WO2001042254A1 - Derives benzamidine - Google Patents

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WO2001042254A1
WO2001042254A1 PCT/JP2000/008656 JP0008656W WO0142254A1 WO 2001042254 A1 WO2001042254 A1 WO 2001042254A1 JP 0008656 W JP0008656 W JP 0008656W WO 0142254 A1 WO0142254 A1 WO 0142254A1
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
carbon atoms
substituent
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PCT/JP2000/008656
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Inventor
Kaoru Yoshida
Tadakiyo Nakagawa
Takashi Kayahara
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
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    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel orally administrable benzamidine derivative exhibiting a potent anticoagulant effect by reversibly inhibiting activated blood coagulation factor X and a blood coagulation inhibitor or thrombus or embolus containing them as an active ingredient. Prevention of disease caused-related to therapeutic agents.
  • Examples of the disease to be applied include diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, stroke, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient ischemic attack ( ⁇ ⁇ ⁇ ), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction Disease in ischemic heart disease such as unstable angina, coronary artery thrombosis, disease in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation, Thrombus formation after artificial angioplasty and valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous transluminal coronary revascularization (PTCR), etc. Re-occlusion and restenosis after revascularization, and thrombus formation during extracorporeal circulation.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • PTCR
  • thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, and peripheral arterial thrombosis tend to increase year by year, and the importance of their treatment is increasing.
  • Anticoagulant therapy together with fibrinolytic therapy and antiplatelet therapy, plays a part in medical treatment in the treatment and prevention of thrombosis.
  • antithrombin agents have been developed as thrombus formation inhibitors.Thrombin not only controls the activation of fibrinogen to fipurin, which is the final stage of the coagulation reaction, but also activates and aggregates platelets. It was also known that the inhibition was at risk of causing a bleeding tendency.
  • oral administration Thrombin inhibitors that have low bioavailabilit and can be administered orally have not been reported at present.
  • Activated blood coagulation factor X is located at the confluence of the extrinsic and intrinsic coagulation cascade reactions and upstream of thrombin, so inhibition of this factor is more efficient and specific than coagulation with thrombin.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory action specific to activated blood coagulation factor X that can be orally administered.
  • An object of the present invention is to provide an anticoagulant or a prophylactic or therapeutic agent for thrombus or embolus containing the above compound.
  • the present invention also relates to a disease in cerebrovascular disease, a disease in ischemic heart disease, a disease in pulmonary vascular disease, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation, artificial blood vessel containing the above compound.
  • the purpose of the present invention is to provide a prophylactic and therapeutic agent for thrombus formation after surgery and valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, reocclusion and restenosis after revascularization, and thrombus formation during extracorporeal circulation. I do.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above-mentioned compound.
  • the present inventors have performed various studies in view of the above-described situation, and as a result,
  • a specific novel benzamidine derivative possesses a particularly excellent activated blood coagulation factor X inhibitory effect and is useful as a preventive and therapeutic agent for various diseases based on thrombus and embolism I came to.
  • the compound represented by the formula (2-1) also has excellent anticoagulant activity.
  • the present invention provides a benzamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt represented by the following general formula (1), and an anticoagulant containing them as an active ingredient.
  • X is a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent.
  • an alkyl group as a component such as an alkyl group, an alkoxycarbonyl group, and an iminoalkylpyridyloxy group may have a branch or a ring.
  • the alkyl group include an alkyl group having 1 to 6, preferably 1 to 5 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a cyclopropyl group.
  • alkoxycarbonyl group examples include an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • iminoalkylbiperidyloxy group examples include those having 7 to 10 carbon atoms, such as a 1-acetimidoyl-4-piperidyloxy group.
  • the aryl group includes a phenyl group, an 11-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and the like
  • the heteroaryl group includes one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Is preferred, and examples thereof include a pyridyl group, a bilimidyl group, a pyridazinyl group, and a virazinyl group.
  • dialkyl rubamoyl group in the present specification, two alkyl groups may combine to form a ring.
  • the methylene group may be substituted with an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom.
  • Examples thereof include a 1-pyrrolidinecarbonyl group, a 1-pyridinepyridine carbonyl group, a 1-piperazinecarbonyl group, a 1-morpholinecarbonyl group, and the like.
  • the group represented by X is preferably a hydrogen atom, a carboxymethyl group, or a carboxyethyl group.
  • V represents either a benzoyl group or a pyridylcarbonyl group which may have a substituent, wherein the substituent having a substituent has a carbon number of 7 to 1 Iminoalkylpiperidyloxy group having 0, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl group having 4 to 5 carbon atoms, carbamoyl group, or mono or dialkyl carbamoyl group having 2 to 7 carbon atoms It is preferred that Among them, the group represented by V includes 1-acetimidoyl-4-piperidyloxybenzoyl group, 1- (4-pyridyl) -piperidine-4-carbonyl group, and 4- (1-pyrrolidinecarbonyl). ) Benzoyl groups are preferred.
  • the benzamidine derivative (1) of the present invention can be produced by the following method.
  • the general formula (1_1) is manufactured as follows. That is, an aminoalkyl halide (3) protected on nitrogen with, for example, a benzyloxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group is used, for example, in the presence of a base such as potassium carbonate using a solvent such as dimethylformamide.
  • a benzobenzonitrile derivative (5) can be obtained.
  • the obtained benzobenzonitrile derivative (5) can be led to a phosphoric diester derivative (6) by, for example, Heck reaction using dimethylformamide or the like as a solvent.
  • the protecting group on the nitrogen of the obtained phosphoric acid diester derivative (6) is, for example, Amine (7) can be obtained by deprotection in an acidic solution such as a hexane solution.
  • the amide (7) is condensed with carboxylic acid by using a condensing agent in the presence of a base such as triethylamine, for example, using dimethylformamide or the like as a solvent, thereby obtaining an amide (8) Can be obtained.
  • the resulting amide (8) is reacted with an alcohol such as ethanol containing a hydrogen halide such as hydrogen chloride, for example, and then reacted with an ammonium salt such as ammonium carbonate to convert the cyano group to an amidino group.
  • the amidine derivative (9) is reacted with an alcohol such as methanol as a solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon in a hydrogen atmosphere, followed by hydrolysis with an acidic aqueous solution such as concentrated hydrochloric acid.
  • a catalyst such as palladium carbon in a hydrogen atmosphere
  • an acidic aqueous solution such as concentrated hydrochloric acid
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (2-6) and the salts thereof produced in this manner can be purified by known separation and purification means, for example, extraction, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, and recrystallization. It can be isolated and purified by crystallization, phase transfer, various types of chromatography, etc.
