得た。 融点: 134~135°C
原料合成例 17 : 6—イソプロピルチェノ [2, 3 -b] ピリジン一 2—カルボ ン酸
(1) 米国特許第 5, 001, 137号 (1991年 3月 19曰) に従い合成 した 3—シァノ一6—イソプロビル一 2—メルカプトピリジン 50g、 ナトリウ ムエトキシド 22. 9 g、 およびブロモ酢酸ェチル 34. 2mlをエタノール 5 00mlに加え、 室温で 1時間攪拌した後、 溶媒を留去し、 残渣をエタノールよ り再結晶することにより、 3—ァミノ一 6—イソプロビルチェノ [2, 3-b] ビリジン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 69. 3gを得た (融点: 161~1 62 °C) o
(2) このエステル 30 gと亜硝酸イソアミル 45. 7mlをテトラヒドロフ ラン 300mlに加え、 60°Cで 2時間攪拌した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (移動相;クロ口ホルム) にて分離精製 することにより、 6—イソプロピルチェノ [2, 3-b] ピリジン一 2—カルボ ン酸ェチルエステル 7. 1 gを得た。 融点: 73〜74°C
(3) これを常法に従い塩基性条件下加水分解を行うことにより、 標記化合物 5. 8 gを得た。 融点: 218~220°C
!H-NMR (270 MHz, DMSO-d6 ) 5 (ppm): 1.28 (6H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 - 3.25 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.32 (1H, d, J= 7.6 Hz).
原料合成例 18 : 3—ヒドロキシ一 6—イソプロビルチェノ [2, 3— b] ピリ ジン一 2—力ルボン酸メチルエステル
氷冷下、 金属ナトリウム 6. 9 gをメタノール 70mlに加え、 攪拌下チォグ リコール酸メチル 32 gを加えた後、 更に米国特許第 5, 001, 137号 (1 991年 3月 19日) に従い合成した 2—クロ口一 6—イソプロピルビリジン一 3—力ルポン酸メチルエステル 42 gをジメチルホルムアミド 17 Omlに溶解 させて加え、 室温で 2時間攪袢した。 反応液を水にて処理し、 有機層を酢酸ェチ ルにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧 下溶媒を留去し、 得られた結晶を含水メタノールより再結晶することにより、 標 記化合物 20. 9 gを得た。 融点: 80〜81°C
1 H-NMR (270 MHz, CDC13 ) 5 (ppm): 1.35 (6H, d,J = 7.2 Hz), 3.10 ' 3.25 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.44 (lH, d, J = 7.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.G Hz), 10.19 (lH, s). 実施例 1 : 3—ァミノ一N— (2, 4—ジクロ口フエニル) 一 6—メトキシベン ゾフラン一 2—カルボキサミド 1/4水和物
特開平 8 -253466に記載の方法に従い合成した 2—ヒドロキシ— 4—メ トキシベンゾニトリル 3 gをジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解させ、 これに 氷泠下 3級ブトキシカリウム 5 gを加え、 30分間攪拌の後、 2—クロ口— N—
(2, 4ージクロ口フエニル) ァセトアミドを加え、 さちに 1時間攪拌した。 そ の後、 水 20mlをカロえ、 結晶を析出させた。 この結晶をエタノール 20mlに 加え溶液とし、 これにナトリウムエトキシド 0. 6mgを添加し 78°Cで 1時間 攪拌した後、 冷却することにより標記化合物 1. 36§:を得た。
融点: 187〜 188 °C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-de)(y(ppm): 3.84 (3H, s), 6.35 (2H, brs), 6.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.07 (lH, d, J = 2.0 Hz), 7.44 (lH, dd, J = 2.6, 8.6 Hz),
7.70 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.68 (IH, brs).
実施例 2 : N- (23 4ージクロ口フエニル)一 6—メトキシー 3—ゥレイド一 1—ベンゾフラン一 2—カルボキサミド
実施例 1で得た 3—ァミノ一 N— (2, 4—ジクロロフエニル) 一6—メトキ シペンゾフラン一 2—力ルポキサミド 1/4水和物 0. 9 gをジクロロメタン 10mlに溶解させ、 さらに氷冷下、 これにクロルスルホニルイソシアナート 0. 4gを加え、 さらに室温で 1時間攪拌した。 その後、 水を加え、 析出した結晶を、 含水ジメチルホルムアミドより再結 することにより、 標記化合物 0. 3gを得 た。 融点: >260°C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-de) (5 (ppm): 3,86 (3H, s), 6.73 (2H, brs), 6.93 (IH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.48 (IH, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.73 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (lH, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (lH, d, J = 9.2 Hz), 9.03 (IH, brs), 9.94 (lH, brs). \
実施例 3 : [2- (N— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル) カル バモイル) インド一ルー 1—ィル〕 酢酸ェチル
1H—インドール一 2—力ルボン酸にジメチルホルムアミド中、 炭酸カリウム、 ブロモ酢酸ェチルを反応させることにより得られた 1— (エトキシカルボニルメ チル) インド一ルー 2—力ルボン酸 2 g、 5—アミノー 2—ネオペンチルォキシ ペンゾニトリル 1. 6g、 トリェチルァミン 2. 4 gおよびシァノリン酸ジェチ ル 2 gをジメチルホルムアミド溶液 20mlに加え、 室温にて 1時間攪拌した。 その後、 反応液を希塩酸にて処理し、 有機層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣にメタノールを加えて結晶化させ、 この結晶 を含水メタノールより再結晶をすることにより標記化合物 2. 3 gを得た。 融 点: 169~170°C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-de) 5 ( pm): 1.09 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (2H, s), 4.24 (2H, q, J= 7.3 Hz), 5.38 (2H, s), 7.04 (lH, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.22 - 7.29 (2H, m), 7.55 - 7.60 (2H, m), 7.61 · 7.64 (1H, m), 8.09 (lH, s),
10.61 (m, s).
実施例 4 : [2 - (N— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル) カル バモイル) ィンド一ルー 1一ィル] 酢酸
実施例 3で得た [2— (3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエ二ルカルパ モイル) インドールー 1—ィル]酢酸ェチル 1. 3 gを水酸化ナトリウムを用い て定法に従 口水分解することにより標記化合物 0. 4 gを得た。
融点: : I 94〜: I 95 °C
iH-NMR (270 MHz, DMSO-de)^ (ppra): 1.04 (9H, s), 3.79 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.12 - 7.18 (IH, m), 7.24 - 7.34 (2H, m), 7.13 (HI, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7:94 (IH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.07 (IH, d, J = 2.6 Hz), 10.43 (IH, s).
例 5 : N— (3 _シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル) ペンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミ ド
ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸 1. 5 gおよび 5—アミノー 2—ネ ォペンチルォキシフエ二ルペンゾニトリル 1. 7 gを用いて実施 ί列 3と同様に反 応-処理を行うことにより、 標記化台物 1. 9 gを得た。 融点: 227°C iH-NMR (270 MHz, CDCy^Cppm): 1.09 (9H, s), 3.69 (2H, s), 6.92 (lH, d, J = 9.2 Hz), 7.39■ 7.49 (2H, m), 7.78 (lH, d, J = 2.4 Hz), 7.80 - 7.89 (3H, m), 7.91 (lH,s), 8.00 (lH.brs).
実施例 6 : - (3—シァノー 4一フエノキシフエニル) 一5—フルオロー 2— メチル一 1 H—インド一ルー 3—カルボキサミド
5—フルオロー 2—メチルー 1 H—ィンドール一 3—カルボン酸 1. 2 gおよ び塩化チォニル 0. 9 gをジクロ口ェ夕ン 10mlに加え、 83°Cで 1時間攪抻 した後、 溶媒を留去した。 これに室温下、 5—アミノー 2—フエノキシベンゾニ トリル 1. 3gを含む 10mlのピリジン溶液を加え、 1時間攪拌した後、 反応 液に水を加えた。 有機層を酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燦後、 溶媒を留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、 これ を含水ジメチルホルムアミドから再結晶することにより、 標記化合物 0. 3 gを 得た。 融点: 237°C
i H-NMR (270 MHz, DMSO-de) (ppm): 2.63 (3H, s), 6.95 - 7.00 (IH, m), 7.10 - 7.12 (3H, m), 7.20 - 7.25 (IH, m), 7.34 ' 7.44 (IH, m), 7.45 - 7.56 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.84 (1H, s), 11.78 (lH, s).
