WO2002011734A1 - Compositions pharmaceutiques aqueuses - Google Patents

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WO2002011734A1
WO2002011734A1 PCT/JP2001/006805 JP0106805W WO0211734A1 WO 2002011734 A1 WO2002011734 A1 WO 2002011734A1 JP 0106805 W JP0106805 W JP 0106805W WO 0211734 A1 WO0211734 A1 WO 0211734A1
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temperature
acid
preparation
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Hidekazu Suzuki
Takahiro Wada
Masanobu Kirita
Masanobu Takeuchi
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Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the gelation temperature is sufficiently low and it is liquid at the time of administration, but the gelation rate is high and the viscosity increases quickly after administration, and
  • the present invention relates to an antibacterial aqueous pharmaceutical composition and an aqueous pharmaceutical composition having high drug use efficiency by staying at a site for a long time.
  • aqueous solutions such as methinoresenorelose (MC), hydroxypropynolemethinoresenorelose, and polybutyl alcohol have the property of gelling and increasing viscosity at a certain temperature or higher. .
  • Japanese Patent No. 2729859 discloses that a 2 w / v% aqueous solution has a viscosity of 13 to 1200 OmPas at 20 ° C. and a methinoresenorelose of 0.2 to 2. 2 to 2.3 w / V%, and addition of polyethylene glycol (PEG) 0.5 to 13 wZv% to lower the gelation temperature to around human body temperature (40 ° C or less) Have been successful.
  • PEG polyethylene glycol
  • the characteristics of this formulation are that it is administered as a liquid before administration, and is chewy, and gels at body temperature after administration, increasing the viscosity, improving the retention of the drug at the administration site and improving the bioavailability (BA) of the drug It has the advantage.
  • the present inventor has applied the thermogelling preparation described in Japanese Patent No. 2729859 to a new quinolone antibacterial agent such as ofloxacin which is a synthetic antibacterial agent. And tried. However, when comparing the ophthalmic ophthalmic ophthalmic solution prepared according to the thermogelling composition described in Japanese Patent No. 2729859 with a commercially available ophthalmic ophthalmic ophthalmic solution, it was found that the ophthalmic kinetics of ooxacin was relatively low. No difference was seen. Summary of the Invention
  • the gelation temperature is sufficiently low and it is liquid at the time of administration, but the gelation rate is high and the viscosity increases quickly after administration, and It is an object of the present invention to provide an antibacterial aqueous pharmaceutical composition and an aqueous pharmaceutical composition having high drug use efficiency by staying at a site for a long time.
  • the present invention is 2w / v. /. Methylcellulose whose viscosity at 20 ° C of the aqueous solution is 12 mPas or less 2.8 to 4 wZv%, citric acid 1.5 to 2.3 w / v%, polyethylene glycol 2 to 4 wZv%, and An antibacterial aqueous pharmaceutical composition containing 0.1-0.5 wZ V% of off-mouth xanthine.
  • the antibacterial agent contained in the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not limited to ofloxancin, but may be other antifungal agents such as lepofloxacin and moxifloxacin hydrochloride.
  • the present invention also provides a methyl cellulose having a viscosity of 12 mPas or less at 20 ° C. of a 2 w / v% aqueous solution of 2.3 to 8 wZv%, a polycarboxylic acid or lactic acid 0.14 to 4 wZv%, and / or polyethylene glycol 0. 5 ⁇ 1 3 w Bruno V 0/0, and an aqueous pharmaceutical composition comprising an effective amount of an agent.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention is a gelled preparation containing ofloxancin as an active ingredient.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention is a methylcellulose having a viscosity of not more than 12 mPas at 20 ° C of a 2 w / v% aqueous solution, 2.8 to 4 w / v%, citric acid 1 5 ⁇ 2.3 w / v%, and polyethylene glycol 2 ⁇ 4 wZv% It contains.
  • Patent No. 2729 859 discloses that a 2 w / v% aqueous solution has a viscosity at 20 ° C. of 13 to 12000 mPas in methinoresenorelose 0.2 to 2.lwZv% and citrate 1.2.
  • PEG polyethylene glycol
  • methylcellulose having a viscosity of 12 mPas or less at 20 ° C of a 2 w / V% aqueous solution was used, and citric acid and polyethylene dalicol were added at a specific ratio. It has been found that by mixing the compound with the above, an aqueous pharmaceutical composition having a high efficiency of use of the active ingredient can be obtained because it is liquid at the time of administration, does not vary in dosage, and has a low gelation temperature and a high gelation rate. .
  • Viscosity at 20 ° C for 2 w / v 0/0 aqueous solution of methylcellulose used in the present invention preferably, 3 ⁇ 5 m P a ⁇ s der.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains 2.8 to 4 w / v% of methylcellulose whose viscosity at 20 ° C of a 2 wZ V% aqueous solution is 12 mPa ⁇ s or less. 2. If it is less than 8 wZv%, the gelling temperature will not fall sufficiently and the increase in viscosity due to body temperature will be insufficient, and if it exceeds AwZv, the viscosity will increase and it will be difficult to administer a fixed amount. For example, when used as an eye drop, it may adhere to the periphery of the eye and give an unpleasant sticky feeling. For example, the feeling of use may be poor depending on the administration site, and it may be difficult to prepare a large amount.
  • the methyl cellulose used in the present invention preferably has a methoxyl group content of 26 to 33%.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains 1.5 to 2.3 wZv% of citric acid. If it is less than 1.5 wZv%, the gelation temperature will not be sufficiently lowered, and if it exceeds 2.3 w / v%, the irritation will be too strong when administered to the eye, which is not preferable.
  • citric acid may be blended in the form of its salt. In this case, the amount is determined in terms of acid.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains polyethylene glycol at 2 to 4 w / V%. Have. If it is less than 2 w / v ° / 0 , the gelling temperature will not fall sufficiently, and if it exceeds 4 wZ, the viscosity will increase, making it difficult to administer a certain amount. In some places, it may be uncomfortable and sticky, causing poor feeling of use.
  • the polyethylene glycol used in the present invention is not particularly limited, and any polyethylene glycol can be used as appropriate.
  • PEG-200, -3 600, -1, 000, 1-1, 540,- 2 000, 1 4,000,-
  • Macrogono 00 one 300, one 400, -600,-1,500, one 1, 540, 000, one 4,000,000 (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • the weight average molecular weight of the polyethylene glycol used in the present invention is 30 (preferably 000. If it is less than 300, the osmotic pressure is increased, and particularly in the case of eye drops, the irritation upon administration is increased. , 50,000 is preferable because it has a high viscosity in a liquid state. For example, when used as an eye drop, it becomes uncomfortable and sticky due to sticking to the eyes, leading to a deterioration in the feeling of use. More preferably, it is from 400 to 20,000 In addition, two or more kinds of polyethylene glycols are mixed to adjust the weight average molecular weight within the above-mentioned preferable range.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains 0.5% w / v of ofloxacin as an active ingredient. If it is less than 0.5 w / v%, sufficient efficacy is not achieved, and if it exceeds 0.5 w / v%, there is a problem in the stability of the preparation.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention contains ofloxacin as an active ingredient.
  • the same euquinolone antibacterial agent, lepofloxacin or mokimixin hydrochloride, can also be used as an active ingredient.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of the present invention having the above-mentioned constitution has a feature that the gelling temperature is high, a sufficient viscosity is reached at a low temperature, and the gelation rate is high;
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition of, for example, used as eye drops In this case, the drug stays on the ocular surface for a long period of time, so that the drug can be easily transferred to the ocular tissue and the drug can be used efficiently.
  • the present invention relates to a gelled preparation containing a conventionally known antifungal agent of a new quinolone such as ofloxacin as an active ingredient, which has a sufficiently low viscosity at the time of administration, does not vary in dosage, has a sufficiently low gelation temperature, and Although it was considered that there was no drug having excellent use efficiency, further studies have shown that even when other pharmaceuticals are applied to such a pharmaceutical composition as an active ingredient, a similar excellent drug is obtained. It has been found that characteristics can be exhibited. Thus, the aqueous pharmaceutical composition containing another drug as an active ingredient is also one of the present invention.
  • the composition of the aqueous pharmaceutical composition is different from the case where a new quinolone antibacterial agent such as off-mouth xacine is used as the active ingredient, and it is necessary to appropriately change the composition according to the drug to be used.
  • a new quinolone antibacterial agent such as off-mouth xacine
  • citric acid is used, but other polyvalent carboxylic acid, lactic acid or dalconic acid should be used instead of taenoic acid. It turned out that this is also possible.
  • the amount of the methylcellulose in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately set within the range of 2.3 to 8 wZv ° / o according to the drug used. If it is less than 2.3 wZv%, the gelling temperature will not fall sufficiently and the increase in viscosity due to body temperature will be insufficient.If it exceeds 8 wZv%, the viscosity will be too high and a certain amount of dose will be administered. In addition, when used as eye drops, for example, it may adhere to the periphery of the eyes and cause an unpleasant sticky feeling, and the feeling of use may be poor depending on the administration site, and it may be difficult to prepare a large amount. become.
  • the compounding amount of the polyvalent carboxylic acid, lactic acid or dalconic acid in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately set within the range of 0.14 to 4 wZv% according to the drug used. If it is less than 0.14 w / v%, the gelling temperature is not sufficiently lowered, and if it exceeds 4 w / v%, irritation becomes too strong when administered to the eye, which is not preferable.
  • polyvalent carboxylic acid used in the present invention aspartic acid, glutamic acid, Examples thereof include dalconic acid, cunic acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, and maleic acid.
  • the polycarboxylic acid may be added in the form of its salt or hydrate. In that case, the compounding amount is determined in terms of an anhydrous acid.
  • the blending amount of polyethylene glycol in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is 0.5 to 13 w / v%. If it is less than 0.5 w / v%, the gelling temperature will not be sufficiently lowered, and if it exceeds 13 w / v%, the viscosity will be too high, and it will be difficult to administer a fixed amount. For example, when used as eye drops, the feeling of use is inferior depending on the site of administration, such as the formation of an unpleasant sticky feeling by adhering around the eyes, and it is difficult to prepare a large amount. If it is within the range of 0.5 to 13 w / v%, it can be appropriately set according to the drug used.
  • a sufficiently low gelation temperature can be realized by using a polycarboxylic acid, lactic acid or dalconic acid in combination with polyethylene glycol, but as described above, depending on the contained drug, Even if polyhydric carboxylic acid, lactic acid or dalconic acid is not used in combination with polyethylene glycol, only one of them should be contained.
  • tranilast in the case of preparing a gelled product using tranilast, an antiallergic agent, as an active ingredient, tranilast forms an insoluble complex with a polycarboxylic acid such as citric acid. It is not preferred to add an acid.
  • a polycarboxylic acid such as citric acid.
  • an acid it is not preferred to add an acid.
  • methylcellulose having a viscosity of 12 mPa-s or less at 20 ° C of a 2 wZv% aqueous solution when a drug such as toralast is used as an active ingredient, polyvalent carboxylic acid or It has been clarified that the gelation temperature can be sufficiently lowered by using a predetermined amount of the above methyl cellulose and polyethylene glycol without using lactic acid.
  • the drug used in the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include chemotherapeutic drugs such as amphotericin B, miconazole nitrate, and idoxperidine; chloramphenicol / re, sodium colistin methansolephonate, and kyonolevenicillinna.
  • chemotherapeutic drugs such as amphotericin B, miconazole nitrate, and idoxperidine
  • chloramphenicol / re sodium colistin methansolephonate
  • kyonolevenicillinna examples thereof include chemotherapeutic drugs such as amphotericin B, miconazole nitrate, and idoxperidine; chloramphenicol / re, sodium colistin methansolephonate, and kyonolevenicillinna.
  • Antibiotics such as thorium and gentamicin sulfate; antiallergic drugs such as acitazanolast, ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, tranilast; betamethasone sodium phosphate, dexamethasone, fluorometron, glycyrrhizit
  • Anti-inflammatory drugs such as dipotassium acid salt, lysozyme chloride, diclofenac sodium, pranoprofen, indomethacin, conoretisone acetate, azulene, allantoin, epsilon-aminocaproic acid, prednisolone acetate, bromfenac sodium, etc .
  • miotic agents such as pilocarpine hydrochloride and carbachol Vitamins such as flavin adeyundinucleotide, pyridoxal phosphate and cyanocobalamin
  • vasoconstrictors such as naphazoline nitrate
  • a therapeutic agent for diabetic retinopathy such as acetic acid and aminoguanidine; amino acids such as sodium chondroitin sulfate and aminoethyl sulfonic acid; autonomic nervous agents such as neostigmine methyl sulfate; bifonazole Agents for parasitic dermatological diseases, such as dexamethasone, bisdecaliem acetate, clotrimazole, salicylic acid, etc .; drugs for purulent diseases, such as sulfamethoxazole sodium, erythromycin, gentamicin sulfate; indomethacin, ketoprofen, venmethasone valerate, full Antiphlogistic analgesics such as osinolone acetate; antipruritics such as diphenhydramine; local anesthetics such as proforce hydrochloride and lidocaine hydrochloride
  • Agents antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride and chlorferamine-maleate; agents for reproductive organs such as clotrimazole, naphazolyl nitrate, ketotifen fumarate and miconazole nitrate; otological agents such as tetrizoline hydrochloride; aminophylline Bronchodilators; anti-metabolites such as fluorouracil; hypnotics and sedatives such as diazepam; antipyretic analgesic and anti-inflammatory agents such as aspirin, indomethacin, sulindac, fenbutazone, ibuprofen; dexamethasone, triamcinolone, hydrocortizo Local anesthetics such as lidocaine hydrochloride; Drugs for purulent diseases such as sulfisoxazole, kanamycin, tobramycin, and erythromycin; Enoxacin, cip
  • the effective content of the drug varies depending on the type of the drug, but is generally preferably in the range of about 0.001 to 10 wZv%.
  • the application site of the antibacterial aqueous pharmaceutical composition and the aqueous pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is not intravenous.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition and the aqueous pharmaceutical composition of the present invention preferably have a pH of 3.5 to 10.
  • the pH is preferably 4.5 or more. If the pH is less than 4.5, eye irritation may become too strong. More preferably, the pH is 5.5 to 8.
  • a pharmaceutically acceptable pH adjuster may be used.
  • the pH adjuster include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, phosphoric acid, and acetic acid, and water.
  • Bases such as sodium oxide, monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine can be exemplified.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition and the aqueous pharmaceutical composition of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable buffer, salt, preservative, solubilizing agent, and the like, if necessary.
  • preservatives include, for example, invertible stones such as benzalkonium chloride, benzethodium chloride and chlorhexidine dalconate, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben, chlorobutanol, phenylbutane and the like.
  • Alcohols such as ethyl alcohol and benzyl alcohol, organic acids such as sodium dehydroacetate, sorbic acid and sorbic acid Can be used.