  • the benzamidine derivative represented by the general formula (1) of the present invention may have an asymmetric carbon, and thus may be an optically active substance.
  • the compound shown in the present invention may be a mixture or an isolated optically active substance. Also included are those that have been done.
  • the amidino group in the compound of the present invention may be substituted by an appropriate substitution that is exchanged for an amidino group in vivo.
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom having a double bond of an amidino group bonded to a benzene ring a hydroxyl group, an alkoxyl group such as an ethoxy group, an amino group, a carboxyl group Group, an alkoxycarbonyl group such as an ethoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group such as an ethylsulfonyl group, a rubamoyl group in which one or two hydrogens are substituted with an alkyl group such as a rubamoyl group or a diethoxycarbamoyl group.
  • the salts of the benzamidine derivatives represented by the general formulas (1) to (2-6) of the present invention may be pharmaceutically acceptable, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid Mineral acids, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, salicylic acid, mandelic acid, cunic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, tannic acid, malic acid, tosylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc. And an acid addition salt with an organic acid.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid
  • sulfuric acid sulfuric acid
  • nitric acid phosphoric acid
  • Mineral acids formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, salicylic acid, mandelic acid, cunic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric
  • compositions are administered as they are or as various pharmaceutical compositions.
  • Such pharmaceutical compositions may be in the form of tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, or depots, for example. It can be manufactured according to the usual method.
  • tablets may contain the active ingredient of the present invention, a benzamidine derivative, as a known auxiliary substance, for example, lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as gum arabic, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch or It is obtained by mixing with a leavening agent such as pregelatinized starch, a sweetening agent such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint or cherry, a glidant such as magnesium stearate, nylon or carboxymethylcellulose.
  • a benzamidine derivative as a known auxiliary substance, for example, lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as gum arabic, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch or It is obtained by mixing with a leavening agent such as pregelatinized starch, a sweeten
  • the administration route may be any of oral and parenteral.
  • the daily dose to an adult is usually 0.01 to 100 mg, preferably 0.1 to 5 mg for oral administration.
  • l ⁇ g to 100 mg for parenteral administration preferably 0.01 to 1 Omg.
  • An anticoagulant or a prophylactic or therapeutic agent for a disease caused by a thrombus or embolus containing a compound represented by any of the general formulas (1) to (2-6) or a salt thereof as an active ingredient is, for example, cerebral infarction, stroke, cerebral thrombosis Diseases such as cerebral embolism, transient ischemic attack (TIA), subarachnoid hemorrhage (vasospasm), acute and chronic myocardial infarction, unstable angina, coronary thrombosis Diseases in ischemic heart disease, diseases in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction and pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, and thrombus formation after artificial angioplasty and valve replacement Reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, reocclusion and restenosis after revascularization such as percutaneous transluminal coronary intervention (PTCA) or percutaneous transluminal coronary intervention
  • 2-Promoethylamine hydrobromide 9.22 g (45 mmo 1) was dissolved in 100 ml of dichloromethane, and di-t-butyl dicarbonate 7.64 g (35 mmo 1), triethylamine 10. 0 g (99 mmo 1) and 4 O (dimethylamino) pyridine 10 Omg (0.82 mmo 1) were added thereto, followed by stirring.
  • Treatment with dichloromethane as an extraction solvent was performed according to a conventional method to obtain the title compound.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using a dodecyl group chemically bonded silicic acid gel as a filler, containing 0.1% of trifluoroacetic acid (v / v) Elution was carried out with a mixed solvent of water and acetonitrile, and the target fraction was lyophilized to obtain the title compound.
  • Step 1 2 [2- (4-Amidino-1- [2 -— ((1- (1-pyridine-14-yl) piperidine-14-carbonyl) amino] ethoxy] phenyl) ethyl] phosphate monoethyl ester Synthesis of nitrifluoroacetate.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylformamide (dehydrated), and 4- (1-tert-butoxycarbonyl 4-piperyl di-loxy) benzoic acid 1.25 g (3.88 mmol), 2-chloro-1,3-dimethyldimethyl imidazonium chloride 0.78 g (4.59 mmol) and triethylamine 3 ml (21.2 mmo1) were added and stirred for 4 hours. The solvent was distilled off. The obtained crude product was dissolved in 50 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution, 5 ml of ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent was dissolved in 30 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution, 3 ml of ethanol was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of ethanol, 0.2 g (3.5 mmol) of ammonium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off, and the obtained crude product was dissolved in 5 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred at 80 ° C for 4 hours.
  • the solvent was distilled off, and the same operation as in step 11 of Example 1 was performed to obtain the title compound.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was dissolved in 2 ml of N, N-dimethylformamide (dehydrated), and 0.32 g (1.47 mmol) of pyrrolidylcarbamoylbenzoic acid, 2-chloro-1, 0.32 g (1.74 mmo1) of 3-dimethylimidazonium chloride and 1.2 ml (8.04 mmo1) of triethylamine were added, the mixture was stirred overnight, and the solvent was distilled off.
  • the obtained crude product was subjected to the same operation as in step 11 of Example 1 to obtain a title compound.
  • t-Butoxycarbonyl-D-glutamic acid-a-benzyl ester 25 (74.lmmo 1) dissolved in 350 ml of tetrahydrofuran, ethyl ethyl formate 7.l ml (74.lmmo 1), 10.3 ml of triditylamine (7 4. lmmo 1) was added at 0 ° C. After stirring for 20 minutes, the resulting triethylamine salt The acid salt was filtered off, 5 g of ice and 2.8 g (74.lmmol) of sodium borohydride were added at 0 ° C, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, 10 N of 1N hydrogen chloride was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the obtained crude product was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide (dehydrated), and 7.4 g (174 mmo 1) of lithium chloride was added thereto. The mixture was stirred at C for 6 hours. The solvent was distilled off, and the residue was treated according to a conventional method using ethyl acetate as an extraction solvent to obtain a crude product.
  • the obtained crude product was dissolved in 15 Nm 1 of N, N-dimethylformamide (dehydrated), and 6.8 g (27.7 mmol) of 3-hydroxy-14-benzobenzonitrile, potassium carbonate 5.
  • the benzyl (4S) -4-((t-butoxycarbonyl) amino) -1-5- (3-ethenylphenoxy) pentanoic acid obtained in step 2 was converted to 2.2 g (4.47 mmo 1) of N, N —Dissolved in 2 ml of dimethylformamide (dehydrated), and 0.82 ml (5.36 mmol) of getylvinylphosphonate ⁇ 1 lmg (0.05 mmo 1) of palladium acetate, 30 mg of tris (2-methylphenyl) phosphine 0.09 mm1), and the mixture was stirred at 90 ° C overnight. The solvent was distilled off, the residue was treated in a conventional manner using ethyl acetate as an extraction solvent, and purified by silica gel chromatography to obtain the title compound.
