WO2001056569A1 - Medicaments pour le traitement et la prevention d'affections hepatiques, a base de derives de diaminotrifluoromethylpyridine - Google Patents

Medicaments pour le traitement et la prevention d'affections hepatiques, a base de derives de diaminotrifluoromethylpyridine Download PDF

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Shuichi Yotsuya
Kimie Sakai
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Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
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    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • phospholipase secreted from Tsunakura ⁇ 2 is activated in the intestine to exert a digestive action; once activated in the spleen, it is considered to be one of the factors that cause ⁇ inflammation.
  • the diamino trifluorofluoride Methylpyridine derivative is phospholipa More inhibiting Ichize Alpha 2, inflammatory conditions, nasal bronchial airways Sawayujo immediate hypersensitivity, Hosuhoripa such ⁇ -.
  • the present inventors have conducted various studies on the drug ii action of a diaminotrifluoromethylpyridine derivative or a salt thereof. As a result, they found that these compounds were extremely effective as therapeutic or preventive agents for liver diseases, and completed the present invention.
  • an aryl group, an amino group substituted with an aryloxyaminoalkyl group, and the like may be one or two or more, and in the case of two or more, the substituents may be the same or different. Is also good.
  • the present invention When the present invention is administered as a medicinal component of a therapeutic agent for liver disease, it may be mixed with a worm or a pharmacologically acceptable carrier to prepare a formulation suitable for oral or parenteral administration. It is administered in the form of extincts, for example, tablets, powders, capsules, granules, tablets, ointments, lambdas, ftHs, suppositories, etc.
  • An ointment is prepared by adding a commonly used coagulant, etc., and by a conventional method. Ointments the force component of Certainly 0;.! That force preferable include 1-3 0 weight 0/0.

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Description

ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体を含有する肝疾患の治療剤又は予防剤 技術冊
本発明は、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩を^力成分として含有 する肝疾患の治療剤又は予防剤に関する。
背景技術
日本特許第 2 7 6 2 3 2 3号、 米国特許第 5, 2 2 9 , 4 0 3号には、 ジァミノトリフルォ ロメチルピリジン誘導体又はその塩がホスホリノ、。一ゼ A2阻害作用を有し、 抗炎症剤又は抛荦 炎剤の ¾力成分として有用であることが己載されている。 また、 同公報には、 (1 ) 血小板 や炎症細胞中でホスホリパ一ゼ A2が J激により分泌或いは活性化され、 血小板活性化因子 ( P A F) やァラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、 (2 ) ァラキドン酸の代謝産物 力 重々の病態、 例えばリュ—マチ様関節炎、 変 性関節炎、 腱炎、 滑液包炎、 乾癬及び関連 する皮膚炎症のような炎症症状;ァレルギ一鼻炎、 ァレルギ一気管支喘息のような鼻'気管 支気道障 状;ァレルギ一結膜炎のような即時過敏' Ι4¾ΐ:、などに密接に関連していること 、 ( 3 ) 一方、 綱蔵から分泌されるホスホリパ—ゼ Α2が腸内で活性化されて消化作用を発揮 する力、 一旦脾内で活性化されると脖炎を発症する要因の一つと考えられること、 (4 ) そ して前記ジァミノ トリフルォロメチルピリジン誘導体がホスホリパ一ゼ Α2を阻害することに より、 炎症症状、 鼻.気管支気道障雄状、 即時過敏性 、 膊炎などのホスホリパ—ゼ Α2 に関連する病態の治療に^]であり、 抗炎症剤、 気管支喘息治療剤、 抗アレルギ一剤、 棚率 炎剤、 抗腎炎剤、 抗多臓 章害剤などとしてイ 可能であること、 か己載されている。
