WO2001056569A1

WO2001056569A1 - Medicaments pour le traitement et la prevention d'affections hepatiques, a base de derives de diaminotrifluoromethylpyridine

Info

Publication number: WO2001056569A1
Application number: PCT/JP2001/000615
Authority: WO
Inventors: Shuichi Yotsuya; Kimie Sakai
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-01-30
Publication date: 2001-08-09
Also published as: US6664279B2; DE60113808D1; EP1252891A1; TWI257864B; DE60113808T2; ATE305783T1; EP1252891A4; EP1252891B1; AU2001228862A1; US20030018054A1

Description

ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体を含有する肝疾患の治療剤又は予防剤技術冊

本発明は、ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を^力成分として含有する肝疾患の治療剤又は予防剤に関する。

背景技術

日本特許第 2 7 6 2 3 2 3号、米国特許第 5， 2 2 9 , 4 0 3号には、ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩がホスホリノ、。一ゼ A₂阻害作用を有し、抗炎症剤又は抛荦炎剤の ¾力成分として有用であることが己載されている。また、同公報には、（1 ) 血小板や炎症細胞中でホスホリパ一ゼ A₂が J激により分泌或いは活性化され、血小板活性化因子 ( P A F) やァラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、（2 ) ァラキドン酸の代謝産物力重々の病態、例えばリュ—マチ様関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び関連する皮膚炎症のような炎症症状；ァレルギ一鼻炎、ァレルギ一気管支喘息のような鼻'気管支気道障状；ァレルギ一結膜炎のような即時過敏' Ι4¾ΐ:、などに密接に関連していること、 ( 3 ) 一方、綱蔵から分泌されるホスホリパ—ゼ Α₂が腸内で活性化されて消化作用を発揮する力、一旦脾内で活性化されると脖炎を発症する要因の一つと考えられること、（4 ) そして前記ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体がホスホリパ一ゼ Α₂を阻害することにより、炎症症状、鼻.気管支気道障雄状、即時過敏性、膊炎などのホスホリパ—ゼ Α₂ に関連する病態の治療に^]であり、抗炎症剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギ一剤、棚率炎剤、抗腎炎剤、抗多臓章害剤などとしてイ可能であること、か己載されている。

また、米国特許 5 , 4 9 2 , 9 0 8にはそれらの化合物がリゥマチ様関節炎に対する治療剤として^ ffl可能であること、さらに、特開平 1 0— 2 9 8 0 7 6号公幸艮には、それらのうちの幾つかの化^力 ^¾癌抑制効果を有する抗癌剤として^力であること、力己載されている o

肝疾患には急倒干炎、劇翻干炎、慢 141干炎、肝硬変、脂肪肝、アルコール ttl干障害、薬剤糊干障害 (薬物中毒肝炎)、うつ血' 141干炎、自己免疫干炎、原闘旦汁干硬変、肝 I生ポルフイリン症、あるいは潰瘍性; ^昜炎ゃクロ一ン病等の炎症' 昜疾患の ^并症として高頻度に発症することが報告されている胆管周囲炎、硬化糊旦管炎、 m , 慢 ι'生活動' 子鶴数多くの疾患が知られている。その原因も多岐にわたり、肝炎ウィルス、薬剤、アルコール、薪勿、自己免疫機能異常、代謝異常、 m, 胆管閉塞等さまざまな要因に基づく急性、慢性の肝障害が戰または複合的に関与している。肝疾患の治療法としては、月圆包壊死の進展防止、肝再生の達、代謝異常の是正、合併症への対処およびウィルス等の原因の除去がその原則となっている。また、肝臓癌の多くは肝硬変を基盤に発症することが明らかとなってきたことから、急 14!干炎および圏 41干炎の治療においては、各々劇症化および肝硬変へのを目的とした^治療が臣誠上重要と考えられている。

