WO2001056985A1 - Procede de cyclisation d'acides 4-amino-2-halogenobutyriques optiquement actifs - Google Patents

Procede de cyclisation d'acides 4-amino-2-halogenobutyriques optiquement actifs Download PDF

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WO2001056985A1
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optically active
amino
azetidine
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Yasuhiro Saka
Tatsuya Honda
Nobuo Nagashima
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Kaneka Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active azetidine-12-carboxylic acid, which is important as an intermediate for pharmaceuticals and the like, using a cyclization reaction of optically active 4-amino-2-logenobutyric acid.
  • the following method is known as a conventional method for producing azetidine-12-carboxylic acid using a cyclization reaction of 4-amino-12-logenobutyric acid.
  • the optical purity of the obtained product is significantly reduced due to the progress of the racemization of the optically active compound.
  • one enantiomer is generally unnecessary, and therefore, for example, an operation for improving the optical purity by separation or the like is required, and Discards unless an advantageous racemization method is found This is not economical and therefore difficult to implement industrially.
  • the obtained azetidine-12-carboxylic acid is in a racemic form, and in order to obtain an optically active form, an operation of resolving the racemic form is necessary.
  • the separated enantiomers will be discarded unless an advantageous racemization method is found, so that they are not economical and are difficult to implement industrially.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing optically active azetidine-12-carboxylic acid, which is efficient, economical, and industrially suitable in view of the above situation. Things.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve such problems, and as a result, have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • the present invention provides a method for producing an optically active azetidine 2-carbonic acid represented by the formula: A method for producing 2-rubic acid is provided.
  • optically active 4-amino-2-halogenobutyric acid which is a starting material of the present invention, is a pure product of the (R) -isomer or the (S) -isomer of the enantiomer or of the enantiomer.
  • a mixture of both enantiomers in which either of the enantiomers is present in excess may be used.
  • the optical purity is high. Needless to say.
  • halogen atom in the optically active 4-amino-2-halogenobutyric acid can be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, but a chlorine atom or a bromine atom is preferred.
  • Such optically active 4-amino-2-halogenobutyric acid can be produced, for example, by the method described in Biochemical Journal, Vol. 64, p. 323 (1956), by the method described in (S) —2, From 4-diaminobutyric acid, it can be obtained as (S) -4-amino-2-butyric acid. Also, for example, according to the method described in Japanese Patent Application No. 1-169620, (R) _4-amino-12-halogenobutyrate is hydrolyzed in an aqueous solution of mineral acid, and (R) -4-amino- It can be obtained as a hydrolysis solution containing 2-halogenobutyric acid.
  • the hydrolyzed solution can be used for the cyclization reaction as it is, for example, after neutralization with an alkali metal base.
  • the neutralized solution is further purified by ion exchange column chromatography to obtain an optically active (R)- 4-Amino-2-halogenobutyric acid can also be isolated.
  • the optically active 4-amino-2-halogenobutyric acid represented by the general formula (1) thus obtained is converted to an alkaline earth metal oxide, an alkaline earth metal hydroxide other than barium, or an organic amine.
  • an optically active azetidine-12-carboxylic acid represented by the general formula (2) can be produced with a high optical yield.
  • the alkaline earth metal oxide used in the cyclization reaction include magnesium oxide, calcium oxide, barium oxide, and the like. Of these, magnesium oxide is particularly preferred.
  • Examples of the alkaline earth metal hydroxide include magnesium hydroxide and calcium hydroxide, and magnesium hydroxide is particularly preferred.
  • a secondary amine or a tertiary amine is preferably used.
  • diisopropylamine, 2 , 2,6,6-tetramethylpiperidine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [4.5.0] indene, N, N-dimethylethanolamine are preferred.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, but is usually from 1 to 30 molar equivalents to the optically active 4-amino-2-halogenobutyric acid (1).
  • the reaction can be carried out. Generally, it is preferable to use from 1 molar equivalent to 10 molar equivalents.
  • a solvent is generally used in the above-mentioned cyclization reaction, and water or a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent arbitrarily miscible with water is preferably used.
  • water-soluble organic solvents include methanol, ethanol, isopropinoleanol, tert-butyl alcohol, acetone, acetate nitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide. These solvents are used in an amount of 1 to 100 volumes based on water. It can be used in a ratio of / 0 , but preferably 1 to 50 volumes. / 0 Good to use.