  • a surfactant / chelating agent may be appropriately added.
  • These components are generally used in the range of about 0.001 to 2 wZv%, preferably about 0.002 to 1wZv%.
  • buffers examples include: alkali metal salts of acids such as phosphoric acid, boric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, and carbonic acid; amino acids such as glutamic acid, epsilon aminocaproic acid, aspartic acid, glycine, arginine, and lysine. , Taurine, trishydroxymethylaminoaminomethane and the like. These buffers add to the composition the amount necessary to maintain the pH of the composition between 3.5 and 10.
  • acids such as phosphoric acid, boric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, and carbonic acid
  • amino acids such as glutamic acid, epsilon aminocaproic acid, aspartic acid, glycine, arginine, and lysine.
  • Taurine trishydroxymethylaminoaminomethane and the like.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hardened castor oil and cyclodextrin, and are used in the range of 0 to 15 w / v%.
  • the antibacterial aqueous pharmaceutical composition and the method for producing the aqueous pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited. For example, after adding citrate or polyethylene glycol to sterile purified water and dissolving it, the pH of the solution is measured. Adjust with a pH adjuster, add the drug as an active ingredient and, if necessary, a preservative, add a solution of methylcellulose in sterile purified water in advance, adjust the pH again, and add Stir the mixture while cooling up with ice. If necessary, various additives such as buffers, salts and preservatives are added after this. If the drug is hardly soluble or insoluble, suspend it or solubilize it with a solubilizer before use.
  • the gelation temperature can be sufficiently lowered even when an antibacterial agent such as ofloxacin is used as an active ingredient, thereby enhancing the efficacy and the drug dosage.
  • an antibacterial agent such as ofloxacin
  • the number of drug administrations can be expected to decrease.
  • the present invention is preferably used when the active ingredient is a synthetic antibacterial agent.
  • Test example 1
  • Methyl cellulose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Methorose (registered trademark) SM_4, a 2 w / v% aqueous solution having a viscosity at 20 ° C of 3.2 to 4.8 mPas) and polyethylene glycol (Macrogol) 4000, manufactured by NOF CORPORATION
  • sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and the mixture was dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium citrate was gradually added, and the mixture was stirred and dissolved.
  • a predetermined amount of ofloxacin ( ⁇ F LX, final blending amount of 0.3 wZv ° / o) was added, and the mixture was stirred and dispersed.
  • 1N HCl was gradually added with stirring until the whole became clear.
  • 1N HC1 was added to the mixture, and the pH was adjusted to 6.5.After that, the volume was adjusted to a predetermined volume with sterile purified water to prepare the 0.3 w / v ° / oOF LX thermogelling formulation of the present invention. did.
  • methyl cellulose is converted from SM-4 to SM-15 (Metrose (registered trademark) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and the viscosity of a 2 w / V% aqueous solution at 20 ° C is 13 to 18 mPa ⁇ Instead of s), a comparative 0.3 w / v% OFLX thermogelling preparation was prepared in the same manner as the above thermogelling preparation of the present invention.
  • the relationship between temperature and viscosity of the prepared thermogelled formulation was examined, and the viscosity at 20 ° C and the gelation temperature were determined.
  • the temperature at which the viscosity of the thermogelled preparation of the present invention was 10 OmPa ⁇ s or more was also determined. When the viscosity is lO OmPas or more, even when used as eye drops, it can remain on the eye surface for a long time.
  • the viscosity of the thermogelled preparation was measured as follows. The prepared OFLX_TG was placed in a stainless steel container for a B-type viscometer, and the container was allowed to stand in a water tank maintained at a predetermined temperature for 3 minutes.
  • the rotor of the B-type viscometer was rotated, and the viscosity was measured two minutes after the start of the rotor rotation.
  • the viscosity of the prepared OF LX-TG at each temperature was measured, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPas or more were determined.
  • Table 1 shows the formulation of the preparation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation becomes 10 OmPa as or more.
  • the viscosity at 20 ° C was lower for the thermogelled formulation of the present invention using SM-4 in all formulations, and it was used for comparison in terms of ease of handling of the formulation and less stickiness when the formulation was instilled. It was shown to be superior to the thermogelled formulation.
  • thermogelling preparation of the present invention using SM-4 has a lower gelation temperature than the comparative gelling preparation using SM-15, and is more likely to gel at body temperature. Do you get it.
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium taenoate was gradually added, followed by stirring and dissolution. Further, a predetermined amount of lepofloxacin (LVFX, final blending amount: 0.5 w / v%) was added and dispersed by stirring. To this was added 1N NaOH, the pH was adjusted to 7.8, and the volume was adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare a 0.5 wV% LVFX thermal gel formulation of the present invention.
  • LVFX lepofloxacin
  • thermogelling preparation The relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelling preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 1.0 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 2 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was 10 OmPa ⁇ s or more.
  • the LVFX-containing thermogelling formulation of the present invention was shown to be easy to handle because the viscosity at 20 ° C was less than 100 mPa ⁇ s, and to gel at 30 ° C or less.
  • the comparative thermo-gelation product containing LVFX consisting of SM-4 alone had a gelation temperature of 36 ° C despite the high concentration of SM-4 at 6.0 w_ / v%.
  • the temperature at which the viscosity of the preparation reached 10 OmPa ⁇ s or more was 40 ° C or more, it was shown that the thermal gelation behavior was not so good.
  • Table 2 Example Comparative example
  • Macrogol 4000 (W / V 2 4 2 4
  • thermogelled formulation containing Moxafu hydrochloride oxacin [Geling behavior of an example of a thermogelled formulation containing Moxafu hydrochloride oxacin]
  • a predetermined amount of SM-4 and Macguchi Gal 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, predetermined amounts of sodium citrate and lime were gradually added, and the mixture was stirred and dissolved. Further, a predetermined amount of moxifloxacin hydrochloride was added, followed by stirring and dispersion. To this is added 1N NaOH, adjusted to a predetermined pH, made up to a predetermined volume with sterile purified water, and heat-gelated moxifloxacin hydrochloride of the present invention. An agent was prepared.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 3 shows the formulation, viscosity at 20 ° C, gelation temperature, and temperature at which the viscosity of the formulation was 10 OmPas or more.
  • thermogelling formulations of moxifloxacin hydrochloride of the present invention have a viscosity at 20 ° C of less than lOOmPas, so that they are easy to handle and gel at temperatures below body temperature. It was shown to be. Table 3
  • thermogelling preparations [Various synthetic antibacterial agent-containing thermogelling preparations]
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of citric acid was gradually added and dissolved by stirring. Further, a predetermined amount of a synthetic antibacterial agent was added and dissolved by stirring. 1 N NaOH was added thereto to adjust the pH to a predetermined value, and then adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare a synthetic antibacterial agent-containing thermogelled preparation of the present invention.
  • Table 4 shows the formulation, viscosity at 20 ° C, gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was equal to or greater than lO OmPas ⁇ s.
  • thermogelling formulations of the present invention have a viscosity at 20 ° C of less than 10 OmPas, so that they are easy to handle and gel at temperatures below body temperature.
  • a predetermined amount of SM-4 and Macguchi Gal 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole became clear, a predetermined amount of citric acid or sodium citrate was gradually added, and the mixture was stirred and dissolved. Further, a predetermined amount of a glaucoma treatment drug (the drug shown in Table 5 excluding isopropyl unoprostone and nipradilol) was added and dissolved by stirring.
  • a glaucoma treatment drug the drug shown in Table 5 excluding isopropyl unoprostone and nipradilol
  • thermogelling preparation containing the therapeutic agent for glaucoma of the present invention.
  • thermogelling base 50 mL of Resquiura (registered trademark) ophthalmic solution (Ueno Pharmaceutical Co., Ltd.) was freeze-dried. 5 OmL of the above-mentioned thermogelling base was added thereto, and the mixture was stirred and dissolved under ice cooling to prepare a thermogelling preparation containing isopropyl unoprostone.
  • thermogelling preparation containing nipradilol.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 5 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was 100 mPa ⁇ s or more.
  • thermogelling preparations containing a therapeutic agent for glaucoma of the present invention have a viscosity at 20 ° C of less than lOOmPas, so that they are easy to handle and gel at a temperature lower than body temperature. Was done.
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole had become clear, a predetermined amount of sodium taenoate was gradually added, and the mixture was stirred and dissolved. A predetermined amount of an anti-inflammatory drug was added thereto, mixed well after dissolution. Further, 1N NaOH or 1N HC1 is added, and a predetermined! After adjusting to H, the volume was adjusted to a predetermined volume with sterile purified water to prepare a non-steroid anti-inflammatory therapeutic agent-containing heat-genolated preparation of the present invention.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation was 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 6 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was equal to or more than lOOmPas.
  • thermogelling preparations containing a nonsteroidal anti-inflammatory therapeutic agent of the present invention have a viscosity at 20 ° C of less than 10 OmPas, so that they are easy to handle and gel at a temperature below body temperature. It was shown that. Table 6
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium taenoate was gradually added, and the mixture was stirred and dissolved. Further, a predetermined amount of an antiallergic drug was added and dissolved by stirring.
  • 1 N NaOH or 1 N HC1 was added to adjust the pH to a predetermined value, and then adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare an antiallergic drug-containing thermogelling preparation of the present invention. .
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 7 shows the formulation, viscosity at 20 ° C., gelation temperature, and temperature at which the viscosity of the formulation was 10 OmPas or more.
  • thermogelling preparations of the present invention have a viscosity at 20 ° C of less than 10 OmPas and are easy to handle, and can gel at a temperature lower than body temperature. Indicated. Table 7
  • thermogelled preparations containing various steroidal anti-inflammatory drugs [Geling behavior of thermogelled preparations containing various steroidal anti-inflammatory drugs]
  • a predetermined amount of SM-4 and Macguchi Gal 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with water while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium citrate was gradually added, and the mixture was stirred and dissolved. Further, a predetermined amount of betamethasone sodium phosphate was added and dissolved by stirring. To this, 1N NaOH or 1N HC1 was added, and i) after adjusting to H8.0, the volume was adjusted to a predetermined volume with sterile purified water, and the betamethasone sodium phosphate-containing hot gel of the present invention was added. Preparations were prepared.
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium citrate was gradually added and dissolved by stirring.
  • 1 N NaOH or 1 N HC1 was added to adjust the pH to a predetermined value, and then adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare a heat gelling base.
  • a predetermined amount of fluorometron or prednisolone acetate was added thereto and uniformly dispersed to prepare a thermogelling preparation containing a steroidal anti-inflammatory therapeutic agent of the present invention.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 8 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was equal to or greater than lOOmPas.
  • the viscosity at 20 ° C is less than 10 OmPas, so that the handling is easy, and the temperature is equal to or lower than the body temperature.
  • Table 8 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was equal to or greater than lOOmPas.
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 400 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C. was added thereto and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium taenoate or citric acid was gradually added, followed by stirring and dissolution. Further, a predetermined amount of sodium fluorescein, gentamicin sulfate or pyrenoxine was added and dissolved by stirring.
  • 1 N or 5 N NaOH or 1 N HC1 is added, and after adjusting to a predetermined pH, the volume is adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare a drug-containing thermogelled preparation of the present invention. Made.
  • SM-4 and Macrogol 400.000 were mixed in predetermined amounts, and sterilized purified water heated to 85 ° C. was added thereto and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium citrate or citric acid was gradually added, and the mixture was stirred and dissolved. To this, 1 N NaOH or 1 N HCl was added, and the mixture was adjusted to a predetermined H; the volume was adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare a thermogelling base.
  • a predetermined amount of cyclosporin A or The drug-containing thermogel preparation of the present invention was prepared by adding cyclovir and uniformly dispersing it.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation was 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 9 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was equal to or more than 10 OmPas.
  • thermogelled preparations containing two or more drugs A predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, a predetermined amount of sodium taenoate or citric acid was gradually added, followed by stirring and dissolution. Further, a predetermined amount of the drug was added and dissolved by stirring.
  • thermogelled preparation containing two or more drugs of the present invention is prepared.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 10 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was equal to or more than lO OmPas.
  • a predetermined amount of SM-4 and 2.0 g of Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that everything is clear, A predetermined amount of sodium citrate was gradually added and dissolved. Further, 0.3 g of OF LX was added and uniformly dispersed. Here, 1N HCl was gradually added with stirring until OFLX was dissolved. After confirming that the solution became clear, adjust the pH to 6.5 with 1N HC1, adjust the total volume to 10 OmL with sterile purified water, and prepare the OFLX-containing heat gel preparation (OFLX-TG) of the present invention. Prepared.
  • the prepared OFLX-TG was kept at a constant temperature, and the relationship between the retention time and the viscosity was examined.
  • the measurement of the rate of thermal gelation of OFL X—TG was performed as follows.
  • the prepared OF LX-TG was placed in a stainless steel container for a B-type viscometer, and was inserted into a water tank maintained at 30 ° C or 34 ° C. Immediately, the rotor of the B-type viscometer was rotated, and the viscosity was measured every 30 seconds from the start of the rotor rotation. The time when the viscosity became minimum was defined as the gelation start time, and the viscosity 5 minutes after the start of gelation was measured. From this, the viscosity that increased in 5 minutes from the start of gelation was determined, and the viscosity that increased per minute was further determined, and this was defined as the thermal gelation rate.
  • Table 11 shows the OF LX-TG formulation and the thermal gelation rate at 30 ° C or 34 ° C.
  • the thermal gelation preparation of the present invention using SM-4 in any of the formulations had a higher thermal gelation rate than the comparative preparation.
  • an ophthalmic solution which gels as quickly as possible on the ocular surface, is a more preferable thermogelling preparation because the discharge speed of the drug solution is delayed.
  • thermogelled base materials containing acids other than taenoic acid [Geling behavior of thermogelled base materials containing acids other than taenoic acid]
  • a predetermined amount of SM-4 and Macrogol 4000 were mixed, and sterilized purified water heated to 85 ° C was added thereto, and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was cooled with ice while stirring. After confirming that the whole was clear, various acids shown in Table 12 were gradually added in predetermined amounts, and stirred to dissolve. Further, after adjusting the pH to 7.5 with 1N NaOH or 1N HC1, the volume was adjusted to a predetermined volume with sterilized purified water to prepare a thermogelling base containing various acids of the present invention.
  • thermogelling base containing no acid was prepared in the same manner as the thermogelling bases containing the various acids described above.
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared thermogelled preparation was examined, and the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the preparation became 10 OmPa ⁇ s or more were determined.
  • Table 12 shows the formulation of the prepared formulation, the viscosity at 20 ° C, the gelation temperature, and the temperature at which the viscosity of the formulation was 10 OmPa as or more.
  • thermogelling base containing acids shown in Table 12 has a higher gelation temperature and a temperature at which the viscosity of the formulation becomes 10 OmPas or more. It was shown that the formulation was lower and more prone to genoleich at body temperature. This suggests that a higher bioavailability can be obtained when a thermogelling preparation using the thermogelling base containing the acids shown in Table 12 is administered.