実施例 7 : N- (3—シァノー 4ーピペリジノフエニル) ベンゾ [b] チォフエ ン一 2—カルボキサミ ド
ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボン酸 1· 7 gおよび 5-ァミノ一 2—ピ ペリジノベンゾニトリル 2. 0 g,を用いて実施例 6と同様に反応 -処理を行うこ とにより、 標記化合物 1. Ogを得た。 融点: 219〜245。C
実施例 8 : N— [3—シァノー 4- (4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル) フ ェニル] —5—フルオロー 2 _メチル一1H—インドール一 3—力ルポキサミド
5—フルオロー 2—メチルー IH—インドール—3—カルボン酸 0. 9 gおよ び 5—アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル) ペンゾニトリル 1. lgを用いて実施例 6と同様に反応'処理を行うことにより標記ィ匕合物 0. 6 g を得た。 融点: 169〜171°C
iH-NMR (270 MHz, DMSO-de)(5(ppm) : 1.53 - 1.66 (2H, m), 1.88 - 1.91 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.83 - 2.91 (2H, m), 3.29 - 3.35 (2H, m), 3.62 - 3.69 (IH, m), 4.71 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.96 (IH, dt, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.17 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.43 - 7.48 (IH, m), 7.86 (lH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.05 (IH, d, J = 2.6 Hz), 9.63 (1H, s), 11.74 (lH, s).
実施例 9 : N- (3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエニル) 一5—フルォ ロー 2—メチルー 1H—インド一ルー 3—カルボキサミド 1Z4水和物
5—フルオロー 2—メチル一 1 H—インド一ルー 3—カルボン酸 1 gおよび 5 一アミノー 2—ネオペンチルォキシベンゾニトリル 1 . l gを用いて、 実施例 6 と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 0 . 6 gを得た。
融点: 1 6 9〜: L 7 1 °C
i H-NMR (270 MHz, CHaOD) ά (ppm): 1.10 (9H, s), 3.72 (2H, s), 6.91 (IH, dt, J = 2.6, 6.6 Hz), 6.97 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (IH, dd, J = 4.6, 8.6 Hz), 7.41 - 7.46 (IH, m), 7.80 (1H, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 7.87 (lH, d, J = 2.6 Hz), 8.38 (IH, s), 10.82 (IH, s).
¾ί¾例 1 0 : [ 3— (N— (3—シァノー 4一 (4ーヒドロキシビペリジン一 1 一^ Tル) フエニル) 力ルバモイル) — 5—フルオロー 2—メチルインドール一 1 —ィル]酢酸.
5—フルオロー 2—メチル一: L.H—インドール一 2—カルボン酸にジメチルホ ルムアミド中、 炭酸カリウム、 ブロモ酢酸ェチルを反応させることにより得られ た 1一 (エトキシカルボニルメチル) 一 5—フルオロー 2—メチル一インドール — 2—力ルボン酸 3 g、 および 5—アミノー 2— ( 4—ヒドロキシビペリジン一 1一ィル) ベンゾニトリル 3 . 2 gを用いて実施例 3および 4と同様に反応 '処 理を行うことにより標記化合物 1 . 4 gを得た。
融点: > 2 5 0 °C
ュ H NMR (270 MHz, DMSO-d6) (5 (ppm): 1.59 · 1.66 (2H, m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.73 - 2.91 (2H, m), 3.30 - 3.34 (2H, m), 3.63 - 3.69 (IH, m),
4.6 - 4.7 (IH, brs), 5.10 (2H, s), 7.02 (lH, dt, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.17 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 2.6, 9.9 Hz), 7.52 (lH, dd, J = 4.6, 9.2 Hz), 7.86 - 7.90 (IH, m), 8.07 (IH, d, J = 2.6 Hz), 9.86 (IH, s).
実施例 1 1 : N— [ 3—シァノ一4一 (4一 (2—ヒドロキシェチル) ビペラジ ン一1—ィル) フエニル] ペンゾ [ b ] チォフェン一 2—カルボキサミド
ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸 1 gおよび 5—アミノー 2— [ 4 - ( 2—ヒドロキシェチル) ビぺラジン一 1—ィル] ベンゾニトリル 1 . 2 gを用 いて、 実施例 6と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 0 . 8 gを得 た。 融点: 2 3 8〜2 3 9。C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-de) d (ppm): 2.45 - 2.52 (2H, m), 2.59 - 2.61 (4H, m), 3 11 - 3.14 (4H, m), 3.55 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.43 (lH, t, J = 5.9 Hz), 7.21 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.91 (IH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.96 - 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (lH, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, s), 10.63 (IH, s).
実施例 1 2 : N - [ 3—シァノ一4— ( 4ーヒドロキシビペリジン一 1一ィル) フエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミド
ベンゾ [b ] チォフェン一 2—カルボン酸 4 gおよび 5—ァミノ一 2— ( 4—
ヒドロキシピペリジン一 1—ィル) ペンゾニトリル 4 gを用いて実施例 6と同様 に反応 -処理を行うことにより、 標記化合物 2. 8gを得た。
融点: 224〜225°C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-de) d (ppm)--1.54 - 1.67 (2H, m), 1.88 - 1.92 (2H, m), 2.86 - 2.91 (2H, m), 3.27 - 3.38 (2H, m), 3.44 - 3.71 (1H, m), 4.74 (1H, d, J - 4.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.45 - 7.54 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.98 - 8.07 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (1H, s), 10.62 (1H, brs).
実施例 13 : N— [3—シァノ一4一 (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル) フエニル] —N—メチルベンゾ 「b]チォフェン一 2—力ルポキサミド
実施例 12で得た N— [3—シァノ一4一 (4-ヒドロキシビペリジン一 1— ィル) フエニル] ベンゾ [b]チォフェン一 2—カルボキサミド 2. 0g、 第 3 級プチルジメチルシリルクロリド 0. 9 gおよびイミダゾール 0. 4gをジメチ ルホルムアミ ド 20mlに加え、 室温卞 12時間攪拌した。 その後、 反応液を水 にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を炭酸水素ナトリウム水 溶液にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得 られた残渣をジメチルホルムアミドに溶解させ、 氷冷下水素化ナトリウム 0. 2 g (60%含有) を加え 1時間攪袢した後、 ヨウ化メチル 0. 6gを加え、 更に 1時間攪拌した。 反応液を水にて処理し、 有機層をトルエンにて抽出した。 抽出 物を水洗後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣にテ卜ラブチルアンモニゥムフロリド 0. 93 gおよびテトラヒドロフラン 15mlを加え、 60°Cで 4. 5時間攪袢した。 その後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (移動相: クロ口ホルム) にて分離精製することにより、 標記化合物 0. 8gを得た。 融
点: 211~212°C
!H-NMR (270 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 1.15 - 1.67 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.92 - 3.16 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35 - 3.44 (2H, m), 3.61 - 3.72 (IH, m), 4.74 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.14 (lH, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.34 - 7.40 (2H, m), 7.53 (IH, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 7.76 - 7.80 (IH, m), 7.84 (lH, d, J = 2.6 Hz), 7.90 (IH, d, J = 7.9 Hz).
例 14: 1 - (2—ァセチルォキシェチル) 一 N— (3—シァノ一4一ネオ ペンチルォキシフエニル) 一 5—フルオロー 2—メチルインドール一 3—カルボ キサミド
実施例 9で得た N— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエ ル)一 5— フルオロー 2—メチル一1H—インド一ルー 3—カルボキサミド 1/4水和物 0. 8g、 炭酸カリウム 0. 2 gおよび酢酸 2—ブロモェチル 0. 4gをジメチ ルホルムアミ ド 5mlに加え、 40
DCで 3時間攪拌した。 その後、 反応液を水に て処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー (移動 相:クロ口ホルム) にて分 «|製することにより、 標記化合物 0. 3gを得た。 融点: 124〜 125 °C
iH-NMR (270 MHz, CDCI3) (5 (ppm): 1.10 (9H, s), し 99 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.32 - 4.38 (4H, m), 6.94 (lH, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (lH, dt, J = 2.6, 6.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 4.6, 9.2 Hz), 7.40 (lH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.50 (IH, brs), 7.74 (lH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.82 (IH, d, J = 2.6 Hz).
