WO2001060362A1

WO2001060362A1 - TNF-α INHIBITORS

Info

Publication number: WO2001060362A1
Application number: PCT/JP2001/001069
Authority: WO
Inventors: Kazuaki Ikeya; Takahito Kitayoshi
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2001-08-23
Also published as: CN1404390A; CA2400124C; EP1262180A1; US20030055039A1; KR20030016229A; US6833381B2; NO20023913L; AU3408801A; PL356422A1; EP1262180A4; AU2001234088B2; NO20023913D0; CA2400124A1; HUP0301057A3; HUP0301057A2

Description

TNF— α抑制剤技術分野

本発明は、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩を含有し、炎症性疾患などの予防 ·治療剤として有用な T NF— α抑制剤に関する。

^景: 技術

TNF (腫瘍壊死因子）一 αは、各種疾患において重要な役割を果たしていると考えられている。例えば炎症性疾患である慢性関節リウマチにおいては、 ΤΝ F— αの産生が亢進し、これが関節組織の破壊をもたらすと考えられている。炎症性疾患などの予防 ·治療効果が優れており、かつ副作用が見られないなど. 医薬として十分に優れた性質を有する TNF— α抑制剤の開発が切望されている, 発明の開示

本発明者らは、上記したような事情に鑑み、 TNF— α抑制に有用な薬剤について鋭意研究した結果、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物、殊に特定の構造式で表されるアンギオテンシン II (AID 拮抗作用を有する化合物が、 TNF— α抑制にきわめて有効であることを見い出し、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、 '(1) 式

(式中、環 Βは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサーを介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示す）で表され、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化複素環化合物）（ただし、式

で表される化合物〔5, 7 -ジメチル-卜 {[2'- (1H-テトラゾール- 5-ィル )_1, Γ -ビフェニル -4-ィル]メチル卜 3, 4-ジヒドロ- 1, 6 -ナフチリジン- 2 (1H)-オン〕を除く）、そのプロドラッグまたはそれらの塩を含有してなる TNF— α抑制剤；

(2)複素環化合物が分子内に酸素原子を有する化合物である前記（1)記載の剤；

(3) 複素環化合物がエーテル結合またはカルボエル基を有する化合物である前記（1)記載の剤；

(4)環 Βが置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である前記（1)記載の剤；

( 5)環 Βが置換されていてもよい 5〜 6員の含窒素複素環である前記（1)記載の剤；

(6) 環 Βが置換されていてもよいイミダゾール環である前記（1)記載の剤； ( 7 ) 複素環化合物が式（ I )

(式中、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフェニレン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサーを介して結合していることを示し、 ηは 1または 2の整数を示し、環 Αはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R ³はへテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物である前記（1) 記載の剤；

(8) 複素環化合物が口サルタン、ェプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンテ 'サルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、オルメサルタンまたは夕ソサルタンである前記（1) 記載の剤；

(9) 複素環化合物が 2—エトキシー 1一 [ [2' _ (1H—テトラゾ一ル— 5 一ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸である前記（1) 記載の剤；.

(10) 複素環化合物が 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル 2—ェ卜キシ— 1一 [ [2' — (1H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—カルボキシラートである前記（1) 1記載の剤；

(1 1) 複素環化合物が 2—エトキシー 1一 [ [2' 一 (2, 5—ジヒドロ— 5 —ォキソ— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸である前記（1) 記載の剤；

(12) TNF— αが関与する疾患（例、 TNF—ひの存在により発症または増悪する疾患など）の予防治療剤である前記（1) 記載の剤；

(1 3) 抗炎症剤である前記（1) 記載の剤； '

(14) アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩の TNF— α抑制のための使用；

(1 5) アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩の TNF— α抑制用医薬の製造のための使用；

(1 6) 式 .

(式中、環 Bは置換されていてよい含窒素複素環を示し、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサーを介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示す）で表され、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物（ただし、 5, 7-ジメチル-卜 {[2'- (1H-テトラゾ一ル - 5-ィル) - 1, Γ-ビフエ二ル- 4-ィル]メチル卜 3, 4 -ジヒドロ- 1, 6-ナフチリジン- 2 (1H)-オンを除く）、そのプロドラッグまたはそれらの塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における TNF— α抑制方法；

(1 7) TNF— ひ抑制剤の製造のための式

(式中、環 Βは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフヱニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サ一を介して結合していることを示し、 ηは 1または 2の整数を示す）で表され、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物（ただし、 5, 7-ジメチル -1- {[2'- (1H-テトラゾール- 5-ィル) - 1, 1 '-ビフエ二ル- 4-ィル]メチル }- 3, 4 -ジヒドロ- 1, 6 -ナフチリジン- 2 (1H)-オンを除く）、そのプロドラッグまたはそれらの塩の使用；などに関する。本発明におけるアンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩は、 TNF—ひ抑制（例、 TNF— a産生抑制、 ΤΝ F- a受容体阻害等による T N F— ο;抑制等）等に有利に使用することができる _c 本発明におけるアンギオテンシン II拮抗作用とは、細胞膜上のアンギオテンシン II受容体へのアンギオテンシン IIの結合を競合的、または非競合的に阻害し、アンギオテンシン IIにより誘導される強い血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を減弱させる作用のことを言う。本発明で用いられるアンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物としては、作用時間が長い利点がある非べプチド性の拮抗作用を有する複素環化合物が好ましい。アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物としては、分子内に酸素原子を有する化合物が好ましく、なかでもエーテル結合またはカルボニル基（該カルボニル基は、共鳴して水酸基を形成していてもよい）を有する化合物であることが好ましく、エーテル結合を有する化合物またはケトン誘導体がさらに好ましく、とりわけエーテル誘導体が好ましい。