この理念に基づく肝疾患の治療剤としては、肝機能改善剤 (肝庇護剤)に代表される対症療法を志向した薬剤と、肝機能改善と原因療法を志向した薬剤の 2禾就胃のタイプの薬剤が用いられている。前者の例としては、特歹滅アミノ酸癒夜ゃブドウ糖液等の栄養補助剤、グリチルリチン製剤、ゲルマニウム製剤（プロパゲルマニウム等)、漢方薬の小柴胡湯製剤、グルタチオン、システィン、月干抽出 ί夜斉』、ポリェンフォスファチジルコリン、ジイソプロピラミン一ジクロ口アセテート、チォプロニン、プロトポルフィリン、メチル一メチォニン一スルフォニゥムークロライド、アデノシントリフォスフェイト、ウルソデォキシコ一ル酸等が知られている。一方、後者の例としては、プレドニゾロン等の副腎皮質ホルモン、 6—メルカブトプリンゃ D—ベニシラミン等の抗炎症 .免疫抑制剤、ビダラビン (Ara— Α)等の抗ウィルス剤やインタ一フエロン製剤等が知られている。また、これらの治療と並行して、代謝異常の是正を目†旨した血漿奐、活性^ ώι液 (血漿)灌流、高透過 liSlJfil液透析等の Λ 肝補助装置による治療が施される場合がある。さらに、近年、肝疾患に対する新しい治齋薬の開発も進められている。例えば組換えヒト肝実質細胞増殖因子 (特開平 5— 1 1 1 3 8 3公報)、 1， 3 一ベンゾォキサチォ一ルー 2—チォ、ノ誘導体 (特開平 6— 2 3 9 8 5 6公報)、コレスタノン誘導体 (特開平 7— 6 9 8 9 8公報)および 3—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体 (特開平 1 1— 2 2 8 5 6 3公報)が肝疾患治療用の棚成分として有用であることが知られている。しカゝし、既存上市薬剤による治療は各々の ¾ ^、症において一定の成果をあげているものの、肝疾患はその病因ゃ凝楚疾患、并症が多様であることから、稱虫投与による械率に限界がある。また、薬剤治療による副作用ゃ有靜象が懸念される。例えば、グリチルリチン製剤は、偽アルデステロン作用の発現に伴う畐 IJ作用力問題となるケ一ス力 ^s報告されている。グルタチオンやシスティン等の SH¾を有する薬剤による治療では、その活性 SH基によって解毒作用を発揮する一方、併用する他剤の薬効を減じる場合がある。また、副腎皮質ホルモンによる治療では、感染症の併発、胸腺 ·副腎の萎縮といった副作用の癸現を伴う場合があり、原則として入院管理下での慎重な ¾ ^が求められる。また、インターフェロン製剤には、発熱や白血球 «^、等の副作用が頻度にみられ、また長期投与による間質嬲市炎（肺線锥症)、自己免疫疾患 (甲: I划泉炎)、精神神経障害、心筋症等の薦な副作用カ骤する。こうした現状力ゝら、棘の場ではより ¾力且つ安全な肝疾患治の開発が所望されている発明の開示

本発明者らは、ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬 ii作用について様々な検討を行った。その結果、これらの化^勿が肝疾患の治療又は予防剤として極めてであることを見出し、本発明を完成した。

本明は、式（I) ；

〔式中、 Xは一 CW'R¹基、 — COCOR²基 -CW¹ NHCOR²¾, — C (=W】） W² R ³基又は一 CW】N (R⁴) R⁵基である； Yはアルキル基、 -CW³R¾ — COCOR⁷基 — NHCOR⁷基 -C (=W³) W⁴R⁸ ― (NH) _m S 0₂ R⁹¾, ― (NH) _mS0₂OR ¹⁰基又は一（NH) _mS0₂N (R¹¹) R】²基である； R¹ R⁶及び R⁹は各々独して、置換されてもよい鎖^^ィは素基、置換されてもよい単 ¾1^ィは素基、置換されてもよい多ィ kTK素基、置換されてもよい^ ^複素 ί纖又は置換されてもよい多 1¾複素環基である； R²及び R⁷は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基である； R³、 R⁸ 及び R¹⁰は各々虫立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいべンジル基である； R⁴、 R⁵、 Ri i及び R^{1 2}は各々独して、置換されてもよいアルキル基である； W W²、 W³及びは各々独して、瞧原子又は硫黄原子である； mは 0又は 1である。但し、 X及び Yの一方が— C O C F₂ X^]基（X¹ は水素原子、ノ、ロゲン原子、アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が一 C O C F₂ X²基（X²は水素原子、ハロゲン原子、アルキルハロアルキル基又はアルキルカルボニル基である）又は一 C O O X³基（X³は置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフエニル基である）又は— C 0 X⁴基（X⁴はアルキル基ハロアルキルアルケニル ¾ アルキニル基、置換されてもよいフエ二ルフラニル基又はナフチル基である）である組^の場合を除く〕で表されるジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を被力成分として含有する肝疾患治 ¾¾1を樹共することにある。