また、 米国特許 5 , 4 9 2 , 9 0 8にはそれらの化合物がリゥマチ様関節炎に対する治療剤 として^ ffl可能であること、 さらに、 特開平 1 0— 2 9 8 0 7 6号公幸艮には、 それらのうち の幾つかの化^力 ^¾癌抑制効果を有する抗癌剤として^力であること、 力 己載されている o
肝疾患には急倒干炎、 劇翻干炎、 慢 141干炎、 肝硬変、 脂肪肝、 アルコール ttl干障害、 薬剤 糊干障害 (薬物中毒肝炎)、 うつ血' 141干炎、 自己免疫 干炎、 原 闘旦汁 干硬変、 肝 I生ポル フイリン症、 あるいは潰瘍性; ^昜炎ゃクロ一ン病等の炎症' 昜疾患の ^并症として高頻度に 発症することが報告されている胆管周囲炎、 硬化糊旦管炎、 m , 慢 ι'生活動' 子鶴数 多くの疾患が知られている。 その原因も多岐にわたり、 肝炎ウィルス、 薬剤、 アルコール、 薪勿、 自己免疫機能異常、 代謝異常、 m, 胆管閉塞等さまざまな要因に基づく急 性、 慢性の肝障害が戰または複合的に関与している。肝疾患の治療法としては、 月 圆包壊 死の進展防止、 肝再生の 達、 代謝異常の是正、 合併症への対処およびウィルス等の原因の 除去がその原則となっている。 また、 肝臓癌の多くは肝硬変を基盤に発症することが明らか となってきたことから、 急 14!干炎および圏 41干炎の治療においては、 各々劇症化および肝硬 変への を目的とした^治療が臣誠上重要と考えられている。
この理念に基づく肝疾患の治療剤としては、 肝機能改善剤 (肝庇護剤)に代表される対症療 法を志向した薬剤と、 肝機能改善と原因療法を志向した薬剤の 2禾就胃のタイプの薬剤が用い られている。 前者の例としては、 特歹 滅アミノ酸癒夜ゃブドウ糖液等の栄養補助剤、 グリ チルリチン製剤、 ゲルマニウム製剤(プロパゲルマニウム等)、 漢方薬の小柴胡湯製剤、 グル タチオン、 システィン、 月干抽出 ί夜斉』、 ポリェンフォスファチジルコリン、 ジイソプロピラミ ン一ジクロ口アセテート、 チォプロニン、 プロトポルフィリン、 メチル一メチォニン一スル フォニゥムークロライド、 アデノシントリフォスフェイト、 ウルソデォキシコ一ル酸等が知 られている。 一方、 後者の例としては、 プレドニゾロン等の副腎皮質ホルモン、 6—メルカ ブトプリンゃ D—ベニシラミン等の抗炎症 .免疫抑制剤、 ビダラビン (Ara— Α)等の抗ウィルス 剤やインタ一フエロン製剤等が知られている。 また、 これらの治療と並行して、 代謝異常の 是正を目†旨した血漿 奐、 活性^ ώι液 (血漿)灌流、 高透過 liSlJfil液透析等の Λ 肝補助装置 による治療が施される場合がある。 さらに、 近年、 肝疾患に対する新しい治齋薬の開発も進 められている。例えば組換えヒト肝実質細胞増殖因子 (特開平 5— 1 1 1 3 8 3公報)、 1, 3 一ベンゾォキサチォ一ルー 2—チォ、ノ誘導体 (特開平 6— 2 3 9 8 5 6公報)、 コレスタノン 誘導体 (特開平 7— 6 9 8 9 8公報)および 3—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン誘 導体 (特開平 1 1— 2 2 8 5 6 3公報)が肝疾患治療用の棚成分として有用であることが知 られている。 しカゝし、 既存上市薬剤による治療は各々の ¾ ^、症において一定の成果をあげて いるものの、 肝疾患はその病因ゃ凝楚疾患、 并症が多様であることから、 稱虫投与による 械率に限界がある。 また、 薬剤治療による副作用ゃ有靜象が懸念される。例えば、 グリ チルリチン製剤は、 偽アルデステロン作用の発現に伴う畐 IJ作用力問題となるケ一ス力 s報告さ れている。 グルタチオンやシスティン等の SH¾を有する薬剤による治療では、 その活性 SH基 によって解毒作用を発揮する一方、 併用する他剤の薬効を減じる場合がある。 また、 副腎皮 質ホルモンによる治療では、 感染症の併発、 胸腺 ·副腎の萎縮といった副作用の癸現を伴う 場合があり、 原則として入院管理下での慎重な ¾ ^が求められる。 また、 インターフェロン 製剤には、 発熱や白血球 «^、等の副作用が 頻度にみられ、 また長期投与による間質嬲市炎( 肺線锥症)、 自己免疫疾患 (甲: I划泉炎)、 精神神経障害、 心筋症等の薦な副作用カ骤する。 こうした現状力ゝら、 棘の場ではより ¾力且つ安全な肝疾患治 の開発が所望されている 発明の開示
本発明者らは、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬 ii作用 について様々な検討を行った。 その結果、 これらの化^勿が肝疾患の治療又は予防剤として 極めて であることを見出し、 本発明を完成した。
本 明は、 式 (I) ;