実施例 15 : [3- (N- (4- [N, N—ビス (2—ヒドロキシェチル) アミ ノ] —3—シァノフエニル) カルパモイル) 一 5—フルオロー 2—メチルインド 一ルー 1一ィル] 酢酸 1/2水和物
5—フルオロー 2—メチルインド一ルー 3—力ルボン酸 1. 0 gおよび 5—ァ ミノ一 2— [N, N—ビス (2—ヒドロキシェチル) ァミノ] ペンゾニ卜リル 0. 9 gを用いて実施例 3および 4と同様に反応 '処理を行うことにより標記化合物 0. 6^を得た。 融点: 150〜153
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-de) d (ppm): 2.55 (3H, s), 2.67 (2H, s), 3.45 (4H, t,
J = 5.9 Hz), 3.56 (4H, t, J = 5.9 Hz), 5.09 (2H, brs), 7.02 (lH, dt, J = 2.6, 6.6
Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.44 (lH, dd, J = 2.6, 9.9 Hz), 7.49 - 7.54 (lH, m),
7.77 - 7.82 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.79 (1H, s).
実施例 16 : N— [4— (N, N—ビス (2—ヒドロキシェチル) ァミノ) 一 3 一シァノフエニル] ペンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミ ド 1/4水和 物
ペン、 J [b] チォフェン一 2—カルボン酸 1. 0 gおよび 5—アミノー 2— [N, N—ビス (2—ヒドロキシェチル) ァミノ] ベンゾニトリル 0. 9 gを用
G6
いて実施例 6と同様に反応 ·処理を行うことにより標記化合物 0. 3 gを得た。 融点: 1 6 3〜1 6 8。C
ュ H-NMR (400 MHz, DMSO-de)5 : 3.49 (4H, t, J =5.9 Hz), 3.55 (4H, t, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, bra), 7.19 (IH, d, J = 9.3 Hz), 7.45 - 7.51 (2H, m), 7.79 (IH, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 7.98 (lH, d, J = 3 Hz), 7.99 - 8.01 (IH, m), 8.04 - 8.06 (IH, m), 8.30 (IH, s), 10.54 (lH, brs)
実施例 1 7 : N— [3—シァノ一4— (4—メチルビべラジン一 1—ィル) フエ ニル] ペンゾ 「b] チォフェン一 2—カルボキサミ ド
ベンゾ [b] チォフェンー2—力ルボン酸 1. 3 gおよび 5—アミノー 2— (4—メチルビべラジン一 1—ィル) ペンゾニトリル 1. 6 gを用いて、 実施例 6と同様に反応 -処理を行うことにより、 標記化合物 1. 0 gを得た。
融点: 2 63〜2 64°C
1 H-NMR (270MHz, D SO-ds)5 : 2.24 (3H, s), 3.13 - 3.14 (4H, m), 3.34 - 3.35 (4H, m), 7.21 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.90 - 7.93 (IH, m), 8.00 - 8.08 (2H, m), 8.09 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, s), 10.64 (lH, s).
実施例 1 8 : N— [3—シァノー 4一 (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル) フエニル ] —4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロペンゾ [b] チォフェン一 3—カル ボキサミド
4, 5, 6, 7—テトラヒドロペンゾ [b] チォフェン一 3—力ルボン酸 1. 2 gおよび 5—ァミノ一 2— (4—ヒドロキシビペリジン一 1—ィル) ベンゾニ トリル 1. 3 gを用いて実施例 6と同様に反応 ·処理を行うことにより標記化合 物 1. 2 gを得た。 融点: 172〜1 73°C
iH-NMR (270MHz, DMSO-de)(5 : 1.55 - 1.63 (2H, m), 1.64 - 1.80 (4H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 2.7 - 2.8 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.29 - 3.34 (2H, m), 3.65 - 3.68 (IH, m), 4.70 (IH, m), 6.98 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 7.92 (lH, s), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.10 (IH, s):
実施例 1 9 : N- [3—シァノ一4一 (4- (2—ヒドロキシェチル) ピペリジ ンー 1—ィル) フエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミ ド
ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルポン酸 1. 5 gおよび 5—ァミノ一 2— [4- (2—ヒドロキシェチル) ビぺリジン一 1—ィル] ベンゾニトリル 1. 4 gを用いて、 実施例 6と同様に反応 '処理を行うことにより標記化合物 0. 8 g を得た。 融点: 2 18°C
1H NME (270MHz, DMSO-d6)(5 : 1.31- 1.40 (2H, m), 1.42 - 1.45 (2H, m), 1.50 - 1.60 (IH, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.73 - 2.89 (2H, m), 3.38 - 3.46 (4H, m), 4.39 - 4.42 (1H, m), 7.21 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.54 (2H, m), 7.89 - 7.92
(IH, m), 7.92 - 8.00 (IH, m), 8.03 - 8.07 (lH, m), 8.08 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.23 (IH, s), 10.62 (1H, s)
麵例 20 : N- { 3—シァノー 4一 [4- (2—ヒドロキシェチル) ピベリジ ンー 1一ィル] フエ二ル} ペンゾ [b] フラン一 2—カルボキサミド
ベンゾ [b] フラン一 2—力ルボン酸 2 gおよび 5—ァミノ一 2— [4— (2 —ヒドロキシェチル) ビぺリジン一 1—ィノレ]ペンゾニトリル 3 gを用いて実施 例 7と同様に反応'処理を行うことにより、 標記化合物 0. 5 gを得た。
融点: 2 14°C
iH-NMR (270MHz, CDC^d : 1.40 - 1.75 (5H, m), 1.85 (2H, d, J= 12.5 Hz), 2.80 (2H, t, J= 11.9 Hz), 3.57 (2H, d, J= 12.5 Hz), 3.75 (2H, m), 7.02 (IH, d, J = Hz), 7.30 - 7.36 (IH, m), 7.47 (lH, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (lH, s), 7.57 (lH, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 7.70 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (lH, dd, J = 2.6, 8.6 Hz), 7.92 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.28 (lH, s)
実施例 2 1 : N— [3—シァノー 4— (4—モルホリノビべリジン一 1一ィル) フエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルポキサミド 1塩酸塩
ベンゾ [b] チォフェン _ 2—カルボン酸 1 gおよび塩化チォニル 0. 9 gを ジク Π口ェ夕ン 10mlに加え、 83でで 1時間攪袢した後、 溶媒を留去した。
G9
これに室温下、 5—アミノー 2— ( 4—モルホリノビべリジン一 1一ィル) ベン ゾニトリル 1 . 3 gを含む 1 0 m lのピリジン溶液を加え、 1時間攪拌した。 そ の後、 反応液に水を加え、 有機層を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。残渣に希塩酸を加え結晶ィ匕させ、 こ れを含水メタノールから再結晶することにより、 標記化合物 0 . 3 gを得た。 融 点: > 2 7 0 °C
^ H-NMR (400MHz, DMSO-de)^ : 1.70 - 1.85 (2H, m), 2.12 - 2.30 (3H, m), 2.40 - 2.55 (4H, m), 2.71 - 2,80 (2H, m), 3.42- 3.50 (4H„ m), 3.55 - 3.62 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 - 7.44 (2H, m), 7.87 (lH, dd, J = 1.9, 9.2 Hz), 7.92 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.92 (lH, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (lH, d, J = 1.9 Hz), 8.28 (IH, s), 10.67 (IH, s)
実施例 2 2 : 3—クロロー N— 〔3—シァノ一4— ( 4一モルホリノピペリジン 一 1—ィル) フエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミド
3—クロ口べンゾ [b ] チォフェン一2—カルボン酸 1 . l gおよび 5—アミ ノー 2— (4—モルホリノビペリジン一 1一ィル) ペンゾニトリル 1 . 5 gを用 いて実施例 6と同様に反応 '処理を行うことにより、 標記化合物 1 . 3 gを得た。 融点: 2 2 7〜2 2 8 °C
!H MR (400MHz, DMSO-de)(5 : 1.55 - 1.59 (2H, m), 1.90 (2H, d , J = 11.3 Hz), 2.28 - 2.31 (lH, m), 2.49 - 2.52 (4H, m), 2.80 (2H, dd, J = 11.3, 11.7 Hz), 3.50 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.52 - 3.60 (4H, m), 7.21 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.62 - 7.64 (2H, m), 7.85 (lH, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.9, 5.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (IH, dd, J = 2.9, 5.8 Hz), 10.65 (lH, s).