  • Table 1 2
  • the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared LVFX-TG was examined.
  • the viscosity of the LVFX-TG of the present invention at 20 ° C is 19.3 mPa ⁇ s
  • the gelation temperature is 22 ° C
  • the temperature at which the viscosity of the preparation is l O OmPas or higher is 26 ° C Met.
  • the viscosity of the comparative LV FX-TG at 20 ° C was 38. ImPas
  • the gelation temperature was 30 ° C
  • the temperature at which the viscosity of the preparation exceeded 10 OmPas was 34 ° C. Was.
  • LVFX-TG or Cravit ophthalmic solution prepared in Japanese white rabbits (male, weight 2.3-2.8 kg)
  • the solution manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd., containing LVFX 0.5%) was instilled in an amount of 50 L each, and the LVFX concentrations in the conjunctiva and aqueous humor were measured 1, 2, and 4 hours after the instillation.
  • LVFX concentration in the conjunctiva was determined as follows. The collected conjunctiva was transferred to a Spitz tube containing physiological saline, and the conjunctiva was washed by inverting and stirring. After homogenizing the washed conjunctiva, LVFX was extracted using an organic solvent, and measured by HPLC.
  • the concentration of LVFX in the aqueous humor was determined by filtering the aqueous humor and then analyzing the filtrate by HP LC.
  • the resulting LVFX concentrations in the conjunctiva and aqueous humor are shown in Tables 13 and 14, respectively.
  • the LVFX-TG of the present invention showed a significantly higher LVF X concentration in the conjunctiva at 1, 2, and 4 hours after instillation than the comparative LV FX-TG and Cravit ophthalmic solution at any time.
  • the LVFX-TG of the present invention showed a significantly higher LVFX concentration in the aqueous humor at 1, 2, and 4 hours after instillation than the Cravit ophthalmic solution, and 1 hour after instillation of the LVFX-TG for comparison. Showed significantly higher values.
  • a different LWX ophthalmic solution was applied to the left eye in an amount of 50 ⁇ L.
  • the viscosity of the prepared formulation A at 20 ° C is 20.
  • ImP as, gelation temperature is 2
  • the viscosity of the prepared formulation B at 20 ° C is 1 2.
  • ImP as and the gelation temperature is 2
  • the temperature at which the viscosity of the formulation was 4 ° C. and the viscosity of the formulation was 10 OmPa ⁇ s or more was 32 ° C.
  • the LVFX concentration in the conjunctiva was determined in the same manner as in Test Example 12.
  • the LVFX concentration on the conjunctival surface was determined as follows. LVFX dissolved in the saline solution after conjunctival washing was extracted with an organic solvent, and measured by HP LC. Next, the amount of LVFX dissolved in the conjunctiva washing solution (physiological saline) was calculated, converted into per gram of the collected conjunctiva, and the obtained value was used as the LVFX concentration on the conjunctival surface. The LVFX concentration in the aqueous humor was determined in the same manner as in Test Example 12.
  • Tables 15, 6, and 17 show the LVFX concentrations in the obtained conjunctiva, the conjunctiva surface, and the aqueous humor, respectively.
  • Table 15 5 Thermal response to white rabbits (LVFX), ophthalmic solution, Klahi,
  • Formulation B mean 5.33 1.51
  • the viscosity of the prepared formulation C at 20 ° C was 19.3 mPas, the gelation temperature was 22 ° C, and the temperature at which the viscosity of the formulation was 10 OmPas or higher was 26 ° C .
  • the viscosity of the prepared preparation D at 20 ° C is 11.OmPas
  • the gelation temperature is 24 ° C
  • the temperature at which the viscosity of the preparation is 100 mPas or more is 30 ° C. Met.
  • the viscosity of the prepared comparative formulation E at 20 ° C was 45.5 OmPas, the gelation temperature was 28 ° C, and the temperature at which the viscosity of the formulation was 10 OmPas or higher was 34 ° C. .
  • thermoresponsive gel ophthalmic solution or Tarivid ophthalmic solution to rabbit conjunctival surface, conjunctiva and aqueous humor
  • Tables 18, 19 and 20 show the OF LX concentrations in the obtained conjunctiva, conjunctival surface and aqueous humor, respectively.
  • LVFX-TG LVF X thermogel formulation
  • the test was performed using 4 to 11 eyes per group using white rabbits aged 11 to 13 weeks. Groups consist of saline 3 times a day, Cravit (registered trademark) ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) 3 times a day and 1 time a day, LVF X-TG once a day It is. ⁇
  • Cravit registered trademark
  • ophthalmic solution manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
  • LVF X-TG once a day It is. ⁇
  • a heron experimental Pseudomonas aeruginosa corneal infection model was prepared in accordance with the report of Hadano et al. (Ophthalmology Clinician's Journal 79 (7) (19985) 32-39).
  • eye drops 50 L were given once a day or three times a day every 4 hours for 4 consecutive days from the day of inoculation (day 0).
  • the score increased immediately after the inoculation (infection was established), and the symptoms of infection became the most severe at 46 hours, and then the symptoms tended to heal spontaneously but gradually.
  • the commercially available LVFX eye drop administration group did not worsen the symptoms unlike the saline administration group, and showed a tendency to heal gradually but temporarily.
  • the symptoms of infection were lower in the three times daily group than in the once daily group.
  • the LVFX-TG-administered group of the present invention was shown to rapidly reduce the symptoms of infection after the infection was established, and to recover to a state almost equivalent to that before the bacterial inoculation at 96 hours. This indicates that the LVFX-TG administration group of the present invention can obtain a stronger drug effect than the commercially available LVFX eye drops three times daily administration group, despite the once daily administration.
  • the viscosity of the prepared OFLX-TG at 20 ° C was 19.7 mPa ⁇ s, the gelation temperature was 22 ° C, and the temperature at which the viscosity of the preparation was 100 mPa ⁇ s or more was 26 ° C.
  • the test method was the same as in Test Example 15.
  • the group consisted of saline instillation three times a day, Cravit (registered trademark) ophthalmic solution (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)
  • a group of instillation three times a day, OFLX-TGIB is a group of once instillation.
  • eye drops 50 zL were given once a day or three times a day every 4 hours for 4 consecutive days from the day of inoculation (day 0).
  • Figure 2 shows the infection symptom scores of each drug.
  • the commercially available LVFX ophthalmic solution administration group and the OFLX-TG administration group of the present invention did not worsen the symptoms unlike the physiological saline administration group, and showed a tendency to cure temporarily.
  • LVFX an optical separator of OFLX
  • concentration of the drug product used in this study was 0.3 w / v% OF LX in the range of 0 to 0, whereas 0.5 w / v% LVFX of a commercially available LVFX eye drop was used.
  • test Example 16 A heron experimental Pseudomonas aeruginosa corneal infection model was prepared in the same manner as in Test Example 15.
  • instillation 50 L was performed once a day or three times a day every 4 hours for a total of 4 consecutive days from 24 hours after the inoculation.
  • a severe Pseudomonas aeruginosa infection model was obtained by instilling eyes 24 hours after inoculation, rather than on day 0 after inoculation.
  • Infection symptoms were observed in the same manner as in Test Example 15, and 24, 32, 46, 55, 70, 79, 96, 103, and 120 hours after inoculation of each strain. Symptoms of infection were scored for each eye tissue, and the sum was calculated as a measure of the severity of infection.
  • Figure 3 shows the scores of the infection symptoms of each drug.
  • the commercially available LVFX ophthalmic group showed the most severe infection symptoms at 55 hours, and showed almost the same transition as saline. However, after 55 hours, the symptoms rapidly recovered and showed a healing effect as compared with the saline administration group.
  • LVFX an optical separator of OFLX
  • concentration of the formulation used in this study was 0.3 w / v% OF LX for OFLX-TG, whereas 0.5 w / v% LVF for commercially available LVFX eye drops was used. X.
  • thermogelled formulation containing moxifloxacin hydrochloride [Rabbit drug ocular tissue transfer test of thermogelled formulation containing moxifloxacin hydrochloride]
  • thermogelled formulation containing moxifloxacin hydrochloride of the present invention (hereinafter, MOLX-TG) was prepared. did.
  • the viscosity of the MO LX-TG of the present invention at 20 ° C is 20.6 mPas, the gelation temperature is 22 ° C, and the temperature at which the viscosity of the preparation is 10 OmPas or more is 26 ° C. It was hot.
  • MOLX concentrations in the conjunctiva, conjunctival surface and aqueous humor were determined in the same manner as in Test Example 13.
  • Tables 21, 22, and 23 show the MOLX concentrations in the conjunctiva, the conjunctiva surface, and the aqueous humor, respectively.
  • M0LX concentration at the conjunctival surface when 50% of 0.3% moxifloxacin (M0LX) ophthalmic solution is applied to white rabbits ( ⁇ and I, ⁇ 4 to 6)
  • Comparative aqueous solution average 1.326 2.177 0.678
  • thermogelling preparation containing isopropyl unoprostone.
  • the prepared isopropyl unoprostone-containing thermogelled preparation of the present invention has a viscosity at 20 ° C of 6.3 mPas, a gelation temperature of 28 ° C and a viscosity of 100 m The temperature at which P a ⁇ s or more was 36 ° C.
  • the group composition includes a physiological saline instillation group, a commercially available aqueous solution formulation of Resquiura (registered trademark) ophthalmic solution ophthalmic solution ophthalmic solution group, and a heat gelled ophthalmic solution containing isopropylpropylunoprostone of the present invention.
  • the eye drop test the eye was instilled once into the left eye, and the intraocular pressure was measured 6, 8, 10 and 12 hours after instillation. The right eye was untreated.
  • the average value of the intraocular pressure of the physiological saline administration group was compared with the average value of the intraocular pressure of the commercially available aqueous solution instillation group or the heat gelation formulation of the present invention. Then, the intraocular pressure value of the commercially available aqueous solution instillation group was subtracted from the intraocular pressure value of the physiological saline administration group, and this value was defined as the intraocular pressure value that was lowered by the instillation of the sales water solution.
  • the intraocular pressure decreased by the eye drops of the thermogelled preparation of the present invention was determined. Furthermore, the ratio of the intraocular pressure value decreased by the instillation of the thermogelled preparation of the present invention to the intraocular pressure value decreased by the commercially available aqueous solution was determined as the intraocular pressure decrease rate. The results are shown in Table 24. Table 24
  • thermogelled formulation of the present invention showed a higher rate of decrease in intraocular pressure than the commercially available aqueous solution formulation. This indicates that the use of the thermogelled preparation of the present invention can provide a stronger drug effect continuously.
  • the present invention Since the present invention has the above-mentioned constitution, even when a new quinolone antibacterial agent such as ofloxacin is used as an active ingredient, the gelation temperature is sufficiently low and it is liquid at the time of administration.
  • An antibacterial aqueous pharmaceutical composition and an aqueous pharmaceutical composition with high drug use efficiency can be provided by increasing the viscosity immediately after administration and staying at the administration site for a long time.
  • an antibacterial gelling ophthalmic solution having a high drug concentration on the conjunctival surface, conjunctiva and aqueous humor can be supplied. Furthermore, according to the present invention, since the number of times of administration of the ophthalmic solution can be reduced, improvement in compliance is also expected.