式（I ) 中、 R R⁶及び R⁹に含まれる前言 fiil式炭ィ bz素基としてはアルキル基ァルケ二ルアルキニル基などが挙げられる。前記^!^:ィは素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フエニル基などが挙げられる。前記多ィ blく素基としては、ナフチルテトラヒドロナフチルィンダニル基のような縮合型多ィは素基又はァダマンチル基ノルァダマンチルノルボルナニルノルボルナノニル基のような架橋型多 1¾炭ィく素基が挙げられる。前言 ^复素環基としてはピロリル基、フラニル基チェニル基、ピラゾリルイミダゾリルォキサゾリルイソォキサゾリルチアゾリル基、イソチアゾリル基チアジアゾリルピロリニル基、ピ口リジニルジヒドロフラニル基テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチェニル基、テトラヒドロチェニル基、ビラゾリニル基、ヒダントイニル基、ォキサゾリ二ルイソォキサゾリニル基、イソォキサゾリジニル基、チアゾリニル基チアゾリジニル基ジォキソラニル基、ジチオラニル基

、ピリジル基ピリダジニル基ピリミジニル¾^ ビラジニル基ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジルピペリジニル基ジヒドロォキソピリダジニル基、テトラヒドロォキソピリダジニルジヒドロォキソピリミジニル基、テトラヒドロォキソピリミジニル基、ピペラジニル基ジヒドロビラニル基，テトラヒドロビラニル基ジォキサニルジヒドロジチイニル基ジチア二ル基、モルホリニル基などが挙げられる。前記多 ί¾ί复素環基としては、チエノチェ二ル基、ジヒドロシクロペンタチェ二ル基、インドリル基ベンゾフラニルベンゾチェ二ルベンズォキサゾリル基ベンズイソォキサゾリル基ベンゾチアゾリル基ベンズィミダゾリル基、テトラヒドロべンゾチェニル基ジヒドロべンゾフラニル基、テトラヒドロべンズィソォキサゾリルベンゾジォキソリルキノリニル基、イソキノリニル基ベンゾジォキサニル基、キノキサリニル基のような縮合型多复素環基又はキヌクリジニル基のような斜養型多複素環基が挙げられる。

R R⁶及び R⁹に含まれる置換されてもよい鎖^ ib素基 R²及び R⁷に含まれる置換されてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ R R⁸及び R^{1 0}に含まれる置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよいアルキニル基並びに R⁴、 R⁵、 R^{1 1}及び R^{1 2}に含まれる置換されてもよいアルキル基並びに X³に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシハロアルコキシ基アルキルチオシクロアルキルシクロアルコキシ基、シクロアルケ二ルシクロアルケ二ルォキシアルコキシ力ルポ二ルアルキルカルボ二ルアルキルカルボ二ルォキシァリール基、ァリール才キシァリ一ルチオアミノァルキル基で置換されたァミノ基などが挙げられる。それらの置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は 1ケであつても 2ケ以上であつてもよく、 2ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。

また、 R〗、 R⁶及び R⁹に含まれる置換されてもよレゝ^ ィ ^素置換されてもよい多ィ素置換されてもよい 11^复素 11¾及び置換されてもよい多 ii^复素 ii¾ 、 R²及び R⁷に含まれる置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフエノキシ基、 R³、 R⁸及び R^{1 0}に含まれる置換されてもよいシクロアルキル置換されてもよいフエ二ル基及び置換されてもよいベンジル基並びに X³に含まれる置換されてもよいフヱニル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルキルハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基シクロアルキル基、シクロアルコキシシクロアルケニル基、シクロアルケニルォキシアルコキシカルボニル基アルキルカルポニル基、アルキルカルボニルォキシ基ァリール基ァリールォキシ基ァリールチオ基、アミノアルキル基で置換されたアミノ基シァノ基、ニトロ基などが挙げられる。それら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は 1ケであつても 2ケ以上であつてもよく、 2ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。

