WO2001043776A1 - Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular de octreotide - Google Patents

Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular de octreotide Download PDF

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Definitions

  • This invention relates to a stable pharmaceutical formulation containing Octreotide as an active ingredient for intravenous or intramuscular administration.
  • peptides in general, and those containing a disulfide bond in particular show moderate stability in solution. Secondary reactions of disulfide bridge crossings occur due to the presence of free oxygen in the medium and are favored at basic pH. Therefore, to obtain a sufficiently stable formulation, the absence of oxygen in the medium and a buffering medium that allows the pH of the solution to be close to 4.0 are necessary.
  • ES2010561 (Cavanak, Thomas et al.) Describes a formulation that uses a solution of lactic acid and sodium bicarbonate as a vehicle for intravenous administration of Octreotide.
  • Octreotide was sold dissolved in a solution of acetic acid and sodium acetate as a vehicle.
  • the formulation containing acetic acid and sodium acetate has nociceptive effects and produces a certain degree of inflammation in the patient.
  • the nociceptive effect and the production of inflammation are due to the difficulty encountered by the body in which it is injected to neutralize the pH 4.0 solution that is administered to it.
  • the tendency of the current technique is to look for administration vehicles, which can be neutralized with small amounts of base lacking inflammatory and / or nociceptive effects, and that provide a sufficiently acidic pH, necessary both for aspects related to production and storage. of the product during its useful life.
  • a new pharmaceutical formulation for intravenous or intramuscular administration of Octreotide containing glycine in addition to the peptide in the form of any of its pharmaceutically acceptable salts and showing a neutralization profile faster than existing formulations containing acetic acid or acid has now been discovered.
  • lactic Furthermore, the injection of the formulation containing glycine according to the invention is much better tolerated than that of the formulation with acetic acid and, like the formulation with lactic acid, lacks no nociceptive effects.
  • a new pharmaceutical formulation containing Octreotide, or any of its pharmaceutically acceptable salts, which is characterized as containing, as a vehicle for intravenous or intramuscular administration, glycine in concentrations of 10 to 60mM and by presenting a pH adjusted between 3.0 and 4.2 through the use of an aqueous solution of hydrochloric acid.
  • the glycine / HCl formulation of this invention loses buffer strength at pH 3.5 and therefore needs less base to neutralize it than formulations with lactic acid / bicarbonate (loss of buffer strength at pH 4.8) and acetic acid / sodium acetate (loss of buffer strength at pH 6.5) of the prior art.
  • the glycine / HCl formulations of this invention offer high stability between pH 3.0 and 3.6. This fact allows to obtain solutions for intravenous injection of pH 3.2 in which Octreotide has a very good stability profile and is neutralized with small amounts of base.
  • the present invention describes the pharmaceutical composition necessary for the application, by intravenous injection, of Octreotide in the form of any of its pharmaceutically acceptable salts.
  • This formulation which can use several concentrations of glycine and HC1 between the range of 10 mM to 60 mM, allows administration without nociceptive effects, or apparent inflammation, of an intravenous injection of Octreotide.
  • This formulation is adjusted to pH values that can range between 3.0 and 4.2 and contains an isotonizing agent, preferably mannitol or sodium chloride, and optionally an antioxidant agent, preferably phenol.
  • Figure 1 is a graph showing the NaOH neutralization profiles of various solutions containing Octreotide as active ingredient:
  • Figure 2 is a graph showing the amount of base required to bring each of the formulations of the state of the art and of the present invention to physiological pH.
  • the volume of base required to bring the Octreotide solution with glycine and hydrochloric acid according to the invention to physiological pH is less than that necessary for formulations containing lactic acid / sodium bicarbonate and acetic acid / sodium acetate of the prior art.
  • the stability tests of the new formulation of Octreotide with glycine HCl showed a better performance against the formulation with lactic acid.
  • the lactic acid formulation has a higher percentage of related impurities than the glycine formulation.
  • the formulation , object of this invention which contains glycine / HCl is a good option as an intravenous injection of Octreotide, both from the point of view of product stability and pain levels in the patient.
  • Example 1 (For 1000 ampoules of 0.05 mg of active substance)
  • Example 2 (For 1000 ampoules of 0.1 mg of active substance)

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Abstract

Formulación Farmacéutica Estable para la administración intravenosa o intramuscular de Octreotide que se caracteriza porque como vehículo para la inyección del péptido o sus sales farmacéuticamente aceptables, contiene Glicina en concentraciones de 10 mM a 60 mM y solución acuosa de ácido clorhídrico en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la formulación a valores entre 3,0 y 4,2.