  • the concentration of raw 4-amino-2-halogenobutyric acid (1) is generally 0.5 to 50% by weight. / 0 can be used to carry out the reaction, preferably:! ⁇ 3 0 weight. / 0 concentration.
  • the reaction temperature at the time of the cyclization reaction varies depending on the type of the base used, but is usually in the range from the freezing point to the boiling point or lower of water as a reaction solvent or a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent. In order to complete the reaction in a short time, it is better to carry out the reaction at a higher temperature, and from the viewpoint of preventing racemization during the reaction, it is better to carry out the reaction at a lower temperature.
  • reaction time of the cyclization reaction also depends on the type and equivalent of the base used and the reaction temperature, but for example, when the reaction is carried out at a temperature of 80 to 100 ° C, usually 20 minutes to 12 hours The reaction can be completed to a degree.
  • the cyclization reaction can be carried out as described above.
  • the cyclization reaction is a substitution-type cyclization involving stereochemical inversion of the halogen substituent at the 2-position in optically active 4-amino-12-halogenobutyric acid (1). It is a reaction, and the (S) -form produces (R) -form, and the (R) -form produces (S) -form of azetidine-12-caprolubinic acid. Also, by appropriately adjusting the reaction conditions, the optical yield of the cyclization reaction can be as high as 90% or more.
  • the optical yield refers to the optical purity of the generated optically active azetidine-12-carboxylic acid relative to the optical purity (enantiomeric excess,% ee) of the optically active 4-amino-2-halogenobutyric acid as a raw material.
  • the percentage of purity (enantiomeric excess,% ee) is expressed as a percentage.
  • the cyclization reaction solution can be used for protecting the amino group without isolating the cyclization reaction product.
  • it can be directly used and isolated as an optically active azetidine-12-carboxylic acid derivative having a protected amino group by a commonly used method such as extraction, concentration, chromatography, or crystallization.
  • the yield was determined by high performance liquid chromatography using a high purity product of (S) -N- (tert-butoxycarbonyl) azetidine-121-rubric acid as a standard. Optical purity was measured using high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • cyclization of optically active 4-amino-2 logenobutyric acid in the presence of an alkaline earth metal oxide, an alkaline earth metal hydroxide other than barium, or an organic amine provides With a high optical yield of 0% or more, optically active azetidine-12-carboxylic acid can be produced efficiently, simply, and industrially advantageously.