式（I ) 中、 X及び Yに含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、炭素数 1〜1 8のもの、例えばメチルェチル基プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基ヘプチル基ォクチル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖: Zは枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分としては、炭素数が 2〜 1 8のもの、例えばビニル基プロぺニルブテニル基、ペンテニル基、へキセニルデセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分としては、炭素数が 2〜 1 8のもの、例えばェチニル基プロピニル基プチニルペンチニル基へキシニル基デシニル基ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖：^は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分としては、炭素数 3〜8のもの、例えば、シクロプロピル基シクロブチルシクロペンチルシクロへキシル基シクロォクチル基などが挙げられる。 X及び Yに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケニル部分としては、炭素数 5 〜8のもの、例えば、シクロペンテニル基シクロへキセニル基シクロォクテニル基などが挙げられる。更に X及び Yに含まれるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。 X及び Yに含まれるァリール基並びにァリ一ル部分としては、フエニル基、チェニル基、フラニル基ピリジル基、ナフチルベンゾチェニル基ベンゾフラ二ルキノリニル基などが挙げられる。

本発明化合物の望ましい態様について下記する。式（I ) において、 Xが一基又は— C (二 Wリ W R³基であり、 Yが— S 0₂ R⁹基である場 ¾ましい。 Ri及び R6は、置換されてもよいアルキル基置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいフエニル基、置換されてもよぃテトラヒドロナフチル基置換されてもよいインダニル基、置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよいチェニル基がましい。なかでも、アルキル基ハロアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、チェニル基で置換されたアルケニル基シクロアルキル基ハロゲン原子で置換されたシクロアルキルフエニル基、ハロゲン原子で置換されたフエニル基アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエ二ルアルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエ二ルテトラヒドロナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチェニル基がさらに望ましい。 R² 及び R⁷は、置換されてもよいアルコキシ基又は置換されてもよいフエニル基がましい。なかでも、アルコキシ基ハロアルコキシ基フエニル基又はハロゲン原子で置換されたフエニル基がさらに望ましい。 R³、 R⁸及び R^{1 G}は、置換されてもよいアルキル基がましい。なかでも、アルキル基又はハロアルキル基がさらに望ましい。 R⁴、 R⁵、尺^{1 1}及び1^^{1 2}は、アルキル基がましい。 R⁹は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル ¾ 置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフエニル基がましい。なかでも、アルキル基ハロアルキルフエ二ル基ハロゲン原子で置換されたフエ二ルアルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。

本発明化勿の中で望ましい化勿としては、前言试 ( I ) において、 Xがアルコキシ力ルボニルアルキルカルボ二ルアルケニルカルボ二ルチェニル基で置換されたァルケニルカルボ二ル¾^ シクロアルキルカルボ二ルインダニルカルボ二ルチォフェン力ルボニルテトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換されてもよいべンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である化^ f勿力挙げられる。具体的には、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）アクリルアミド、 N— ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3— ピリジル）クロトンアミド、 N— ( 2—ェチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル —3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5— トリフルォロメチルー 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル _ 3—ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド、 N — ( 2— n—プロピルスルホニルァミノー 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル）一 6— ( 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフタレン）カルボキサミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノ一 5_トリフルォロメチルー 3—ピリジル）一5—インダンカルボキサミド、 N— (2— メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3 _ピリジル）ァセトキシァセタミド、 - (2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3_ピリジル）クロトンアミド、 N— (2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）一 2—チォフェンカルボキサミド、 N— (2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル）一3—トリフルォロメチルベンズアミド、 N— (2—ェチルスルホニルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）一3—フルォロベンズアミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル） -6- (1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン）カルボキサミド、 N— （2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル）一3— (2—チェニル）アクリルアミド又はこれらの塩が'挙げられる。

さらに望ましレ匕^ f勿としては、前言试 (I) において、 Xがシクロアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基又はテトラヒドロナフチルカルボニル基であり、 Yがアルキルスルホニル基であるィ匕勿力 s挙げられる。具体的には、 N— (2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド、 N— (2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）アクリルアミド、 N_(2— メチルスルホニルァミノ _ 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド、 N_(2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シク口ペンタンカルボキサミド、 N— (2— n—プロピルスルホニルァミノ一5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）一6— (1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン）カルボキサミド又はこれらの塩が挙げられる。