Description

PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR INTRAVENOUS OR INTRAMUSCULAR OCTREOTIDE ADMINIST RATION
Esta invención se relaciona con una formulación farmacéutica estable que contiene como principio activo Octreotide para administración intravenosa o intramuscular.
Como es sabido, los péptidos en general, y aquellos que contienen un enlace disulfuro en particular, muestran una moderada estabilidad en solución. Las reacciones secundarias de cruzamiento de puentes disulfuro ocurren debido a la presencia de oxígeno libre en el medio y están favorecidas a pH básico. Por tanto, para obtener pues una formulación suficientemente estable se necesita ausencia de oxígeno en el medio y un medio tamponante que permita que el pH de la solución sea cercano a 4.0.
Desde un punto de vista de compatibilidad de este sistema con la administración intravenosa del fármaco, seria óptimo que el pH de la solución fuera lo más cercano posible al fisiológico. Esto no es posible puesto que como se ha dicho con anterioridad, las formulaciones a pH básico no ofrecen estabilidad suficiente. Por tanto para una administración indolora de Octreotide por vía intravenosa se precisa que la fuerza tamponante del medio en que está disuelto el principio activo sea baja para que la cantidad inyectada sea rápidamente neutralizada por el cuerpo del paciente.
Por el estado de la técnica se conocen ya formulaciones farmacéuticas de Octreotide que contienen ácido acético o ácido láctico como vehículo para su administración endovenosa.
Así en la patente ES2010561 (Cavanak, Thomas et al.) se describe una formulación que utiliza una solución de ácido láctico y bicarbonato sódico como vehículo para la administración intravenosa de Octreotide.
Además, desde el año 1983 hasta 1995, la Octreotide se comercializó disuelta una solución de ácido acético y acetato sódico como vehículo. Sin embargo, la formulación que contiene ácido acético y acetato sódico presenta efectos nociceptivos y produce un cierto grado de inflamación en el paciente. El efecto nociceptivo y la producción de la inflamación son debidos a la dificultad que encuentra el cuerpo en el que se inyecta para neutralizar la solución de pH 4.0 que se le administra.
La tendencia de la técnica actual es buscar vehículos de administración, que se puedan neutralizar con pequeñas cantidades de base careciendo de efectos inflamatorios y/o nociceptivos, y que proporcionen un pH suficientemente ácido, necesario tanto para aspectos relativos a la producción como para el almacenamiento del producto durante su vida útil.
La formulación descrita por Cavanak et al. en la patente mencionada anteriormente sigue dicha tendencia pues dicha formulación posee un vehículo con menor fuerza tamponante y que, por tanto, se puede neutralizar más fácilmente que la solución con ácido acético y acetato sódico.
Se ha descubierto ahora una nueva formulación farmacéutica para la administración intravenosa o intramuscular de Octreotide que contiene glicina además del péptido en forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y que muestra un perfil de neutralización más rápido que las formulaciones existentes que contiene ácido acético o ácido láctico. Además, la inyección de la formulación que contiene glicina según la invención se tolera mucho mejor que la de la formulación con ácido acético y, al igual que la formulación con ácido láctico, carece de efectos nociceptivos. Por tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona una nueva formulación farmacéutica que contiene Octreotide, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables,que se caracteriza por contener, como vehículo para su administración intravenosa o intramuscular, glicina en concentraciones de 10 a 60mM y por presentar un pH ajustado entre 3.0 y 4.2 por medio del uso de una solución acuosa de ácido clorhídrico.
Se ha podido demostrar que la formulación con glicina/HCl de esta invención pierde fuerza tamponante a pH 3.5 y por tanto necesita menor cantidad de base para neutralizarla que las formulaciones con ácido láctico/bicarbonato (pérdida de fuerza tamponante a pH 4.8) y ácido acético/acetato sódico (pérdida de fuerza tamponante a pH 6.5) del estado de la técnica. Sin embargo, se ha observado que a pesar de poseer menor fuerza tamponante, las formulaciones con glicina/HCl de esta invención ofrecen una elevada estabilidad entre pH 3.0 y 3.6. Este hecho permite obtener soluciones para la inyección intravenosa de pH 3.2 en las cuales el Octreotide presenta un perfil de estabilidad muy bueno y que se neutralizan con pequeñas cantidades de base.