上記式中、環 Bで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、置換されていてもよい含窒素芳香族複素環が好ましい。また、環 Bで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」としては、置換されていてもよい 5〜 6員の含窒素複素環が好ましく、とりわけ、置換されていてもよい 5〜6員の含窒素芳香複素環（例、置換されていてもよいベンゼン環などの芳香環（後述の環 Aの置換基として例示されるものと同様な置換基を有していてもよい）と縮合していてもよく、置換基を有していてもよいイミダゾ一ル環など；具体的には、置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいべンズイミダゾール環など）が好ましい。環 Bで示される「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、後述の環 Aの置換基として例示されるものと同様な置換基などが挙げられる。

非ペプチド性のアンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物としては特に限定されないが、イミダゾール誘導体が特開昭 56— 71073号公報、特開昭 56— 71074号公報、特開昭 57— 98270号公報、特開昭 58— 15 7768号公報、 USP 4, 355， 040および US P 4， 340, 598等に開示され、また EP— 253310、 EP— 291969、 EP— 32437 7、 EP— 403158、 W〇— 9100277、特開昭 63— 23868号公報および特開平 1一 117876号公報等には改良されたィミダゾ一ル誘導体が開示され、また、 USP 5, 183， 899、 EP— 323841、 EP-40 9332および特開平 1一 287071号公報等にはピロール、ピラゾールおよびトリアゾ一ル誘導体が開示され、また、 USP4, 880, 804、 EP— 0 392317、 EP— 0399732、 EP— 0400835、 EP— 4259 21、 EP-459 1 36および特開平 3— 63264号公報等にはべンズイミダゾ一ル誘導体が開示され、 EP— 39973 1等にはァザィンデン誘導体が開示され、 EP— 407342等にはピリミドン誘導体が開示され、 EP— 41 1 766等にはキナゾリン誘導体が開示され、 EP— 430300等にはキサンチン誘導体が開示され、 EP— 434038等には縮合ィミダゾール誘導体が開示され、 E P— 442473等にはピリミジンジオン誘導体が開示され、 E P— 4 43 568等にはチエノピリドン誘導体が開示され、さらに、 EP— 44581 1、 EP - 483683、 EP - 5 1 8033、 EP - 520423、 EP - 5 88299、 EP— 6037 12等には複素環化合物が開示されている。また、ジャーナルォブメディシナルケミストリー（Journal of Medicinal

Chemistry, 39巻、 3号、 625— 656頁、 1996年）には、これらのうちの代表的な化合物が記載されている。非べプチド性のアンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物としては、上述した公知文献に記載の化合物の他、アンギオテンシン II拮抗作用を有する非ペプチド性複素環化合物であれば、何れを用いてよいが、なかでも、口サルタン（Losartan (DuP753)) 、ェプロサルタン (Eprosartan (SK&F108566)) 、カンデサルタンシレキセチル (Candesar tan cilexetil (TCV-116)) 、テルミサルタン (Telniisar tan (BIBR277)) 、ィルべサルタン (Irbesartan (SR47436)) 、夕ソサルタン (Tasosartan (ANA-756)) 、ォルメサルタンおよびこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）等が好ましく用いられる。

また、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物としては、例えば、式（ I)

(式中、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフェニレン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサーを介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、環 Aはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R³はへテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基（好ましくは、置換基を有していてもよく、酸素原子を介して結合する炭化水素残基）を示す）で表されるベンズイミダゾ一ル誘導体またはその塩などが好ましく用いられる。

上記式中、 R¹としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）としては、例えば、（1) カルボキシル基、（2) テトラゾリル基、（3) トリフルォロメタンスルホン酸アミド基（― NHS0₂CF₃) 、 (4) リン酸基、 .（5) スルホン酸基、（6) N, S, 0のうちの 1個または 2 個以上を含む 5〜 7員（好ましくは 5〜 6員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基などが挙げられる。

上記した「N, S, 〇のうちの 1個または 2個以上を含む 5〜7員（好ましくは 5〜6員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基」としては、例えば、

などが挙げられ、また、 R ¹で表される複素環残基と該複素環残基が結合するフェニル基との結合は、上記式中 gが— N H—などを示す場合、上記に示すような炭素一炭素結合だけでなく、複数個存在する窒素原子の 1つを介して結合していてもよい。例えば、 R ¹がで示される場合、具体的にはそれぞれ

、

などを示す。窒素原子を介して結合する他の例としては、

などが挙げられる。、上記式中、 gは _CH₂—， -NH-, 一〇一または一 S (〇） m—を示し、 > =Z, >=∑' および >=Ζ' ' はそれぞれカルボニル基，チォカルボ二ル基または酸化されていてもよい硫黄原子（例、 S， S (O) ， S (〇）₂など）（好ましくはカルボニルまたはチォカルボニル基、さらに好ましくはカルボニル基）を示し、 mは 0, 1または 2の整数を示す。

R¹で表される複素環残基としては、例えば、ォキサジァゾロン環、ォキサジァゾロチオン環またはチアジアゾロン環のようなプロトンドナ一としての— N H 一や一 OH基とプロトンァクセプ夕一としてのカルボ二ル基、チォカルボニル基またはスルフィニル基などを同時に有する基などが好ましい。また、 R¹で示される複素環残基は、環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよいが、 R ¹で表される複素環残基としては、 5ないし 6員環さらに 5員環残基が好ましい。

R¹で表される複素環残基としては、式

〔式中、 iは一〇一または一 S—を示し、」'は>=〇， >=Sまたは >=S (〇） mを示し、 mは前記と同意義を示す〕で表される基（なかでも、 2， 5—ジヒドロ一 5—ォキソ一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—^ Γル、 2, 5—ジヒドロ— 5—チォキソ— 1， 2， 4一ォキサジァゾール— 3—ィル、 2, 5—ジヒドロー 5—ォキソ— 1， 2, 4—チアジアゾール _ 3—ィル、とりわけ、 2， 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 fル）が好ましい。また、上記複素環残基（R¹) は下記に示すように互変異性体が存在する。例えば、

oの時

a b'