  • the obtained compound was dissolved in 2.6 ml of a 4N hydrogen chloride dioxane solution, added with 0.26 ml of ethanol, and stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off, the obtained crude product was dissolved in ethanol (5 ml), ammonium carbonate (0.2 g, 3.53 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the solvent was distilled off, and the obtained crude product was dissolved in 5 ml of ethanol, 0.2 g of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature in the presence of hydrogen overnight.
  • Step 5 (4 S) — 5- (5-Amidino 2- (2-Ethyl phosphate) phenoxy) —4- ((1— (1-Pyridine-1-4-yl) Piperidine-1 4-carbonyl) G) pentanoic acid ditrifluoroacetate
  • Step 2 [2- (4-Hydroxymidino-1--2-[4- (1- (1-pyrrolidine catalyzed rubamoyl) benzoylamino] ethoxy] phenyl) vinyl] phosphate monoethyl ester monotrifluoroacetate
  • Example 7 Measurement of Activated Blood Coagulation Factor Factor X Inhibitory Activity
  • 10 OmM Tris-HCl buffer adjusted to pH 8.4
  • human activated blood coagulation factor X manufactured by Enzyme Research
  • Solution 501 was added, the absorbance was measured, and the initial reaction rate was determined.
  • a control was prepared by adding 10-1 of Tris-HCl buffer adjusted to pH 8.4 instead of the solution of the evaluation compound. The absorbance was measured using MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) at a wavelength of 405 nm at intervals of 15 seconds for 16 minutes. 50% inhibition of thrombin activity (initial velocity) when no test compound is added (abbreviated as PIC50) was used as an index of thrombin inhibitory activity.
  • the thrombin inhibitory activity of representative compounds is shown in Table 1 below.
  • Anticoagulant activity was determined using the prothrombin time (PT) assay.
  • PT measurement was performed as shown below. That is, blood was collected from a healthy person, and 1/10 volume of a 3.8% aqueous solution of trisodium citrate was added thereto, and plasma was separated by centrifugation. Plasma (4) was added with 5 ⁇ 1 of DMS0 solution containing the compound to be evaluated, and incubated at room temperature for 2 minutes. After installing the test tube containing the plasma solution on a Sysmex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer (Toa Medical Electronics), incubate at 37 ° C for 3 minutes, and load Sysmex PT II (Toa Medical Electronics, Esagi Brain).
  • Sysmex CA-3000 fully automatic blood coagulation analyzer
  • Tissue thromboplastin, 13.2 ⁇ (chloridium lucidum) 100 ⁇ 1 was added. ⁇ was automatically measured by the same apparatus.
  • a control was prepared by adding DMS05 ⁇ 1 instead of the test compound solution, and the negative logarithm of the test compound concentration that prolonged the control PT by a factor of 2 (abbreviated as pPT2) was determined. The index was used.
  • the structural formulas of the compounds of the present invention described in the examples are shown below.
  • an anticoagulant containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient exhibits an excellent anticoagulant effect based on an activated blood coagulation factor X inhibitory effect. Therefore, the compounds of the present invention are useful for diseases in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, stroke, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient ischemic attack (TIA), subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), acute and chronic myocardial infarction, Diseases in ischemic heart disease such as unstable angina, coronary artery thrombosis, diseases in pulmonary vascular disorders such as pulmonary infarction, pulmonary embolism, peripheral arterial occlusion, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation, In addition, thrombus formation after vascular angioplasty and valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) or percutaneous transluminal coronary ang

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Description

明細 ΐ ベンズアミジン誘導体 発明の背景
本発明は活性化血液凝固第 X因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示 す経口投与可能な新規べンズアミジン誘導体及びそれらを有効成分として含有 する血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予 防 -治療剤に関するものである。 適応する前記疾病として例えば脳梗塞、 脳卒中、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （Τ Ι Α)、 くも膜下出血 （血管れん縮） 等 の脳血管障害における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓 等の虚血性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 さらに人工血管術 及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 経皮的絰管式冠動脈形成術（ P T C A )または絰皮的経管式冠動脈再開通療法（ P T C R)等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形成などが挙げ られる。
生活習慣の欧米化、 人口の高齢化などに伴い、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈 血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、 その治療の社 会的重要性はますます高まっている。 抗血液凝固療法は、 線溶療法及び抗血小板 療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。 従来、 血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、 トロン ビンは凝固反応の最終段階であるフイブリノ一ゲンのフィプリンへの活性化を 司るばかりでなく、 血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、 そ の阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。 また、 経口投与での bioavailabilit が低く、 現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上巿 されていない。