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Description

明細書
水性医薬組成物 技術分野
本発明は、 オフロキサシン等のニューキノロン類抗菌剤を有効成分とした場合 でも、 ゲル化温度が充分低く、 投与時は液体であるが、 ゲル化速度が速く投与後 に速やかに粘度が上昇し、 投与部位に長時間滞留することにより薬物の利用効率 が高い抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物に関する。 背景技術
目に薬物を投与した場合、 薬物のほとんどは目から鼻へ流れてしまうため、 製 剤の粘度を上昇させ少しでも長く薬物を眼表面にとどめるための研究が進んでい る。 製剤の粘度を上昇させるためには高分子化合物の添加が一般的であるが、 製 剤の粘度が上昇すると投与量にバラツキが生じ、 一定量の投与が困難になるとい う欠点が生じる。
一般に高分子化合物の水溶液の粘度は、 温度が上昇すると低下してしまう。 し かし、 メチノレセノレロース （MC) 、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリ ビュルアルコール等の水溶液は、 ある温度以上になるとゲル化し、 粘度が上昇す るという特性を有している。
特許第 2729859号では 2 w/ v %水溶液の 20 °Cにおける粘度が 1 3〜 1 200 OmP a · sであるメチノレセノレロース 0. 2〜2. lw/v%に、 タエ ン酸 1. 2〜2. 3 w/ V %, 更に、 ポリエチレングリコール （PEG) 0. 5 〜1 3 wZv%を添加することで、 ゲル化温度をヒ トの体温付近 （40°C以下） に低下させることに成功している。 この製剤の特徴として、 投与前は液体で投与 しゃすく、 かつ、 投与後体温でゲル化し粘性が上昇するので投与部位における薬 物の滞留性が向上し、 薬物のバイオアベイラビリティ （BA) が向上するという 利点を持つ。
本発明者は、 特許第 2729859号に記載されている熱ゲル化製剤を合成抗 菌剤であるオフロキサシンをはじめとするニューキノロン類抗菌剤に応用するこ とを試みた。 しかしながら、 特許第 2729859号に記載の熱ゲル化組成物に 従って調製したオフ口キサシンの点眼剤と、 市販のオフ口キサシン水溶液点眼剤 とを比較したところ、 オフ口キサシンの眼内動態について両者に差は見られなか つた。 発明の要約
本発明は、 オフロキサシン等のニューキノロン類抗菌剤を有効成分とした場合 でも、 ゲル化温度が充分低く、 投与時は液体であるが、 ゲル化速度が速く投与後 に速やかに粘度が上昇し、 投与部位に長時間滞留することにより薬物の利用効率 が高い抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物を提供することを目的とするも のである。
本発明は、 2w/v。/。水溶液の 20°Cにおける粘度が 1 2mP a · s以下であ るメチルセルロース 2. 8〜4wZv%、 クェン酸 1. 5〜2. 3 w/ v%, ポ リエチレングリコール 2〜4 wZv%、 及ぴ、 オフ口キサンシン 0. 1—0. 5 wZ V %を含有する抗菌性水性医薬組成物である。
本発明の抗菌性水性医薬組成物が含有する抗菌剤としてはオフロキサンシンに 限定されず、 レポフロキサシンや、 塩酸モキシフロキサシン等の他のニューキノ 口ン類抗菌剤であってもよい。
本発明は、 また、 2 w/v%水溶液の 20°Cにおける粘度が 12mP a · s以 下であるメチルセルロース 2. 3〜8 wZv%、 多価カルボン酸若しくは乳酸 0. 14〜4 wZv%、 及び/又は、 ポリエチレングリコール 0. 5〜 1 3 wノ V 0/0、 並びに、 有効量の薬剤を含有する水性医薬組成物である。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 オフロキサンシンを有効成分とするゲル化 製剤である。 本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 2 w/v%水溶液の 20°Cにお ける粘度が 1 2m P a · s以下であるメチルセルロース 2. 8〜4w/v%、 ク ェン酸 1. 5〜 2. 3w/v%、 及び、 ポリエチレングリコール 2〜4 wZv% を含有する。
特許第 2729 859号では 2 w/ v %水溶液の 20 °Cにおける粘度が 1 3〜 1 2000mP a · sであるメチノレセノレロース 0. 2〜2. l wZv%に、 クェ ン酸 1. 2〜2. 3wZv%、 更に、 ポリエチレングリコール （PEG) 0. 5 〜1 3 w/v%を添加することで、 ゲル化温度をヒ トの体温付近 （40°C以下） に低下させることに成功しているが、 オフロキサシンをはじめとするニューキノ ロン類抗菌剤を有効成分とした場合は、 充分な効果を発揮することができなかつ た。
本発明者が鋭意検討を行つた結果、 2 w/ V %水溶液の 20 °Cにおける粘度が 1 2mP a · s以下であるメチルセルロースを使用し、 ここにクェン酸及びポリ エチレンダリコールを特定の割合で配合することにより、 投与時は液体で投与量 にバラツキがなく、 かつ、 ゲル化温度が低く、 ゲル化速度が速いので有効成分の 利用効率の高い水性医薬組成物が得られることを見出した。 本発明で用いられる メチルセルロースの 2 w/v0/0水溶液の 20°Cにおける粘度は、 好ましくは、 3 〜 5 m P a ■ sであ 。
本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 2 wZ V %水溶液の 20 °Cにおける粘度が 1 2mP a · s以下であるメチルセルロースを 2. 8~4w/v%含有する。 2. 8wZv%未満であると、 ゲル化温度が充分に下がらず、 体温による粘度の上昇 も不充分であり、 AwZv を超えると、 粘度が高くなり、 一定量の投与が困難 になり、 また、 例えば、 点眼剤として使用する場合、 眼の周囲に付着して不快な ベタツキ感を生じる等、 投与箇所によっては使用感に劣り、 更に、 大量に調製す ることが困難になる。 なお、 本発明で用いられるメチルセルロースのメ トキシル 基の含有率は 26〜33%であることが好ましい。
本発明の抗菌性水性医薬組成物はクェン酸を 1. 5〜2. 3wZv%含有する。 1. 5 wZv%未満であると、 ゲル化温度が充分に下がらず、 2. 3w/v%を 超えると、 眼に投与する場合に、 刺激が強くなり過ぎ好ましくない。 なお、 クェ ン酸はその塩の形態で配合されてもよい。 その場合の配合量は、 酸に換算して定 められる。
本発明の抗菌性水性医薬組成物はポリエチレングリコールを 2〜 4 w/ V %含 有する。 2 w/v°/0未満であると、 ゲル化温度が充分に下がらず、 4wZ 超えると、 粘度が高くなり、 一定量の投与が困難になり、 また、 例えば、 A として使用する場合、 眼の周囲に付着して不快なベタツキ感を生じる等、 ί 所によっては使用感に劣る。
本発明で用いられるポリエチレングリコールとしては特に限定されず、 f れているものを適宜使用することができ、 例えば、 PEG— 200、 - 3 ( 一 600、 - 1 , 000、 一1, 540、 - 2 , 000、 一 4， 000、 -
000、 一 20， 000、 一 50, 000、 一 500, 000、 一 2, 0 (
000、 一 4， 000， 000 (以上、 和光純薬工業社製） ；マクロゴーノ 00、 一 300、 一 400、 - 600, - 1 , 500、 一 1， 540、 〜
00、 - 6 , 000、 一 20， 000 (以上、 曰本油脂社製） 等を挙げる できる。
本発明で用いられるポリエチレングリコールの重量平均分子量は、 30 ( 0, 000が好ましい。 300未満であると、 浸透圧が高くなり、 特に点目 場合は投与時の刺激が強くなるので好ましくない。 一方、 50， 000を¾ と、 液体状態での粘度が高く、 例えば、 点眼剤として使用する場合、 眼の^ 付着して不快なベタツキ感を生じる等、 使用感の悪化につながるので好ま 1 い。 より好ましくは、 400〜20, 000である。 なお、 2種以上のポ！ レングリコールを混合して重量平均分子量を上記の好適な範囲内に調整し 1 い。
本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 有効成分としてオフロキサシンを 0. 0. 5w/v%含有する。 0. l wZv%未満であると、 充分な薬効を発 $ ず、 0. 5 w/v%を超えた場合は、 製剤の安定性に問題がある。
本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 有効成分としてオフロキサシンを含 力 同じェユーキノロン類抗菌剤である、 レポフロキサシンや、 塩酸モキミ キサシンを有効成分として使用することもできる。
上述のような構成を有する本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 ゲル化温 ί く、 低い温度で充分な粘度に達し、 また、 ゲル化速度が速いという特徴を; i このような本発明の抗菌性水性医薬組成物は、 例えば、 点眼剤として使用' 合は、 眼表面に長時間とどまるため、 薬剤の眼組織移行性にも優れ、 薬剤の利用 効率が高いという効果を奏する。
本発明は、 従来公知のオフロキサシン等のニューキノロン類抗菌剤を有効成分 とするゲル化製剤には、 投与時には粘度が充分低く投与量にバラツキがなく、 か つ、 ゲル化温度が充分低く、 薬物の利用効率に優れたものが存在しないことに鑑 みなされたものであるが、 更に検討を進めることにより、 このような医薬組成物 に他の薬剤を有効成分として適用しても、 同様に優れた特性を発揮しうることを 見出した。 このように他の薬剤を有効成分とする水性医薬組成物もまた、 本発明 の 1つである。
他の薬剤を有効成分とする場合、 その水性医薬組成物の組成は、 オフ口キサシ ン等のニューキノロン類抗菌剤を有効成分とする場合とは異なり、 用いる薬剤に 合わせて適宜変更する必要がある。 また、 オフロキサシン等の-ユーキノロン類 抗菌剤を有効成分とする抗菌性水性医薬組成物ではクェン酸を使用するが、 タエ ン酸の代りにその他の多価カルボン酸、 乳酸又はダルコン酸を使用することも可 能であることが判明した。 更に、 有効成分として用いる薬剤によっては、 多価力 ルボン酸、 乳酸又はダルコン酸とポリエチレングリコールとを併用しなくとも、 いずれか一方で同様の効果を奏することも明らかとなった。
本発明の水性医薬組成物における上記メチルセルロースの配合量は、 2 . 3〜 8 wZ v °/oの範囲内で、 用いる薬剤に従い適宜設定することができる。 2 . 3 w Z v %未満であると、 ゲル化温度が充分に下がらず、 体温による粘度の上昇も不 充分であり、 8 wZ v %を超えると、 粘度が高くなり過ぎ、 一定量の投与が困難 になり、 また、 例えば、 点眼剤として使用する場合、 眼の周囲に付着して不快な ベタツキ感を生じる等、 投与箇所によっては使用感に劣り、 更に、 大量に調製す ることが困難になる。
本発明の水性医薬組成物における多価カルボン酸、 乳酸又はダルコン酸の配合 量は、 0 . 1 4〜4 wZ v %の範囲内で、 用いる薬剤に従い、 適宜設定すること ができる。 0 . 1 4 w/ v %未満であると、 ゲル化温度が充分に下がらず、 4 w / v %を超えると、 眼に投与する場合、 刺激が強くなり過ぎ好ましくない。
本発明で用いられる多価カルボン酸としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ダルコン酸、 クェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸、 フマル酸、 コハク酸、 マレイン酸等 を挙げることができる。 なお、 多価カルボン酸はその塩や水和物の形態で配合さ れてもよい。 その場合の配合量は、 無水の酸に換算して定められる。
本発明の水性医薬組成物におけるポリエチレングリコールの配合量は、 0 . 5 〜1 3 w/ v %である。 0 . 5 w/ v %未満であると、 ゲル化温度が充分に下が らず、 1 3 w / v %を超えると、 粘度が高くなり過ぎ、 一定量の投与が困難にな り、 また、 例えば、 点眼剤として使用する場合、 眼の周囲に付着して不快なベタ ツキ感を生じる等、 投与箇所によっては使用感に劣り、 更に、 大量に調製するこ とが困難になる。 0 . 5〜1 3 w/ v %の範囲内であれば、 用いる薬剤に従い適 宜設定することができる。
本発明の水性医薬組成物では、 多価カルボン酸、 乳酸又はダルコン酸とポリェ チレングリコールとを併用することにより充分低いゲル化温度を実現することが できるが、 上述のとおり、 含有する薬剤によっては、 多価カルボン酸、 乳酸又は ダルコン酸とポリエチレングリコールとを併用しなくとも、 いずれか一方のみを 含有すればよレ、。
例えば、 有効成分として抗アレルギー剤であるトラニラストを用いてゲル化製 剤を調製する場合は、 トラニラストはクェン酸等の多価カルボン酸と不溶性複合 体を形成するため、 クェン酸等の多価カルボン酸を添加することは好ましくない。 しかしながら、 2 wZ v %水溶液の 2 0 °Cにおける粘度が 1 2 m P a - s以下で あるメチルセルロースを用いることにより、 有効成分としてトラ-ラスト等の薬 剤を用いる場合、 多価カルボン酸や乳酸を使用しなくとも、 所定量の上記メチル セルロースとポリエチレングリコールとを使用することでゲル化温度を充分に低 くすることができることが明らかとなった。
本発明の水性医薬組成物で用いられる薬剤としては特に限定されず、 例えば、 アムホテリシン B、 硝酸ミコナゾール、 イドクスゥリジン等の化学療法薬；クロ ラムフエニコー/レ、 コリスチンメタンスノレホン酸ナトリ ウム、 力ノレべニシリンナ トリウム、 硫酸ゲンタマイシン等の抗生物質；ァシタザノラスト、 フマル酸ケト チフェン、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト等の抗アレルギー薬； リン 酸ベタメタゾンナトリウム、 デキサメタゾン、 フルォロメ トロン、 グリチルリチ ン酸ジカリウム、 塩化リゾチーム、 ジクロフェナクナトリウム、 プラノプロフエ ン、 ィンドメタシン、 酢酸コノレチゾン、 ァズレン、 アラントイン、 ィプシロン一 アミノカプロン酸、 酢酸プレドニゾロン、 ブロムフエナックナトリウム等の抗炎 症薬；塩酸ピロカルピン、 カルバコール等の縮瞳剤； フラビンアデユンジヌクレ ォチド、 リン酸ピリ ドキサール、 シァノコバラミン等のビタミン類；硝酸ナファ ゾリン、 塩酸フエ-レフリン等の血管収縮薬； マレイン酸クロルフェニラミン、 塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤； トロピカミ ド、 塩酸フエ二レフリ ン等の散瞳剤；マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオロール、 塩酸べタキソロー ル、 ィソプロピルウノプロストン、 二プラジロール、 ラタノプロスト、 ドルゾラ ミ ド、 塩酸レポブノロール、 塩酸ピロカルピン等の緑内障治療薬；グノレタチオン、 ピレノキシン等の白内障治療薬；塩酸リ ドカイン、 塩酸ォキシププロ力イン等の 局所麻酔薬； フ^^オレセインナトリゥム等の眼科用診断剤； シクロスポリン、 ァ ザチォプリン、 タクロリムス、 ミコフエノール酸等の免疫抑制剤；フルォロウラ' シル、 テガフール等の代謝拮抗剤；塩酸ェピネプリン等の充血除去剤； 〔 5—
( 3—チェニル） テトラゾールー 1一ィル〕 酢酸、 アミノグァ二ジン等の糖尿病 性網膜症治療剤； コンドロイチン硫酸ナトリウム、 ァミノェチルスルホン酸等の アミノ酸類； メチル硫酸ネオスチグミン等の自律神経剤； ビフォナゾール、 シッ 力ニン、 酢酸ビスデカリエゥム、 クロ トリマゾール、 サリチル酸等の寄生性皮膚 疾患用剤；スルファメ トキサゾールナトリウム、 エリスロマイシン、 硫酸ゲンタ マイシン等の化膿性疾患用剤；インドメタシン、 ケトプロフェン、 吉草酸べンメ タゾン、 フルオシノロンァセトエド等の消炎鎮痛剤；ジフェンヒ ドラミン等の鎮 痒剤；塩酸プロ力イン、 塩酸リ ドカイン等の局所麻酔剤； ヨウ素、 ポビドンョー ド、 塩化ベンザノレコニゥム、 ダルコン酸クロルへキシジン等の外皮用殺菌消毒 剤；塩酸ジフェンヒ ドラミン、 マレイン酸クロルフェ-ラミン等の抗ヒスタミン 剤； クロトリマゾール、 硝酸ナファゾリル、 フマル酸ケトチフェン、 硝酸ミコナ ゾール等の生殖器官用剤；塩酸テトリゾリン等の耳鼻科用剤； ァミノフィ リン等 の気管支拡張剤； フルォロウラシル等の代謝拮 剤； ジァゼパム等の催眠鎮静 剤；ァスピリン、 ィンドメタシン、 スリンダク、 フエ-ルブタゾン、 イブプロフ ン等の解熱鎮痛消炎剤；デキサメタゾン、 トリアムシノロン、 ヒドロコルチゾ ン等の副腎ホルモン剤；塩酸リ ドカイン等の局所麻酔剤； スルフィソキサゾール、 カナマイシン、 トブラマイシン、 エリスロマイシン等の化膿疾患用剤；エノキサ シン、 塩酸シプロフロキサシン、 塩酸ロメフロキサシン、 オフロキサシン、 シノ キサシン、 スパノレフロキサシン、 トシノレ酸トスフロキサシン、 ナリジク酸、 ノノレ フロキサシン、 フレロキサシン、 塩酸グレパフロキサシン、 ガチフロキサシン、 プリルフロキサシン、 シタフロキサシン、 トシル酸パズフロキサシン、 ジェミフ ロキサシン、 塩酸モキシフロキサシン、 オラムフロキサシン、 レポフロキサシン 等の合成抗菌剤； ァシクロビル、 ガンシクロビル、 シドフォビル。 トリフルォロ チミジン等の抗ウィルス剤等を挙げることができる。
上記薬剤の有効含有量は、 薬剤の種類により異なるが、 一般的には約 0 . 0 0 1〜1 0 wZ v %の範囲内であることが好ましい。
本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物の適用箇所としては静脈内 以外であれば特に限定されないが、 例えば、 目、 皮膚、 直腸、 尿道、 鼻腔、 膣、 耳道、 口腔、 ロ窩等の体腔等を挙げることができる。
本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物の p Hは 3 . 5〜1 0であ ることが好ましい。 本発明の水性医薬組成物を点眼剤として用いる場合は、 p H が 4 . 5以上であることが好ましい。 p Hが 4 . 5未満であると目に対する刺激 が強くなり過ぎるおそれがある。 より好ましくは p H 5 . 5〜8である。
p Hを調整するためには医薬的に容認し得る p H調整剤を用いてもよく、 上記 p H調整剤としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 ホウ酸、 リン酸、 酢酸等の酸類、 水 酸化ナトリウム、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン等の塩基類を挙げることができる。
本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物は、 更に必要に応じて医薬 的に容認し得る緩衝剤、 塩、 保存剤及び可溶化剤等を含有してもよい。
上記保存剤としては、 例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトユウム及 びダルコン酸クロルへキシジン等の逆性石鹼類、 メチルパラベン、 ェチルパラべ ン、 プロピルパラベン及びブチルパラベン等のパラベン類、 クロロブタノール、 フエ-ルエチルアルコール及びべンジルアルコール等のアルコール類、 デヒ ドロ 酢酸ナトリウム、 ソルビン酸及びソルビン酸力リゥム等の有機酸及びその塩類を 使用することができる。 また、 界面活性剤ゃキレート剤を適宜加えてもよい。 こ れらの成分は一般に約 0 . 0 0 l 〜 2 wZ v %、 好ましくは約 0 . 0 0 2〜 l w Z v %の範囲で用いられる。