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Description

明細書
光学活性 4一アミノー 2—ハロゲノ酪酸の環化方法 技術分野
本発明は、 光学活性 4一アミノー 2 ロゲノ酪酸の環化反応を利用した、 医 薬等の中間体として重要な光学活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸の製造方法に関 する。 背景技術
4—ァミノ一 2 ロゲノ酪酸の環化反応を利用したァゼチジン一 2—カルボ ン酸の従来の製造方法としては次のような方法が知られている。
(1 ) (S) - 2, 4—ジァミノ酪酸に塩酸—亜硝酸を作用させて （S) —4— アミノー 2—クロ口酪酸とし、 ついでこれを水酸化バリウム水溶液中、 加熱処理 して （R) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸とする方法 （バイオケミカル .ジャー ナル (B i o c h e m i c a l J o u r n a l ) 64卷、 3 23頁 （1 956 年） ） 。 '
(2) ピロリジン一 2—オンにジメチル硫酸を作用させてメ トキシィミンへと変 換したのち、 N—ブロモスクシンイミ ドでブロモ化し、 これを加水分解して DL 一 4—ァミノ一 2—ブロモ酪酸とする。 これを水酸化バリウム水溶液、 もしくは 水酸化ナトリウム水溶液中で加熱処理して、 D L—ァゼチジン一 2—カルボン酸 へと導く方法 （ァグリカルチャル 'アンド 'バイオロジカル 'ケミストリー （A g r i c u l t u r a l a n d B i o l o g i c a l C h e m i s t r y) 3 7巻、 64 9頁 （1 973年） ） 。
しかしながら、 前記の方法は次のような問題点を有している。
(1 ) の方法では、 水酸化バリウム水溶液中、 高温で加温して環化反応を行う ため、 光学活性化合物のラセミ化進行により、 得られる生成物の光学純度が著し く低下する。 光学純度が大きく低下した生成物のうち、 一方の対掌体は一般に'不 要であるため、 例えば、 分割等による光学純度向上のための操作が必要となり、 また、 分割した当該不要対掌体は有利なラセミ化方法が見いだされない限り廃棄 することになり、 経済的ではなく、 従って工業的に実施しにくい形態である。
( 2 ) の方法では、 得られるァゼチジン一 2—カルボン酸はラセミ体であり、 光学活性体を得るためには、 ラセミ体の分割操作が必要である。 また、 分割した 当該不要対掌体は有利なラセミ化方法が見いだされない限り廃棄することになり、 従って経済的でなく、 かつ工業的に実施しにくい形態である。 発明の要約
本発明は、 上記現状に鑑み、 効率的かつ経済的であり、 工業的に好適に実施す ることができる、 光学活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸の製造方法を提供するこ とを目的とするものである。 , 本発明者らは、 かかる課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完 成するに至った。
すなわち、 本発明は一般式 （1 ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を表す。 ） で表される光学 活性 4一アミノー 2 —ハロゲノ酪酸を、 アルカリ土類金属酸化物、 バリウムを除 くアルカリ土類金属水酸化物、 または有機ァミンの存在下、 環化する、 一般式 ( 2 ) ： ,
Figure imgf000004_0002
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ） で表される光学活性ァゼチジン 2—カル ボン酸の製造方法を提供するものであり、 本発明により、 高い光学収率での光学 活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸の製造方法が提供される。
以下、 本発明について詳細に説明する。 発明の詳細な開示
本発明の出発原料である光学活性 4一アミノー 2—ハロゲノ酪酸は、 （R) — 体、 または （S) —体の当該対掌体の純品であっても、 あるいは両対掌体のうち のいずれかの対掌体が過剰に存在する両対掌体の混合物であっても良いが、 光学 活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸の製造原料としては、 その光学純度が高い方が 好適であることは言うまでもない。 また当該光学活性 4一アミノー 2—ハロゲノ 酪酸におけるハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙 げることができるが、 塩素原子または臭素原子が好適である。
かかる光学活性 4ーァミノ— 2—ハロゲノ酪酸は、 例えば、 バイオケミカル - ジャーナル (B i o c h e m i c a l J o u r n a l ) 64卷、 3 23頁 （1 9 56年） に記載されている方法により、 （S) — 2， 4ージァミノ酪酸から、 (S) —4—ァミノ一 2—クロ口酪酸として得ることができる。 また、 例えば、 特願平 1 1— 1 69620に記載されている方法により、 （R) _ 4—ァミノ一 2—ハロゲノ酪酸エステルを鉱酸水溶液中で加水分解し、 （R) — 4—アミノー 2—ハロゲノ酪酸を含む加水分解溶液として得ることができる。 この加水分解溶 液は、 例えば、 アルカリ金属塩基で中和した後、 そのまま環化反応に用いること ができるが、 中和液を更にイオン交換カラムクロマトグラフィ一により精製して、 光学活性 （R) — 4—アミノー 2—ハロゲノ酪酸を単離することもできる。