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Xは一 CW'R1基、 — COCOR2基 -CW1 NHCOR2¾, — C (=W】) W2 R 3基又は一 CW】N (R4) R5基である; Yはアルキル基、 -CW3R¾ — COCOR7基 — NHCOR7基 -C (=W3) W4R8 ― (NH) m S 02 R9¾, ― (NH) mS02OR 10基又は一 (NH) mS02N (R11) R】2基である; R1 R6及び R9は各々独 して、 置 換されてもよい鎖^^ィは素基、 置換されてもよい単 ¾1^ィは素基、 置換されてもよい多 ィ kTK素基、 置換されてもよい^ ^複素 ί纖又は置換されてもよい多 1¾複素環基で ある; R2及び R7は各々独立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルコ キシ基 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基である; R3、 R8 及び R10は各々虫立して、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいフ ェニル基又は置換されてもよいべンジル基である; R4、 R5、 Ri i及び R1 2は各々独 して 、 置換されてもよいアルキル基である; W W2、 W3及び は各々独 して、 瞧原子又 は硫黄原子である; mは 0又は 1である。但し、 X及び Yの一方が— C O C F2 X]基 (X1 は水素原子、 ノ、ロゲン原子、 アルキル基又はハロアルキル基である) であり、 他方が一 C O C F2 X2基 (X2は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル ハロアルキル基又はアルキルカル ボニル基である) 又は一 C O O X3基 (X3は置換されてもよいアルキル基又は置換されても よいフエニル基である) 又は— C 0 X4基 (X4はアルキル基 ハロアルキル アルケニル ¾ アルキニル基、 置換されてもよいフエ二ル フラニル基又はナフチル基である) であ る組^の場合を除く〕 で表されるジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩 を被力成分として含有する肝疾患治 ¾¾1を樹共することにある。
式 (I ) 中、 R R6及び R9に含まれる前言 fiil式炭ィ bz素基としてはアルキル基 ァルケ 二ル アルキニル基などが挙げられる。 前記^!^:ィは素基としてはシクロアルキル基 、 シクロアルケニル基、 フエニル基などが挙げられる。 前記多 ィ blく素基としては、 ナ フチル テトラヒドロナフチル ィンダニル基のような縮合型多 ィは素基又はァ ダマンチル基 ノルァダマンチル ノルボルナニル ノルボルナノニル基のような架橋 型多 1¾炭ィ く素基が挙げられる。 前言 ^复素環基としてはピロリル基、 フラニル基 チェニル基、 ピラゾリル イミダゾリル ォキサゾリル イソォキサゾリル チア ゾリル基、 イソチアゾリル基 チアジアゾリル ピロリニル基、 ピ口リジニル ジヒド ロフラニル基 テトラヒドロフラニル基、 ジヒドロチェニル基、 テトラヒドロチェニル基、 ビラゾリニル基、 ヒダントイニル基、 ォキサゾリ二ル イソォキサゾリニル基、 イソォキ サゾリジニル基、 チアゾリニル基 チアゾリジニル基 ジォキソラニル基、 ジチオラニル基
、 ピリジル基 ピリダジニル基 ピリミジニル¾^ ビラジニル基 ジヒドロピリジル基、 テ トラヒドロピリジル ピペリジニル基 ジヒドロォキソピリダジニル基、 テトラヒドロォ キソピリダジニル ジヒドロォキソピリミジニル基、 テトラヒドロォキソピリミジニル基 、 ピペラジニル基 ジヒドロビラニル基, テトラヒドロビラニル基 ジォキサニル ジヒ ドロジチイニル基 ジチア二ル基、 モルホリニル基などが挙げられる。 前記多 ί¾ί复素環基 としては、 チエノチェ二ル基、 ジヒドロシクロペンタチェ二ル基、 インドリル基 ベンゾフ ラニル ベンゾチェ二ル ベンズォキサゾリル基 ベンズイソォキサゾリル基 ベンゾ チアゾリル基 ベンズィミダゾリル基、 テトラヒドロべンゾチェニル基 ジヒドロべンゾフ ラニル基、 テトラヒドロべンズィソォキサゾリル ベンゾジォキソリル キノリニル基 、 イソキノリニル基 ベンゾジォキサニル基、 キノキサリニル基のような縮合型多 复素 環基又はキヌクリジニル基のような斜養型多 複素環基が挙げられる。
R R6及び R9に含まれる置換されてもよい鎖^ ib素基 R2及び R7に含まれる置換 されてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ R R8及び R1 0に含まれる 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよいアルキ ニル基並びに R4、 R5、 R1 1及び R1 2に含まれる置換されてもよいアルキル基並びに X3に含 まれる置換されてもよいアルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルコキシ ハロ アルコキシ基 アルキルチオ シクロアルキル シクロアルコキシ基、 シクロアルケ二 ル シクロアルケ二ルォキシ アルコキシ力ルポ二ル アルキルカルボ二ル アル キルカルボ二ルォキシ ァリール基、 ァリール才キシ ァリ一ルチオ アミノ ァ ルキル基で置換されたァミノ基などが挙げられる。 それらの置換基又はそれらの置換基に付 随する置換基の数は 1ケであつても 2ケ以上であつてもよく、 2ケ以上の場合それらの置換 基は同一であっても異なってもよい。
また、 R〗、 R6及び R9に含まれる置換されてもよレゝ^ ィ ^素 置換されてもよい 多 ィ 素 置換されてもよい 11^复素 11¾及び置換されてもよい多 ii^复素 ii¾ 、 R2及び R7に含まれる置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフエノキシ基、 R3、 R8及び R1 0に含まれる置換されてもよいシクロアルキル 置換されてもよいフエ二 ル基及び置換されてもよいベンジル基並びに X3に含まれる置換されてもよいフヱニル基の置 換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル ハロアルキル基、 アルコキシ基、 ハロアルコキ シ基、 アルキルチオ基 シクロアルキル基、 シクロアルコキシ シクロアルケニル基、 シ クロアルケニルォキシ アルコキシカルボニル基 アルキルカルポニル基、 アルキルカル ボニルォキシ基 ァリール基 ァリールォキシ基 ァリールチオ基、 アミノ アルキル基 で置換されたアミノ基 シァノ基、 ニトロ基などが挙げられる。 それら置換基又はそれらの 置換基に付随する置換基の数は 1ケであつても 2ケ以上であつてもよく、 2ケ以上の場合そ れらの置換基は同一であっても異なってもよい。