上記緩衝剤としては、 例えば、 リン酸、 ホウ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸及び炭酸 等の酸のアルカリ金属塩類、 グルタミン酸、 ィプシロンアミノカプロン酸、 ァス パラギン酸、 グリシン、 アルギニン及びリジン等のアミノ酸類、 タウリン、 トリ スヒドロキシメチルァミノメタン等を挙げることができる。 これらの緩衝剤は組 成物の p Hを 3 . 5〜 1 0に維持するのに必要な量を組成物に加える。
上記可溶化剤としては、 例えば、 ポリソルベート 8 0、 ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油及ぴシクロデキストリンを挙げることができ、 0〜 1 5 w/ v %の範 囲で用いられる。
本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物の製法としては特に限定さ れず、 例えば、 滅菌精製水に、 クェン酸塩やポリエチレングリコールを加えて溶 解した後、 その溶液の p Hを p H調整剤で調整し、 有効成分である薬剤と、 必要 により保存剤とを加えた後、 予め滅菌精製水にメチルセルロースを溶解した溶液 を加え、 再度 p Hを調整し、 滅菌精製水でメスアップし氷冷しながら混合物を攪 拌する。 必要ならばこの後に緩衝剤、 塩及び保存剤等の各種の添加剤が加えられ る。 また薬剤が難溶性又は不溶性である場合には、 懸濁させるか又は可溶化剤で 可溶化させて使用する。
本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物によれば、 オフロキサシン 等のュユーキノ口ン類抗菌剤を有効成分としてもゲル化温度を充分低くすること ができ、 薬効の増強、 薬物投与量の減少、 薬物投与回数の減少が期待できる。 特 に合成抗菌剤は近年、 耐性菌の出現が問題となっており、 短期間で強く効く抗菌 剤が求められているので、 本発明は有効成分が合成抗菌剤である場合に好適に用 レヽられる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 試験例 1
[OF L X含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動]
メチルセルロース （信越化学工業社製、 メ トローズ （登録商標） SM_4、 2 w/v%水溶液の 20°Cにおける粘度が 3. 2〜4. 8 m P a ■ s ) 及びポリェ チレングレコール （マクロゴール 40 00、 日本油脂社製） を所定量混合し、 こ こに 8 5°Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に 分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認 後、 所定量のクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量 のオフロキサシン （〇F LX、 最終配合量が 0. 3wZv°/o) を添加し、 攪拌分 散させた。 ここに 1 Nの HC 1を全体が澄明になるまで攪拌しながら徐々に添加 した。 更に、 1 Nの HC 1を添カ卩し、 pHを 6. 5に調製後、 滅菌精製水で所定 の容量にし、 本発明の 0. 3 w/v°/oOF LX熱ゲル化製剤を調製した。
これとは別に、 メチルセルロースを SM— 4から SM— 1 5 (信越化学工業社 製、 メ トローズ （登録商標） 、 2 w/ V %水溶液の 2 0 °Cにおける粘度が 1 3〜 1 8mP a · s ) に代え、 比較用 0. 3 w/ v % O F L X熱ゲル化製剤を上記の 本発明の熱ゲル化製剤と同様な方法で調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 2 0°Cにおける粘度及び ゲル化温度を求めた。 また、 本発明の熱ゲル化製剤については製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度も求めた。 なお、 粘度が l O OmP a · s以上であ ると点眼剤として使用した場合でも眼表面に長時間とどまることができる。 熱ゲル化製剤の粘度測定は次のように行った。 調製した O F L X _ T Gを B型 粘度計用のステンレス製容器に入れ、 所定の温度に保持した水槽に容器ごと 3分 間静置した。 静置後直ちに、 B型粘度計のローターを回転させ、 ローター回転開 始から 2分後の粘度を測定した。 各温度における調製した OF LX— TGの粘度 を測定し、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度と製剤の粘度が 1 0 OmP a ■ s以 上になる温度を求めた。
表 1に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が 1 0 OmP a ■ s以上になる温度を示した。 20°Cにおける粘度はいずれの処方でも SM— 4を用いた本発明の熱ゲル化製 剤の方が低く、 製剤の取り扱い易さや製剤を点眼した場合のベタツキ感が少ない 等の面で比較用熱ゲル化製剤より優れていることが示された。
また、 SM— 4を用いた本発明の熱ゲル化製剤は、 SM— 1 5を用いた比較用 ゲル化製剤に比較し、 ゲル化温度が低いことを示し、 体温でよりゲル化しやすい ことが分かった。
実施例 比較例
1 2 3 4 5 1 2 3
SM-4(W/V%) 3 3 3.5 4 4
SM-15(W/V%) 3 3 3.5 マクロゴール 4000(W/V%) 2 4 2 2 4 2 4 2 クェン酸 Na(W/V%) 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
20での粘度 (mPa's) 12.9 12.1 13.4 15.3 19.6 55.5 63.6 70.8 ゲル化温度 (°C) 22 22 22 22 20 30 22 26
>100 Pa*s到達温度 (°C) 30 28 30 28 26 試験例 2
[LVF X含有熱ゲル化製剤例のゲル化挙動]
SM— 4及ぴマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のタエン酸ナ トリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量のレポフロキサシン （L VFX、 最終配合量が 0. 5w/v%) を添加し、 攪拌分散した。 ここに 1 Nの Na OHを添加し、 pHを 7. 8に調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発 明の 0. 5 w V % L V F X熱ゲル化製剤を調製した。
比較として、 6.. 0 gの SM— 4に 85°Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪 拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 0. 5 gのレボフロキサシンを添加し、 攪拌 溶解した。 ここに 1Nの Na OHを添加し、 pHを 7. 8に調整後、 滅菌精製水 で全量を 100 m Lにし、 比較用の 0. 5 wZ V % L V F X熱ゲル化製剤を調製 した (
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 1.0 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 2に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が 10 OmP a · s以上になる温度を示した。
本発明の L V F X含有熱ゲル化製剤は、 20 °Cにおける粘度が 100 m P a · s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 30°C以下でゲル化することが示 された。
一方、 SM— 4だけからなる比較用 LVFX含有熱ゲル化製剤は、 SM— 4の 配合量が 6. 0 w_/v%と高濃度にもかかわらず、 ゲル化温度は 36 °Cであり、 製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度が 40°C以上と熱ゲル化挙動があ まり良くないことが示された。 表 2 実施例 比較例
6 7 8 9 4
S -4(W/V%) 3 3 4 4 6
マクロゴール 4000(W/V 2 4 2 4
クェン酸 Na(W/V%) 3.5 3.5 3.5 3.5
20。Cの粘度 (rnPa's) 9.6 12 15.5 20.4 27.6
ケ'ル化温度 (Dc) 24 22 22 20 36
>100mPa's到達温度 (°C) 32 30 28 28 >40
試験例 3
[塩酸モキシフ口キサシン含有熱ゲル化製剤例のゲル化挙動]
SM— 4及びマク口ゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のクェン酸ナ 1、リゥムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量の塩酸モキシフロキサシ ンを添加し、 攪拌分散した。 ここに 1 Nの N a OHを添加し、 所定の pHに調整 後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の塩酸モキシフロキサシン熱ゲル化製 剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 3に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が 1 0 OmP a ■ s以上になる温度を示した。
本発明の塩酸モキシフロキサシン熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20°Cにおけ る粘度が l O OmP a · s未満であるため取り扱いが容易であり、 且つ、 体温以 下の温度でゲル化することが示された。 表 3
実施例
10 11
薬物 塩酸モキシフロキ ンン
薬物濃度 （w/v¾) 0.32 0.32
S -4 (w ) 2.8 3.6
マクロコ'—ル 000 ( /v%) 4.0 4.0
クェン酸 Na ( /v%) 3.53 3.53
HC1 ？ m
水 ½量
PH 1.2 7.2
20°C粘度（mPa's) 9.8 18.9
ゲル化温度（ ） 24 22
>100mPa's到達温度 32 26
試験例 4
[各種合成抗菌剤含有熱ゲル化製剤]
SM— 4及ぴマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のクェン酸を 徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量の合成抗菌薬を添加し、 攪拌溶解し た。 ここに 1 Nの N a OHを添加し、 所定の pHに調整後、 滅菌精製水で所定の 容量にし、 本発明の合成抗菌剤含有熱ゲル化製剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。 表 4に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が l O OmP a ■ s以上になる温度を示した。
本発明の合成抗菌薬含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20°Cにおける粘度が 10 OmP a · s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体温以下の温度で ゲル化することが示された。 表 4 実施例
12 13 14 15 16
薬物 CPFX-HC1 NFLX LFLX-HC1 圹チフ [キンン
薬物濃度 （w/v%) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
S -4 (w/v%) 6.0 6.0 6.0 4.0 2.8
マクロコ'ール權 (W/v ) 3.0 3.0 4.0 4.0 4.0
クェン酸 2.3 2.3 2.3 2.3
議 適量 適 適量 mm. ½s
水
PH 5.3 5.3 6.0 5.0 5.0
20 粘度（mPa-s) 42.0 37.2 36.0 17.3 11.3
ゲル化温度 (°c) 22 24 32 22 24
>100mPa's到達温度 (。C) 28 28 40 28 30
CPFX-HC1：塩酸シプロフロキサシン
NFLX： ノルフロキサシン
LFLX-HC1：塩酸ロメフ□キサシン 試験例 5
[各種緑内障治療薬含有熱ゲル化製剤例]
SM— 4及びマク口ゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のクェン酸又 はクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量の緑内障治 療薬 （イソプロピルウノプロストン、 二プラジロールを除く表 5に示した薬物） を添加し、 攪拌溶解した。 ここに 1 Nの Na OH又は 1 Nの HC 1を添加し、 所 定の pHに調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の緑内障治療薬含有熱 ゲル化製剤を調製した。
また、 2. 8 gのSM—4及ぴ2. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 こ こに 8 5°Cに加熱した滅菌精製水を 7 OmL添加し、 攪拌することで分散させた 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったこと を確認後、 3. 5 3 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 こ こに、 1Nの HC 1を添加し、 pHを 6. 5に調整後、 滅菌精製水で 10 OmL にし、 熱ゲル化基剤を調製した。 これとは別に、 レスキユラ （登録商標） 点眼液 (上野製薬社製） を 50mL凍結乾燥した。 ここに上記の熱ゲル化基剤 5 OmL を添加し、 氷冷下、 攪拌溶解し、 イソプロピルウノプロス トン含有熱ゲル化製剤 を調製した。
更に、 4. 0 §の31^—4及び4. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 こ こに 8 5°Cに加熱した滅菌精製水を 7 OmL添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったこと を確認後、 3. 53 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 こ こに、 1Nの HC 1を添加し、 pHを 7. 0に調整後、 滅菌精製水で 10 OmL にし、 熱ゲル化基剤を調製した。 これとは別に、 ハイパジールコーヮ点眼液 （興 和社製） を 50 m L凍結乾燥した。 ここに上記の熱ゲル化基剤 50 m Lを添加し、 氷冷下、 攪拌溶解し、 二プラジロール含有熱ゲル化製剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 5に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が 100m P a · s以上になる温度を示した。
本発明の緑内障治療薬含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20°Cにおける粘度 が l O OmP a ■ s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体温以下の温度 でゲル化することが示された。
表 5
Figure imgf000018_0001
実施例
24 25 26 27
薬物 S酸ピ tiMピン イリフ °0ピ /フ°[]ストン 二プラジロール
薬物 ¾度 (w/v%) 1.0 1.0 0.12 0.25
SM-4 (w/v¾) 5.5 4.0 2.8 4,0
マクロ 4000 (w/v¾) 4.0 4.0 2.0 4.0
クェン酸 Na , 3.53 3,53
クェン酸 2.3 2.3
NaOH HC1 適 適纖 適 £
水 適車 A ■
PH 5.5 5.0 ： 6.5 7.0
20¾粘度（mPa*s) 31.6 18.4 ： 9.8 22-4
ゲル化温 S CO 22 24 ； 26 22
>1MtnPa-s到達温度 CO 28 32 ： 32 28
試験例 6
[各種非ステロイド性抗炎症薬含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動]
SM— 4及びマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のタエン酸ナ トリウムを徐々に添カ卩し、 攪拌溶解した。 ここに所定量の抗炎症薬を添加し、 溶 解後良く混合した。 更に、 1 Nの Na OH又は 1 Nの HC 1を添加し、 所定の！） Hに調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の非ステロイ ド性抗炎症治療 薬含有熱ゲノレ化製剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及ぴ製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 6に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が l O OmP a · s以上になる温度を示した。
本発明の非ステロイド性抗炎症治療薬含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20 °Cにおける粘度が 10 OmP a · s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体温以下の温度でゲル化することが示された。 表 6
Figure imgf000019_0001
試験例 7
[各種抗アレルギー薬含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動]
SM— 4及ぴマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のタエン酸ナ トリウムを徐々に添カ卩し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量の抗アレルギー薬を添加 し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの N a OH又は 1 Nの HC 1を添加し、 所定の pHに調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の抗アレルギー薬含有熱ゲ ル化製剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 7に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が 1 0 OmP a ■ s以上になる温度を示した。
本発明の抗アレルギー薬含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20°Cにおける粘 度が 10 OmP a . s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体温以下の温 度でゲル化することが示された。 表 7
実施例
34 35 36 37 38
薬物 フマ膽トチフェン ァシタザノラスト ク Qモク Ίク酸 Na トラニラスト 薬物濃度 (w/v¾) 0.069 0.1 0.75 0.75 0.5
SM-4 (w/v%) 4.0 2.8 2.8 6.0 6.0 マクロゴール 4000 (w/v%) 4.0 4.0 4.0 6.0 6.0 クェン酸 Na (w ) 3.53 3.53 3.0
NaOH, HC1 適量 適 遍量 適量
水 適量 適量 適重 ¾s
PH 6.5 7.0 7.0 7.0 7.5