式（I) で表わされる化勿は、 Yが— S0₂R⁹基（R⁹は前述の通りである）の場合、塩を形成してもよレそれらの塩としては、医薬上許容されるものであればよく、例えば、力リゥム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシゥム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩のような有機ァミン塩などが挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水をもつものもある。

式（I) で表わされる化合物は、例えば、日本特許第 2762323号に記載の方法により製造することができる。更にこれらの化^ ί勿には置換基のによって幾何異性体が存在するが、本発明には各異性体（シス体、トランス体）及び異性術昆^ f勿が含まれる。

前言 ( I ) で表わされる本発明化勿は、肝疾患の治療剤又は予防剤のカ成分として有用である。いろいろな月干疾患のうち、急 141干炎、劇干炎、慢千炎、肝硬変、脂肪肝、アルコール惻干障害、薬剤 14干障害 (薬物中毒肝炎)、うつ血 14!干炎、自己免疫' ffl干炎、原発 141旦汁 14千硬変、肝性ポルフィリン症等の肝疾患（肝障害、肝不全)、あるいは潰瘍性昜炎やクロ一ン病等の炎症' 昜疾患の^ f并症として高頻度に発症することが報告されている胆管周囲炎、硬化' 旦管炎、 ff^锥症、慢性活動 14S干炎等に対する治療または予防剤の械成分として有用である。なかでも、急糊干炎、劇翻千炎、慢 141干炎、肝硬変、脂肪肝、アルコ一ル ' 干障害、薬剤 14千障害 (薬物中毒肝炎)、うつ血干炎、自己免疫 14!干炎、原発旦' i††生肝硬変、肝性ポルフィリン症等の肝疾患（肝障害、肝不全)の治療又は予防剤の成分として有用である。そのなかでも、とりわけ本発明の化^勿は、ァセトアミノフェン等の薬物による肝障害 (薬剤' ffl干障害、薬物中毒肝炎)および虚血再灌流により生じる肝障害の治療または予防剤として有用である。また例えば漢方薬のような他の薬剤と併用することでより力となることが待できる。

本発明化^ f勿を肝疾患の治療剤の械成分として投与する場合は、對虫あるいは薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又は非経口的な■に適した製剤,乎滅物、例えば、錠剤、粉末包 ¾¾U、カプセル剤、顆粒剤、 ¾寸剤、軟膏、 ¾λ剤、 ftH剤、坐剤等の形態で投与される。

経口的ィに適した製剤としては、例えば、 i カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トロ一チのような固型組成物；シロッフ1濁液のような液 t«物；などが'挙げられる。ま定剤、力プセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成物は、 ί 結晶セルロース、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのようなノインダ一殿粉、？し糖、カルボキシメチルセルロースのような , K 剤；アルギン酸、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、軽質無フ』く珪酸、コロイド二酸化ケィ素のような潤滑剤；スクロ一スのような甘味剤；ぺパ一ミント、サリチル酸メチルのようなフレーノ一剤；などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液扰 «;物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味剤、保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有でき、これらは、乾燥製剤としても ΐ!ί共できる。これらの製剤は、有効成分化勿を 1〜 9 5重量⁰ /₀含むことがましい。

非経口的に適した製剤としては、例えば、 ¾ 剤等が挙げられる。细寸剤としては、たとえば塩の形で通常の' 用水などに溶かしてもよいし、懸濁液又ェマルジョン（医学上許容しうる油又は'液ィ本の?見物中）の ¾寸しうる形にすること力 sできる。この場合、 ^m のべンジルアルコールなど、抗酸化剤のァスコルビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のための i纖を含有してもよレこの ¾寸剤は^力成分化^ f勿を 0 . 1〜8重量％含むことか望ましい。

局所的又は経劃昜的棚に適した製剤としては、例えば、吸入剤、軟膏、 m 坐剤等力挙げられる。吸入剤としては、本発明化勿自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾル又はネブラィザ一用の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、及器管へキ殳与できる。吸入用激粉末の場合、粒子は 5 0ミクロン以下、好ましくは 1 0ミクロン以下である。又これら吸入剤としてィする場合、必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用することも可能である。