のような a' ， b' および c ' の 3つの互変異性体が存在するが式：

で示される複素環残基は上記の a' ， b' および c ' のすベてを含むものである。

R¹としての陰イオンを形成しうる基は、置換可能な位置において、置換されていてもよい低級（ — ₄) アルキル基またはァシル基 . (例、低級（C₂— ₅) アルカノィル，ベンゾィルなど）などで保護されていてもよい。

置換されていてもよい低級（C^J アルキル基としては、例えば、（1) ハロゲン原子、ニトロ、低級（(^_₄) アルキル、低級（C^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニル基 1ないし 3個で置換されていてもよい低級（(：ぃ ₄) アルキル基（例、メチル，トリフエニルメチル， p—メトキシベンジル， p—二トロべンジルなど）、（2) 低級（C — ₄ アルコキシ一低級アルキル基（例、メトキシメチル，エトキシメチルなど）、 (3) 式一 CH (R⁴) —〇 COR⁵ 〔式中、 R⁴は（a) 水素、（b) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（c) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または（cl) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）を示し、 R⁵は（a) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソプチル、 sec—ブチル、 t一プチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（b) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（c) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C !_₄) アルキル、低級（C^ アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1一 3の低級アルキル基（例、ベンジル、 p—クロ口ベンジル、フエネチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルなど）、（d ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C^— ₄) アルキル、低級（C^— ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2 — 3の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロべ二ル、ァリル、イソプロぺニルなどのアルケニル部を持つものなど）、（e ) 置換されていてもよいァリール基（例、フエニル、 p—トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（。 ₄) アルキル、低級（C ^ アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）、（f ) 炭素数 1— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t _ブ卜キシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシなど）、（g ) 炭素数 2 一 8の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、ァリロキシ、イソブテ二ロキシなど）、（h ) 炭素数 3 — 8のシクロアルキルォキシ基（例、シクロべンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシなど）、（ i ) 炭素数 3 — 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、二トロ、低級（じいアルキル、低級（。卜アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1 一 3の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フエネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、 ( j ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよぃァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（ ^— ₄) アルキル、低級 ( C _x _ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2— 3の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビ二口キシ、プロぺニロキシ、ァリロキシ、イソプロぺニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）または（k )置換されていてもよいァリールォキシ基（例、フエノキシ、 p—ニトロフエノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級 ( ^— ₄) アルキル、低級（C^— ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基などが挙げられる。

また、 R¹としての陰イオンを形成しうる基は、上記した置換されていてもよい低級（ ^— ₄) アルキル基またはァシル基（例、低級（C₂— ₅) アルカノィル，ベンゾィルなど）などの保護基以外に、置換可能な位置において、置換されていてもよい低級（C^ ₄) アルキル基（前記した R¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（C^— ₄) アルキル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子、ニトロ、シァノ、低級（C^ ₄) アルコキシ、 1ないし 2個の低級（(： ₄) アルキルで置換されていてもよいアミノなどの置換基を有していてもよい。

前記式中、 R¹としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）に変じうる基は、生物学的すなわち生理的条件下 (例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で陰イオンを形成しうる基に変じうる基（いわゆるプロドラッグ）であってもよく、また、シァノ、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル基（一 C (=N-OH) 一 N H₂) 、あるいは置換されていてもよい低級（(：卜アルキル基またはァシル基でそれぞれ保護された（1) カルボキシル基、（2) テトラゾリル基、（3) トリフルォロメ夕ンスルホン酸アミド基（一 NHS〇₂CF₃) 、（4) リン酸基、 (5) スルホン酸基、（6) N， S，〇のうちの 1個または 2個以上を含む 5〜 7員（好ましくは 5〜6員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基のように、化学的な反応により、 R¹で表される陰イオンを形成しうる基に変じうる基 (いわゆる合成中間体）であってもよい。

R¹としては、置換されていてもよい低級（ ^— ₄) アルキル（例、メチル，卜リフエニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル， p—メトキシベンジル， p—二トロべンジルなど）もしくはァシル基（例、低級（C₂_₅) アルカノィル，ベンゾィルなど）で保護されていてもよいカルボキシル、テトラゾリルあるいは 2， 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—^ Γル（好ましくは、テトラゾリル）またはシァノ、 N—ヒドロキシカルバムイミドイル（好ましくはシァノ）が好ましく、とりわけテトラゾリルが好ましく用いられる。前記式中、 Xは隣接するフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サーを介して結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖 2以下のスぺ一サ一としては、直鎖部分を構成する原子数が 1または 2である 2 価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具体的には直鎖部分を構成する原子数が 1または 2である低級（C^ ₄) アルキレン、一 CO—， ― 0— , — S—， -NH-, -CO-NH-, 一〇一 CH₂—，一 S— CH₂—， - CH二 CH—などが挙げられる。