20°C粘度（mPa-s) 18.9 11.0 11.4 54.6 50.3 ゲル化温度 {¾) 20 26 24 26 26
>10QmPa's到達温度 Γ 26 34 32 32 32 試験例 8
[各種ステロィド性抗炎症薬含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動]
SM— 4及びマク口ゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら水冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のクェン酸ナ トリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量のリン酸ベタメタゾンナ トリウムを添加し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの N a OH又は 1 Nの HC 1を 添加し、 i)H8. 0に調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明のリン酸べ タメタゾンナトリウム含有熱ゲル化製剤を調製した。
また、 SM— 4及びマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加 熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを 確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のク ェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの N a OH又は 1 NのHC 1を添加し、 所定の p Hに調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 熱 ゲル化基剤を調製した。 ここに、 所定量のフルォロメ トロン又は酢酸プレドニゾ ロンを添加し、 均一に分散することで、 本発明のステロイド性抗炎症治療薬含有 熱ゲル化製剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 8に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が l O OmP a ■ s以上になる温度を示した。 本発明のステロイド性抗炎症治療薬含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 2 0 °C における粘度が 1 0 O m P a · s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体 温以下の温度でゲル化することが示された。 表 8
Figure imgf000021_0001
試験例 9
[各種薬物含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動]
S M— 4及びマクロゴール 4 0 0 0を所定量混合し、 ここに 8 5 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のタエン酸ナ トリウム又はクェン酸を徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量のフルォレ セインナトリウム、 硫酸ゲンタマイシン又はピレノキシンを添加し、 攪拌溶解し た。 ここに、 1 N若しくは 5 Nの N a O H又は 1 Nの H C 1を添加し、 所定の p Hに調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の薬物含有熱ゲル化製剤を調 製した。
また、 S M— 4及ぴマクロゴール 4 0 0 0.を所定量混合し、 ここに 8 5 °Cに加 熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを 確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のク ェン酸ナトリウム又はクェン酸を徐々に添加し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの N a O H又は 1 Nの H C 1を添加し、 所定の; Hに調整後、 滅菌精製水で所定の 容量にし、 熱ゲル化基剤を調製した。 ここに、 所定量のシクロスポリン A又はァ シクロビルを添加し、 均一に分散することで、 本発明の薬物含有熱ゲル化製剤を 調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及ぴ製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 9に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘度 が l O OmP a · s以上になる温度を示した。
本発明の各種薬物含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20°Cにおける粘度が 1 0 OmP a · s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体温以下の温度でゲ ル化することが示された。 表 9
Figure imgf000022_0001
試験例 10
[2種以上の薬物を含有した熱ゲル化製剤のゲル化挙動] SM— 4及びマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 所定量のタエン酸ナ トリウム又はクェン酸を徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 所定量の薬物を添 加し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの Na OH又は 1 Nの HC 1を添加し、 所定 の pHに調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の 2種以上の薬物を含有 した熱ゲル化製剤を調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 10に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘 度が l O OmP a ■ s以上になる温度を示した。
本発明の各種薬物含有熱ゲル化製剤の全てにおいて、 20°Cにおける粘度が 1 0 OmP a . s未満であるため取扱いが容易であり、 且つ、 体温以下の温度でゲ ル化することが示された。 表 10
Figure imgf000023_0001
試験例 1 1
[粘度上昇速度 （熱ゲル化速度） 試験]
所定量の SM— 4及び 2. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 ここに 8 5 °Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散した ことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認した後、 所定量のクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 溶解した。 更に、 0. 3 gの OF LXを添加し、 均一に分散させた。 ここに 1 Nの HC 1を OF LXが溶解するま で、 撹拌下徐々に添加した。 澄明になったことを確認後、 1Nの HC 1で; pHを 6. 5に調整し、 滅菌精製水で全量を 10 OmLにし、 本発明の OFLX含有熱 ゲル化製剤 （OF LX—TG) を調製した。
比較用として、 所定量の SM— 1 5及ぴ 4. 0 gのマクロゴール 4000を混 合し、 以下、 上記の本発明の OF LX— TGと同様に調製し、 比較用 OF LX— TGを調製した。
調製した O F L X— T Gを一定温度に保持し、 保持時間と粘度の関係を検討し た。 O F L X— T Gの熱ゲル化速度測定は次のように行った。
調製した OF LX— TGを B型粘度計用のステンレス製容器に入れ、 30°C又 は 34°Cに保持した水槽に容器ごと挿入した。 直ちに、 B型粘度計のローターを 回転させ、 ローター回転開始から 30秒ごとに粘度を測定した。 粘度が最低にな つた時点をゲル化開始時間とし、 ゲル化開始から 5分後の粘度を測定した。 これ より、 ゲル化開始時から 5分間で上昇した粘度を求め、 更に一分間当たりに上昇 した粘度を求め、 これを熱ゲル化速度とした。
表 1 1に OF LX— TG処方と 30°C又は 34 °Cにおける熱ゲル化速度を示し た。 その結果、 いずれの処方でも SM— 4を用いた本発明の熱ゲル化製剤は、 比 較製剤に比べて、 熱ゲル化速度が速いことを示した。 例えば、 点眼剤の場合、 点 眼した薬液は素速く眼表面から排出されてしまう。 従って、 眼表面でできるだけ 速くゲル化する点眼液の方が薬液の排出速度が遅れるため、 より好ましい熱ゲル 化製剤である。 SM— 4を用いた本発明の熱ゲル化製剤は、 比較用熱ゲル化製剤 に比較して、 その熱ゲル化速度が速く、 より好ましい製剤であることが示された c
Figure imgf000025_0001
参考例
[タエン酸以外の酸を含有する熱ゲル化基材のゲル化挙動]
SM— 4及びマクロゴール 4000を所定量混合し、 ここに 85 °Cに加熱した 滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認し、 表 1 2に示した種々 の酸を所定量徐々に添加し、 攪拌し溶解した。 更に、 1Nの N a OH又は 1 Nの HC 1で pHを 7. 5に調整後、 滅菌精製水で所定の容量にし、 本発明の種々の 酸を含む熱ゲル化基剤を調製した。
これとは別に、 酸を含有しない比較用熱ゲル化基剤を上記の種々の酸を含有す る熱ゲル化基剤と同様な方法で調製した。
調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、 20°Cにおける粘度、 ゲ ル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度を求めた。
表 1 2に調製した製剤の処方、 20°Cにおける粘度、 ゲル化温度及び製剤の粘 度が 10 OmP a ■ s以上になる温度を示した。
酸を含まない比較用熱ゲル化製剤に比較して、 表 1 2に示した酸類を含む熱ゲ ル化基剤は、 ゲル化温度及び製剤の粘度が 10 OmP a · s以上になる温度が低 くより体温でゲノレイヒし易い製剤であることが示された。 これより、 表 1 2に示し た酸類を含む熱ゲル化基剤を用いた熱ゲル化製剤を投与した場合、 より高いバイ オアべィラビリティが得られることが示唆された。 表 1 2
酸の種類 ァスパ'ラキ-ン酸 ゲルタ 酸 Na 乳酸 Na グルコン酸 Na
度 (w/v¾) 3.0 3.0 2.9 2.6
SM-4 (w/v¾) 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
PEG4000 (w/v¾) 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
NaOH, HCI 適量 適量 適量 適置 ik量
水 適 適望 適 適量
PH 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
20°C粘度（mPa-s) 5t.5 43.6 57.0 49.5 44.0
ゲル化温度 CC) く 25 く 25 く 25 く 25 32
OOmPa-s到達温度 O く 29 く 29 く 29 <29 40 酸の種類 3ハク酸 マレイン酸 フマル酸 Na
S度（w/v«) 2.3 2L3 2.7
SM-4 (w/vK) 4.0 4.0 4.0 4.0
PEG4000 (w/vX) 4.0 4.0 4.0 4.0
NaOH、 HCI 量 T&M .適量 適: §
水 適量 適量 s. 適量
PH フ.5 7.5 7.5 7.5
20。C粘度 (mPa-s) 22.5 18.1 34.7 16.3
ゲル化温度（°c) く 25 く 25 く 25 34
>100mPa's到達温度（°C) <29 く 29 く 29 >40 酸の種類 リンゴ酸 Na 酒石酸 Na
滾度（w/v«〉 3.1 3.0
SM-4 (w/v¾) 3.6 3.6 3.6
SM-100 (w/v¾) 0.4 0.4 0.4
PEG4000 (w/v«) 4.0 4.0 4.0
NaOH, HCI 量 適 適 S
水 適 S 適量
H 7.5 7.5 7.5
20°C粘度（mPa-s) 28.5 39.1 44.0
ゲル化温度 (°C) く 25 く 25 29
>100(nPa-s到達温度（°C〉 く 29 <29 35 試験例 12
ぐ製剤の調製 >
4. 0 §の31^—4及び4. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 ここに 8 5 °Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散し たことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認後、 3. 53 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 0. 5 gの レボフロキサシン (LVFX) を添加し、 攪拌溶解した。 ここに、 lNのNa O Hを添加し、 pHを 7. 8に調整後、 滅菌精製水で全量を 10 OmLにし、 本発 明の LVFX熱ゲル化製剤 （LVFX— TG) を調製した。
比較用として、 1. 5 gのSM— 15、 0. 4 gのメ トローズ （登録商標） S M-400 (メチルセルロース、 信越化学工業社製、 2 w/v%水溶液の 20°C における粘度が 350〜5 50mP a · s ) 及び 4. 0 gのマクロゴール 400 0を混合し、 上記の本発明の LVFX— TGと同様に調製し、 比較用 LVFX— TGとした。
調製した L V F X— T Gの温度と粘度の関係を検討した。 本発明の L V F X— T Gの 20 °Cにおける粘度は 1 9. 3 m P a · s、 ゲル化温度は 22 °C及ぴ製剤 の粘度が l O OmP a · s以上になる温度は 26 °Cであった。 一方、 比較用 L V FX— TGの 20°Cにおける粘度は 38. ImP a · s、 ゲル化温度は 30°C及 び製剤の粘度が 10 OmP a ■ s以上になる温度は 34°Cであった。
<LVFX— TG又はクラビット点眼液の家兎結膜及び房水への移行性試験 > 日本白色種家兎 （雄性、 体重 2. 3〜2. 8 k g) に、 調製した LVFX— T G又はクラビッ ト点眼液 （参天製薬社製、 L V F X 0. 5 %含有） を各 50 L 点眼し、 点眼 1、 2及び 4時間後の結膜中及び房水中の LVFX濃度を測定した。 結膜中の LVFX濃度は次のように求められた。 採取した結膜を生理食塩水の 入ったスピッツ管に移し、 転倒攪拌することにより結膜を洗浄した。 洗浄された 結膜をホモジナイスした後、 有機溶媒を用いて LVFXを抽出し、 HPLCによ る測定を行った。
房水中の LVFX濃度は、 房水をフィルター濾過した後、 濾液を HP LCで分 析することにより求められた。
得られた結膜中及び房水中の LVFX濃度をそれぞれ表 1 3及び 14に示した。 本発明の LVFX— TGは点眼 1、 2及び 4時間後の結膜中 L V F X濃度が比 較用 L V F X— T G及びクラビット点眼液に対していずれの時間でも有意に高い 値を示した。 また、 本発明の LVFX— TGは点眼 1、 2及ぴ 4時間後の房水中 LVFX濃度がクラビット点眼液に対して有意に高い値を示し、 比較用 LVFX — T Gに対しても点眼 1時間後で有意に高い値を示した。
これより、 本発明の LVFX— TGは、 特許 27298 59号で調製した LV FX— TG又は市販点眼液より薬物の眼組織移行性が非常に高く、 点眼剤として 好ましいことが示された。 表 1 3
白色家兎への]^ ^キサシン (LVFX)熱応答ケ 点眼液、 クラ 、外点眼液
点眼後の結膜中濃度 、 n=4〜6)"
点眼液 眼俊の時間
lhr 4hr
* * *
平均 « 9.10 # # 1, 18 # 0.46 # # 本発明の LVFX- TG
±SD 3.74 0.66 0.25
平均値 1.40 0.18 0.08
比較用 LVFX-TG
土 SD 0.66 0.02 0.06
平均値 1.46 0.17 0.12
クラ ット点眼被
± SD 1.14 0.06 0.08
1)：同一家兎右眼に 3種類の異なる LWX点眼液のいずれかも 50〃L点 Igし、 右眼とは
異なる LVFX点眼液を左眼に 50/iL点眼した。
* ： ρく 0,05、 * *： p<0.01(本発明の LVfl- TG vsクラ ト点眼液）
#： p 0.05、 # #： pく 0.01(本発明の LVFX- TG vs 比較用 LVFX-TG) Tukey-kramer検定 o
表 1 4
クラビ ト点眼液
Figure imgf000028_0001
点眼液 点眼後の時間
lhr 2hr 4hr
* * * *
平均値 2.297 # 2. 174
本発明の LVFX- TG
+SD 0.614 0.885 0.243
平均値 1.538 1.495 0.297
比較用 LVFX-TG
±SD 0.407 0.801 0.085
平均値 1.341 0.710 0.231
クラ ット点眼液
±SD 0. 159 0.289 0.060
1)：同一家兎右眼に 3種類の異なる LVFX点眼液のいずれかを 点眼し、 右眼とは
異なる L WX点眼液を左眼に 50^ L点眼した。
*： P<0.05、 ： pく 0.01 (本発明の LVFX-TG vsクラヒ" ト点眼液）
#： p<0.05(本発明の LVFX-TG vs 比較用 LWX-TG) Tukey-kramer検定 試験例 1 3
[ゲル化温度に差のある L V F X含有熱ゲル化製剤の家兎薬物眼組織移行試験] <製剤の調製 >
4. 0 §の3]^1—4及び4. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 ここに 8 5°Cに加熱した 7 OmLの滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均 一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを 確認後、 3. 5 3 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 0. 5 gのレポフロキサシン （LVFX) を添加し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの Na OHを添加し、 ρΗを 7. 8に調整後、 滅菌精製水で 100 m Lにし、 本発明の 0. 5 w/v%LVFX熱ゲル化製剤 （LVFX— TG、 製剤 A) を調 製した。
調製した製剤 Aの 20°Cにおける粘度は 20. ImP a · s、 ゲル化温度は 2
0°C及び製剤の粘度が 10 OmP a ■ s以上になる温度は 26°Cであった。
これとは別に、 2. 8 gの SM— 4及ぴ 4. 0 gのマクロゴール 4000を混 合し、 以下、 上記製剤 Aと同様に調製した本発明の 0. 5 w/v%LVFX-T
G (製剤 B) を調製した。
調製した製剤 Bの 20°Cにおける粘度は 1 2. ImP a · s、 ゲル化温度は 2
4°C及び製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度は 32°Cであった。
<レボフロキサシン （LVFX) 熱応答ゲレ点眼液又はクラビット点眼液の家兎 結膜表面、 結膜及び房水への移行性試験 >
日本白色種家兎 （雄性、 体重 2. 1〜2. 6 k g) に、 調製した LVFX— T
G 2処方 （製剤 A、 製剤 B) 又はクラビット点眼液 （参天製薬社製、 LVFX0.