Además se ha demostrado, mediante un estudio de inducción de flebitis en oreja de conejo, utilizando Octreotide como principio activo, que el efecto de la inyección de la formulación de la presente invención disuelta en glicina/HCl en presencia de manitol como agente isotonizante, produce el mismo efecto en la oreja de los conejos que la inyección de una solución control de dextrosa. La formulación de esta invención carece pues de efectos nociceptivos y/o inflamatorios.
En consecuencia la presente invención describe la composición farmacéutica necesaria para la aplicación, mediante inyección intravenosa, de Octreotide en forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta formulación, que puede utilizardiversas concentraciones de glicina y HC1 entre el rango de 10 mM a 60 mM, permite la administración sin efectos nociceptivos, ni inflamación aparente, de una inyección endovenosa de Octreotide. Esta formulación se ajusta a valores de pH que pueden oscilar entre 3.0 y 4.2 y contiene un agente isotonizante, con preferencia manitol o cloruro sódico, y opcionalmente un agente antioxidante, con preferencia fenol.
La invención será descrita ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en donde:
La figura 1 es un gráfico que muestra los perfiles de neutralización con NaOH de diversas soluciones que contienen Octreotide como principio activo:
• ácido acético y acetato sódico con cloruro sódico como agente isotonizante, según el estado de la técnica.
• ácido Láctico y bicarbonato de sodio con manitol como agente isotonizante, según el estado de la técnica.
• glicina y HC1 con manitol como agente isotonizante, según esta invención. La figura 2 es un gráfico que muestra la cantidad de base requerida para llevar cada una de las formulaciones del estado de la técnica y de la presente invención a pH fisiológico.
Como se desprende de los gráficos de las figuras 1 y 2, el volumen de base requerido para llevar a pH fisiológico la solución de Octreotide con glicina y ácido clorhídrico según la invención es menor que el necesario para las formulaciones que contienen ácido láctico/bicarbonato sódico y ácido acético/acetato de sodio del estado de la técnica.
Este hecho, como ya se ha comentado con anterioridad, es importante desde el punto de vista del potencial efecto nociceptivo y inflamatorio de dichas soluciones. Cuanta más cantidad de base se necesite para llevar la solución a pH fisiológico, mayor es la posibilidad de que estas produzcan inflamación y efectos nociceptivos al ser administradas al paciente por vía intravenosa.
Para corroborar los resultados obtenidos en las curvas de neutralización se realizó un estudio de inducción de flebitis en conejos cuando se les inyectaba por vía endovenosa en una vena marginal de la oreja 1 mi de cada una de las soluciones siguientes:
• glicina 40 mM y HC1 en cantidad suficiente para obtener pH 3.2 con manitol como agente isotonizante además de Octreotide 0.1 mg/ml.
• ácido acético 20 mM y acetato sódico en cantidad suficiente para obtener pH 4.2 con cloruro sódico como agente isotonizante además de Octreotide 0.1 mg/ml.
• ácido láctico 40 mM y bicarbonato sódico en cantidad suficiente para obtener un pH de 4.2 con manitol como agente isotonizante además de Octreotide 0.1 mg/ml.
El resultado de dichos estudios mostró que tanto la formulación con ácido láctico/bicarbonato sódico como la que contiene glicina/ácido clorhídrico son aptas para la inyección intravenosa de Octreotide estando libres tantos de efectos nociceptivos como de efectos inflamatorios. La formulación que contiene ácido acético/acetato sódico mostró la clara inducción de flebitis en la oreja del conejo (edemas de hasta 9 mm.). Además, mostró también un claro efecto nociceptivo demostrado por la voluntad de los conejos de liberarse del cepo al inyectar la muestra, efecto que no se observó con las otras dos formulaciones.
Las pruebas de estabilidad, de la nueva formulación de Octreotide con glicina HCl mostraron un mejor comportamiento de la misma frente a la formulación con ácido láctico. La formulación con ácido láctico presenta un mayor porcentaje de impurezas relacionadas que la formulación con glicina.