このようにして得られる一般式 （ 1 ) で示される光学活性 4—アミノー 2—ハ ロゲノ酪酸を、 アルカリ土類金属酸化物、 バリウムを除くアルカリ土類金属水酸 化物、 または有機ァミンのような塩基の存在下に環化し、 一般式 （2) で示され る光学活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸を光学収率よく製造することができる。 環化反応に使用するアルカリ土類金属酸化物としては、 酸化マグネシウム、 酸 化カルシウム、 酸化バリウム等が挙げられるが、 中でも、 酸化マグネシウムが特 に好適である。 また、 アルカリ土類金属水酸化物としては、 例えば、 水酸化マグ ネシゥム、 水酸化カルシウムが挙げられ、 水酸化マグネシウムが特に好ましい。 有機ァミンとしては、 2級ァミンまたは 3級ァミンが好適に使用され、 例えば、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ジプロピルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ジブチルァミン、 ジィソブチルァミン、 ジ一 s e c—ブチルァミン、 ジー t e r tーブチルァミン、 ジペンチルァミン、 ジへキシルァミン、 ジヘプチルァミン、 ジォクチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の 2級アルキルアミン； ピペリジ ン、 ピぺラジン、 2， 2 , 6， 6—テトラメチルピペリジン等の 2級環状アルキ ルァミン ； ジフエニルァミン、 ジトルィルァミン等の 2級ァリールァミン ； ジべ ンジルァミン等の 2級ァリールアルキルァミン ； トリメチルァミン、 トリエチル ァミン、 トリプロピルァミン、 トリイソプロピルァミン、 トリブチルァミン、 ト リイソブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジイソブチルメチルァミン、 N , N—ジェチル一 t e r t—ォクチルァミン等の 3級アルキルァミン； 4— (ジメチルァミノ） 一 1 ， 2， 2， 6， 6 _ペンタメチルピペリジン等の 3級環 状アルキルァミン ； トリフエニルァミン、 トリ トルィルァミン等の 3級ァリール ァミン ； トリベンジルァミン等の 3級ァリールアルキルァミン ； 1， 8—ジァザ ビシクロ [ 4 . 5 . 0 ] ゥンデセン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノ ネン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 - 2 ] オクタン等の多環式 3級環状アミ ン ； N， N—ジメチ /レエタノールァミン、 N， N—ジェチルエタノールァミン、 N , N—ジプロピルエタノールァミン等の 3級ァミンアルコールが挙げられる力 特に、 ジイソプロピルァミン、 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 4 . 5 . 0 ] ゥンデセン、 N， N—ジメチルエタノールァミンが好適である。
上記した塩基の使用量は、 特に制限されるものではないが、 通常、 光学活性 4 一アミノー 2—ハロゲノ酪酸 （1 ) に対して 1モル当量以上から 3 0モル当量以 下を使用して環化反応を実施することができる。 一般的には 1モル当量以上から 1 0モル当量以下の使用が好ましい。
また、 上述の環化反応には、 一般的に溶媒が用いられ、 水あるいは水と任意に 混和する水溶性有機溶媒と水との混合溶媒が好適に使用される。 水溶性有機溶媒 の ί列としては、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 イソプロピノレアノレコ一ノレ、 t e r t - ブチルアルコール、 アセ トン、 ァセ トニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド等を挙げることができ、 これらの溶媒は水に対し、 1〜 1 0 0容量。 /0の割合で使用できるが、 好ましくは 1〜 5 0容量。 /0の割合で使 用するのがよい。
環化反応を行う際の光学活:生 4一アミノー 2—ハロゲノ酪酸 （1 ) の濃度とし ては、 一般的には 0 . 5〜5 0重量。 /0で反応を実施することができ、 好ましくは ：!〜 3 0重量。 /0の濃度である。 ' また環化反応時の反応温度については、 用いる塩基の種類により異なるが、 通 常は反応溶媒である水、 または水と水溶性有機溶媒の混合溶媒の凝固点から沸点 以下の範囲である。 反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方 がよく、 反応中のラセミ化を防ぐ観点からは温度は低く設定して実施する方がよ レ、。 一般的には 3 0〜1 0 0 °Cであり、 更に好適には 5 0〜 1 0 0 °Cである。 環化反応の反応時間については、 これも用いる塩基の種類や当量および反応温 度により異なるが、 例えば反応温度を 8 0〜1 0 0 °Cで実施した場合、 通常 2 0 分〜 1 2時間程度で反応を完了させることができる。