実施例 23 : 'N- [3—シァノー 4一 (4ーピベリジノビペリジン一 1—ィル) フエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミド 1/5水和物
ベンゾ 〔b] チォフェン一 2—力ルボン酸 1. 0 gおよび 5—アミノー 2— (4ーピベリジノビぺリジン一 1一ィル) ベンゾニ卜リル 1. 4 gを用いて実施 例 6と同様に反応■処理を行うことにより、 標記化合物 0. 6 gを得た。
融点: 275 °C
!H-NMR (400MHz, DMSO-de)^ : 1.38 - 1.42 (2H, m), 1.45 - 1.52 (4H, m), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.83 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.33 - 2.39 (lH, m), 2.47 - 2.51 (4H, rn), 2.77 (2H, dd, J = 11.3, 11.8 Hz), 3.51 (2H, d, J= 12.2 Hz), 7.20 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.46 - 7.53 (2H, m), 7.89 (lH, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.01 (2H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 8.08 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (lH, s), 10.63 (lH, s).
実施例 24 : N- [4- ( 1一ベンジルピペリジン一 4一ィルォキシ)一3—シ ァノフエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルポキサミ ド
ペンゾ [b] チォフェン一 2—カルボン酸 0. 7 gおよび 5—アミノー 2— (1一ペンジルビべリジン一 4一ィルォキシ) ベンゾニトリル 1. 2 gを用いて、 実施例 6と同様に反応 '処理を行うことにより、 標記化合物 0. 6 gを得た。 融 点: 206 °C
! H-NMR (400MHz, DMSO-de) d : 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.93 - 1.96 (2H, m), 2.29 - 2.33 (2H, m), 2.62 - 2.68 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.60 - 4.63 (IH, m), 7.23 - 7.33 (5H, m), 7.37 (lH, d, J = 9.3 Hz), 7.48 - 7.53 (2H, m), 7.92 (IH, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 8.01 - 8.03 (2H, m), 8.08 (lH, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (lH, s), 10.64 (IH, s). 実施例 2 5 : N— [ 4 - ( 1—ベンジルビペリジン一 4—ィルォキシ) 一3—シ ァノフエニル] ペンゾ [ b ] フラン一 2—力ルポキサミド
ベンゾ [ b ] フラン一 2—カルボン酸 1 · 2 gおよび 5—アミノー 2— ( 1— ペンジルピペリジン一 4一ィルォキジ) ペンゾニトリル 2 . 2 gを用いて、 実施 例 6と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合 3 gを得た。
融点: : I 7 5 °C
L H NMR (400MHz, DMSO- : 1.68 - 1.72 (2H, m), 1.94 - 1.97 (2H, m), 2.29 - 2.33 (2H, m), 2.49 - 2.52 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.60 - 4.63 (lH, m), 7.23 - 7.28 (IH, ra), 7.32 - 7.40 (5H, m), 7.50 - 7.54 (IH, m), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 7.83 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.5, 9.2 Hz), 8.14 (lH, d, J = 2.5 Hz), 8.43 (IH, s), 10.70 (lH, s).
実施例 2 6 : N— [ 3—シァノ一4一 (4— ( 3, 4 , 5, 6—テトラヒドロー 2 H—ビランー 4—ィル) ピぺラジン一 1一ィル) フエニル] ベンゾ [ b ] チォ フェン一 2—カルボキサミド
ベンソ し チォフェン一 2—力 ボン酸 0. 4 gおよび 5—アミノー 2— [4 - (3 , 4 , 5 , 6—テトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィル) ピぺラジン ― 1—ィ'ル] ペンゾニトリル 0. 6 gを用いて実施例 6と同様に反応 ·処理を行 うことにより、 標記化^ 1)0. 6 gを得た。 融点: > 2 8 5°C
lH-NMR (270 MHz, D SO-dG)(S : 1.41 - ,1.47 (2H, m), 1.75 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.42 - 2.50 (lH, m), 2.63 - 2.70 (4H, m), 3.30 - 3.35 (4H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.2 Hz), 7.22 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.46 - 7.53 (2H, m), 7.91 (IH, dd, J二 2.4, 8.8 Hz), 8.02- 8.08 (2H, m), 8.10 (lH, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (IH, s), 10:60 (lH, brs).
実施例 2 7 : N— (3—シァノ一4一ネオベンチルォキシフエニル)一 6—イソ プロビルチェノ [2 , 3— b] ビリジン一 2—カルボキサミド
6—イソプロピルチェノ [2, 3— b] ビリジンー2—力ルボン酸 2 gおよび 5—アミノー 2—ネオペンチルォキシベンゾニトリル 1. 9 gを用いて実施例 6 と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 0. 6 gを得た。
融点: 244〜2 45°C
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-deM : 1.04 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.13 - 3.23 (IH, m), 3.80 (2H, s), 7.28 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.45 (lH, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (IH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 8.06 (lH, d, J = 2.6 Hz), 8.25 (lH, s), 8.34 (IH, d, J = 8.6 Hz), 10.66 (IH, brs).
実施例 28 : N- (3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル) 一 3—ヒド 口キシー 6—イソプロビルチェノ [2, 3-bl ピリジン一 2—カルボキサミド
3—ヒドロキシー 6—イソプロビルチエノ [2, 3— b] ピリジン一 2—カル ボン酸メチル 1. 6 gおよび 5—アミノー 2—ネオペンチルォキシペンゾニトリ ル 2 · 6 gを 170 °Cで 2時間攪拌した。 その後、 反応液を希塩酸にて処理し、 有機層を酢酸ェチルにて抽出した。 抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた結晶を含水ジメチルホル ムアミドから再結晶することにより標記化^ jO. 6 gを得た。
融点: 211〜 212 C
1H-NMR (270 MHz, 0Ό3ΟΌ)δ : 1.10 (9Η, s), 1.37 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.10 - 3.22 (IH, m), 3.72 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (IH, dd, J = 2.6, 9.2 Hz), 7.91 (lH, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (IH, brs), 8.30 (lH, d, J = 8.6 Hz).
実施例 29 : N- [3—シァノ一4— (2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロ ポキシ) フエニル] ベンゾ [b] チォフェン一 2—カルボキサミ ド
ペンゾ [b] チォフェン一 2—力ルポン酸 0. 77g、 5—アミノー 2 (2: 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロポキシ) ベンゾニ卜リル 1塩酸塩 1. 0 g およびトリェチルァミン 0. 6 m を用いて »例 6と同様に反応 ·処理を行う ことにより、 標記化合物 0. 45 gを得た。
融点: 188〜189°C
1 H-NMR (400 MHz, DMSOde) : 0.96 (6H, s), 3.32 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.86 (2H, s), 4.70 (IH, t, J = 5.8 Hz), 7.29 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.0 - 8.1 (3H, m), 8.33 (lH, s), 10.65 (lH, brs). 実施例 30 : N- [3—シァノー 4一 (2, 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロ ポキシ) フエニルベンゾ 「b] フラン一 2—カルボキサミド
ペンゾ [b] フラン一 2—力ルボン酸 0. 7 g、 5—ァミノ一 2— (2, 2— ジメチルー 3—ヒドロキシプロポキシ) ベンゾニトリル 1塩酸塩 1. およ びトリエチルァミン 0. 6 mlを用いて実施例 6と同様に反応 '処理を行うこと により、 標記化合物 0. 26 gを得た。 融点: 199〜201°C
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-deid : 0.95 (6H, s), 3.31 (2H, s), 3.84 (2H, s), 4.69 (IH, s), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (IH, t, J = 6.8 Hz), 7.51 (lH, t, J = 6.8, Hz), 7.7 - 7.85 (3H, m), 7.95 - 8.05 (IH, m), 8.1 - 8.2 (IH, m), 10.69 (IH, brs). 実施例 31 : N— [3—シァノ一4— (2, 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロ ポキシ) フエニル] —4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾ [b] チォフェン一 3—カルボキサミ ド
4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [b] チォフェン一 3—力ルボン酸 0. 78 g、 5—アミノー 2— (2, 2—ジメチル一3—ヒドロキシプロポキシ) ベ
ンソニトリル 1塩酸塩 1. 0 gおよびトリェチルァミン 0. 6·πι1を用いて実 施例 6と同様に反応'処理を行うことにより、 標記化合物 0. 87 gを得た。 融 点: 148〜150°C
1 H-NMK (400 MHz, DMSO-c )5 : 0.94 (6H, s), 1.7 · 1.8 (4H, m), 2.7 - 2.8 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.68 (1H, s), 7.22 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (lH, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (lH, s), 10.12 (lH, brs).