前記式中、 nは 1または 2 (好ましくは 1) の整数を示す。

前記式中、環 Aは置換基 R²以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、該置換基としては、例えば、（1) ハロゲン（例、 F, CI, Brなど） , (2) シァノ，（3) ニトロ，（4) 置換されていてもよい低級（C 一 ₄) アルキル， (5) 低級（）アルコキシ，（6) 置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ， N—低級アルキルアミノ（例，メチルァミノなど）， N, N —ジ低級（C^) アルキルアミノ（例，ジメチルァミノなど）， N—ァリールァミノ（例、フエニルァミノなど）、脂環式ァミノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、 N—フエニルピペラジノなど）など）、（7) 式一 CO— D' 〔式中、 D' は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（C — ₄) アルコキシ'，低級（C₂— ₆) アルカノィルォキシ（例、ァセトキシ，ビバロイルォキシなど）、低級（Cn) アルコキシカルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ，エトキシカルボニルォキシなど）あるいは低級（C₃_₆) シクロアルコキシカルポニルォキシ（例、シクロへキシルォキシカルボニルォキシなど）で置換されていてもよい低級（( ト ₄) アルコキシを示す〕で表わされる基，または（8) 置換されていてもよい低級（C^J アルキル（前記した R¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（(^_₄) ァルキル基」と同様なものが挙げられる）もしくはァシル（例、低級（C₂_₅) ァルカノィル、ベンゾィルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル、トリフルォロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるいはスルホン酸基等が挙げられる。これらの置換基は、ベンゼン環上の置換可能な位置に 1〜 2個同時に置換されていてもよいが、置換基 R²以外に環 Aがさらに有する置換基としては、置換されていてもよい低級（C^ アルキル（例、水酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級（Ci-J アルキルなど），ハロゲンなどが好ましく、置換基 R ²以外に環 Aが置換基を有さないことがより好ましい。

前記式中、 R²としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）としては、例えば、（1) エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（2) テトラゾリル基、（3) トリフルォロメ夕ンスルホン酸アミド基（一 NHS〇₂CF₃) 、（4) リン酸基、（5) スルホン酸基などが挙げられ、これらの基は置換されていてもよい低級アルキル基（前記した R ¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（(：卜 ₄) アルキル基」と同様なものが挙げられる）もしくはァシル基（例、低級（c₂_₅) アルカノィル、ベンゾィルなど）で保護されていてもよく、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれでもよい。

R²としてのエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルとしては、例えば式— CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基、（2) 置換されていてもよぃァミノ（例えば、ァミノ、 N—低級（ ^— ₄) アルキルァミノ、 N, N—ジ低級（(：ト ₄) アルキルァミノなど）または（3) 置換されていてもよいアルコキシ {例、 U ) アルキル部分が水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、 N—低級（C^ ₄) アルキルァミノ、 N, N—ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級（(： ₆) アルコキシ、低級（Ci— ₆) アルキルチオ、低級（c₃— _s) シクロアルコキシあるいは置換されていてもよいジォキソレニル（例、 5—メチルー 2—ォキソ _ 1， 3—ジォキソレンー 4ーィルなど）で置換されていてもよい低級（C^s) アルコキシ基、または（ i i ) 式一〇一 CH (R⁶) 一〇C〇R⁷ 〔式中、 R⁶は（a) 水素、（b) 炭素数 1一 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n 一プロピル、イソプロピル、 IIーブチル、イソブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（c) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または（d) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）を示し、 R⁷は（a) 炭素数 1— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブテル、 sec—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（b ) 炭素数 2— 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（c ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル基（例、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（(：ぃ ₄) アルキル、低級（C

! _ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1— 3の低級アルキル基（例、ベンジル、 p—クロ口ベンジル、フエネチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルなど）、（el ) 炭素数 3— 8のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいァリ一ル基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（C ^ アルキル、低級（C ^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2— 3の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロぺニル、ァリル、イソプロぺニルなどのアルケニル部を持つものなど）、（e ) 置換されていてもよいァリール基（例、フエニル、 p—トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（C i — ₄) アルキル、低級（。い ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）、（ί ) 炭素数 1 _ 6の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、 η—プロボキシ、イソプロボキシ、 η—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシなど）、（g ) 炭素数 2— 8の直鎖もしくは分枝状 'の低級アルケニロキシ基（例、ァリロキシ、イソブテニロキシなど）、（h ) 炭素数 3 _ 8のシクロアルキルォキシ基（例、シクロペンチルォキシ、 'シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシなど）、（ i ) 炭素数 3— 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（ (： ₄ ) アルキル、低級（。 ₄ ) アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 1— 3の低級アルコキシ基（例、 ^ンジ口キシ、フエネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、（j ) 炭素数 3 _ 8のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）もしくは置換されていてもよいァリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（(：卜 ₄) アルキル、低級（C^J アルコキシなどを有していてもよいフエニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数 2 _ 3 の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロべ二口キシ、ァリロキシ、イソプロべ二ロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）または（k) 置換されていてもよいァリールォキシ基（例、フエノキシ、 p—二トロフエノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級（C^— ₄) アルキル、低級（C^ ₄) アルコキシなどを有していてもよいフエノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基など } を示す〕で表される基などが挙げられる。

R²としては、エステル化されていてもよいカルボキシルが好ましく、その具体例としては、例えば、一 COOH及びその塩、一 COOMe、 _COOEt、 ― C〇OtBu、一 C〇OPr、ビバロイルォキシメトキシカルボニル、 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）エトキシカルボニル、 5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3_ジォキソレン一4_ィルメトキシカルボニル、ァセトキシメトキシカルボル、プロピオ二口キシメトキシカルボニル、 n—ブチリ口キシメ卜キシカルポニル、イソプチリロキシメトキシカルボニル、 1_ (エトキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、 1一（ァセトキシ）エトキシカルボニル、 1 _ (イソプチリロキシ）エトキシカルボニル、シクロへキシルカルポニルォキシメトキシカルボニル、ベンゾィルォキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボ二口キシメトキシカルボニルなどが挙げられ、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素による酸化 ·還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオン（例、 C〇〇—、その誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれであってもよく、力ルポキシル基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。

上記 R²としては、式— CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基又は（2) アルキル部分が水酸基、ァミノ、ハロゲン、低級（C₂_₆) アルカノィルォキシ（例、ァセトォキシ，ビバロイルォキシなど）、低級（C₃— _s) シクロアルカノィルォキシ、低級（C^— ₆) アルコキシカルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ，エトキシカルボニルォキシなど）、低級（C₃_₈) シクロアルコキシカルボニロキシ（例、シクロへキシルォキシカルボニルォキシなど）、低級（ ^— ₄) アルコキシまたは低級（C₃__s) シクロアルコキシで置換されていてもよい低級 (C _1→) アルコキシを示す〕で表わされる基が好ましく、なかでも低級（(^_ ₄) アルキル（好ましくは、メチルまたはエヂル）でエステル化されたカルボキシルが好ましい。