式 (I ) 中、 X及び Yに含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、 炭素数 1〜1 8のもの、 例えばメチル ェチル基 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基 ヘプチル基 ォクチル基、 デシル基、 ノナデシル基などが挙げられ、 それらは直鎖: Zは枝分 れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部 分としては、 炭素数が 2〜 1 8のもの、 例えばビニル基 プロぺニル ブテニル基、 ペン テニル基、 へキセニル デセニル基、 ノナデセニル基などが挙げられ、 またそれらは直鎖 又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるアルキニル基並びにアルキ ニル部分としては、 炭素数が 2〜 1 8のもの、 例えばェチニル基 プロピニル基 プチニル ペンチニル基 へキシニル基 デシニル基 ノナデシニル基などが挙げられ、 またそれ らは直鎖:^は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。 X及び Yに含まれるシクロアルキル基 並びにシクロアルキル部分としては、 炭素数 3〜8のもの、 例えば、 シクロプロピル基 シ クロブチル シクロペンチル シクロへキシル基 シクロォクチル基などが挙げられる 。 X及び Yに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケニル部分としては、 炭素数 5 〜8のもの、 例えば、 シクロペンテニル基 シクロへキセニル基 シクロォクテニル基など が挙げられる。 更に X及び Yに含まれるハロゲン原子としては弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 沃素原子が挙げられる。 X及び Yに含まれるァリール基並びにァリ一ル部分としては、 フエニル基、 チェニル基、 フラニル基 ピリジル基、 ナフチル ベンゾチェニル基 ベン ゾフラ二ル キノリニル基などが挙げられる。
本発明化合物の望ましい態様について下記する。 式 (I ) において、 Xが一 基又 は— C (二 Wリ W R3基であり、 Yが— S 02 R9基である場 ¾ましい。 Ri及び R6は、 置換されてもよいアルキル基 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいシクロア ルキル 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換され てもよぃテトラヒドロナフチル基 置換されてもよいインダニル基、 置換されてもよいフラ ニル基又は置換されてもよいチェニル基が ましい。 なかでも、 アルキル基 ハロアルキル 基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 アルケニル基、 ハロアルケニル基、 チェニル基で置 換されたアルケニル基 シクロアルキル基 ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフエニル基 アルキル基若しくはハロアルキル基で 置換されたフエ二ル アルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフエ二ル テトラヒドロナフチル基、 インダニル基、 フラニル基又はチェニル基がさらに望ましい。 R2 及び R7は、 置換されてもよいアルコキシ基又は置換されてもよいフエニル基が ましい。 な かでも、 アルコキシ基 ハロアルコキシ基 フエニル基又はハロゲン原子で置換されたフエ ニル基がさらに望ましい。 R3、 R8及び R1 Gは、 置換されてもよいアルキル基が ましい。 なかでも、 アルキル基又はハロアルキル基がさらに望ましい。 R4、 R5、 尺1 1及び1^1 2は、 アルキル基が ましい。 R9は、 置換されてもよいアルキル基、 置換されてもよいアルケニル ¾ 置換されてもよいシクロアルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換さ れてもよいフエニル基が ましい。 なかでも、 アルキル基 ハロアルキル フエ二ル基 ハロゲン原子で置換されたフエ二ル アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフ ェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基がさらに望ま しい。
本発明化 勿の中で望ましい化 勿としては、 前言试 ( I ) において、 Xがアルコキシ力 ルボニルアルキルカルボ二ル アルケニルカルボ二ル チェニル基で置換されたァルケ ニルカルボ二ル¾^ シクロアルキルカルボ二ル インダニルカルボ二ル チォフェン力 ルボニル テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基 で置換されてもよいべンゾィル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である化^ f勿力挙げら れる。 具体的には、 N— ( 2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリ ジル)アクリルアミド、 N— ( 2—ェチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3— ピリジル) クロトンアミド、 N— ( 2—ェチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル —3—ピリジル) シクロへキサンカルボキサミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5— トリフルォロメチルー 3—ピリジル)シクロへキサンカルボキサミド、 N— ( 2—メチルスル ホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル _ 3—ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド、 N — ( 2— n—プロピルスルホニルァミノー 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル)一 6— ( 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロナフタレン) カルボキサミド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミ ノ一 5_トリフルォロメチルー 3—ピリジル) 一5—インダンカルボキサミ ド、 N— (2— メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3 _ピリジル) ァセトキシァセタミ ド 、 - (2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3_ピリジル) クロトン アミ ド、 N— (2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル) 一 2—チォフェンカルボキサミ ド、 N— (2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメ チルー 3—ピリジル) 一3—トリフルォロメチルベンズアミ ド、 N— (2—ェチルスルホニ ルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル) 一3—フルォロベンズアミ ド、 N— ( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル) -6- (1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン) カルボキサミ ド、 N— (2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチルー 3—ピリジル) 一3— (2—チェニル) アクリルアミ ド又はこれ らの塩が'挙げられる。
さらに望ましレ 匕^ f勿としては、 前言试 (I) において、 Xがシクロアルキルカルボニル 基、 アルケニルカルボニル基又はテトラヒドロナフチルカルボニル基であり、 Yがアルキル スルホニル基であるィ匕 勿力 s挙げられる。 具体的には、 N— (2—ェチルスルホニルァミノ 一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル) シクロへキサンカルボキサミ ド、 N— (2—メチ ルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル)アクリルアミ ド、 N_(2— メチルスルホニルァミノ _ 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル)シクロへキサンカルボキ サミ ド、 N_(2—メチルスルホニルァミノ一 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル)シク 口ペンタンカルボキサミ ド、 N— (2— n—プロピルスルホニルァミノ一5—トリフルォロメ チル一 3—ピリジル)一6— (1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン) カルボキサミ ド又は これらの塩が挙げられる。
式 (I) で表わされる化 勿は、 Yが— S02R9基 (R9は前述の通りである) の場合、 塩 を形成してもよレ それらの塩としては、 医薬上許容されるものであればよく、 例えば、 力 リゥム塩、 ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシゥム塩のようなアルカリ土類金属 塩、 トリエタノールアミン塩、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン塩のような有機ァ ミン塩などが挙げられる。 又、 これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
式 (I) で表わされる化合物は、 例えば、 日本特許第 2762323号に記載の方法によ り製造することができる。 更にこれらの化^ ί勿には置換基の によって幾何異性体が存在 するが、 本発明には各異性体 (シス体、 トランス体) 及び異性術昆^ f勿が含まれる。
前言 ( I ) で表わされる本発明化 勿は、 肝疾患の治療剤又は予防剤の カ成分として 有用である。 いろいろな月干疾患のうち、 急 141干炎、 劇 干炎、 慢 千炎、 肝硬変、 脂肪肝、 アルコール惻干障害、 薬剤 14干障害 (薬物中毒肝炎)、 うつ血 14!干炎、 自己免疫' ffl干炎、 原発 141旦汁 14千硬変、 肝性ポルフィリン症等の肝疾患(肝障害、 肝不全)、 あるいは潰瘍性 昜炎 やクロ一ン病等の炎症' 昜疾患の^ f并症として高頻度に発症することが報告されている胆管 周囲炎、 硬化' 旦管炎、 ff^锥症、 慢性活動 14S干炎等に対する治療または予防剤の械成分 として有用である。 なかでも、 急糊干炎、 劇翻千炎、 慢 141干炎、 肝硬変、 脂肪肝、 アルコ一 ル ' 干障害、 薬剤 14千障害 (薬物中毒肝炎)、 うつ血 干炎、 自己免疫 14!干炎、 原発 旦' i††生 肝硬変、 肝性ポルフィリン症等の肝疾患(肝障害、 肝不全)の治療又は予防剤の 成分とし て有用である。 そのなかでも、 とりわけ本発明の化^勿は、 ァセトアミノフェン等の薬物に よる肝障害 (薬剤' ffl干障害、 薬物中毒肝炎)および虚血再灌流により生じる肝障害の治療また は予防剤として有用である。 また例えば漢方薬のような他の薬剤と併用することでより 力 となることが 待できる。
本発明化^ f勿を肝疾患の治療剤の械成分として投与する場合は、 對虫あるいは薬理的に 許容される担体などと混合して、 経口的又は非経口的な■に適した製剤,乎滅物、 例えば、 錠剤、 粉末包 ¾¾U、 カプセル剤、 顆粒剤、 ¾寸剤、 軟膏、 ¾λ剤、 ftH剤、 坐剤等の形態で 投与される。