実施例 32: N- [3—シァノー 4一 (4ーヒドロキシビペリジン一 1一ィル) フエニル] ナフ夕レン一 2—カルボキサミ ド
ナフ夕レン一 2—カルボン酸 0. 44g、 5—ァミノ一2— (4—ヒドロキシ ピぺリジン一 1一ィル) ベンゾニトリル 0. 5 gを用いて実施例 6と同様に反 応 '処理を行うことにより、 標記化合物 0. 58gを得た。
融点: 183〜: I 85°C
iH-NMR (400 MHz, DMSO-de)d : 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.85 - 2.95 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.65 - 3.70 (lH, m), 4.74 (lH, d, J = 4.4 Hz), 7.23 (IH, d' J = 8.8 Hz), 7.6 - 7.7 (2H, m), 7.9 - 8.2 (6H, m), 8.57 (IH, s), 10.55 (1H, brs).
実施例 33: N- [3—シァソ一4一 (4—ヒドロキシビペリジン一 1—ィル) フエ二ル] — 1, 2, 3, 4—デトラヒドロナフ夕レン一 2—カルボキサミ ド
1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフ夕レン一 2—力ルボン酸 0. 45 g\ 5- アミノー 2— (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル) ベンゾニトリル 0. 58 gを用いて実施例 6と同様に反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 0. 57 gを得た。 融点: 163〜: I 65°C
iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)<5 : 1.5 - 1.6 (2H, m), 1.7 - 1.8 (lH, m), 1.8 - 1.9 (2H, m), 2.0 - 2.1 (lH, m), 2.55 - 2.65 (lH, m), 2.8 - 2.95 (6H, m), 3.2 - 3.3 (2H, m), 3.6 - 3.7 (IH, m), 4.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.05 - 7.1 (4H, m), 7.16 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.99 (IH, s), 10.13 (lH, brs).
上記の原料合成例、 実施例と同様にして、 以下の化合物を製造することができ る。
実施例 34 : N- [3—シァノー 4一 [4- (3, 4, 5, 6 -テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル) ビぺラジン一 1—ィル] フエニル] ベンズイミダゾ一 ルー 5—'カルボキサミ ド
実施例 35 : N— [3—シァノ一4— (4—モルホリノビペリジン一 1—ィル) フエニル] ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボキサミド
実施例 36 : N— [3—シァノ一4一 [4一 (2—ヒドロキシェチル) ビペラジ ンー 1—ィル] フエニル] ペンズイミダゾール— 5—カルボキサミ ド
実施例 37 : N— (3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル) ベンズイミ ダゾ一ルー 5—カルボキサミド
実施例 38 : N- [3—シァノー 4— [4— (3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル) ピぺラジン一 1—ィル] フエニル] — 1—ペンゾビラ ン一 4 (4H) —オン一 2—カルボキサミ ド
実施例 39 : N- [3—シァノー 4— (4一モルホリノピぺリジン一 1一ィル) フエニル Ί —1一べンゾピラン一 4 (4H)一オン一 2—力ルポキサミ ド 実施例 40 : N— [3—シァノ一4— [4一 (2—ヒドロキシェチル) ビペラジ ン一 1一ィル] フエニル]一 1一ペンゾピラン一 4 (4H) —オン一 2—力ルポ
キサミド
実施例 41 : N— (3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル)一 1—ベン ゾピランー4 (4H) —オン一 2^カルボキサミド
¾¾例42 : N- [3—シァノー 4— [4— (3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4一ィル〉 ビぺラジン一1—ィル] フエニル] クマリン一 3—力 ルポキサミ ド
実施例 43 : N- [3—シァノ一4— (4—モルホリノビべリジン一 1—ィル) フエニル] クマリン一 3—カルボキサミド
実施例 44 : N— [3—シァズ一4一 [4- (2—ヒドロキシェチル) ビペラジ ンー 1一ィル] フエニル] クマリン一 3—カルボキサミド
実施例 45 : N— (3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエニル) クマリン一 3—カルボキサミド
難例 46 : N— [3—シァノ一4一 [4— (3, 4, 5, 6—デトラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル) ビぺラジン一 1一ィル] フエニル] —3, 4—メチレ ンジォキシベンズアミ ド
¾6¾例47 : N— [3—シァノー 4— (4一モルホリノビペリジン一 1—ィル) フエニル] 一 3, 4—メチレンジォキシペンズアミド
実施例 48 : N- [3—シァノー 4一 [4- (2—ヒドロキシェチル) ピベラジ ン一 1一^ Tル] フエニル] —3, 4—メチレンジォキシベンズアミド 実施例 49 : N- (3—シァノ一4一ネオペンチルォキシフエニル)一3, 4— メチレンジォキシベンズアミ ド
実施例 50 : N— [3—シァノー 4一 [4— (3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル) ビぺラジンー1一ィル] フエニル] キノキサリン一 2 一カルボキサミ ド
実施例 51 : N— [3—シァノ一4一 (4一モルホリノビペリジン一 1一ィル) フエニル] キノキサリン一 2—力ルポキサミ ド
実施例 52 : N- [3—シァノー 4一 [4— (2—ヒドロキシェチル) ピペラジ
ンー 1一ィル] フエニル] キノキサリン一 2—カルボキサミ ド ■ 実施例 53 : - (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル) キノキサリ ンー 2—力ルポキサミド
実施例 54 : N— [3—シァノ一4— [4一 (3, 4, 5, 6—テ卜ラヒドロー 2H—ピラン一 4一ィル) ピぺラジン一 1一ィル] フエ ル] —イソキノリン一 3—カルボキサミド
実施例 55 : N- [3—シァノ一4— (4—モルホリノビべリジン一 1—ィル) フエニル]一イソキノリン一 3—力ルポキサミ ド
実施例 56 : N- [3—シァノ一4— [4- (2—ヒドロキシェチル) ピペラジ ンー 1一ィル] フエニル] —イソキノリン一 3—カルボキサミ ド
実施例 57 : N— (3—シァノー 4一ネオペンチルォキシフエニル) 一イソキノ リン一 3—カルボキサミド
実施例 58 : N— [3—シァノー 4— [4— (3, 4, 5, 6—テトラヒドロー
2H—ピラン一 4一ィル) ビぺラジン一 1—ィル] フエ二ル] — 4 メ トキシキ ノリン一 2—カルボキサミ ド
実施例 59 : N— [3—シァノー 4一 (4—モルホリノピペリジン一 1—ィル) フエニル] 一 4ーメトキシキノリン一 2—カルボキサミ ド
実施例 60 : N- [3—シァノー 4— [4- (2—ヒドロキシェチル) ビペラジ ン一 1一ィル] フエニル] —4ーメトキシキノリン一 2—カルボキサミ ド 実施例 61 : N- (3—シァノー 4—ネオペンチルォキシフエニル) 一4—メト キシキノリン一 2—カルボキサミド '