Considerando que la glicina, cómo aminoácido esencial, está presente en el flujo sanguíneo y además que existen en el mercado un buen número de soluciones nutricionales que se administran por vía intravenosa y contienen cantidades importantes de aminoácidos entre los cuales se encuentra la glicina, la formulación, objeto de esta invención, que contiene glicina/HCl es una buena opción como vehículo de inyección de Octreotide por vía intravenosa, tanto desde un punto de vista de estabilidad del producto como de niveles de dolor en el paciente.
Los siguientes ejemplos no limitativos describen varias posibles formulaciones de la invención que incluyen la utilización de glicina/HCl como vehículo de administración de Octreotide.
Ejemplo 1 (Para 1000 ampollas de 0.05 mg de principio activo)
Se pesan 45 gramos de manitol apirógeno (247 mmoles)junto con 1.5 gramos (20 mmoles) de glicina (conforme a Farmacopea Europea Suplemento 2000). A esto se le, añaden 50 mg de Octreotide (base libre de ácido acético y agua). Se disuelve en 900 mi de agua para inyectables y se ajusta el pH hasta 3.2 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1 M. Una vez ajustado el pH se enrasa a 1 litro la solución y esta se burbujea con CO2 durante un mínimo de lo minutos. Se dosifica en cada ampolla 1 mi de esta solución y estas se cierran al fuego. Con esto se obtiene una producción de ampollas que contienen 0.05 mg de principio activo en 1 mi de un vehículo 20 mM de glicina/HCl con un 4.5 % de manitol como agente isotonizante.
Ejemplo 2 (Para 1000 ampollas de 0.1 mg de principio activo)
Se pesan 45 gramos de manitol apirógeno (247 mmoles) junto con 1.5 gramos (20 mmoles) de glicina (conforme a Farmacopea Europea Suplemento 2000). A esto se le añaden 100 mg. de Octreotide (base libre de ácido acético y agua). Se disuelve en 900 mi de agua para inyectables y se ajusta el pH hasta 3.2 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1 M. Una vez ajustado el pH se enrasa a 1 litro la solución y esta se burbujea con CO2 durante un mínimo de 10 minutos. Se dosifica en cada ampolla 1 mi de esta solución y estas se cierran al fuego. Con esto se obtiene una producción de ampollas que contienen 0.1 mg de principio activo en 1 mi de un vehículo 20 mM de glicina/HCl con un 4.5% de manitol como agente isotonizante.
Ejemplo 3 (Para 200 viales de 1 mg de principio activo)
Se pesan 45 gramos de manitol apirógeno (247 mmoles) junto con 1.5 gramos (20 mmoles) de glicina (conforme a Farmacopea Europea Suplemento 2000). A esto se le añaden 200 mg. de Octreotide (base libre de ácido acético y agua) y 1 gramo de Fenol R. Se disuelve en 900 mi de agua para inyectables y se ajusta el pH hasta 3.2 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1 M. Una vez ajustado el pH se enrasa a 1 litro la solución y esta se burbujea con CO2 durante un mínimo de 10 minutos. Se dosifica en cada vial 1 mi de esta solución y estos se cierran con tapón de butilo y precinto inviolable. Con esto se obtiene una producción de viales que contienen 1 mg de principio activo en 5 mL de un vehículo 20 mM de glicina/HCl con un 4.5% de manitol como agente isotonizante que contiene 5 mg de fenol por cada vial.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Una formulación farmacéutica estable para la administración intravenosa o intramuscular de Octreotide, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque como vehículo para la inyección del péptido o sus sales farmacéuticamente aceptables contiene glicina en concentraciones de 10 a 60 mM y solución acuosa de ácido clorhídrico en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la formulación a valores entre 3.0 y 4.2.
2.- Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene un agente isotonizante y, opcionalmente, un agente antioxidante.
3. -Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de Octreotide es de 0,1 mg/ml.
4.- Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracteriza porque concentración de Octreotide es de 0,05 mg/ml
5.- Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porqué concentración de Octreotide es de 0,2 mg/ml.
6.- Una formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la concentración de glicina es de preferencia 20 mM.
7.- Una formulación según las reivindicaciones 1 a 6, caracteriza porque su pH es de preferencia 3.2.
8.- Una formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agente isotonizante es de preferencia cloruro sódico.
9.- Una formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agente isotonizante es de preferencia manitol.
10.- Una formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el agente antioxidante es de preferencia fenol.
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