5 %含有） を各 50 /Z L点眼し、 点眼 1及び 2時間後の結膜中、 結膜表面及ぴ房 水中の L V F X濃度を測定した。
結膜中の L V F X濃度は、 試験例 12と同様にして求められた。
結膜表面の LVFX濃度は次のように求められた。 結膜洗浄後の生理食塩水中 に溶解している LVFXを有機溶媒を用いて抽出し、 HP LCによる測定を行つ た。 次いで、 結膜洗浄液 （生理食塩水） 中に溶解していた LVFX量を算出し、 採取した結膜 1 g当たりに換算して、 得られた値を結膜表面の LVFX濃度とし た。 房水中の L V F X濃度は、 試験例 1 2と同様にして求められた。
得られた結膜中、 結膜表面及び房水中の L V F X濃度をそれぞれ表 1 5、 6 及び 1 7に示した。 表 1 5 白色家兎へのレ フ ϋキ tンン (LVFX)熱応答ケ、、ル点眼液、 クラヒ、、ット
点眼液点眼後の結膜中濃度 ( g/g、 n=4〜6)
点眼液 点眼後の時間
lhr 2hr
製剤 A 平均値 8.49 * 1.20 氺氺
土 SD 4.84 0.54
製剤 B 平均値 10.56 * * 1.24 * *
士 SD 4.09 0.40
クラ ット点眼液 平均値 0.18 0.12
士 SD 0.06 0.05
* ： Pく 0.05、 * *P<0.01(VSクラヒ、、ット点眼液) Tukey- kramer検定 表 1 5の結果より、 製剤 A及び製剤 B処方点眼 1及び 2時間後の結膜中 L V F X濃度は、 クラビット点眼液に対していずれの時間でも有意に高い値を示した。 表 1 6 白色家兎へのレホ、、フ ϋキ 1 ^ン (LVFX)熱応答ケ、、ル点眼液、 クラヒ、、ット
点眼液点眼後の結膜表面における濃度 ( ^ 、 n=4〜5)
点眼液 点眼後の時間
lhr 2hr
製剤 A 平均値 6.17 0.98
土 SD 5.61 1.71
製剤 B 平均値 5.33 1.51
士 SD 2.78 1.81
クラ ット点眼液 平均値 0.58 0.20
士 SD 0.41 0.25
表 1 6の結果より、 製剤 A及び製剤 B処方点眼 1時間後の結膜表面における L VFX濃度は、 クラビット点眼液よりそれぞれ 10. 6、 9. 2倍と明らかに ΐ い値を示した。 また、 点眼 2時間後でもそれぞれクラビット点眼液より 4. 9、 7. 6倍と明ら力 こ高い値を示した。
7
白色家兎へのレホ'、フ uキ ン avFx)熱応答ケ、、ル点眼液、 クラヒ、、、ソト
点眼液点眼後の房水中濃度 g/mL、 n=5)
Figure imgf000031_0001
*： pく 0.05、 **pく 0.01(vsクラヒ、、 'リト点眼液) Tukey- kramer^¾ 表 17の結果より、 製剤 A及ぴ製剤 B処方点眼 1及び 2時間後の房水中 LVF X濃度は、 クラビット点眼液に対していずれの時間でも有意に高い値を示した。 以上の結果から、 結膜表面、 結膜及び房水においては、 製剤 A及び製剤 B処方 を投与した場合の方が、 市販点眼剤であるクラビット点眼液を投与した場合より も、 2時間以上の長時間にわたって、 高濃度の LVFXが残存していることが示 された。 また、 これにより製剤 A及び製剤 B処方は市販点眼剤であるクラビット 点眼液に比べて、 抗菌効果がはるかに高いことが示された。
試験例 14
[ゲル化温度に差のある O F L X含有熱ゲル化製剤の家兎薬物眼組織移行試験] く O F L X含有熱ゲル化製剤の調製 >
4. 0 §の3 一4及び4. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 ここに 8 5 °Cに加熱した 7 OmLの滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均 一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを 確認後、 3. 53 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 0. 3 gのオフロキサシン （〇F LX) を添加し、 攪拌分散した。 ここに、 1 N の HC 1を全体が澄明になるまで攪拌しながら徐々に添加した。 更に、 1 Nの H C 1を添加し、 pHを 6. 5に調整後、 滅菌精製水で 1 0 OmLにし、 0. 3 w /v%OF LX熱ゲル化製剤 （OF LX— TG、 製剤 C) を調製した。
調製した製剤 Cの 20°Cにおける粘度は 1 9. 3mP a · s、 ゲル化温度は 2 2 °C及び製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度は 2 6°Cであった。
これとは別に、 2. 8 の3]^—4及び4. 0 gのマクロゴーノレ 40 00を混 合し、 以下、 上記製剤 Cと同様に調製した 0. 3w "v%OF LX— TG (製剤 D) を調製した。
調製した製剤 Dの 2 0°Cにおける粘度は 1 1. OmP a · s、 ゲル化温度は 2 4 °C及び製剤の粘度が 1 0 0 m P a ■ s以上になる温度は 3 0 °Cであった。
更に比較用として、 0. 4 §の3]^—40 0、 1. 5 gのSM— 1 5及び4. 0 gのマクロゴール 4 00 0を混合し、 以下、 上記製剤 Cと同様に調製した比較 用の 0. 3 w/v%OF LX-TG (比較製剤 E) を調製した。
調製した比較製剤 Eの 20°Cにおける粘度は 4 5. OmP a ■ s、 ゲル化温度 は 2 8°C及び製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度は 34 °Cであった。
<オフロキサシン （OF LX) 熱応答ゲル点眼液又はタリビッド点眼液の家兎結 膜表面、 結膜及び房水への移行性試験 >
日本白色種家兎 （雄性、 体重 2. 0〜2. 6 k g) に、 実施例で調製した O F LX熱応答ゲル点眼液 3処方 （製剤 C、 製剤 D及び比較製剤 E) 又はタリビッド 点眼液 （参天製薬社製、 OF LX 0. 3 %含有） を各 5 0 / L点眼し、 点眼 1 5 分、 1及び 2時間後の結膜中、 結膜表面及び房水中の OF LX濃度を測定した。 結膜中、 結膜表面及び房水中の OF LX濃度は試験例 1 3と同様にして求めら れた。
得られた結膜中、 結膜表面及ぴ房水中の OF LX濃度をそれぞれ表 1 8、 1 9 及ぴ 20に示した。 表 1 8
白色家兎へのね!！キ UW(0FIJ 熱応答ケ 1点眼被、 タリ ' yド点眼液点眼後の
結膜中^ g/g、 n=4〜6)
点眼液 点眼後の時間
15min Ihr 2 r
* * * * * * *
製剤 c 平均値 55.06 ## 5.66 0.76 ##
土 SD 11.03 4.10 0.17
** **
製剤 D 平均値 46.27 # 3.07 0.74 ##
±SD 25.41 3.37 0.37
平均値 17.22 3.89 0.19
比較製剤 E
士 SD 5.68 2.84 0.10
平均値 11.49 0.19 0.13
タリビッド点眼液
土 SD 11.97 0.10 0.09
*： Pく 0.05、 **： pく 0,01、 ***： p<0,001(vsタリ ド点眼液）
#： pく 0.05、 ##' :p<0.01(vs比較製剤 E) Tukey - kramer検定 表 1 8の結果より、 製剤 C処方点眼 1 5分、 1及び 2時間後の結膜中 O F L X 濃度はタリビッド点眼液に対していずれの時間でも有意に高い値を示し、 比較製 剤 E処方に対しても点眼 1 5分及ぴ 2時間後で有意に高い値を示した。 また、 製 剤 D処方点眼 1 5分及び 2時間後の結膜中 OF LX濃度は比較製剤 E処方及びタ リビッド点眼液に対して有意に高い値を示した。 表 1 9 白色家兎へのオフ 0キサシン (0FLX)熱応答ケ"ル点眼液、 タリ ッド
点眼液点眼後の結膜表面における濃度（ g/g、 n=4〜6)
点眼液 点眼後の時間
lhr 2hr
製剤 c 平均値 3.75 0,30
土 SD 4.53 0,11
製剤 D 平均値 2.93 0.69
土 SD 3.80 0.78
比較製剤 E 平均値 1.89 0.33
±SD 1.83 0.26
タリビ ド点眼液 平均値 0.26 0.13
士 SD 0.17 0.08 表 1 9の結果より製剤 C及び製剤 D処方点眼 1時間後の結膜表面における OF L X濃度は、 タリビッド点眼液よりそれぞれ 1 4 . 4、 1 1 . 3倍と明らかに高 い値を示した。 また、 点眼 2時間後でもそれぞれタリビッド点眼液より 2 . 3、 5 . 3倍と明らかに高い値を示した。 表 2 0
白色家兎への Uキ 熱応答ケ、 点眼液、 タリ ッド点眼液点眼後の
居水中濃度（ ε/ώ、 η=5〜6)
点眼液
15min lhr 2 r
製剤 c 平均値 0.162 1.568 * 1,272 *
土 SD 0.063 0.410 0.427 製剤 D 平均値 0.167 1.534 * 1.335 *
土 SD 0.044 0.423 0.860 比較製剤 Ε 平均値 0.156 0.920 0, 720
土 SD 0.047 0.510 0.344 タリ ッド点眼液 平均値 0.200 0.706 0.440
土 SD 0.088 0.160 0.078
*： p<0.05 (vsタリ f*ツド^娘液) Tukey- kraraer検定 表 2 0の結果より、 製剤 C及び製剤 D処方点眼 1及び 2時間後の房水中 O F L X濃度はタリビッド点眼液に対して有意に高い値を示した。
以上の結果から、 結膜表面、 結膜及び房水においては、 製剤 C及び製剤 D処方 を投与した場合の方が、 市販点眼剤であるタリビッド点眼液を投与した場合より も、 2時間以上の長時間にわたって、 高濃度の O F L Xが残存していることが示 された。 これにより、 製剤 C及び製剤 D処方は、 市販点眼剤であるタリビッド点 眼液に比べ、 抗菌効果がはるかに高いことが示された。 また、 比較製剤 E処方に 対しても製剤 C及ぴ製剤 D処方は結膜表面、 結膜及び房水において高いオフロキ サシン濃度を示した。 試験例 1 5
[ゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルを用いた L V F X含有熱ゲル化製剤の薬 薬理試験]
< L V F X含有熱ゲル化製剤の調製 > 4. 0 8の31^— 4及ぴ4. 0 gのマクロゴール 4 0 0 0を混合し、 ここに 8 5 °Cに加熱した 7 OmLの滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均 一に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを 確認後、 3. 5 3 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 0. 5 gのレポフロキサシン （LVF X) を添加し、 攪拌溶解した。 ここに、 1 Nの N a OHを添加し、 p Hを 7. 8に調整後、 滅菌精製水で 1 0 0 m Lにし、 本発明の 0. 5 w/v。/0LVF X熱ゲル化製剤 （LVFX— TG) を調製した。 調製した LVF X— TGの 2 0°Cにおける粘度は 1 9. 6mP a · s、 ゲル化 温度は 2 0°C及び製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度は 2 6°Cであつ た。 くゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルによる薬効薬理試験 >
試験には 1 1〜1 3週齢の白色家兎を用い、 1群 4眼で試験を行った。 群構成 は生理食塩水 1日 3回点眼群、 クラビット （登録商標） 点眼液 （参天製薬社製） 1日 3回点眼群及び 1日 1回点眼群、 LVF X— TG 1日 1回点眼群である。 ゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルは秦野ら （眼科臨床医報 7 9 (7) ( 1 9 8 5) 3 2 - 3 9) の報告に準じて作製した。
点眼試験は、 接種日 （0日目） より、 1日 1回、 又は、 4時間毎に 1日 3回の 合計 4日間連続で点眼 （5 0 L) を行った。
感染症状の観察は、 栗山ら （眼紀 4 4 (4) ( 1 9 9 3) 4 34— 44 4) の報告に準じて、 各菌接種後 8、 2 2、 3 1、 4 6、 5 5、 7 0、 7 9及び 9 6 時間後に行った。 感染症状を各眼組織毎にスコア化し、 その合計を求め、 感染症 の重軽の指標とした。 く pi ノ
各薬剤の感染症状のスコアを図 1に示した。
生理食塩水投与群は菌接種後直ちにスコアが上昇 （感染が成立） し、 4 6時間 で感染症状が最も重度になり、 その後、 徐々にではあるが、 症状が自然治癒する 傾向を示した。 市販の L V F X点眼剤投与群は感染成立後、 生理食塩水投与群のように症状が 悪化することはなく、 徐々にではあるが、 暫時治癒する傾向を示した。 また、 1 日 3回投与群の方が 1日 1回投与群より感染症状が軽かった。
これらの群に対し、 本発明の LVFX— TG投与群は感染成立後、 急速に感染 症状が軽減し、 96時間では菌接種前とほぼ同等の状態にまで回復することが示 された。 これは、 本発明の LVFX— TG投与群は 1日 1回の投与にも関わらず、 市販の LVFX点眼剤 1日 3回投与群に比較して強い薬効が得られることを示し ている。
このように、 巿販点眼剤を熱ゲル化製剤にすることで、 投与回数の軽減 （QO Lの向上） とより強い効果が得られることを示している。 試験例 16
[ゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルを用いた OF LX含有熱ゲル化製剤の薬 効薬理試験]
< O F L X含有熱ゲル化製剤の調製 >
4. O gの SM—4及び 4. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 ここに 8 5°Cに加熱した 7 OmLの滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均 —に分散したことを確認後、 攪拌しながら水冷した。 全体が澄明になったことを 確認後、 3. 5 3 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 攪拌溶解した。 更に、 0. 3 gのオフロキサシン （OFLX) を添加し、 攪拌分散した。 ここに、 1 N の HC 1を添加し、 OF LXを溶解後、 更に、 lNのHC lでpHを6. 5に調 整した。 そして、 滅菌精製水で全量を 10 OmLにし、 本発明の 0. 3 w/v% OF LX熱ゲル化製剤 （OFLX— TG) を調製した。