実施例 62 : N- [3—シァノー 4— [4- (3, 4, 5, 6—テ卜ラヒドロ一 2H—ビランー 4—ィル) ビぺラジン一 1—ィル] フエニル] —4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチェノ [2, 3-c] ピリジン一 2—カルボキサミド 実施例 63 : N— [3—シァノ一4一 ( 4—モルホリノビべリジン一 1一ィル) フエニル] —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [2, 3-c] ビリジン一 2 一カルボキサミ ド
-¾&|例64 : N- [3—シァノ一4— [4一 (2—ヒドロキシェチル) ピペラジ ンー 1一ィル] フエニル] —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [2, 3- c] ピリジン一 2—カルボキサミ ド
実施例 65 : N— (3—シァノ一4—ネオペンチルォキシフエニル)一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [2, 3— c] ビリジン一 2—カルボキサミ ド 上記実施例 34から 65の化 ^ )の構造式を以下に示す。
90/T0df/X3d
Z8
ZS890/T0df/X3d
製剤処方例 1
(mg
本発明化合物 10. 0
乳糖 109. 6
微結晶セルロース 27. 4
軽質無水ケィ酸 1. 5
ステアりン酸マグネシウム 1. 5
150. 0 (1錠)
本発明の化合物 30 g、 乳糖 328. 8 gおよび微結晶セルロース 82. 2 g を混合する。 混合物をローラ一コンパクタ一を用いて圧縮成形し、 フレーク状圧 縮物を得る。 ハンマーミルを用い、 フレーク^] Ϊ縮物を粉砕し、 粉砕品を 20メ ッシュ篩を用いて篩過する。 篩過品に軽質無水ケィ酸 4. 5 gおよびステアリン 酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 混合した。 混合品を直径 7. 5mmの曰杵を用 いて打錠し、 一錠重量 15 Omgの錠剤 3000錠を得る。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩の薬理活性は、 インビトロ (in vitro) における抗原あるいはマイ ト一ジェンで活性されたマウス、 ラヅト、 ィ ヌ、 サルあるいはヒトのリンパ球の増殖反応、 IL— 2、 IL— 4、 IL一 7、 I L一 9、 I L- 13あるいは I L一 15などのサイトカインに依存性のリンパ 球増殖反応、 あるいは IL— 15、 リポポリサヅカライドなどの添加によってリ ンパ球、 マクロファージ、 樹状細胞などから誘発される TNF— «、 1L— 1、 IL— 6、 IL一 12、 IL一 15、 I L一 18などの炎症性サイト力インの産 生試験などを用いることによって、 その抑制作用を評価することができる。 本発 明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記インビトロ試験において、 0. 001〜 100 /Mの濃度で、 化合物非添加の対照群に比べて有意な抑制作用を 示す。
また、 本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩のインビボ (in. vivo) における薬理作用については、 マウス、' ラット、 ィヌあるいはサルに、 ゥシまた
は適当な哺乳類由来の I I型コラーゲンをフロイントの完全アジュパントととも に免疫することによって誘発される I I型コラーゲン誘発関節炎を用い、 本発明 の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、 静脈内、 腹腔内、 皮下、 あるいは経 口投与することによって、 その抑制作用を評価することができる。 また、 上記試 験以外に、 ラヅトあるいはマウスにおけるアジュバント関節炎、 実験的脳眷髄炎 などの自己免疫疾患モデルにおいても、 同様の評価が可能である。 さらに、 ヒト における全身性ェリテマト一デスに類似した自己免疫疾患を自然発症する MR L /Mp J— lpr/lprマウス、 (NZBxNZW) F lマウス、 あるいは BX SBマウスを用いることによって、 ル一ブス腎炎に伴うタンパク尿の発現、 抗 DNA抗体 リウマトイド因子、 抗赤血球抗体、 抗 I I型コラーゲン抗体など の抗自己抗体の産生量、 炎症部位への活性化リンパ球の浸潤および増殖、 生存曰 数などを指標として、 本発明の化合物またはその医槳上許容しうる塩の自己免疫 疾患に対する治療効果を評価することができる。 本発明の化 ^またはその医薬 上許容しうる塩は、 上記インビポ薬理試験において、 0. 1〜: I00mg/kg 体重を静脈内、 腹腔内、 皮下あるいは経口投与した場台、 媒体のみを投与した対 照群に比べて有意な抑制作用あるいは治療効果を示す。 以下に実験例をあげて説 明する。
実験例 1:フォルポ一ルー 12—ミリスティトー 13—アセテート (PMA)お よびカルシウムィオノフォア A 23187で刺激されたラヅトリンパ球の増殖に 対する作用
培地としては、 RPMI 1640培地 (シグマ社製) を用い、 硫酸カナマイシ ン 60 g/mlおよびペニシリン Gカリウム 100単位/ mlを添加し、 さら に、 56 °Cで 30分間の非働化処理をした牛胎児血清 (FCS、 ギブコ社製) を 10%加えて試験に使用した。 また、 本発明の化合物またはその医薬上許容しう る塩は、 ジメチルスルホキシドに溶解させた後、 10%FCS含有 RPMI 16 40培地で目的の濃度に希釈して試験に使用した。
6週齢の雄性 F 344ラヅトまたは L EWラヅト (日本チャールズリバー株式
会社) から脾臓を無菌的に摘出して、 RPMI 1 640培地中で、 ピンセットを 用いてほぐした後、 脾細胞の単一細胞浮遊液を調製した。 0. 83%の塩化アン モニゥム水溶液と pH 7. 65の Tr i s— HC1緩衝液を 9対 1で混合した溶 液を用いて、 低張処理することによって溶血させた後、 ナイロンゥ一ルカラムを 通過させることによって得られたナイ口ン非付着性の T細胞濃縮分画を使用した。 10%FCS含有 RPMI 1640培地培地を使用して調製した細胞浮遊液を 5 X 105 細胞/ゥエルで、 平底の 96ウェルマイク口テストプレートに添加した。 さらに、 0· 0001〜 100 Mの濃度の本発明の化合物またはその医薬上許 容しうる塩、 1 Ong/mlの: PMAおよび 10 Ong/mlの A23187を 添加し、 37。C、 5%二酸化炭素、 9 5%空気の条件下で 44時間培養した。 埼 養終了後、 卜リチウムチミジン (比活性: 185GBq/mmo l、 アマシャム フアルマシアバイオテク社製) を 18. 5kBq/ゥエル添加し、 37°C、 5% 二酸化炭素、 9 5%空気の条件下でさらに 4時間培養した。 その後、 セルハ一ベ スターを使用して細胞をグラスファイバーフィル夕一に回収し、 プレート用シン チレ一シヨンカウン夕一 (マイクロべ一夕 1460) を使用して、 細胞内に取 り込まれた放射活性を測定し、 卩^[八ぉょび八23187の刺激によって誘導さ れたラットリンパ球の増殖を測定した。 すなわち、 各種濃度の本発明の化合物を 添加したゥエルのリンパ球へのトリチウムチミジンの取り込み量 (cpm) の平 均値から、 下記の式を用いて抑制率を箅出した。
抑制率 (%) X100
また、 トリチウムチミジンの取り込み量 (cpm) の平均値または抑制率を縦 軸に濃度を横軸にプロヅ卜することによって得られた用量反応曲線をもとに、 非 線形回帰によって対照群の 5 0%の値に抑制する化合物の濃度 (IC
5Q) を求め
た。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 ヒ記インビトロ試験におい て、 化合物非添加の対照群に比べて、 有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示し、 具体的には実施例 6、 実施例 11、 実施例 20および実施例 28の化合物め I C DO 値は、 それそれ 0.