経口的ィ に適した製剤としては、 例えば、 i カプセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 トロ一 チのような固型組成物;シロッフ1濁液のような液 t«物;などが'挙げられる。 ま定剤、 力 プセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 トローチのような固型組成物は、 ί 結晶セルロース、 アラビア ゴム、 トラガントゴム、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドンのようなノ インダ一 殿粉、 ?し糖 、 カルボキシメチルセルロースのような , K 剤;アルギン酸、 コーンスターチ、 カルボキシ メチルセルロースのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、 軽質無フ』く珪酸、 コロイド二 酸化ケィ素のような潤滑剤;スクロ一スのような甘味剤;ぺパ一ミント、 サリチル酸メチル のようなフレーノ 一剤;などを含有できる。 シロップ、 懸濁液のような液扰 «;物は、 ソル ビトール、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 落花生油のような 植物油、 レシチンのような乳化剤、 その他必要があれば、 甘味剤、 保存剤、 着色剤およびフ レーバー剤などを含有でき、 これらは、 乾燥製剤としても ΐ!ί共できる。 これらの製剤は、 有 効成分化 勿を 1〜 9 5重量0 /0含むことが ましい。
非経口的 に適した製剤としては、 例えば、 ¾ 剤等が挙げられる。 细寸剤としては、 たとえば塩の形で通常の' 用水などに溶かしてもよいし、 懸濁液又ェマルジョン (医学上 許容しうる油又は'液ィ本の?見 物中) の ¾寸しうる形にすること力 sできる。 この場合、 ^m のべンジルアルコールなど、 抗酸化剤のァスコルビン酸など、 医学上許される緩衝液又は浸 透圧調節のための i纖を含有してもよレ この ¾寸剤は^力成分化^ f勿を 0 . 1〜8重量% 含むことか望ましい。
局所的又は経劃昜的棚に適した製剤としては、 例えば、 吸入剤、 軟膏、 m 坐剤等 力挙げられる。 吸入剤としては、 本発明化 勿自体又は医学上許容される不活性担体ととも にエアゾル又はネブラィザ一用の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、 及器管へ キ殳与できる。 吸入用激粉末の場合、 粒子は 5 0ミクロン以下、 好ましくは 1 0ミクロン以下 である。 又これら吸入剤としてィ する場合、 必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤 と併用することも可能である。
軟膏は通常側される凝 |J等を添加し、 慣用の方法により調製される。 軟膏は 力成分化 勿を 0 . ;!〜 3 0重量0 /0含むこと力 ましい。
坐剤は、 当業界において周知の製剤用担体、 例えばポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。 坐剤は、 ; )成分化合物を 1〜9 5重量%含むことが ましい。
前言 圣ロ的、 非経口的、 局所的又は経劇昜的な飾に適した製剤,誠物は、 公知の方法に より、 患者に投 ¾、 活 1¾¾分が急速に放出されるように、 徐放的に放出されるように、 あ るいは遅れて放出されるように製剤化すること力 sできる。
本発明化^ f勿の投与量は化 勿の禾顧、 投与方法、 患者又は被処纖物の状況などに応じ て変わることは勿論であり、 一定の 牛の下における適量と投与回数は専門医の判断によつ て決定されなければならないが、 成人 1日当たり、 約 0 . 1 m g〜約 1 0 g、 好ましくは約 lmg〜約 1 gを投与するのが通常である。 又、 前記吸入法における 1回当たりの本発明化 勿の投与量は、 約 0. 0 lmg〜約 12カ ましい。
次に本発明に係わる肝疾患の治 !」の具体的製剤例を挙げるが、 本発明の製剤はこれらに 限定されるものではない。
製剤例 1 (錠剤)
( 1 ) 械成分 2 Omg
(2) 乳糖 15 Omg
(3) デンプン 3 Omg
(4) ステアリン酸マグネシウム 6mg
以上 (1) 〜 (4) の成分を 1錠として、 錠剤に成型する。
製剤例 2 (散剤 ·細粒剤 ·顆粒剤)
(1) 械成分 2 Omg
(2) シュガーエステル (第一工業製薬社製、 商品名:
DKエステル F— 160) 18 Omg
(3) 界面活性剤 (日光ケミカルズ社製、 商品名:
デカグリーン 1一 L) 15mg
(4) 軽質無フ Κ¾酸 25mg
上記 (1) 〜 (4) を混合し、 散剤、 更に造粒により細粒剤或いは顆粒剤とする。 又、 こ れらを力プセルに封入し、 力プセル剤とすることも可能である。
製剤例 3 (硬ゼラチン力プセル剤)
( 1 ) 械成分 25 m g
(2) デンプン 20 Omg
(3) ステアリン酸マグネシウム 10mg
以上 (1) 〜 (3) の成分を、 1錠として硬ゼラチンカプセルにつめ、 硬ゼラチンカプセ ル剤とする。
製剤例 4 (m )
(1) 械成分 lmg (2) ブドウ糖 1 Omg
(3) トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン 2. 16mg
以上 (1) 〜 (3) の成分を含むトリス緩衝液を ¾吉乾燥して' ft寸剤とする。
製剤例 5 用外用軟膏剤)
(1) 機成分 0. 5 g
(2) 白色ヮセリン 25 g
(3) ステアリルアルコール 22
(4) プロピレングリコ一ル 12 g
(5) ラウリン硫酸ナトリウム 1. 5 g
(6) パラォキシ安息香酸ェチル 0. 025 g
(7) パラォキシ安,害、香酸プロピル 0. 015 g
(8) 精 $¾7_ 100 g
以上 (1) 〜 (8) の成分を軟膏の一般的調製法により調製し、 皮膚用外用軟膏を得る。 製剤例 6 (腿製剤)
( 1 ) 械成分 5 Omg
(2) マクロゴール 400 2 g
(3) リン酉 カリウム 141 mg
(4) リン mziz素カリウム 44mg
( 5 ) ノ、。ラオキシ安息香酸メチル 20 m g
(6) mrn^ 50 g