上述の如く環化反応を実施することができるが、 該環化反応は光学活性 4ーァ ミノ一 2—ハロゲノ酪酸 （1 ) における 2位のハロゲン置換基の立体化学反転を 伴う置換型環化反応であり、 （S ) —体からは （R ) —体の、 また、 （R ) —体 からは （S ) —体のァゼチジン一 2—力ルボン酸が生成する。 また、 反応条件を 適切に調整することで、 該環化反応の光学収率を 9 0 %以上の高いものとするこ とができる。 なお、 ここでいう光学収率とは、 原料である光学活性 4一アミノー 2—ハロゲノ酪酸の光学純度 （鏡像体過剰率、 ％e e ) に対する、 生成した光学 活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸の光学純度 （鏡像体過剰率、 ％e e ) の割合を 百分率で表したものである。
上述のようにして環化反応を完了した後の生成物の単離は、 無機塩基を使用し た反応液の場合は、 塩基を酸で中和したのちイオン交換カラムク口マトグラフィ —で精製することにより光学活性ァゼチジン一 2—カルボン酸を単離することが できる。 また、 有機アミンを使用した反応液の場合は、 残存する有機アミンを、 有機層として分液操作によって分離したのち、 イオン交換カラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより光学活性ァゼチジン一 2—力ルボン酸を単離すること ができる。 更に必要であれば、 晶析により光学純度を向上させることもできる。 また、 当該環化反応液を、 環化反応生成物を単離することなくアミノ基保護反 応に直接使用し、 ァミノ基の保護された光学活性ァゼチジン一 2 _カルボン酸誘 導体として、 抽出、 濃縮、 クロマトグラフィー、 晶析等の常用される方法にて単 離することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらにより 限定されるものではない。
(実施例 1 )
(R) 一 4一アミノー 2—クロ口酪酸 （光学純度 7 8. 4 % e e ) 3 5 0. '8 mgを含む水溶液 2 7. 6 m 1 に、 酸化マグネシウム 1 5 7. 2 mgを加え、 9 0°Cで 3時間反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン— 2—力ルボン酸を特 に単離することなく、 反応液にジー t e r t—ブチルジカーボネート 2. 5 m l を添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を留去して （S) — N— ( t e r t —ブトキシカルボニル） ァゼチジン一 2—カルボン酸 （収率 60. 2%、 光学純度 7 6. 3% e e、 光学 収率 9 7. 3 %) を得た。
1 H- NMR (C D C 1 3) ό ΐ . 4 8 "、 9 H) 2. 4 0〜 2. 6 0 ( b s、 2 H) 3. 8 0〜 4. 0 0 (b s、 2ト 1) 、 4 8 0 ( t、 1 H)
13C-NMR (CDC 1 3) 0 1 9. 9、 2 8. 3、 4 7. 2、 6 0. 4、 8 ': 6、 1 5 7. 3、 1 7 3. 5。
なお、 収率は （S) -N- ( t e r t 一ブトキシカルボニル） ァゼチジン一 2 一力ルボン酸の高純度品を標品として、 高速液体クロマトグラフィーを使用して 求めた。 また光学純度は高速液体クロマトグラフィーを用いて以下の条件で測定 した。
HP LC (光学純度分析条件）
カラム ： キラノレセゾレ OD— R (ダイセノレ） 、 内径 4 6 mm— 2 5 c m長 溶離液： ァセトニトリル Z過塩素酸水溶液 （ P H 2 0 ) = 1
力ラム流量： 0. 7 m 1 /m i n カラム温度： 30。C
検出波長： UV 2 1 0 nm
保持時間： （S) -N- ( t e r t一ブトキシカルボュル） ァゼチジン一 2—力 ルボン酸 約 3 5分； （R) -N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァゼチジ ン— 2—力ルボン酸 約 40分
(実施例 2)
(R) — 4ーァミノ一 2—クロ口酪酸 （光学純度 94. 2 % e e ) 3 65. 4 mgを含む水溶液 6. 8 5 m Iに、 水酸化マグネシウム 23 2. 8m gを加え、 90°Cで 7時間反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン— 2—力ルボン酸を 特に単離することなく、 反応液に炭酸ナトリウム 1. 1 3 gとジ一 t e r t—ブ チルジカーボネート 1. 2m l を添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩 酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して （S) -N- ('t e r t一ブトキシカルボニル） ァゼチジン一 2—力ルボン酸 （収率 34. 8%、 光学純度 90. 0 % e e , 光学収率 96. 8%) を得た。 収率、 および光学純度 は、 実施例 1 と同様にして決定した。
(実施例 3 )
(R) 一 4—ァミノー 2—クロ口酪酸 （光学純度 78. 4 % e e ) 3 50. 8 mgを含む水溶液 27. 6 m 1 に、 ジイソプロピルアミン 1 · 43m l を加え、 90°Cで 3時間反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸を 特に単離することなく、 反応液にジ一 t e r t _プチルジカーボネート 2. 5 m 1 を添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ'ム で乾燥した後、 溶媒を留去して （S) — N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァゼチジン _ 2—カルボン酸 （収率 55. 2%、 光学純度 75. 7°/。e e、 光学 収率 96. 5%) を得た。 収率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様にして決定 した。 (実施例 4)