軟膏は通常側される凝 |J等を添加し、慣用の方法により調製される。軟膏は力成分化勿を 0 . ；!〜 3 0重量⁰ /₀含むこと力ましい。

坐剤は、当業界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤は、； )成分化合物を 1〜9 5重量％含むことがましい。

前言圣ロ的、非経口的、局所的又は経劇昜的な飾に適した製剤,誠物は、公知の方法により、患者に投 ¾、活 1¾¾分が急速に放出されるように、徐放的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるように製剤化すること力 sできる。

本発明化^ f勿の投与量は化勿の禾顧、投与方法、患者又は被処纖物の状況などに応じて変わることは勿論であり、一定の牛の下における適量と投与回数は専門医の判断によつて決定されなければならないが、成人 1日当たり、約 0 . 1 m g〜約 1 0 g、好ましくは約 lmg〜約 1 gを投与するのが通常である。又、前記吸入法における 1回当たりの本発明化勿の投与量は、約 0. 0 lmg〜約 1₂カましい。

次に本発明に係わる肝疾患の治 !」の具体的製剤例を挙げるが、本発明の製剤はこれらに限定されるものではない。

製剤例 1 (錠剤）

( 1 ) 械成分 2 Omg

(2) 乳糖 15 Omg

(3) デンプン 3 Omg

(4) ステアリン酸マグネシウム 6mg

以上（1) 〜（4) の成分を 1錠として、錠剤に成型する。

製剤例 2 (散剤 ·細粒剤 ·顆粒剤）

(1) 械成分 2 Omg

(2) シュガーエステル（第一工業製薬社製、商品名：

DKエステル F— 160) 18 Omg

(3) 界面活性剤（日光ケミカルズ社製、商品名：

デカグリーン 1一 L) 15mg

(4) 軽質無フ Κ¾酸 25mg

上記 (1) 〜（4) を混合し、散剤、更に造粒により細粒剤或いは顆粒剤とする。又、これらを力プセルに封入し、力プセル剤とすることも可能である。

製剤例 3 (硬ゼラチン力プセル剤）

( 1 ) 械成分 25 m g

(2) デンプン 20 Omg

(3) ステアリン酸マグネシウム 10mg

以上（1) 〜（3) の成分を、 1錠として硬ゼラチンカプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。

製剤例 4 (m )

(1) 械成分 lmg (2) ブドウ糖 1 Omg

(3) トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン 2. 16mg

以上（1) 〜（3) の成分を含むトリス緩衝液を ¾吉乾燥して' ft寸剤とする。

製剤例 5 用外用軟膏剤）

(1) 機成分 0. 5 g

(2) 白色ヮセリン 25 g

(3) ステアリルアルコール 22

(4) プロピレングリコ一ル 12 g

(5) ラウリン硫酸ナトリウム 1. 5 g

(6) パラォキシ安息香酸ェチル 0. 025 g

(7) パラォキシ安,害、香酸プロピル 0. 015 g

(8) 精 $¾7_ 100 g

以上 (1) 〜（8) の成分を軟膏の一般的調製法により調製し、皮膚用外用軟膏を得る。製剤例 6 (腿製剤）

( 1 ) 械成分 5 Omg

(2) マクロゴール 400 2 g

(3) リン酉カリウム 141 mg

(4) リン mziz素カリウム 44mg

( 5 ) ノ、。ラオキシ安息香酸メチル 20 m g

(6) mrn^ 50 g

マクロゴール 400に¾¾成分およびパラォキシ安息香酸メチルを加え、攪拌して混合したものに、精くにリン酸ニ力リウムとリン酉水素力リウムを加えたものを徐々に加えて灘製剤を得る。

製剤例 7 (坐剤）

( 1 ) 極成分 5 Omg

(2) 高綱旨肪酸グリセリド 165 Omg

(1) を（2) に分散または溶解させ、坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナ一に充填、シ―ルした後、冷却固化させて坐剤を得る。

製剤例 8 (劃昜'; f¾型坐剤 .放出制御型坐剤）

( 1 ) 械成分 1 g

( 2 ) ウイテツプゾル W3 5 1 9 g

予め加熱溶解した（2 ) に（1 ) を混和させた後、坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナ一に充填、シ一ルした後、冷却固化させて坐剤を得る。