活性化血液凝固第 X因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に 位置し、 トロンビンよりも上流に位置するため、 本因子の阻害はトロンビン阻害 よりも効率的にかつ、 特異的に凝固系を阻害できる可能性がある [Tidwell，R. ; Webster, W. P.； Shaver, S. R.； Geratz, J. D. トロンボシスリサーチ（THROMBOSIS RESEARCH) 1 9卷、 3 3 9— 3 4 9ページ、 1 9 8 0年]。
これまで活性化血液凝固第 X因子を選択的に阻害するべンズアミジン誘導体 が開示されているが （例えば W09831661、 WO 9964392), さらに優れた活性化血 液凝固第 X因子阻害作用を有し、 かつ、 優れた抗血液凝固作用を有する薬剤が強 く望まれている。 発明の開示
本発明は優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有する化合物を提供する ことを目的とする。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第 X因子に特異的な阻害作用を有す る化合物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防、 治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記化合物を含有する脳血管障害における疾病、 虚血性心疾患 における疾病、 肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎 発性血管内凝固症候群、 人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパ ス術後における再閉塞及び再狭窄、 血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時 の血栓形成の予防 ·治療剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記ィ匕合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。 本発明者らは、 前記実状を鑑み、 種々研究を行った結果、
有する特定の新規べンズアミジン誘導体が特に優れた活性化血液凝固第 X因子阻 害作用を有し、 血栓 ·塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用で あることを見いだし、 本発明を完成するに到った。 例えば、 後述の式 （2— 1 ) で示される化合物は優れた活性化血液凝固第 X因子阻害活性を示し（pIC50=8.5)、 トロンビン阻害活性を示さず（pIC50=<3.5)、選択的な活性化血液凝固第 X因子阻 害作用を示した。
また、 式 （ 2 — 1 ) で示される化合物は優れた抗血液凝固活性も示した
Figure imgf000005_0001
すなわち、 本発明は下記一般式 （ 1 ) で示されるベンズアミジン誘導体または 医薬的に許容しうる塩、並びにそれらを有効成分とする抗血液凝固剤を提供する。
Figure imgf000005_0002
[式中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 2〜4のアルコキシカルボ二 ル基、置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアルキル基または置換基を有しても よいべンジル基のいずれかを表し、 ここで、 置換基を有する場合の置換基はカル ボキシル基または炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基のいずれかを表し、 Vは置換基を有してもよいベンゾィル基またはピぺリジンカルボニル基のいずれ かを表し、 ここで、 置換基を有する場合の置換基は炭素数 7〜1 0のイミノアル キルピペリジルォキシ基、 炭素数 6 ~ 1 0のァリール基、 炭素数 4〜5のへテロ ァリール基、 力ルバモイル基、 または炭素数 2 ~ 7のモノもしくはジアルキル力 ルバモイル基のいずれかを表す。 ] 発明を実施するための最良の形態
本明細書におけるアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 イミノアルキルピぺ リジルォキシ基等の成分としてのアルキル基は分岐、 環を含んでいてもよい。 ァ ルキル基の例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 シク 口プロピル基などの炭素数 1〜6、好ましくは1〜5のアルキル基が挙げられる。 アルコキシカルボニル基の例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ二 ル基、 プロピルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等の炭素数 2 〜1 0、 好ましくは 2〜8のアルコキシカルボニル基が挙げられ、 イミノアルキ ルビペリジルォキシ基の例としては 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォ キシ基等の炭素数 7〜1 0のものが挙げられる。
本明細書におけるァリ一ル基はフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基 等が挙げられ、 ヘテロァリール基は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれ る 1〜2個の複素原子を有する芳香族複素環基が好ましく、例えばピリジル基、 ビリミジル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基等が挙げられる。
本明細書におけるジアルキル力ルバモイル基において、 2つのアルキル基は結 合して環を構成しても良い。 また、 このときメチレン基が酸素原子、 アミノ基、 硫黄原子で置換されてもよい。 たとえば 1—ピロリジンカルボニル基、 1—ピぺ リジンカルボニル基、 1ーピペラジンカルボニル基、 1—モルホリンカルボニル 基等があげられる。
上記一般式 （ 1 ) において、 Xで表される基としては、 水素原子、 カルボキシ メチル基、 カルボキシェチル基が好ましい。 Vで表される基としては、 Vが置換基を有してもよいベンゾィル基またはピぺ リジンカルボニル基のいずれかを表し、 ここで、 置換基を有する場合の置換基が 炭素数 7〜 1 0のィミノアルキルピペリジルォキシ基、炭素数 6〜 1 0のァリ一 ル基、 炭素数 4〜 5のへテロアリール基、 力ルバモイル基、 または炭素数 2〜7 のモノもしくはジアルキル力ルバモイル基であるのが好ましい。 このうち、 Vで 表される基としては、 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル 基、 1— ( 4—ピリジル） —ピペリジン— 4—カルボニル基、 4— ( 1—ピロリ ジンカルボニル） ベンゾィル基が好ましい。
また、 以下に示される式 （2— 1 ) 〜 （2— 6 ) の化合物またはその医薬的に 許容しうる塩が好ましい。
Figure imgf000007_0001
(2-1 )
/3 OdfIdSAV -
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
本発明のベンズアミジン誘導体 （1) は次に示した方法を用いることにより製 造することができる。 例えば、 一般式 （ 1_1) は次のようにして製造する。 すなわち、 窒素上を例えばべンジルォキシカルボニル基あるいは t—ブトキシ カルボニル基で保護したアミノアルキルハライ ド （3) に、 溶媒として例えばジ メチルホルムアミ ド等を用い、 例えば炭酸カリウム等の塩基存在下 3—ヒドロキ シ一 4—ョードベンゾニトリル （4) を作用させることによりョ一ドベンゾニト リル誘導体 （5) を得ることができる。 そして得られたョ一ドベンゾニトリル誘 導体 （5) を、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 例えば Heck 反応等により、 リン酸ジエステル誘導体 （6) へ導くことができる。 得られたリ ン酸ジエステル誘導体 （6) の窒素上の保護基は、 例えば 4規定塩化水素のジォ キサン溶液等酸性溶液中で脱保護することによりァミン （7 ) を得ることができ る。
Figure imgf000010_0001
続いて、 溶媒として例えばジメチルホルムアミ ド等を用い、 ァミン （7 ) に、 例えばトリェチルァミン等の塩基存在下、 縮合剤を作用させることにより、 カル ボン酸との縮合を行い、 アミ ド （8 ) を得ることができる。得られたアミド （8 ) に対し、 例えば塩化水素等のハロゲン化水素を含有する、 例えばエタノール等の アルコールを作用させ、 続いて炭酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩を反応させ ることによりシァノ基をアミジノ基へと変換し、 アミジン誘導体 （9 ) を得るこ とができる。 アミジン誘導体 （9 ) に対し、 溶媒として例えばメタノール等のァ ルコールを用い、 例えばパラジウムカーボン等の触媒存在下、 水素雰囲気下で反 応させ、 続いて、 例えば濃塩酸等の酸性水溶液により加水分解することにより、 ベンズアミジン誘導体 （ 1— 1 ) を製造することができる。 ハロゲン化水素 アルコール 炭酸アンモニゥム
Figure imgf000011_0001
このようにして製造される一般式 （ 1 ) 〜式 （2— 6 ) で示される化合物およ びその塩は、 公知の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶 析、 再結晶、 転溶、 各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ る。
本発明の一般式 （1 ) で示されるベンズアミジン誘導体は、 不斉炭素を有する 場合があるため光学活性体も考えられるが、 本発明で示している化合物はこの光 学活性体の混合物や単離されたものも含まれる。
本発明化合物におけるアミジノ基は、 生体内でァミジノ基に交換される適当な 置換により置換されていてもよい。 例えば、 一般式 （ 1 ) において、 ベンゼン環 に結合しているアミジノ基の二重結合を有する窒素原子に結合している水素原子 力 ヒドロキシル基、 エトキシ基のようなアルコキシル基、 アミノ基、 カルボキ シル基、 エトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、 ェチルスルホ ニル基のようなアルキルスルホニル基、 力ルバモイル基、 ジエトキシカルバモイ ル基のような 1または 2の水素がアルキル基で置換している力ルバモイル基、 ホ ルミル基、 ァセチル基のようなァシル基、 ァセトキシ基のようなアルキルカルボ キシル基で置換されているものが挙げられる。 このような基で置換されている本 発明の化合物としては、 式 （2— 5 ) 及び （2— 6 ) で示される化合物が挙げら れる。