マクロゴール 400に¾¾成分およびパラォキシ安息香酸メチルを加え、 攪拌して混合し たものに、 精 くにリン酸ニ力リウムとリン酉 水素力リウムを加えたものを徐々に加えて 灘製剤を得る。
製剤例 7 (坐剤)
( 1 ) 極成分 5 Omg
(2) 高綱旨肪酸グリセリド 165 Omg
(1) を (2) に分散または溶解させ、 坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナ 一に充填、 シ―ルした後、 冷却固化させて坐剤を得る。
製剤例 8 (劃昜'; f¾型坐剤 .放出制御型坐剤)
( 1 ) 械成分 1 g
( 2 ) ウイテツプゾル W3 5 1 9 g
予め加熱溶解した (2 ) に (1 ) を混和させた後、 坐剤として適切なサイズのプラスチッ クコンテナ一に充填、 シ一ルした後、 冷却固化させて坐剤を得る。
実施例
く試験例 1:>マウスァセトァミノフエン肝障害モデルに対する治 効果
ァセトァミノフェン (APAP)で誘発したマウス肝障害モデルに対する N— ( 2—ェチルスルホ ニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル)シクロへキサンカルボキサミ ド '一ナ トリウム塩 ·一水和物 (以下化 勿 1と呼ぶ) の治 効果を検討した。
Crj : CD- I (ICR)マウス、 雄、 6週齢(日本チヤ—ルスリバ一株式会社)に、 生理:^ τ ( 扶薩品工業製; Lot No. 8 0 9 0 9D)に溶解させた APAP (シグマ社製; Lot. No. 1 0 7H 0 3 3 2 )を械成»3 0 Omg kgの用量で月刻空内投与し、 肝障害を誘発させた。 APAP投与 3時 間後、 生理: ±^7Kに溶解させた化^ f勿 1を ¾力成^ i l Omg kgの用量で背部皮下に単回投与 した。 非治療群には生理食 ί¾Κを同様に投与した。 APAP投与 6時間後に採血し、 血清中のグ ルタミン酸ォキサロ醉酸トランスアミナ一ゼ (GOT)およびグルタミン酸ピルビン酸トランスァ ミナ一ゼ (GPT)値を測定した。 その結果を第 1表に示した。
尚、 本試験では APAP投与 2 0時間前から試験終了時までマウスを絶食下で飼育した。
(第 1表) 生化学的検舰 (平均値土標準偏差) N= 5
Figure imgf000015_0001
非治療群では、 ァセトァミノフェンによつて肝障害の指標となる生化学的ネ^直が上昇し たが、 ィ匕 勿 1治療群では纏直の上昇を抑制し、 ァセトァミノフェン誘発マウス肝障害モ デルに対して、 同肝障害を軽減することカ呩された。
く 験例 2〉ラット肝虚血再灌流肝障害モデルに対する治 効果 肝臓を部分的に虚血再灌流することで誘発したラット肝障害モデルに対する化^ f勿 1の治 効果を検討した。
( 1 ) ィ匕合物 1は、 製剤品として用いた。 製剤処方( 1バイアルあたりの含有量)は以下の通 りとした。
( a )化^ f勿 1 (無水物換算) 10 Omg
( b )マンニトール (協和発酵工業製) 1 OOmg
(c)トリス(ヒドロキシメチル)ァミノメタン (糸 ¾IE化学製) 21. 6mg
(d難 (三共化学製) 適量
( e)水酸化ナトリゥム(日本理化製) 適量
(f)蒸留水 1 Oml
pH 8.7 + 0.5
(2) Crj: SD(IGS)ラット、 雄、 7週齢 (日本チヤ一ルスリバ一株式会社) に、 エーテルで 麻酉樓入後、ノ、口セン笑気で麻酔を維持し、 ィ匕 1が無フ M勿換算で 10mgkg/hrの投与量に なるよう、 前記化合物 1製剤品を 5%グルコース ( 家製薬工場 (株 Iot.9I78N) で ^したも のを単回皮下投与した。 その後、 ィヒ^ f勿 1が無水物換算で 0.3mg/kg hrの投与量になるよう、 前記化^ 4勿 1製剤品を 5 %グルコース ( 製薬工場株ot.9I78N) で^^したものを容れた 浸透圧ポンプ (ALZA CORPORATION, USA, alzet浸 itEボン 7¾)01D) を背側頸部皮下に埋め込ん だ。 非治療群には同様に 5%グルコースのみを投与した。 続いて腹側正中線を切開し、 ϋ クレンメにより肝臓の方形葉と内側、 夕側左葉の肝門脈分枝を完全遮断した (I刊蔵全体の約 7 0%虚血) 。 閉腹し、 覚醒させ、 90分後に上¾«酔下にて再び開腹し、 止血クレンメをはずし て再灌流させた。 偽誘!^には虚血再港流処置以外の手術処置を行った。 閉腹し覚醒させ、 再灌流から 6時間後に採血し、 血清中のァスパラギン酸アミノトランスフェラ一ゼ (AST) 、 およぴァラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 、 乳翻¾7素酵素 (LDH) および総ビリル ビン値を測定した。 その結果を第 2表に示した。 (第 2表) 生化学輕 (平均値士標準偏差) N= 1 0
Figure imgf000017_0001
偽誘難に比較して非治療群では、肝臓を虚血再灌流させることで肝障害の指標となる生 ィ匕^ :崩直が上昇したが、 ィ , 1治療群ではネ趨直の上昇を抑制し、 ラット肝虚血再灌流 肝障害モデルにおける同肝障害を軽減することが示された。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000018_0001
... (i)