実施例

く試験例 1：>マウスァセトァミノフエン肝障害モデルに対する治効果

ァセトァミノフェン (APAP)で誘発したマウス肝障害モデルに対する N— ( 2—ェチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド '一ナトリウム塩 ·一水和物（以下化勿 1と呼ぶ）の治効果を検討した。

Crj ： CD- I (ICR)マウス、雄、 6週齢（日本チヤ—ルスリバ一株式会社）に、生理:^ τ ( 扶薩品工業製; Lot No. 8 0 9 0 9D)に溶解させた APAP (シグマ社製; Lot. No. 1 0 7H 0 3 3 2 )を械成»3 0 Omg kgの用量で月刻空内投与し、肝障害を誘発させた。 APAP投与 3時間後、生理: ±^7Kに溶解させた化^ f勿 1を ¾力成^ i l Omg kgの用量で背部皮下に単回投与した。非治療群には生理食 ί¾Κを同様に投与した。 APAP投与 6時間後に採血し、血清中のグルタミン酸ォキサロ醉酸トランスアミナ一ゼ (GOT)およびグルタミン酸ピルビン酸トランスァミナ一ゼ (GPT)値を測定した。その結果を第 1表に示した。

尚、本試験では APAP投与 2 0時間前から試験終了時までマウスを絶食下で飼育した。

(第 1表）生化学的検舰（平均値土標準偏差） N= 5

非治療群では、ァセトァミノフェンによつて肝障害の指標となる生化学的ネ^直が上昇したが、ィ匕勿 1治療群では纏直の上昇を抑制し、ァセトァミノフェン誘発マウス肝障害モデルに対して、同肝障害を軽減することカ呩された。

く験例 2〉ラット肝虚血再灌流肝障害モデルに対する治効果肝臓を部分的に虚血再灌流することで誘発したラット肝障害モデルに対する化^ f勿 1の治効果を検討した。

( 1 ) ィ匕合物 1は、製剤品として用いた。製剤処方（ 1バイアルあたりの含有量)は以下の通りとした。

( a )化^ f勿 1 (無水物換算） 10 Omg

( b )マンニトール (協和発酵工業製） 1 OOmg

(c)トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン (糸 ¾IE化学製） 21. 6mg

(d難 (三共化学製）適量

( e)水酸化ナトリゥム（日本理化製）適量

(f)蒸留水 1 Oml

pH 8.7 + 0.5

(2) Crj: SD(IGS)ラット、雄、 7週齢（日本チヤ一ルスリバ一株式会社）に、エーテルで麻酉樓入後、ノ、口セン笑気で麻酔を維持し、ィ匕 1が無フ M勿換算で 10mgkg/hrの投与量になるよう、前記化合物 1製剤品を 5%グルコース（家製薬工場 (株 Iot.9I78N) で ^したものを単回皮下投与した。その後、ィヒ^ f勿 1が無水物換算で 0.3mg/kg hrの投与量になるよう、前記化^ 4勿 1製剤品を 5 %グルコース（製薬工場株ot.9I78N) で^^したものを容れた浸透圧ポンプ（ALZA CORPORATION, USA, alzet浸 itEボン 7¾)01D) を背側頸部皮下に埋め込んだ。非治療群には同様に 5%グルコースのみを投与した。続いて腹側正中線を切開し、 ϋ クレンメにより肝臓の方形葉と内側、夕側左葉の肝門脈分枝を完全遮断した（I刊蔵全体の約 7 0%虚血）。閉腹し、覚醒させ、 90分後に上¾«酔下にて再び開腹し、止血クレンメをはずして再灌流させた。偽誘！^には虚血再港流処置以外の手術処置を行った。閉腹し覚醒させ、再灌流から 6時間後に採血し、血清中のァスパラギン酸アミノトランスフェラ一ゼ（AST) 、およぴァラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT) 、乳翻¾7素酵素 (LDH) および総ビリルビン値を測定した。その結果を第 2表に示した。 (第 2表）生化学輕（平均値士標準偏差） N= 1 0

偽誘難に比較して非治療群では、肝臓を虚血再灌流させることで肝障害の指標となる生ィ匕^ ^:崩直が上昇したが、ィ , 1治療群ではネ趨直の上昇を抑制し、ラット肝虚血再灌流肝障害モデルにおける同肝障害を軽減することが示された。