本発明の一般式 （ 1 ) 〜式 （2— 6 ) で示されるベンズアミジン誘導体の塩は、 医薬的に許容しうるものであれば良く、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 乳酸、 サリチル酸、 マンデル 酸、 クェン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 タンニン酸、 リンゴ 酸、 トシル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加 塩を挙げることができる。
一般式 （ 1 ) 〜式 （2— 6 ) で示される化合物またはその塩は、 そのままある いは各種の医薬組成物として投与される。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 または デポー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。 例えば錠剤は、 本発明の有効成分であるべンズアミジン誘導体を既知の補助物質、 例えば乳糖、 炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、 アラビア ゴム、 コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、 アルギン酸、 コーンスターチ または前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、 ショ糖、 乳糖またはサッカリン等の甘 味剤、 ペパーミントまたはチェリ一等の香味剤、 ステアリン酸マグネシゥム、 夕 ルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得 られる。
一般式 （ 1 ) 〜式 （2— 6 ) で示されるベンズアミジン誘導体を抗凝固剤とし て使用する場合の投与経路は、 経口、 非経口のいずれであってもよく、 投与量は 患者の年齢、 体重、 状態、 および投与法によって異なるが、 成人への一日当りの 投与量としては、 通常、 経口投与の場合で 0 . 0 1〜1 0 0 0 m g、 好ましくは 0 . 1〜5 O m gであり、 非経口投与の場合で l〃g〜l 0 0 m g、 好ましくは 0. 01 ~ 1 Omgである。
一般式 （1) 〜式 （2— 6) で示される化合物またはその塩を有効成分とする 抗血液凝固剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防 ·治療剤 は、 例えば脳梗塞、 脳卒中、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （T IA)、 く も膜下出血 （血管れん縮） 等の脳血管障害における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓等の虚血性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の 肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固 症候群、 さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後に おける再閉塞及び再狭窄、 絰皮的絰管式冠動脈形成術 （PTCA) または経皮的 経管式冠動脈再開通療法 （PTCR) 等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外 循環時の血栓形成などの予防 ·治療剤として利用できる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様であるが、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 1 [2— (4—アミジノ一 2— [2— [ (1— (1—ピリジン一4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル）ァミノ]ェトキシ]フエニル）ェチル]リン酸 二ト リフルォロ酢酸塩
工程 1 1— (4—ピリジル） —4ーピペリジンカルボン酸ェチルの合成
4—クロ口ピリジン塩酸塩 4. 0 g (26. 6mmo l)、 ピぺリジン一 4一 カルボン酸ェチル 4. 2 g (26. 6mmo l)、 トリェチルァミン 7. 4ml (53. 2 mm o l) をキシレン 100ml中 130 °Cで 24時間撹拌した。 ジ クロロメタンを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 2. 95 g ( 12 · 6 mm o 1 ) 収率 47 %
H-NMR (CDC13) δ 1.25 (3H， t)， 1.71-1.85 (2Η, m)， 2.00 (2H, d)， 2.50-2.60 (1H, m), 2.90 (2H, t), 3.81 (2H, d)， 4.20 (2H， q)， 6,66 (2H, d), 8.26 (2H, d)
工程 2 1— (4—ピリジル） —4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩の合成 1— (4—ピリジル） 一4—ピぺリジンカルボン酸ェチル 2. 95 g (12.
6mmo 1) をジォキサン 100ml中撹拌し、 1規定塩酸 50 m 1を加え、 9
5°Cで 20時間撹拌した。 溶媒を留去して表題化合物の粗製物を得た。
収量 3. 21 g ( 1 1. 5 mm 01 ) 収率 91 %
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.54 (2Η， t), 1.90 (2Η， t)， 2.60-2.70 (1Η, m)， 3.30 (2H, t), 4.10 (2H, d), 7.19 (2H, d), 8.20 (2H， d)
工程 3 3—ヒドロキシ— 4—ョ一ド安息香酸の合成
3—ヒドロキシ安息香酸 30. 0 g (217mmo 1) を酢酸 20 Omlに溶 解し、 一塩化ヨウ素 53. 0 g ( 326mmo 1) を室温で加えた。 45°Cで 1
5時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得た残渣を 1 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 5
0 Omlで 2回、 水 50 Omlで 2回洗浄し、 80 °Cで減圧乾固させることで、 表題化合物を得た。
収量 17. 2 g (65. 2mmo l) 収率 30%
MS (FAB, ffl/z) 265 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 7.13 (1H， dd), 7.43 (1H， d)， 7.80 (IH, d)
工程 4 3—ヒドロキシ— 4—ョ一ドベンゾニトリルの合成
3—ヒドロキシー 4—ョード安息香酸 22. 3 g (89. 7 mm o l) をテト ラヒドロフラン 30 Omlに溶解したものにクロロギ酸ェチル 19. 7ml (2 06mmo l)、 トリェチルァミン 28. 7ml (206mmo 1) を 0°Cで加 えた。 15分撹拌後、 生成したトリェチルァミン塩酸塩を濾別し、 アンモニアを バブリングして得られたテトラヒドロフラン溶液 300 m 1に、濾液を 0 °Cで加 えた。室温で 10時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をジォキサン 45 Omlに溶解し無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸 17. 4ml (1 17m mo l)、 ピリジン 2 1. 8 ml ( 269 mm o 1 ) を 0 °Cで加えた。 室温で 1 8時間撹拌後、 溶媒を減圧留去して得られた残留物をク口口ホルムを抽出溶媒と し常法に従って処理し油状残渣を得た。得られた残留物をテトラヒドロフラン ： メタノール （1 ： 1) 180mlに溶解したものに 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 90ml (90. Ommo 1) を室温で加えた。 そのまま 4時間撹拌後、 溶媒 を減圧留去し、 得られた残留物をジクロロメタンで洗浄した。続いて、 1規定塩 化水素で酸性とし酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 9. 29 g (37. 9mmo l) 収率 42%
MS (FAB, m/z) 246 (MH+)
H-NMR (CDC13) δ 5.63 (1H， br), 6.96 (IH, dd), 7.23 (1H， d)， 7.79 (IH, d) 工程 5 t—ブチル （2—ブロモェチル） 力ルバマートの合成
2—プロモェチルァミン 臭化水素酸塩 9. 22 g (45mmo 1) をジクロ ロメタン 100mlに溶解し、 ジ一 t一プチルジカルボネート 7. 64 g (35 mmo 1)、 トリエチルァミン 10. 0 g ( 99mmo 1 )、 4 _ (ジメチルアミ ノ） ピリジン 10 Omg (0. 82 mmo 1) を加えー晚撹拌した。 ジクロロメ タンを抽出溶媒とし常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 5. 99 g (26. 7mmo l) 収率 76%
H-NMR (CDC13 ) δ" 1.45 (9Η, s), 3.46 (2H， dt), 3.51 (2H, t)， 4.95 (1H， br) 工程 6 3— [2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） ェトキシ） 一 4—ョ一ド ベンゾニトリルの合成
t—ブチル（ 2—ブロモェチル） 力ルバマート 18. 5 g (82. 6mmo 1) を DMF20 Omlに溶解させ、 3—ヒドロキシ一 4—ョ一ドベンゾニトリル 1 0. 1 (41. 3 mmo 1), 炭酸力リウム 5. 7 g (41. 3 mmo 1) を 加え 75°Cで 3時間撹拌した。酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し表 題化合物を得た。
収量 1 1. 0 g (28. 4mmo l) 収率 69%
H-NMR (CDC13) δ 1.46 (9H， s)， 3.62 (2H, dt), 4.12 (2H, t), 7.02 (2H, d),
7.88 (2H， d).