〔式中、 Xは— CW] R!基 — COCOR2基 — CW]NHCOR2基 — C (=Wリ W2 R 3基又は一 CW〗N (R4) R5基である; Yはアルキル基、 -CW3R6¾, — COCOR7基 、 一 NHCOR7 — C (=W3) W4R8基 - (NH) m S〇2R9 - (NH) m S〇20 R10基又は— (NH) raS02N (R ) R12基である; R1 R6及び R9は各々独 して、 置 換されてもよい鎖 «ィ 素基 置換されてもよい ィは素 置換されてもよい多 ィ 素基 置換されてもよい^!^複素環基又は置換されてもよい多 复素環基で ある; R2及び R7は各々 して、 置換されてもよいアルキル 置換されてもよいアルコ キシ 置換されてもよいフエニル基又は置換されてもよいフエノキシ基である; R3、 R8 及び R10は各々 して、 置換されてもよいアルキル基 置換されてもよいアルケニル基、 置換されてもよいアルキニル基 置換されてもよいシクロアルキル基 置換されてもよいフ ェニル基又は置換されてもよいべンジル基であり、 R4、 R5、 1^及び1¾'2は各々¾5:して 、 置換されてもよいアルキル基である; W 、 W3及び は各々独 して、 隨原子又 は硫黄原子である; mは 0又は 1である。 但し、 X及び Yの一方が— COCFzX1基 (X】 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基又はハロアルキル基である) であり、 他方が— CO CF2X2基 (X2は水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基 ハロアルキル基又はアルキルカル ボニル基である) 又は一 C〇0X3基 (X3は置換されてもよいアルキル基又は置換されても よいフエニル基である) 又は— C0X4基 (X4はアルキル基 ハロアルキル基、 アルケニル 基 アルキニル基 置換されてもよいフエニル基、 フラニル基又はナフチル基である) であ る組^:の場合を除く〕 で表されるジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体又はその塩 を被力成分として含有する肝疾患の治戲リ又は予防剤。
2. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW R1基又は— C (=W] ) W2 R3基であり、 Y が S 02 R9基である、 請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。
3. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW1 R1基又は— C (=W ) W2 R3基であり、 R 1が置換されてもよいアルキル 置換されてもよいアルケニル 置換されてもよいシクロ アルキル基、 置換されてもよいシクロアルケニル基、 置換されてもよいフエニル基 置換さ れてもよぃテトラヒドロナフチル 置換されてもよいインダニル基、 置換されてもよいフ ラニル基又は置換されてもよいチェニル基であり、 R3 が置換されてもよいアルキル基であ り、 Yがー S 02 R9基であり、 R9が置換されてもよいアルキル基 置換されてもよいアルケ ニル基 置換されてもよいシクロアルキル基 置換されてもよいシクロアルケニル基又は置 換されてもよいフエニル基である、 請求の範囲 1に記載の肝疾患の治 ¾ι汉は予防剤。
4. 前記請求の範囲 1において、 Xが— CW1 R1基又は— C (=W] ) W2 R3基であり、 R 1がアルキル基、 ハロアルキル アルコキシカルボニルアルキル アルケニル基 ハロア ルケニル基、 チェニル基で置換されたアルケニル基 シクロアルキル基 ハロゲン原子で置 換されたシクロアルキル基、 フエニル基、 ハロゲン原子で置換されたフヱニル アルキル 基若しくはハロアルキル基で置換されたフエ二ル基、 アルコキシ基若しくはハロアルコキシ 基で置換されたフエ二ル テトラヒドロナフチル インダニル基、 フラニル基又はチェ ニル基であり、 R3がアルキル基又はハロアルキル基であり、 Yが— S〇2 R9基であり、 R9 がアルキル基 ハロアルキル基、 フエニル基 ハロゲン原子で置換されたフエ二ル アル キル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアル コキシ基で置換されたフエニル基である、 請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤
5. 前記請求の範囲 1において、 Xがアルコキシカルボニルアルキルカルボ二ル アル ケニルカルボニル基、 チェニル基で置換されたアルケニルカルボ二ル シクロアルキル力 ルボニル基、 ィンダニルカルボ二ル チォフェン力ルボニル¾^ テトラヒドロナフチルカ ルポニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換されてもよいべンゾィル基であ り、 Yがアルキルスルホニル基である請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。
6. 前記請求の範囲 1において、 Xがシクロアルキルカルボニル基 アルケニルカルボ二 ル基又はテトラヒドロナフチルカルボニル基であり、 Yがアルキルスルホニル基である請求 の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。
7. 前記請求の範囲 1において、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体が N— ( 2 —ェチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル) シクロへキサンカル ボキサミド、 N—( 2—メチルスルホニルアミノー 5—トリフルォロメチル _ 3—ピリジル) シクロへキサンカルボキサミ ド、 N_ ( 2—メチルスルホニルアミノー 5 _トリフルォロメチ ル一 3—ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド、 N—(2—メチルスルホニルァミノ一 5 —トリフルォロメチル一 3—ピリジル)アクリルアミド又は N _ ( 2— N—プロピルスルホ二 ルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル)_ 6— ( 1, 2 , 3, 4—テトラヒドロナ フタレン) 力ルポキサミドである請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。
8 . 前記請求の範囲 1において、 ジァミノトリフルォロメチルピリジン誘導体が N— ( 2 —ェチルスルホニルァミノー 5—トリフルォロメチル一 3—ピリジル) シクロへキサンカル ボキサミドである請求の範囲 1に記載の肝疾患の治療剤又は予防剤。
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