Claims

請求の範囲

... (i)

〔式中、 Xは— CW^] R^!基 — COCOR²基 — CW^]NHCOR²基 — C (=Wリ W² R ³基又は一 CW〗N (R⁴) R⁵基である； Yはアルキル基、 -CW³R⁶¾, — COCOR⁷基、一 NHCOR⁷ — C (=W³) W⁴R⁸基 - (NH) _m S〇₂R⁹ - (NH) _m S〇₂0 R¹⁰基又は— （NH) _raS0₂N (R ) R¹²基である； R¹ R⁶及び R⁹は各々独して、置換されてもよい鎖 «ィ素基置換されてもよいィは素置換されてもよい多ィ素基置換されてもよい^!^複素環基又は置換されてもよい多复素環基である； R²及び R⁷は各々して、置換されてもよいアルキル置換されてもよいアルコキシ置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基である； R³、 R⁸ 及び R¹⁰は各々して、置換されてもよいアルキル基置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基置換されてもよいシクロアルキル基置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいべンジル基であり、 R⁴、 R⁵、 1^及び1¾'²は各々¾5：して、置換されてもよいアルキル基である； W 、 W³及びは各々独して、隨原子又は硫黄原子である； mは 0又は 1である。但し、 X及び Yの一方が— COCFzX¹基（X】は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が— CO CF₂X²基（X²は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基である）又は一 C〇0X³基（X³は置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフエニル基である）又は— C0X⁴基（X⁴はアルキル基ハロアルキル基、アルケニル基アルキニル基置換されてもよいフエニル基、フラニル基又はナフチル基である）である組^:の場合を除く〕で表されるジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を被力成分として含有する肝疾患の治戲リ又は予防剤。

2. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW R¹基又は— C (=W^] ) W² R³基であり、 Y が S 0₂ R⁹基である、請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。

3. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW¹ R¹基又は— C (=W ) W2 R³基であり、 R ¹が置換されてもよいアルキル置換されてもよいアルケニル置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいフエニル基置換されてもよぃテトラヒドロナフチル置換されてもよいインダニル基、置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよいチェニル基であり、 R³ が置換されてもよいアルキル基であり、 Yがー S 0₂ R⁹基であり、 R⁹が置換されてもよいアルキル基置換されてもよいアルケニル基置換されてもよいシクロアルキル基置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフエニル基である、請求の範囲 1に記載の肝疾患の治 ¾ι汉は予防剤。

4. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW¹ R¹基又は— C (=W^] ) W2 R³基であり、 R ¹がアルキル基、ハロアルキルアルコキシカルボニルアルキルアルケニル基ハロアルケニル基、チェニル基で置換されたアルケニル基シクロアルキル基ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、フエニル基、ハロゲン原子で置換されたフヱニルアルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフエ二ル基、アルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエ二ルテトラヒドロナフチルインダニル基、フラニル基又はチェニル基であり、 R³がアルキル基又はハロアルキル基であり、 Yが— S〇₂ R⁹基であり、 R⁹ がアルキル基ハロアルキル基、フエニル基ハロゲン原子で置換されたフエ二ルアルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエニル基である、請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤

5. 前記請求の範囲 1において、 Xがアルコキシカルボニルアルキルカルボ二ルアルケニルカルボニル基、チェニル基で置換されたアルケニルカルボ二ルシクロアルキル力ルボニル基、ィンダニルカルボ二ルチォフェン力ルボニル¾^ テトラヒドロナフチルカルポニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換されてもよいべンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。

6. 前記請求の範囲 1において、 Xがシクロアルキルカルボニル基アルケニルカルボ二ル基又はテトラヒドロナフチルカルボニル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。

7. 前記請求の範囲 1において、ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体が N— ( 2 —ェチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド、 N—( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル _ 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミド、 N_ ( 2—メチルスルホニルアミノー 5 _トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド、 N—（2—メチルスルホニルァミノ一 5 —トリフルォロメチル一 3—ピリジル）アクリルアミド又は N _ ( 2— N—プロピルスルホ二ルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）_ 6— ( 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロナフタレン）力ルポキサミドである請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。

8 . 前記請求の範囲 1において、ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体が N— ( 2 —ェチルスルホニルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル）シクロへキサンカルボキサミドである請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。