前記式中、 R³で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「炭化水素残基」としては、例えば、（1) ァルキル基、（2) アルケニル基、（3) アルキニル基、（4) シクロアルキル基、 (5) ァリール基、（6) ァラルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。

前記（1) のアルキル基としては、炭素数 1〜 8程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t—ブチル、ペンチル、 i 一ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチルなどがあげられる。

前記（2) のアルケニル基としては、炭素数 2〜 8程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル、プロべニル、 2—ブテニル、 3一ブテニル、ィソブテニル、 2—ォクテニルなどがあげられる。

前記（3) のアルキニル基としては、炭素数 2〜 8程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばェチェル、 2—プロピニル、 2—プチニル、 2—ペンチニル、 2—才クチニルなどがあげられる。

前記（4) のシクロアルキル基としては、炭素数 3〜6程度の低級シクロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシルなどがあげられる。

上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、 N—低級（じいアルキルァミノ， N, N—ジ低級（(：アルキルァミノなど）、ハロゲン、低級（C

!_₄) アルコキシ基，低級（ — アルキルチオ基などで置換されていてもよい。前記（5) のァラルキル基としては、例えばベンジル、フエネチルなどのフエ二ルー低級（。卜アルキルなどがあげられ、前記（6) のァリール基としては、例えばフエニルなどがあげられる。

上記したァラルキル基またはァリ一ル基は、そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン（例、 F， C I , B rなど）、ニトロ、置換されていてもよいァミノ基（例、ァミノ， N—低級（Ci— ₄) アルキルアミノ， N, N—ジ低級（

—₄) アルキルァミノなど）、低級（(：アルコキシ（例、メトキシ、ェトキシなど）、低級（C^ ₄) アルキルチオ（例、メチルチオ，ェチルチオなど）、低級（c^ ₄) アルキル（例、メチル、ェチルなど）などを有していてもよい。上記したなかでも、 R³で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「炭化水素残基」としては、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基（例、水酸基、アミノ基、ハロゲンまたは低級（：卜アルコキシ基で置換されていてもよい低級（(^-5) アルキルまたは低級（C₂— ₅) アルケニル基など）が好ましく、とりわけ、低級（(^— ₅) ァルキル（より好ましくは、ェチル）が好ましい。

R³で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「ヘテロ原子」としては、一 O—、 — S (〇） m— [mは 0ないし 2の整数を示す] 、一 NR' - [R' は水素原子または低級（C^一 ₄) アルキルを示す] などが挙げられ、なかでも一〇一が好ましく用いられる。

上記したなかでも、 R³としては、一〇_、一 S (〇） m— [mは 0ないし 2 の整数を示す] または一 NR，一 [R' は水素原子または低級（(：トアルキルを示す] を介して結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよび低級（(：トアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（(^ —₅) アルキルまたは低級（C₂— ₅) アルケニル基などが好ましく、とりわけ、低級（C^-s) アルキルまたは低級（C^s) アルコキシ（より好ましくは、エトキシ）が好ましい。

式（I) で表されるアンギオテンシン Π拮抗作用を有する複素環化合物のなかでも、式（Γ)

(式中、 R¹は（1) カルボキシル基、（2) テトラ.ゾリル基または（3) 式

2 o

〔式中、 iは一〇—または一 S—を示し、 jは> =〇，〉=Sまたは >=S (〇） mを示し、 mは前記と同意義を示す〕で表される基を示し、環 Aは置換基 R ²以外に置換されていてもよい低級（ — ₄) アルキル（例、水酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級（C^ ₄) アルキルなど）またはハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環（好ましくは、置換基 R²以外に置換基を有さないベンゼン環）を示し、 R ²は式一 CO— D 〔式中、 Dは（1) 水酸基または（2) アルキル部分が水酸基、ァミノ、ハ'ロゲン、低級（C₂— ₆) アル力ノィルォキシ（例、ァセトォキシ，ピバロィルォキシなど）、低級（c₃__s) シクロアルカノィルォキシ、低級（ (： ₆) アルコキシカルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ，エトキシカルボニルォキシなど）、低級（c₃— _s) シクロアルコキシカルボ二ロキシ（例、シクロへキシルォキシカルボニルォキシなど）、低級（C^ アルコキシまたは低級（C₃— _s) シクロアルコキシで置換されていてもよい低級（ (：アルコキシを示す〕で表わされる基を示し、

R³は一 O—、一 S (〇） m— [mは 0ないし 2の整数を示す] または一 NR' 一 [R' は水素原子または低級（ ^— ₄) アルキルを示す] を介して結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよび低級（。アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（(^_₅) アルキルまたは低級（C₂

—₅) アルケニル基（好ましくは、低級（ (： ₅) アルキルまたは低級一 ₅) アルコキシ；より好ましくは、エトキシ）を示す。〕で表されるベンズイミダゾ —ルー 7—力ルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩などが好ましく、とりわけ、 2—エトキシー 1一 [ [2' — （1H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7—力ルボン酸