(R) — 4—ァミノ _ 2 _クロ口酪酸 （光学純度 92. 9 % e e ) 348. 0 mgを含む水溶液 30. 5m l に、 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン 1. 77m lを加え、 90°Cで 2時間 45分反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチ ジン一 2—力ルボン酸を特に単離することなく、 反応液にジー t e r t一ブチル ジカーボネート 2. 6m 1 を添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を 加えて pHを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で,洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して （S) -N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァゼチジン— 2—力ルボン酸 （収率 5 7. 3。/。、 光学 純度 88. 6%e e、 光学収率 95. 3%) を得た。 収率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様にして決定した。
(実施例 5 )
(R) — 4—アミノー 2 _クロ口酪酸 （光学純度 92. 9 % e e ) 36 1. 8 mgを含む水溶液 30. 8 m 1 に、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 83m l を 加え、 90°Cで 4時間反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン— 2—カルボ ン酸を特に単離することなく、 反応液にジー t e r t—プチルジカーボネート 1. 3m l を添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2„ ,0 とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を留去して （S) -N- ( t e r t一ブトキシカルボ ニル） ァゼチジン— 2 _カルボン酸 （収率 48. 1 %、 光学純度 89. 0%e e、 光学収率 9 5. 8%) を得た。 収率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様にして 決定した。
(実施例 6 )
(R) 一 4—ァミノ一 2—クロ口酪酸 （光学純度 92 - 9 % e e ) 3 75. 5 mgを含む水溶液 30· Om l に、 1， 8—ジァザビシクロ [4. 5. 0] —ゥ ンデセン 1. 57m lを加え、 90°Cで 3時間 30分反応させた。 反応液中の (S ) 一ァゼチジン一 2 -カルボン酸を特に単離することなく、 反応液にジー t e r t—ブチルジカーボネ一ト 1. 3m lを添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して (S) -N- ( t e r t—ブトキシカルボ-ル） ァゼチジン— 2 _カルボン酸
(収率 49. 4 %、 光学純度 87. 1 % e e、 光学収率 93. 8 %) を得た。 収 率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様にして決定した。
(実施例 7)
(R) — 4—ァミノ一 2—クロ口酪酸 （光学純度 92. 9 % e e ) 3 74. 1 mgを含む水溶液 30. 0m l に、 N， N—ジメチルエタノールァミン 1. 0 9 m 1 を加え、 90°Cで 3時間 30分反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン _ 2—力ルボン酸を特に単離することなく、 反応液にジ一 t e r t一プチルジカ —ボネート 1. 3m l を添加して、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を ¾口 えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ヱチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して （S) —N— （ t e r t 一ブトキシカルボニル） ァゼチジン— 2—力ルボン酸 （収率 3 2. 3%、 光学純 度 86. 8 % e e、 光学収率 93. 4 %) を得た。 収率、 および光学純度は、 実 施例 1 と同様にして決定した。
(実施例 8 )
(R) — 4一アミノー 2—クロ口酪酸 （光学純度 78. 4 % e e ) 3 50. 8 mgを含む水溶液 2 7. 6m l に、 トリェチルァミン 1. 50m lを加え、 9 0°Cで 3時間 20分反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン一 2—力ルボン 酸を特に単離することなく、 反応液にジ一 t e r t—プチルジカーボネート 1 '· 3m l を添加して、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 溶媒を留去して （S) — N— ( t e r t一ブトキシカル ボニル） ァゼチジン一 2—力ルボン酸 （収率 5 1. 1 %、 光学純度 7 1. 2 % e e、 光学収率 90. 8%) を得た。 収率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様に して決定した。