工程 7 2— (2— （ t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一シァノ 一安息香酸メチルエステルの合成
3- (2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一 4一ョードベンゾ 二トリル 5 g ( 12. 88mmo 1) を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 60mlに溶解し、 トリェチルァミン 3. 6 ml (25. 8mmo l)、 メ夕ノ ール 10ml (25. 8mmo 1)、 酢酸パラジウム 145 mg (0. 644m mo 1) を加え、 一酸化炭素存在下 90°Cで 6時間攪拌した。 溶媒を留去し酢酸 ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 4. 11 g (12. 82mmo 1) 収率 99. 5%
H-NMR (CDC13) ό" 1.44(9H，s)， 3.61(2H，q)， 3.94(3H,s), 4.12(2H,m)， 5.38(lH，br), 7.2K1H, s), 7.38(lH,m), 7.87(lH,d).
工程 8 3- (2- (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—ヒドロ キシメチルベンゾニトリルの合成
2— （2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一シァノ一安息 香酸メチルエステル 4. 15 g ( 12. 95 mm o l)をテトラヒドロフラン（脱 水） 60mlに溶解し、 氷冷下 2Mリチウムポロハイドライ ド 8. 6ml (17. 2mmo 1)加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し酢酸ェチルを抽出溶媒と して常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 2. 38 g (8. 12mmo l) 収率 63% H-NMR (CDC13) δ 1.41 (9H，s)， 3.00 (lH,br), 3.60 (2H,br), 4.10 (2H，t)， 4.70 (2H,d), 4.95 (lH，br)， 7.07 (lH，s)， 7.30 (lH，d), 7.41 (lH，d).
工程 9 3— (2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） —4—ホルミ ルベンゾニトリルの合成
3— （2— ( t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4ーヒドロキシメ チルベンゾニトリル 0. 3 g (l. 03mmo 1) をジクロロメタン （脱水） 3 mlに溶解し、 活性化二酸化マンガン 0. 36 g (4. 1 mmo 1) をアルゴン 存在下加え室温で一晩攪拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 表題化合物を得た。 収量 279mg (0. 962mmo 1) 収率 93%
MS (ESI, m/z) 291 (MH-)
H-NMR (CDC13) δ 1.53 (9H，s)， 3.62 (2H,q), 4.20 (2H,t), 4.95 (1H, br), 7.35(2H,m), 7.93 (lH，d)， 10.50 (lH，s).
工程 10 [2—[ (2— (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） —4 ーシァノーフエニル]ビニル]リン酸ジェチルエステルの合成
テトラェチルメチレンジホスホネート 0. 54ml (2. 18mmo l) をテ トラヒドロフラン （脱水） 10mlに溶解し、 _ 78°Cにてアルゴン存在下 1. 54 Mn—ブチルリチウムへキサン溶液 1. 5ml (1. 0 mmo 1) を加え 2 0分攪拌したのち、 3_ (2— (t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） ― 4—ホルミルべンゾニトリノレ 527mg (l. 82 mmo 1) を加え一 78 で 45分攪拌し室温にあげ 3時間攪拌した。溶媒を留去しジクロロメタンを抽出溶 媒として常法に従って処理し粗製物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し表題化合物を得た。
収量 0. 45 g (1. 06mmo l) 収率 58%
H-NMR (CDC13) δ 1.17-1.42 (6H,m), 1.47 (9H，s)， 3.60 (2H,br), 3.96-4.23 (6H，m), 5.00 (lH，br)， 6.40 (2H，m), 7.15 (lH,s), 7.27 (lH,d), 7.58 (lH,d). 工程 11 [2— (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1 - ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェ チルエステル 二トリフルォロ酢酸塩合成
[2— （4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1 - ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピペリ ジンー4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸モノェチル エステル 二トリフルォロ酢酸塩合成
[2— [ (2— (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァノ 一フエニル]ビニル]リン酸ジェチルエステル 0. 45 g ( l. 06mmo l) を ジォキサン 5m 1、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5 mlに溶解させ、 室温で 3 時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド (脱水） 10mlに溶解し、 1— (4—ピリジル） —4—ピぺリジンカルボン酸 塩酸塩 0. 29 g (l. 2mmo l)、 2—クロ口— 1、 3—ジメチルイミダゾ ニゥムクロライ ド 0. 5 g (2. 8mmo 1)、 トリェチルァミン 1. 8ml (1 2. 8mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 ジクロロメタンを抽出溶媒とし常法に 従って処理し粗製物を得た。得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 5 ml、 エタノール 0. 5mlに溶解し、 室温で 3日間攪拌した。 溶媒を留去して 得られた残留物をエタノール 5mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 0. 19 g (3. 35mmo 1) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を ォク夕ドデシル基化学結合型シリ力ゲルを充填剤とする逆相高速液クロマトグ ラフィ一に付し、 トリフルォロ酢酸を 0. 1 %含有する （v/v)水とァセトニ トリルの混合溶媒で溶出し、 目的フラクションを凍結乾燥することにより表題ィ匕 合物を得た。
[2 - (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピペリ ジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルェ ステル 二トリフルォロ酢酸塩 収量 1 5 5mg (0. 2 04mmo l) 収率 3 1 %
MS (ESI, m/z) 530 (MH+)
H-NMR(D S0-d6) 6 1.26 (6H,t), 1.50-1.92 (4H，m), 2.58 (2H，br)， 3.22 (2H，t)， 3.50 (2H,br), 4.03 (4H，m)， 4.20 (3H,br), 6.77 (2H,m)， 7.19 (2H,d), 7.40-7.74 (3H，m),7.96 (lH，d)， 8.21 (2H,d)，9.33(2H，br), 9.36(2H,br).