および 2. 0 μ.Μ であった。
実験例 2: IL— 2依存性のマウス CTLL一 2細胞、 D 10. G4. 1細胞あ るいは ΗΤ 2細胞の I L— 2、 I L一 4、 I L一 7、 I L— 9、 I L— 13ある いは I L— 15依存性の増殖に対する作用
培地としては、 RPMI 1640培地 (シグマ社製) を用い、 硫酸力'チマイシ ン 60〃g/mlおよびペニシリン Gカリウム 100単位/ mlを添カ卩し、 さら に、 56。Cで 30分間の非働化処理をした牛胎鬼血清 (FCS、 ギブコ社製) を 10%加えて試験に使用した。 また、 本発明の化合物またはその医薬上許容しう る塩は、 ジメチルスルホキシドに溶解させた後、 10%FCS含有 RPMI 16 40培地で目的の濃度に希釈して試験に使用した。
I L一 2依存性のマウス CTLL— 2細胞、 D 10. G4. 1細胞あるいは H T 2細胞 (アメリカンタイプカルチャーコレクションから購入) を使用して、 I L— 2、 I L一 4、 IL一 7、 IL—9、 I L— 13あるいは I L一 15依存性 の増殖を、 細胞内への卜リチウムチミジンの取り込み量を指標として測定した。
CTLL— 2細胞、 D 10. G4. 1細胞あるいは H T 2細胞を 10 %F C S および 5 X 10'SMの 2—メルカプトエタノールを含有する RPMI 1640 培地で 105 細胞/ mlの濃度に調製し、 96ウェルマイク口テストプレートを 用いて 104 細胞/ゥエルになるように添加した。 さらに 0. 01〜10ng/ mlのリコンビナントヒト、 サルあるいはマウス I L一 2、 IL— 4、 IL— 7、 IL-9、 I L- 13あるいは I L一 15 (ゲンザィム /テクネ社製) と 0. 0 001〜 100 Mの濃度の本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩を添 加し、 37。 (:、 5%二酸化炭素、 95%空気の条件下で 20〜 92時間培養した c
培養終了後、 トリチウムチミジン (比活性: 185GBq/mmo l、 アマシャ ムフアルマシアバイオテク社製) を 18. 5kBq/ゥエル添加し、 37。C、 5%二酸化炭素、 95%空気の条件下でさらに 4時間培養した。 その後、 セルハ —ぺス夕一を使用して細胞をグラスファイバ一フィル夕一に回収し、 プレート用 シンチレ一シヨンカウン夕一 (マイクロべ一夕 1460) を使用して、 細胞内 に取り込まれた放射活性を測定し、 IL— 2、 IL— 4、 IL一 7、 IL一 9、 IL- 13あるいは I L一 15依存性 T細胞増殖を測定した。 すなわち、 各種濃 度の本発明の化合物を添加したゥエルのリンパ球へのトリチウムチミジンの取り 込み量 (cpm)の平均値から、 下記の式を用いて抑制率を算出した。 r 化合物を添加したゥエルの; 活性(cpm)
抑制率 (%) = X100
化合物非添加のゥエルの放射活性 (cpm) また、 トリチウムチミジンの取り込み量 (cpm)の平均値または抑制率を縦 軸に濃度を横軸にプロ、ソトすることによって得られた用量反応曲線をもとに、 非 線形回帰によって対照群の 50%の値に抑制する化合物の濃度 (IC5o) を求め た。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記インビトロ試験におい て、 ィヒ合物非添加の対照群に比べて、 有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示した c 実験例 3 :マウスマクロファージあるいはマクロファージ様細胞株 J 774 A. 1細胞からの IL—1、 IL— 6、 IL一 12、 IL—15、 IL— 18、 TN F— αの産生に対する作用
培地としては、 RPMI 1640培地 (シグマ社製) を用い、 硫酸カナマイシ ン 60〃g/mlおよびペニシリン Gカリウム 100単位 /mlを添加し、 さら に、 56。Cで 30分間の非働化処理をした牛胎児血清 (FCS、 ギブコ社製) を 10%加えて試験に使用した。 また、 本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、 ジメチルスルホキシドに溶解させた後、 10% 3含有1^?1^116 40培地で目的の濃度に希釈して試験に使用した。
7週齢の雄性 C 57BL/6マウス (日本チヤ一ルスリバ一株式会社) に 1 0%プロテオスペプトン (ディフコ社製) 溶液を腹腔内投与し、 その 4日後に腹 腔内浸出細胞を回収し、 24ゥエルプレートで 1時間インキュベートした後、 浮 遊細胞を除去してマクロファージとして使用した。 上述の操作によって得られた マクロファージあるいはマウスマクロファージ様細胞株の J 774A. 1 (ァメ リカンタイプカルチャーコレクションから購入) の単一細胞層 (モノレイヤー) に、 0. 1〜 10 g/mlのリポボリサッカライド (ディフコ社製) あるいは 0. 01〜: I OngZmlのリコンビナントヒト、 サルあるいはマウス I匸一 1 5 (ゲンザィム社製) と 0. 0001〜 100 zMの濃度の本発明の化合物また はその医薬上許容しうる塩を添加し、 37で、 5%二酸化炭素、 95%空気の条 件下で 12〜96時間培養した。 培養終了後、 培養上清を回収し、 酵素抗体法 (EL I SA) によって、 上清中に産生された I L— 1、 IL一 6、 IL一 12、 IL一 15、 I L— 18、 TNF-αを定量することによって、 サイト力イン産 生抑制作用を評価した。 また、 上清中に産生きれた IL一 1、 IL一 6、 I L- 12、 IL一 15、 IL— 18、 TNF— α:の活性については、 依存性細胞株を 用いたバイオアツセィでも評価した。 さらに、 細胞中の総 RN Αを回収し、 リバ —ストランスクリプ夕一ゼーポリメラ一ゼチェーンリアクション (RT— PC R)法によって、 当該サイ トカインの mRNAを増幅させた。 各種サイ トカイン mRNAの発現量は、 ヒポキサンチンーグァニンフォスフオリボシルトランスフ エラ一ゼを対照の mRNAとして、 半定量し、 サイトカイン産生の指標とした。 各種濃度の本発明の化合物を添加した場合のサイ トカイン産生量あるいは mRN A発現量の平均値から、 下記の式を用いて抑制率を算出した。 '
C 化合物を添加した場合のサイ ト力イン産生量 抑制率 (%) = 1— 1X100
化合物非添加の場合サイ トカイン産生量
また、 サイ卜力イン産生量の平均値または抑制率を縦軸に濃度を横軸にプロッ トすることによって得られた用量反応曲線をもとに、 非線形回帰によつて対照群 の 50%の値に抑制する化合物の濃度 (IC50) を求めた。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記インビトロ試験におい て、 化合物非添加の対照群に比べて、 有意でかつ濃度依存的な抑制作用を示した。 実験例 4 : J A リン酸化に対する作用
マウス T細胞株である CTLL— 2細胞、 D 10. G4. 1細胞あるいは HT —2細胞を、 リコンビナントサル IL一 15あるいはリコンビナントマウス IL ― 2の存在化で 24時間培養した。 その後、 リシス用の緩衝液の添加によって得 られた細胞のリセートを、 抗 JAK3抗体 (UBI社製) あるいは抗 JAK1抗 体 (サン夕クル一ズ社製) およびプロテイン Aァガ口一スを使用して 4。Cで 2時 間混合することによって免疫沈降させた。 免疫沈降させたタンパクを 7. 5%S DSポリアクリルアミドゲル電気泳動した後、 PVDFメンブレンフィル夕一に 転写しウェス夕ンブロヅティングを行った。 すなわち、 スキムミルクでブロッキ ングした後、 抗リン酸化チロシン抗体 (4 G10、 UBI社製) でプロヅトして、 さらにペルォキシダ一ゼ標識抗ィムノグロプリン抗体を添加し、 基質を加えて発 色させてバンドを検出した。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記ィンビ卜口試験におい て、 J AK 1あるいは J AK 3のリン酸化を濃度依存的に抑制することが判明し た。
実験例 5 : DBAZ1 Jマウスにおける I I型コラーゲン誘発関節炎に対する作 用
ゥシ I I型コラーゲン (コラーゲン技術研修会から購入) 100〜200〃g を、 結核死菌 H 37Raを含むフロイントの完全アジュパント (シグマ社製) と 混合して作製したェマルジヨンを、 6〜7週齢の雄性 DBA/1 Jマウス (日本 チヤ一ルスリバ一株式会社) の尾根部皮下に、 3週間.間隔で 2回免疫することに よって関節炎を発症させた。 本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、