(比較例 1 )
(R) — 4—ァミノ一 2—クロロ酪酸 （光学純度 7 8. 4 % e e ) 9. 3 6 g を含む水溶液 4 0 0 m 1 に、 水酸化バリウム · 8水和物 4 3. 4 gを加え、 9 0°Cで 2時間反応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン— 2—カルボン酸を特 に単離することなく、 濃塩酸で p Hを 7. 0に調整した後、 炭酸ナトリウム 5 0. 5 gを加え、 ついでジ— t e r t—ブチルジカーボネート 3 1. 6 gを添加し、 室温でー晚反応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチル で 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 溶媒を留去して （S) — N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） ァゼチジン — 2—力ルボン酸 （収率 5 2. 6%、 光学純度 6 3. 7% e e、 光学収率 8 1. 3 %) を得た。 収率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様にして決定した。
(比較例 2 )
(R) 一 4—アミノー 2—クロロ酪酸 （光学純度 7 8. 4 % e e ) 9. 3 6 g を含む水溶液 4 0 0 m l に、 水酸化ナトリウム 1 1 gを加え、 9 0°Cで 4時間反 応させた。 反応液中の （S) —ァゼチジン一 2—力ルボン酸を特に単離すること なく、 濃塩酸で p Hを 7. 0に調整した後、 炭酸ナトリウム 6 4. 9 gを加え、 ついでジー t e r t—ブチルジカーボネ一ト 3 1. 6 gを添加し、 室温でー晚反 応させた。 これに 6 N塩酸を加えて p Hを 2. 0とし、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留 去して （S) — N— ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァゼチジン一 2—カルボ ン酸 （収率 4 8. 0 %、 光学純度 5 6. 4 %e e、 光学収率 7 1. 9%) を得た。 収率、 および光学純度は、 実施例 1 と同様にして決定した。
(参考例 1 ) (R) — 4一アミノー 2—クロ口酪酸の合成
(R) 一 4ーァミノ一 2—クロ口酪酸メチルエステル 3 8 g (光学純度 7 9. 1 % e e ) を 1 M硫酸水溶液 1 9 00m l に溶解し、 室温で 7 2時間反応させた c 反応溶液を炭酸ナトリウム 2 1 0 gで中和し、 （R) — 4—ァミノ一 2—クロ口 酪酸を含む水溶液を定量的に得た （光学純度 7 8. 4 % e e ) 。 本反応液はそ'の まま環化反応に供した。
(参考例 2)
参考例 1 と同様にして、 （R) _ 4—ァミノ一 2—クロ口酪酸メチルエステル 4. 5 3 g (光学純度 9 4. 2 % e e ) を 1 M硫酸水溶液 4 5 m lに溶解し、 室 温で 4 8時間反応させた。 反応溶液を炭酸ナトリウムで中和し、 （R) — 4ーァ ミノー 2—クロ口酪酸を含む水溶液を定量的に得た （光学純度 9 4. 2 % e e ) c 本反応液は、 使用する都度、 希釈して環化反応に供した。 産業上の利用の可能性
本発明の方法によれば、 光学活性 4 _アミノー 2 ロゲノ酪酸を、 アルカリ 土類金属酸化物、 バリウムを除くアルカリ土類金属水酸化物、 または有機アミン の存在下に環化することにより、 9 0%以上の高い光学収率で、 光学活性ァゼチ ジン一 2—力ルボン酸を効率的かつ簡便に、 また工業的に有利に製造することが できる。

Claims

請求の範囲
一般式 （1 )
Figure imgf000014_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を表す。 ） で表される光学 活性 4ーァミノ一 2—ハロゲノ酪酸を、 アルカリ土類金属酸化物、 バリウムを除 くアルカリ土類金属水酸化物、 または有機ァミンの存在下、 環化することを特徴 とする、 一般式 （2 ) ：
Figure imgf000014_0002
(式中、 *は不斉炭素原子を表す。 ） で示される光学活性ァゼチジン一 2 _カル ボン酸の製造方法。
2 . アルカリ土類金属酸化物が酸化マグネ 請求の範囲 1記載の製 造方法。
3 . アル力リ土類金属水酸化物が水酸化マ 請求の範囲 の製造方法。
4 . 有機ァミンが 2級ァミン、 または 3級ァミンである、 請求の範囲 1記載の 製造方法。
5 . 2級ァミンが 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン、 またはジイソプ 口ピルァミンである、 ないしは 3級ァミンがジイソプロピルェチルァミン、 トリ ェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 4 . 5 . 0 ] 一ゥンデセンまたは N， N—ジメチルェタノールァミンである請求の範囲 4記載の製造方法。
6 . ハロゲン原子が、 塩素原子または臭素原子である、 請求の範囲 1から 5の いずれかに記載の製造方法。
7 . 環化反応の溶媒として、 水または、 水と水溶性有機溶媒の混合物を用いる ことを特徴とする請求の範囲 1から 6のいずれかに記載の製造方法。
8 . 環化反応における光学収率が 9 0 %以上である、 請求の範囲 1から 7のい ずれかに記載の製造方法。
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