[2 - (4—アミジノー 2— [2— [ ( 1— （ 1—ピリジン一 4一ィル） ピペリ ジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸モノェチル エステル 二トリフルォロ酢酸塩合成
収量 6 3. 4mg (0. 087mmo l) 収率 1 3%
MS (ESI, m/z) 502 (MH+)
H-NMR(DMS0-d6) 1.23 (3H,t), 1.50-1.95 (4H,m), 2.58 (2H,br), 3.22 (2H，t)， 3.50 (2H，br), 3.95 (2H,m), 4.22 (3H,br), 6.71 (2H，m), 7.18 (2H，d), 7.38-7.66 (3H,m),7.92 (lH，d), 8.20 (2H，d)，9.21(2H，br), 9.34(2H,br).
工程 1 2 [2— (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4一ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸モノ ェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[2— (4—アミジノ一 2— [2— [ ( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピペリ ジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸モノェチル エステル 二トリフルォロ酢酸塩 63. 4mg (0. 08 7mmo 1) gをエタ ノール 2 mlに溶解し、 アルゴン下 1 0%パラジウム一炭素 （5 0%含水） 1 0 mg加え水素存在下室温で一晩攪拌した。水 2ml加え、 溶媒を留去して得られ た粗製物を実施例 1工程 1 1と同様の操作により表題化合物を得た。
収量 43. l mg (0. 05 9mmo 1) 収率 68%
MS (ESI, m/z) 504 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20 (3H,t)， 1.58 (2H，br), 1.80-1.96 (4H,m), 2.62 寸 ssts O.odr/dJ -一
Figure imgf000020_0001
フエニル） ホスフィン 160mg (0. 515mmo 1) を加え、 100°Cで一 晚攪拌した。溶媒を留去し酢酸ェチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製 物を得た。続いてシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し表題化合物を得 た。
収量 9. 46 g (22. 3mmo l) 収率 87%
H- MR (CDC13) δ 1.38(6H,t)， 2.15(2H,br), 3.60(2H,br), 4.11(4H,m),
5.18(lH，br)， 6.40(1H, t), 7.13(lH,s), 7.29(lH,m), 7.58 (lH,d)， 7.72-7.86
(lH,m).
工程 2 [ 2 - (4—アミジノー 2— [2— [4— (4—ピペリジルォキシ） ベン ゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルエステル 二トリフ ルォロ酢酸塩の合成
[2— [ (2 - (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4一シァノ —フエニル]ビニル]リン酸ジェチルエステル 1. 5 g (3. 53 mm o 1 ) をジ ォキサン 15ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 15mlに溶解させ、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 10 mlに溶解し、 4— ( 1—t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリ ジルォキシ） 安息香酸 1. 25 g (3. 88mmo l)、 2—クロ口— 1、 3— ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 0. 78 g (4. 59mmo l)、 トリェチ ルァミン 3ml (21. 2mmo 1) を加え、 4時間撹拌し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 50mlに溶解し、 エタノール 5ml加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をエタノール 10mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 1 g ( 17. 65mmo 1) を加え、 室温 で一晩攪拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物をジォキサン 30ml、 4規定塩 化水素ジォキサン溶液 30mlに溶解させ、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去 して得られた粗製物を実施例 1工程 1 1と同様の操作により表題化合物を得た。 収量 1. 45 g (1. 88mmo l) 収率 53%
工程 3 [2— (4—アミジノ一 2— [2— [4— (1— (1—ァセトイミ ドイル） —4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン 酸ジェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
行程 2で得られた [2— (4—アミジノ一 2— [2— [4— (4—ピペリジルォ キシ） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩 1. 45 g (1. 88mmo 1) をエタノール 50mlに 溶解し、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 0. 695 g (5. 65mmo l)、 ト リエチルァミン 1. 31ml (9. 38mmo l) 加え、 一晩撹拌した。 溶媒を 留去して得られた粗製物をエタノール 50mlに溶解し、 10%パラジウム一炭 素 15 Omgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 セライ ト濾過し、 溶媒を留去し、 得られた粗精製物を実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い表題ィヒ合物を得た。 収量 98mg (0. 12mmo 1) 収率 6%
MS (ESI, m/z) 588 (MH+)
H-NMR(DMS0-d6) δ 1.17 (6H,t), 1.80 (2H，br), 1.95-2.20 (4H,m), 2.30 (3H,s)， 2.85 (2H，br)， 3.40-3.80 (6H,m), 3.90 (4H,q),4.25 (2H,br), 4.80 (lH，br), 7.06 (2H,d),7.42 (3H，m), 7.86 (2H,d),8.60(2H,br), 9.11 (3H,br), 9.26 (2H,br). 工程 4 [2 - (4—アミジノ一 2— [2— [4— (4—ピペリジルォキシ） ベ ンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸モノェチルエステル ニト リフルォロ酢酸塩の合成
[2— (4—アミジノ一 2— [2— [4— (4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァ ミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
行程 2と同様の操作から得られた [ 2— ( 4—シァノ一 2— [2— [4— (1— ( 1— t—ブトキシカルボニル） 一4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ] エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルエステル 0. 3 g (0. 478 mm o 1)をエタノール 30mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 3 Omgを加え、 水素存在下一晩撹拌した。 セライ ト濾過し、 溶媒を留去した粗精製物をジォキサ ン 10ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 10mlに溶解させ、 室温で 1時間 撹拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 30m 1に溶解し、 エタノール 3ml加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去して得ら れた残留物をエタノール 10mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 0. 2 g (3. 5 mmo l) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物を濃塩酸 5 ml溶解し、 80°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 実施例 1の行程 11と 同様の操作を行い表題化合物を得た。
[2— (4—アミジノ一 2— [2— [4— (4—ピペリジルォキシ）ベンゾィルアミ ノ]エトキシ]フエニル）ェチル]リン酸モノェチルエステル 二トリフルォロ酢酸 収量 53. 2mg (0. 07mmo l) 収率 15%
MS (ESI, m/z) 519 (MH+)
H-N R (DMS0- d6) δ 1.16 (3H,t), 1.75-2.00 (4H,m)， 2.10 (2H,br), 2.85 (2H，br)， 3.10 (2H,br), 3.25 (2H,br)， 3.60-4.00 (4H，m)， 4.20 (2H,br)， 4.75 (lH,br),7.05 (2H,d)， 7.41 (3H,m), 7.86 (2H,d), 8.60 (2H,m),9.10 (2H，br), 9.25 (2H,br).