調製した OFLX— TGの 20°Cにおける粘度は 1 9. 7mP a · s、 ゲル化 温度は 22 °C及び製剤の粘度が 100 m P a · s以上になる温度は 26 °Cであつ た。 くゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルによる薬効薬理試験 >
試験方法は試験例 1 5と同様に行った。 群構成は生理食塩水 1日 3回点眼群、 クラビット （登録商標） 点眼液 （参天製薬社製） 1日 3回点眼群、 OFLX— T G I B 1回点眼群である。
点眼試験は、 接種日 （0日目） より、 1日 1回、 又は、 4時間毎に 1日 3回の 合計 4日間連続で点眼 （50 z L) を行った。
感染症状の観察は、 栗山ら （眼紀 44 (4) (1 99 3) 434— 444) の報告に準じて、 各菌接種後 8、 22、 3 1、 46、 5 5、 70、 79及び 96 時間後に行った。 感染症状を各眼組織毎にスコア化し、 その合計を求め、 感染症 の重軽の指標とした。 <結果〉
各薬剤の感染症状のスコアを図 2に示した。
生理食塩水投与群は菌接種後直ちにスコアが上昇 （感染が成立） し、 32時間 で感染症状が最も重度になり、 その後、 徐々にではあるが、 症状が自然治癒する 傾向を示した。
市販の LVFX点眼剤投与群及び本発明の OF LX— TG投与群は感染成立後、 生理食塩水投与群のように症状が悪化することはなく、 暫時治癒する傾向を示し た。
OF L Xの光学分離体である LVFXは、 OFLXより抗菌活性が 2倍強いと いわれている。 また、 本試験で用いた製剤の濃度は、 0 ー下0が0. 3w /v%OF LXであるのに対し、 市販の LVFX点眼剤が 0. 5w/v%LVF Xである。
本試験の結果は、 抗菌活性が強く濃度も高い市販の LVFX点眼剤 1日 3回投 与群と OF LX— TG 1日 1回投与群の薬効がほぼ等々であることを示している。 このように、 市販点眼剤 （OFLXはタリビッド （登録商標） 点眼液として巿 販されている） を熱ゲル化製剤にすることで、 投与回数の軽減 （Q〇Lの向上） とより強い効果が得られることを示している。 試験例 17
[ゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症重篤モデルを用いた O F L X含有熱ゲル化製剤 の薬効薬理試験]
<ゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルによる薬効薬理試験 >
試験には 1 1〜1 3週齢の白色家兎を用い、 1群 4眼で試験を行った。 群構成 は生理食塩水 1日 3回点眼群、 クラビット （登録商標） 点眼液 （参天製薬社製） 1日 3回点眼群、 試験例 1 6で調製した O F LX— TG 1日 1回点眼群である。 ゥサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルは試験例 1 5と同様に作製した。
点眼試験は、 接種 24時間後より、 1日 1回、 又は、 4時間毎に 1日 3回の合 計 4日間連続で点眼 （50 L) を行った。 点眼を菌接種後 0日目で行うのでは なく、 24時間経過後に行うことで重篤な緑膿菌感染症モデルとした。
感染症状の観察は、 試験例 1 5と同様に行い、 各菌接種後 24、 32、 46、 55、 70、 79、 96、 103及び 1 20時間後に行った。 感染症状を各眼組 織毎にスコア化し、 その合計を求め、 感染症の重軽の指標とした。
<結果>
各薬剤の感染症状のスコアを図 3に示した。
生理食塩水投与群は菌接種後直ちにスコアが上昇 （感染が成立） し、 55時間 で感染症状が最も重度になり、 その後、 極わずかではあるが、 症状が自然治癒す る傾向を示した。
市販の L VFX点眼剤投与群は、 生理食塩水投与群と同様に、 55時間で感染 症状が最も重度になり、 ほぼ生理食塩水と同様な推移を示した。 しかし、 55時 間以降は急速に症状が回復に向かい、 生理食塩水投与群に比較して治癒効果が示 された。
一方、 本発明の OF LX— TG投与群は感染成立後、 32時間で症状が最も重 度になったが、 32時間のスコアは他の投与群と同等であった。 その後は他の投 与群と違い、 症状が悪化することはなく、 急速に治癒していくことが明らかとな つた。
OFLXの光学分離体である LVFXは、 〇FLXより抗菌活性が 2倍強いと いわれている。 また、 本試験で用いた製剤の濃度は、 OFLX— TGが 0. 3w /v%OF LXであるのに対し、 市販の LVFX点眼剤が 0. 5w/v%LVF Xである。
本試験の結果は、 抗菌活性が強く濃度も高い市販の LVFX点眼剤 1 Θ 3回投 与群よりも OFLX— TG 1日 1回投与群の薬効の方が優れていることを示して いる。
このように、 市販点眼剤 （OFLXはタリビッ ド （登録商標） 点眼液として巿 販されている） を熱ゲル化製剤にすることで、 投与回数の軽減 （QOLの向上） とより強い効果が得られることを示している。 試験例 18
[塩酸モキシフロキサシン含有熱ゲル化製剤の家兎薬物眼組織移行試験]
<製剤の調製 >
4. 08の31^1—4及び4. 0 gのマクロゴール 4000を混合し、 ここに 8 5 °Cに加熱した滅菌精製水を添加し、 攪拌することで分散させた。 均一に分散し たことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確認した後、 3. 53 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 溶解した。 ここに 0. 32 g の塩酸モキシフロキサシンを添加し、 均一に溶解するまで攪拌した。 更に、 1N の Na OHで pHを 7. 2に調整後、 滅菌精製水で全量を 100 m Lにし、 本発 明の塩酸モキシフロキサシン含有熱ゲル化製剤 （以下、 MOLX— TG) を調製 した。
本発明の MO L X— TGの 20°Cにおける粘度は 20. 6 m P a · s、 ゲル化 温度は 22 °C及び製剤の粘度が 1 0 OmP a · s以上になる温度は 26°Cであつ た。
比較用として、 0. 32 gの塩酸モキシフ口キサシンを生理食塩水に溶解し、 5NのNa OHで： Hを7. 2に調整後、 生理食塩水で全量を 100 m Lにし、 比較用の塩酸モキシフロキサシン含有水溶液 （以下、 比較水溶液） を調製した。
<MOLX- T G又は比較水溶液の家兎結膜表面、 結膜及び房水への移行性試験 >
日本白色種家兎 （雄性、 体重 7〜2. l k g) に、 調製した MOLX熱ゲ ル化製剤 （MOLX— TG) 処方又は MO LX水性点眼液 （比較水溶液） を各 5 O /i L点眼し、 点眼 1 5分、 1及び 2時間後の結膜中、 結膜表面及び房水中の M OLX濃度を測定した。
結膜中、 結膜表面及ぴ房水中の MOLX濃度は、 試験例 1 3と同様にして求め られた。
得られた結膜中、 結膜表面及び房水中の MOLX濃度をそれぞれ表 21、 22 及び 23に示した。
表 2
白色家兎に 0.3°/。モキシフロキサシン (M0LX)点眼液 50μ L/眼を点眼した場合の 結膜中 M0LX濃度（ μ g/g、 n=4〜6)
点眼液 点眼後の時間
15min lhr 2hr
MOLX-TG 平均値 98.26 *** 8.45 * * * 1.43 * *
土 SD 27.56 3.70 0.69
比較水溶液 平均値 11.73 0.99 0.20
士 SD 8.45 0.62 0.11
* Φ： ρ<0.01、 * * *： ρ<0.001 (vs比較水溶液） Aspin - Welch検定 表 2 1の結果より、 MOLX— TG処方点眼 1 5分、 1及び 2時間後の結膜中 MO LX濃度は、 比較水溶液に対していずれの時間でも有意に高い値を示した。
表 22
白色家兎に 0.3%モキシフロキサシン (M0LX)点眼液 50 μ L/眼を点眼した場合の 結膜表面における M0LX濃度（ μも Iも、 η=4〜6)
点眼液 点眼後の時間
15min lhr 2hr
M0LX-TG 平均値 23.32 * * 0.71 * 0.32 *
土 SD 5.84 0.31 0.16
比較水溶液 平均値 0.89 0.14 0.05
士 SD 0.50 0.07 0.02
*： p<0.05、 * *： pく 0.01 (vs比較水溶液） Aspin-Welch検定 表 22の結果より、 MOLX— T G処方点眼 1 5分、 1及ぴ 2時間後の結膜表 面における MOLX濃度は、 比較水溶液に対していずれの時間でも有意に高い値 を示した 表 2 3
白色家兎に 0.3%モキシフロキサシン (M0LX)点眼液 L/眼を点眼した場合の 房水中 M0LX濃度（ μ g/mL、 n=5〜6)
点眼液 点眼後の時間
15mm lhr 2hr
M0LX-TG 平均値 2.126 * * * 5.343 * * 2.092 * *
土 SD 0.265 1.076 0.697
比較水溶液 平均値 1.326 2.177 0.678
土 SD 0.325 0.331 0.122
* *： pく 0.01、 * * *： pく 0.001 (vs比較水溶液）
Student' s t もしくは Aspin- Welch検定 表 2 3の結果より、 MOLX— TG処方点眼 1 5分、 1及び 2時間後の房水中 MO L X濃度は、 比較水溶液に対していずれの時間でも有意に高い値を示した。 以上の結果から、 結膜表面、 結膜及び房水においては、 MOLX— TG処方を 投与した場合の方が、 比較水溶液を投与した場合よりも、 2時間以上の長時間に わたって、 高濃度の MOLXが残存していることが示された。 これにより MOL X— TG処方は比較水溶液に比べて、 抗菌力がはるかに高いことが示された。
試験例 1 9
[ィ ストン含有熱ゲル化製剤の眼圧下降作用]
<製剤の調製 >
2. 3 8の31^—4及ぴ2. 0 gのマクロゴーノレ 4 00 0を混合し、 ここに 8 5°Cに加熱した滅菌精製水を 7 OmL添加し、 攪拌することで分散させた。 均一 に分散したことを確認後、 攪拌しながら氷冷した。 全体が澄明になったことを確 認後、 3. 5 3 gのクェン酸ナトリウムを徐々に添加し、 撹拌溶解した。 ここに、 1 Nの HC 1を添加し、 p Hを 6. 5に調整後、 滅菌精製水で 1 00 m Lにし、 熱ゲル化基剤を調製した。 これとは別に、 レスキユラ （登録商標） 点眼液 （上野 製薬社製） を 5 0 m L凍結乾燥した。 ここに上記の熱ゲル化基剤 50 m Lを添加 し、 氷冷下、 撹拌溶解し、 イソプロピルウノプロス トン含有熱ゲル化製剤を調製 した。 調製した本発明のイソプロピルウノプロストン含有熱ゲル化製剤の 2 0 °Cにお ける粘度は 6 . 3 m P a · s、 ゲル化温度は 2 8 °C及び製剤の粘度が 1 0 0 m P a ■ s以上になる温度は 3 6 °Cであった。
<白色家兎を用いた眼圧下降試験 >
試験には体重 2 . 6〜3 . 5 k gの白色家兎を用い、 1群 6眼で試験を行った。 群構成は生理食塩水点眼群、 市販の水溶液製剤であるレスキユラ （登録商標） 点 眼液点眼群、 本発明のィソプロピルウノプロス トン含有熱ゲル化製剤点眼群であ る。
点眼試験は、 左眼に 1回点眼し、 点眼 6、 8、 1 0及び 1 2時間後の眼圧を測 定した。 右眼は未処置にした。 生理食塩水投与群の眼圧平均値と市販水溶液点眼 群又は本発明の熱ゲル化製剤点眼群の眼圧平均値をそれぞれ比較した。 そして、 生理食塩水投与群の眼圧値から市販水溶液点眼群の眼圧値を引き、 これを巿販水 溶液点眼により下降した眼圧値とした。 同様に、 本発明の熱ゲル化製剤点眼によ り下降した眼圧値を求めた。 更に、 市販水溶液点眼により下降した眼圧値に対す る本発明の熱ゲル化製剤点眼により下降した眼圧値の割合を眼圧下降率として求 めた。 結果を表 2 4に示した。 表 24
眼圧下降率
6時間 8時間 10時間 12時間
本発明の製剤 1. 4 2. 2 1. 5 1. 6
市販水溶液点眼剤 1 1 1 1 点眼後 1 2時間後においても本発明の熱ゲル化製剤は市販水溶液製剤に比較し て、 眼圧の下降率が高いことを示した。 これは本発明の熱ゲル化製剤にすること でより強い薬効が持続的に得られることを示している。 産業上の利用の可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 オフロキサシン等のニューキノロン類抗 菌剤を有効成分とした場合でも、 ゲル化温度が充分低く、 投与時は液体であるが、 投与後に速やかに粘度が上昇し投与部位に長時間滞留することにより薬物の利用 効率が高い抗菌性水性医薬組成物及び水性医薬組成物を提供することができる。 このような本発明によれば、 結膜表面、 結膜及び房水における薬物濃度が高い抗 菌ゲル化点眼液を供給することができる。 更に、 本発明によれば、 点眼液の投与 回数を減らすことができるので、 コンプライアンスの向上も期待される。

Claims

請求の範囲
1. 2 w/ v °/o水溶液の 20 °Cにおける粘度が 12 m P a ■ s以下であるメチル セルロース 2. 8〜4w/v%、 クェン酸 1. 5〜2. 3 w/v%、 ポリエチレ ングリコール 2〜4 wZv%、 及び、 オフロキサンシン 0. 1〜 0. 5 w/ v % を含有することを特徴とする抗菌性水性医薬組成物。
2. 2 wZv%水溶液の 20°Cにおける粘度が 1 2mP a · s以下であるメチル セルロース 2. 8 ~4 w/ V %, クェン酸 1. 5〜 2. 3wZv%、 ポリエチレ ングリコーノレ 2〜4 w/v 0/0、 並びに、 オフロキサンシン、 レボフロキサシン、 及び、 塩酸モキシフロキサシンからなる群より選ばれる少なくとも 1種のニュー キノロン類抗菌剤 0. 1〜0. 5 wZv°/oを含有することを特徴とする抗菌性水 性医薬組成物。 3. 2w/v%水溶液の 20°Cにおける粘度が 1 2mP a ' s以下であるメチル セルロース 2.
3〜8 wZv%、 多価カルボン酸、 乳酸、 及び、 ダルコン酸から なる群より選ばれる少なくとも 1種の酸 0. 14〜4w/v%、 並びに、 有効量 の薬剤を含有することを特徴とする水性医薬組成物。
4. 2w/v%水溶液の 20°Cにおける粘度が 1 2mP a . s以下であるメチル セノレロース 2. 3〜 8 wZ V %、 ポリエチレングリコール 0. 5〜 1 3 w/ v %、 及び、 有効量の薬剤を含有することを特徴とする水性医薬組成物。
5. 2 wZv%水溶液の 20°Cにおける粘度が 1 2mP a ■ s以下であるメチル セルロース 2. 3〜8w/v%、 多価カルボン酸、 乳酸、 及び、 グルコン酸から なる群より選ばれる少なくとも 1種の酸 0. 14~4w/v%、 ポリエチレング リコール 0. 5〜1 3W/ v%、 及ぴ、 有効量の薬剤を含有することを特徴とす る水性医薬組成物。
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