CCandesartan) 、 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル 2— エトキシ一 1一 [ [2，一（1H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7 _カルボキシラート〔Candesartan cilexetil 、ピバロィルォキシメチル 2 _ェトキシ一 1 _ [ [2' - (1H— テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4ーィ.ル] メチル] ベンズイミダゾ一ル一 7—カルポキシラート、 2—エトキシー 1一 [ [2' — （2, 5—ジヒドロー 5—ォキソ一 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエニル— 4 _ィル] メチル] ベンズイミダゾールー 7—力ルボン酸またはその塩などが好ましい。上記したベンズィミダゾール誘導体は、例えば、 EP— 425921、 EP— 459 1 36、 EP_ 553879、 EP_578 125、 EP - 520423、 EP— 668272などに記載の公知の方法又はそれに準じた方法などにより合成することが可能である。また、 Candesartan cilexetil を用いる場合には、 E P-4591 36に記載された安定な C型結晶を用いるのがよい。

本発明で用いられるアンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物またはそのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよレこのような塩としては、該アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物が力ルポキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリゥム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N' ージベンジルエチレンジァミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オル二チンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。

アンギオテンシン 11拮抗作用を有する複素環化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性ァミノ酸等との塩が挙げられる。

本発明で用いられるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する複素環化合物 [以下、 A I I拮抗化合物と称することがある。 ] のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により A I I拮抗化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして A I I拮抗化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして A I I拮抗化合物に変化する化合物をいう。 A I I拮抗化合物のプロドラッグとしては、 A I I拮抗化合物のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、 A I I拮抗化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルポニル化、（5 ーメチルー 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボ二'ルィ匕、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など）； A I I拮抗化合物の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、 A I I拮抗化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）； A I I拮抗化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物 (例、 A I I拮抗化合物）のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4 一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルォキシェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって A I I拮抗化合物から製造することができる。

また、 A I I拮抗化合物のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で A I I拮抗化合物に変化するものであってもよい。

また、 A I I拮抗化合物は水和物および非水和物のいずれであってもよい。本発明で用いられるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する複素環化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、毒性も低く、そのまま、あるいは薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブ夕、サルなど）に対して、 T N F—ひ抑制剤として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壌剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

陚形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニ! ^一ル、 D—ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ァラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、例えばひ化デンプン、ショ糖、ゼラチン、ァラビァゴム、メチルセル口一ス、カルボキシメチルセル口一ス、カルボキシメチルセルロ一スナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニ 1 ル、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ二ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル口ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マン二トール、 D—ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。

着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、 /3—力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ァスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン， D—マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、ひ化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤 (例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコ一ル 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーテイングすることにより製造される。

該コ一ティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。

糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよい。 '

水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセル口ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセタ一ルジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタァクリレートコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名）、口一ムフアルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマ一 L 〔オイドラギッ卜 L (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L - 3 0 D 5 5 (商品名）、ロームフアルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー S 〔ォィドラギット S (商品名）、口一ムフアルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。

徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、例えばェチルセルロースなどのセルロ一ス系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイドラギット R S (商品名）、ロームフアルマ社〕、アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギット N E (商品名）、ロームフアルマ社〕などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。

上記したコ一ティング基剤は、その 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルべ一ト 8 0 , ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0など），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブ夕ノール，フエノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン， D—マンニ] ル， D—ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、ォリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリゥム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。

本発明で用いられるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する複素環化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば哺乳動物、特に成人（体重 5 O k g ) に経口投与する場合、有効成分であるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する複素環化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を通常 1回量として約 0 . 0 0 1〜1 0 0 O m g、好ましくは 0 . l〜5 0 m gであり、この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。

本発明の T N F— α抑制剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブ夕、サルなど）に対し、 T N F— αが関与する疾患の予防および治療剤として用いられる。ここで、 T N F—αが関与する疾患として、 T N F—ひの存在により発症または増悪し、 T N F— aの抑制効果を介して治療される疾患である。このような疾患としては、例えば炎症性疾患〔例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害等の糖尿病性合併症、糖尿病性腎症；慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎などの関節炎；手術 - 外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；心筋炎；心筋症；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など〕、循環器系疾患（例、不整脈、狭心症、心筋梗塞、心不全、うつ血性心不全を含む慢性心不全、ァテローム性を含む動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、虚血性脳循環障害、播種性血管内凝固症候群、レイノ一病、バ一ジャー病など）、門脈圧亢進症、肺高血圧、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管ァレルギ一、花粉症、アナフィラキシーなどのアレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎など）、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、慢性を含む肝炎、肝硬変などの肝臓疾患、塍炎などの滕臓疾患、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害およびその後遺症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、痴呆症、記憶障害、意識障害、多発性硬化症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、更年期障害、妊娠中毒、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、耐糖能異常、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、内分泌疾患（アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト一ヤコブ病、ウィルス感染症（例、サイトメガルウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症など）、経皮的冠動脈形成術後の血管肥厚または閉塞、 P T C A ·ステン卜留置 ·バイパス手術後の血管再閉塞 ·再狭窄、ィンタ一ベンシヨン後の血管肥厚または閉塞、移植時の血管障害および拒絶反応の抑制、透析低血圧、緑内障、高眼圧症、重症筋無力症、慢性疲労症候群、骨疾患（例、骨折，再骨折，骨粗鬆症，骨軟化症，骨ベーチェット病，硬直性脊髄炎，慢性関節リウマチ，変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）などが挙げられる。

本発明の T N F— 0；抑制剤は、単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬またはコレステロール低下薬、 HM G— C o A還元酵素 (3-hydroxy-3-me thylgl u t aryl coenzyme A reduc t ase) 阻害薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、他の高血圧治療薬、慢性心不全治療薬、糖尿病治療薬、他のィンシュリン感受性改善薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、抗炎症薬（NSAIDSなど）、骨疾患治療薬（骨粗鬆症治療薬など）または慢性腎不全治療薬を含む他の医薬成分と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフイブレート類〔例、クロフイブレ一卜、ベンザフイブレート、ジェムフィプロジル等），ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、ァシピモックスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収を抑制する化合物〔例、シトステロ一ルゃネオマイシン等〕，スクアレンェポキシダーゼ阻害薬〔例、 N B— 5 9 8および類縁化合物等〕力 S挙げられる。