0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁または溶解させて、 0 . 0 1〜1 0 O mg/k g体重の用量で、 経口ゾンデを用いて、 初回免疫曰から 6週 間反復経口投与した。 本モデルにおいて、 四肢の関節炎の症状については、 それ ぞれ、 以下の判定基準に基づいて 0から 4のスコアで評価した。 なお、 それぞれ のマウスの関節炎のスコアは、 四肢のスコアの合計で表し (最大: 1 6点) 、 総 合スコアが 1点以上の場合に、 関節炎を発症したと判定した。
また、 マウスの四肢の厚さを、 それそれノギスを使用して測定し、 四肢の厚さ の合計を求めて、 関節炎の指標とした。 さらに、 軟 X線撮影装置ソフテックス
(ォ一ミック社製) を使用して、 四肢のレントゲン写真を撮影し、 関節破壊の程 度を評価した。
関節炎のスコア、 四肢の厚さの合計および関節破壊スコアについては、 各群
( n = 5〜1 0 ) ごとに平均値および標準誤差で表し、 媒体のみを投与した群を 対照として、 ノンパラメトリヅクあるいはパラメトリヅクダネヅト法で統計解析 し、 P値が 0 . 0 5以下の場合、 有意であると判定した。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記ィンビボ試験において、
0. 1〜1 O O mg/k g体重の反復経口投与で、 発症した関節炎の重篤度、 四 肢の腫脹および関節破壊を、 媒体のみを投与した対照群に比べて、 有意でかつ用 量依存的に改善し、 関節炎の発症および進行を著明に抑制することが明らかとな つた。
これに対し、 バイオオーガニヅク 'アンド 'メディシナル 'ケミストリ 'レ夕 —ス (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) 、 第 8卷、 f 8 7 ~ 2
792頁 (1998年) に記載された 1— (4—フルオロフヱニル) 一 N— (4 ートリフルォロメチルフヱニル) 一 5—メチルビラゾールー 4—カルボキサミド は、 1 OmgZkg体重の反復経口投与で、 発症した関節炎の重篤度、 四肢の腫 脹および関節破壊を改善せず、 3 Omg/kg体重の反復経口投与で死亡例が確 実験例 6:全身性エリテマトーデス自然発症モデル MRLZMp J— lpr/1 p rマウスのループス腎炎に対する作用および延命効果
雄性の生後 8〜16週齢の1^111^/1^ <1—1 11/1 1¾マゥス (日本チヤ —ルスリバ一株式会社) に、 本発明め化合物またはその医薬上許容しうる塩を、 0. 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懋濁または溶解させて、 0. 0 1〜10 Omg/kg体重の用量で、 絰ロゾンデを用いて、 毎日反復経口投与し た。 投与期間中の生存率を記録するとともに、 絰時的に および探尿して血漿 中の抗核抗体価、 リウマチ因子および尿中のタンパク量を測定した。 本発明の化 合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記インビボ試験において、 0. 1〜1 OOmgノ kg体重の反復経口投与で、 タンパク尿の発現率および尿中のタンパ ク濃度が著明に低下し、 MRL/MpJ— lpr/lprマウスのル一ブス腎炎 の発症の抑制および症状の改善を認めた。 また、 本発明の化合物またはその医薬 上許容しうる塩は、 MRLノ MpJ— lpr/lprマウスに長期間投与するこ とによって延命効果を示すことも確認された。
実験例 7:卵白アルブミン誘発マウス二相性耳浮腫に対する作用
卵白アルブミン 10〃g (シグマ社製) および lmgの水酸化アルミニウムゲ ルをふくむ生理食塩水 0. 5mlを 6~7週齢の雄性 BALB/cマウス (日本 チヤ一ルスリパー株式会社) の腹腔内に、 2週間間隔で?回免疫した。 その 1週 間後に、 卵白アルブミン 10〃gをマウスの耳介部に皮下注射してチャレンジす ることによって、 チャレンジの 1時間後および 24時間後に二相性の浮腫を伴う 二相性耳浮腫を誘発させた。 本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 0. 5%ヒドロキシプロビルメチルセルロースに懸濁または溶解させて、 0. 0
l〜100mgZkg体重の用量で、 経口ゾンデを用いて、 初回免疫日から 3週 間反復経口投与した。 本モデルにおいて、 マウスの耳介の厚さを、 ダイアル式ゲ —ジを使用して測定し、 耳浮腫の指標とした。
耳介の厚さについては、 各群 (n=5〜10) ごとに平均値および標準誤差で 表し、 媒体のみを投与した群を対照として、 ダネヅ卜法で統計解析し、 p値が 0. 05以下の場合、 有意であると判定した。 ·
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記ィンビボ試験において、 0. 1〜 10 Omg/kg体重の反復絰ロ投与で、 チャレンジの 1時間後の即時 相および 24時間後の遅発相の双方の浮腫の誘導を、 媒体のみを投与した対照群 に比べて、 有意かつ用量依存的に抑制し、 2型ヘルパー T細胞が関与するアレル ギー反応を抑制することが示唆された。
実験例 8 : ラット実験的自己免疫性脳脊髄炎に対する抑制作用
ミエリン塩基性タンパク (シグマ社製) 100 gと結核死菌 H37Raを含 むフロイントの完全アジュバント (シグマ社製) と混合して作製したェマルジョ ン 0. 1mlを、 6週齢の雌性 LEWラヅ トの右後肢足 皮内に免疫し、 免疫後 の身体症状の絰時的変化を以下の 6段階の基準に従つて評価した。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記インビボ試験において、 0. 1〜: I 00 mg/k g体重の 20日間反復経口投与で、 自己免疫性脳脊髄炎 の発症および進行を顕著に抑制することが確認された。
実験例 9 :併用効果試験
ケ一ハン等 (B. D. Kahan et al. ) の方法 〔トランスプランテ一ション (Transplantation) 第 5 5卷、 8 4 9 ~ 9 0 0頁 (1 9 9 3年) 〕 に準じて、 試験化合物 (2剤以上) をそれぞれの単独投与した時の用量反応曲線に基づいて 併用群の効力を計算し、 コンビネイシヨン -インデックスの値を求める。 コンビ ネイシヨン -インデヅクスの値が 1の時は相加作用を、 コンビネィシヨン 'イン デヅクスの値が 1より小さい時は相乗作用を、 コンビネイシヨン .インデックス の値が 1より大きい時には拮抗作用を示すものと定義する。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、 上記併用効果試験において、 抗リウマチ剤、 免疫抑制剤、 ステロイ ド剤または非ステロイ ド性抗炎症薬から選 択される 1ないし 2以上の薬剤と併用した場合、 コンビネーションインデックス の値が 1より小さいことから、 相乗作用を示すことが確認された。
実験例 1 0 :毒性試験
単回投与毒性試験では、 雌雄 SD系ラヅト (3匹/群) およびビーグル犬 (1 匹/群) に被験化合物を投与して死亡例の有無、 一般状態および体重を指標とし、 単回投与における毒性を評価する。 また、 反復投与毒性試験では、 雌雄の SD系 ラヅ 卜 (6匹 Z群) および雌雄ビーグル犬 (2匹/群) に被験化合物を 2週間反 復投与して、 一般状態、 体重、 摂餌量、 血液学的検査、 血液生ィ匕学的検査、搬 重量および剖検 (病理組織検査を含む) を指標とし、 反復投与における被験化合 物の毒性を評価する。 .
実験例 1 1 :ラッ卜におけるパイオアべィラビリティ一の評価
SD 系雄性ラット (1群 4匹) に被験化合物を静脈内投与および経口投与した 後、 経時的に採血し、 血漿中薬物濃度を高速液体クロマトグラフを用いて測定す る。 次式によりバイオアベイラビリティ一 (BA) を算出する。
経口投与時の AUC 静脈内投与時の投与量
X X I 00 (%) 静脈内投与時の AU C 経口投与時の投与量
AUC:血漿中濃度—時間曲線下面積 産業上の利用可能性
上記薬理試験、 毒性試験等から明らかなように、 本発明の化合物または の医 薬上許容しうる塩は、 優れた活性化リンパ球増殖抑制作用、 特に IL一 2、 I L —4、 IL— 7、 IL一 9、 I L一 13または I L— 15依存性のリンパ球増殖 抑制作用を示し、 かつ、 I L一 15および I L一 15により誘導される炎症性サ イ ト力インの産生をも抑制すること、 さらに関節炎モデル、 自己免疫疾患モデル においても優れた効果を示すことから、 各種自己免疫性疾患の予防または治療剤 として有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2000-241934を基礎としており、 それらの内容は本明細書に全て 含されるものである。