更に別の可能な組み合わせ成分は、ォキシドスクアレン—ラノステロールサイクラーゼ、例えばデカリン誘導体、ァザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。

高血圧治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメ夕ニド（ルネトロン） , ァゾセミド（ダイアート）〕，降圧薬〔例、 A C E阻害薬、（マレイン酸ェナラプリル（レニべ一ス）など）及び C a拮抗薬（マニジピン、アムロジピンなど）、 αまたは 3受容体遮断薬など〕慢性心不全治療薬：強心薬〔例、強心配糖体（ジゴキシンなど）、 3受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミンなどのカテコラミン製剤）および PDE阻害薬など〕，利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス）、スピロノラクトン（アルダクトン）など〕， ACE阻害薬、〔例、マレイン酸ェナラプリル（レニベース）など〕、 Ca 拮抗薬〔例、アムロジピンなど〕および 3受容体遮断薬

抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、および 3遮断薬、 C a拮抗薬など

糖尿病治療薬：ァクトス、ロジグリダソン、キネダック，ベンフィル，ヒユーマリン，オイダルコン，ダリミクロン，ダオニール，ノボリン，モノ夕一ド，ィンシュリン類，ダルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デァメリン S, イスジリン類；

甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レポチロキシンナトリゥム（チラ一ジン S) ，リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフローゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用されるステロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル 'メドロール），ベタメ夕ゾン（リンデロン）等が用いられる。又抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン). 、チロピジン、クロビドグレル、 F X a阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬が用いられる；

HMG-Co A還元酵素阻害薬：セリバス夕チン、アト口バス夕チン、ブラバス夕チン、シンバス夕チン、イタバス夕チン、ロバスタチン、フルバス夕チン、 (+ ) — 3 R, 5 S— 7— [4— (4—フルオロフェニル）一 6—イソプロピル — 2— （N—メチルー N—メタンスルホニルァミノ）ピリミジン一 5—ィル] 一 3, 5—ジヒドロキシ— 6 (E) 一ヘプテン酸など；

骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミン D₃製剤（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）力ルシトリオ一ル（口カルトロール）等）、性ホルモン類（例、エストロゲン，ェストランジオール等）、ホルモン製剤〔例、結合型エストロゲン（プレマリン）など〕、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミン Kゥ、ビタミン K₂製剤〔例、メナテトレノン（グラゲ一）など〕、ビスホスホン酸系製剤（ェチドロネ —トなど）、プロスタグランジン Al、フッ素化合物（例、フッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（BMP) 、線維芽細胞増殖因子（FGF) 、血小板由来増殖因子（PDGF) 、トランスフォーミング成長因子（TGF— /3) 、インスリン様成長因子一 1及び 2 (I GF— 1, -2) 、副甲状腺ホルモン（PTH) 、ョ一口ツバ出願公開 EP— A 1 - 376197号公報， EP— A 1— 460488号公報および EP - A 1— 719782号公報記載の化合物（例、（2R.4S)- (-) -N - [4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-l, 2, 4, 5 - tetraliydro - 4-methyト 7, 8 - methylenedioxy - 5 - 0X0 - 3_benzothiepin - 2- carboxamide等) なと；

慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），ァゾセミド（ダイアー卜）〕，降圧薬（例、 ACE阻害薬、（マレイン酸ェナラプリル（レニべ一ス））及び Ca拮抗薬（マニジピン）、 α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する際、好ましくは経口投与で使用し得る。さらに、本発明の T N F—ひ抑制剤は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。

血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、へパリンナトリウム，へパリン力ルシゥム，ヮルフアリンカルシウム（ヮ一フアリン），血液凝固因子 X a阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤〕 , 血栓溶解薬〔例、 t P A，ゥロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾ口（アンッ一ラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロビジン（パナルジン），シロス夕ゾ一ル（プレタール）， GPIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ）〕など

冠血管拡張薬：二フエジピン，ジルチアゼム，ニコラジル，哑硝酸剤など心筋保護薬：心臓 ATP— K開口薬、 Na-H交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ゥロテンシン拮抗薬など

抗炎症薬：アスピリン、ァセトァミノフェン、非ステロイド抗炎症剤〔例、ィンドメ夕シンなど〕、ステロイド剤〔例、デキサメタゾンなど〕など

抗アレルギ一薬：抗ヒスタミン薬〔例、マレイン酸クロルフエ二ラミンなど〕、刺激療法剤〔例、ブシラミンなど〕、その他塩酸ァゼラスチン、セラトロダスト、トラニラスト、ォキサトミド、強力ネオミノファーゲンシー、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど

抗腫瘍薬：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質製剤、抗腫瘍性植物成分製剤およびその他の抗腫瘍薬

中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬

その他に抗肥満薬、抗リューマチ薬など

さらには、生体由来の各種因子またはその遺伝子導入による治療（例、 HGF、 VEGF 等の血管新生促進因子またはそれらの遺伝子導入による虚血性疾患治療等）など本発明の T N F— α抑制剤は、上記した薬物と同時にまたは時間をおいて併用することができる。 ' これらの薬剤を組み合わせて用いる場合、各薬物を別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するためのキット製品 (例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど）等も本発明の医薬に含まれる。本発明で用いられるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する複素環化合物は経口的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、そのまま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、ェマルジヨン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわち、本発明のアンギオテンシン 1 1拮抗作用を有する複素環化合物を単独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤及び. Z又は希釈剤など）と混合して用いることができる。

医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤，担体等の添加剤と混合/練合することにより製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められる。

直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバ夕一やポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造されることができる。

経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分化合物と、少なくともつの添加物、例えば、ショ糖、乳糖（ラクト一ス）、セルロース糖、マンニ! ル（D—マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デンプン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ぺクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び/又は練合することにより製造することができる。そのような剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ァスコルビン酸、 0；—トコフヹロール、システィンなどの抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ一フューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさらにェンテリックコ一ティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるェマルジヨン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んでいてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い製造することができる。経口投与剤では、剤形にもよるが、通常 0. 0 1〜9 9 W%、好ましくは 0. 1〜9 0 W¾ '通常 0. 5〜5 0 W%の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。

ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。

本発明で用いられるアンギオテンシン I I拮抗作用を有する複素環化合物またはその塩を含有してなる T N F— α抑制剤の 1日の投与量は患者の状態や体重、ィ匕合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、炎症性疾患の予防，治療剤として使用する場合、成人（体重約 6 O kgとして） 1日当たりの投与量は、経口剤の場合、有効成分として約 0 . 0 1〜 1 0 0 0 mg、好ましくは約 0 . 1〜 5 0 mgであり、非経口剤の場合、有効成分として約 0. 0 0 1〜1 0 O mg、好ましくは約 0 . 0 1〜 5 0 mg、通常約 0 . 1〜 2 0 ragである。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例本発明におけるアンギオテンシン ΙΓ拮抗作用を有する複素環化合物またはその塩を有効成分として含有する TNF— α抑制剤は、例えば次のような処方によつて製造することができる。

実施例 1. カプセル剤

(1) カンデサルタンシレキセチル 3 Omg

(2) ラクト一ス 9 Omg

(3) 微結晶セルロース 7 Omg

(4) ステアりン酸マグネシゥム 1 Omg

1カプセル 20 Omg

(1) 、 (2) と（3) および（4) の 2を混和した後、顆粒化する。 .れに残りの（4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

実施例 2. 錠剤

( 1 ) 力ンデサルタンシレキセチル 30 m g

(2) ラクト一ス 35mg

(3) コーンスターチ 15 Omg

( 3 ) 微結晶セルロース 30 m g

(5) ステアリン酸マグネシウム 5mg

1錠 250 m g

(1) 、（2) 、（3) 、 (4) の 2/3および（5) の 1 2を混和した後、顆粒化する。残りの（4) および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。実験例 1

TNF— α抑制作用

K. Murase et al. , Diabetologia 41: 257-264, 1998 に記載の方法に準じて、肥満および糖尿病病態モデル動物に被験薬を投与し、 TNF— αの血中または組織中含量の変化を測定し、本発明化合物の TNF— α抑制作用を確認する。産業上の利用可能性

本発明の TNF— ひ抑制剤は、優れた TNF— ひ抑制作用を有し、炎症性疾患などの予防 ·治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式

(式中、環 Bは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺ一サーを介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示す）で表され、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物（ただし、 5, 7-ジメチル -1- ί[2'-(1Η-テトラゾ一ル - 5-ィル) - 1, Γ-ビフエ二ル- 4-ィル]メチル }- 3, 4-ジヒドロ- 1, 6-ナフチリジン - 2(1 Η)-オンを除く）、そのプロドラッグまたはそれらの塩を含有してなる TNF— a抑制剤。

2. 複素環化合物が分子内に酸素原子を有する化合物である請求項 1記載の剤。

3. 複素環化合物がエーテル結合またはカルボ二ル基を有する化合物である請求項 1記載の剤。

4. 環 Βが置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である請求項 1記載の剤。

5. 環 Βが置換されていてもよい 5〜 6員の含窒素複素環である請求項 1記載の剤。

6. 環 Βが置換されていてもよいィミダゾ一ル環である請求項 1記載の剤。

7. 複素環化合物が式（ I )

(式中、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフェニレン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサーを介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示し、環 Aはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R ²は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 R³はへテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物である請求項 1記載の剤。

8. 複素環化合物が口サルタン、ェプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、オルメサルタンまたは夕ソサル夕ンである請求項 1記載の剤。

9. 複素環化合物が 2 _エトキシー 1一 [ [2' — （1H—テトラゾールー 5— ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7—力ルボン酸である請求項 1記載の剤。

10.複素環化合物が 1一（シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシ'）ェチル 2 一エトキシ一 1一 [ [2，一（1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4 一ィル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7—カルボキシラートである請求項 1記載の剤。

1 1. 複素環化合物が 2—エトキシー 1一 [ [2' — （2, 5—ジヒドロー 5— ォキソ一 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）ビフエ二ルー 4一^ Γル] メチル] ベンズイミダゾ一ルー 7—力ルボン酸である請求項 1記載の剤。

1 2. TNF— αが関与する疾患の予防治療剤である請求項 1記載の剤。

1 3. 抗炎症剤である請求項 1記載の剤。

14. 式

(式中、環 Βは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサ一を介して結合していることを示し、 nは 1または 2の整数を示す）で表され、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物（ただし、 5, 7-ジメチル-卜 K2'-(1H-テトラゾ一ル 5-ィル) -1, 1 '-ビフエ二ル- 4-ィル]メチル } - 3, 4-ジヒドロ- 1, 6 -ナフチリジン -2 (1H)-オンを除く) 、そのプロドラッグまたはそれらの塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における TNF— α抑制方法。

15. TNF- α抑制剤の製造のための式

(式中、環 Βは置換されていてもよい含窒素複素環を示し、 R¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、 Xはフエ二レン基とフエニル基が直接または原子鎖 2以下のスぺーサーを介して結合していることを示し、 ηは 1または 2の整数を示す）で表され、アンギオテンシン II拮抗作用を有する複素環化合物（ただし、 5, 7-ジメチル-卜 {[2' -（1H-テトラゾール- 5-ィル) -1, Γ-ビフエ二ル- 4-ィル]メチル卜 3, 4 -ジヒドロ- 1, 6-ナフチリジン- 2 (1H)-オンを除く）、そのプロドラッグまたはそれらの塩の使用。