[ 2 - (4一アミジノ一 2—[ 2—[4— （4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァ ミノ]エトキシ]フヱニル） ェチル]リン酸
収量 6. 96mg (0. 0096mmo l) 収率 2%
MS (ESI, m/z) 491 ( H+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.80 (4H,br), 2.10 (2H,br)， 2.95 (2H,br), 3.00-3.75 (6H，m)， 4.20 (2H,br), 4.70 (lH,br), 7.05 (2H,d), 7.40 (3H,m), 7.88 (2H,d), 8.56 (lH,br),8.74 (lH,br)， 9.06 (2H,br), 9.22 (2H,br). 工程 5 [2 - (4—アミジノ一 2— [2— [4— ( 1 - ( 1—ァセトイミ ドイル） —4—ピペリジルォキシ） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン 酸モノェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
行程 4で得られた [2— (4—アミジノ一 2—[2— [4— (4—ピペリジルォ キシ） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸モノェチルエステ ル 二トリフルォロ酢酸塩 46. 94mg ( 0. 063 mm o 1 ) をエタノール 5mlに溶解し、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 75 mg (0. 57mmo l)、 トリェチルァミン 0. 15ml (0. 945mmo 1)加え、 ー晚撹拌した。 溶 媒を留去し、 実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量 34. 26mg (mmo 1) 収率 69%
MS (ESI, m/z) 560 (MH+)
H-NMR(DMS0-d6) δ 1.16 (3H,t), 1.70-2.00 (4H,m)， 2.10 (2H,br), 2.30 (3H,s)， 2.85 (2H,m), 3.50 (2H，m)， 3.60-3.80 (4H，m)， 3.88 (2H,q)， 4.20 (2H,br), 4.80 (lH,br),7.06 (2H,d), 7.41 (3H,m), 7.86 (2H，d)， 8.60 (lH,br)， 8.66 (lH,br), 9.13 (3H,br),9.24 (2H,br).
工程 6 [2— (4—アミジノー 2— [2— [4— (1— (1—ァセトイミ ド 一 4—ピペリジルォキシ）ベンゾィルァミノ」ェトキシ]フエニル）ェチル]リン酸 ニトリフルォロ酢酸塩
行程 4で得られた [2— (4—アミジノ一 2_[2— [4— (4—ピベリジルォキ シ）ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル）ェチル]リン酸 二トリフルォロ酢酸 塩 6. 96mg (0. 0096mmo 1) をエタノール 5 m 1に溶解し、 ェチル ァセトイミデート塩酸塩 14 mg (0. 086mmo l)、 トリェチルァミン 0. 03ml (0. 144mmo l) 加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 実施例 1 の行程 11と同様の操作を行い表題ィ匕合物を得た。
収量 4. 87mg (0. 0064mmo 1) 収率 67% MS (ESI, m/z) 532 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.70-1.90 (4H,m), 2.10 (2H,br), 2.30 (3H，s), 2.85 (2H,br), 2.65 (2H,br), 3.60-3.85 (4H,m), 4.20 (2H,br), 4.80 (lH,br), 7.06 (2H,d), 7.40 (3H,m),7.87 (2H,d)， 8.60 (lH，br), 8.72 (lH，br)， 9.08 (2H，br), 9.16 (lH，br), 9.22 (2H,br).
実施例 3 [2— (4—アミジノ一 2_[2— [4— ( 1—ピロリジン力ルバモイ ル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸 一トリフルォロ酢 工程 1 [ 2— (4—シァノ一 2— [2— [4— ( 1—ピロ
ベンゾィルァミノ]ェトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルエステルの合成
[2 -[ (2 - (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァノ —フエニル]ビニル]リン酸ジェチルエステル化合物 0. 57 g ( l. 34mmo 1) をジォキサン 10ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 1 Omlに溶解させ、 室温で 1時間半撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗製物を N、 N—ジメチルホ ルムアミ ド （脱水） 2 Omlに溶解し、 ピロリジルカルバモイル安息香酸 0. 3 2 g ( 1. 47mmo l)、 2—クロロー 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロ ライ ド 0. 32 g ( 1. 74 mm o 1)、 卜リエチルァミン 1. 2ml (8. 0 4mmo 1) を加え、 一晩撹拌し、 溶媒を留去した。 得られた粗製物を実施例 1 の行程 1 1と同様の操作を行い表題ィ匕合物を得た。
収量 0. 52 g (0. 99mmo l) 収率 74%
MS (ESI, m/z) 526 (MH+)
H-NMR (CDC 13) δ 1.34 (6H,t), 1.80-2.05 (4H,m), 3.40 (2H，t)， 3.60 (2H,t), 3.95 (2H，br)， 4.13 (4H,q), 4.25 (2H,t), 6.40 (2H,m), 7.17 (lH,s), 7.54 (2H，d)， 7.63 (lH，d), 7.85 (2H,d), 8.20 (lH,d).
行程 2 [2— (4—アミジノ一 2— [2— [4_ (1—ピロ ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸ジェチルエステル ート リフルォロ酢酸塩の合成
行程 1で得られた [2— (4—シァノ一 2— [2_[4— ( 1—ピロリジン力 ルバモイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチルェ ステル 0. 5 g (0. 95mmo 1) を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 10 m 1 に溶解し、 エタノール lml加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去して得られ た残留物をエタノール 5 mlに溶解し、 炭酸アンモニゥム 0. 3 g (4. 76m mo 1) を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物をェ夕ノ ール 5mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 0. l gを加え、 室温で水素存在 下一晩撹拌した。 セライ ト濾過し、 溶媒を留去し得られた粗精製物を実施例 1の 行程 1 1と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量 306mg (0. 46mmo 1) 収率 49%
MS (ESI, m/z) 545 (MH+)
H-NMR(DMS0-d6) δ 1.16 (6H,t), 1.75-2.10 (6H,m), 2.83 (2H，br), 3.35 (2H,t), 3.45 (2H，t), 3.70-4.00 (6H,m), 4.30 (2H，br)， 7.42 (2H，m), 7.58 (3H，m), 7.90 (2H,d), 8.86 (lH,br), 9.02 (2H,br), 9.25 (2H,br).
行程 3 [2 - (4—アミジノ一 2— [ 2— [4— ( 1—ピロリジン力ルバモイル） ベンゾィルァミノ]ェトキシ]フエニル）ェチル]リン酸モノェチルエステル 一ト リフルォロ酢酸塩の合成
[2— (4—アミジノ一 2— [2— [4— (1—ピロリジン力ルバモイル）ベンゾィ ルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸 一トリフルォロ酢酸塩の合成 行程 2で得られた化合物 [2— (4—アミジノ _2 _[2— [4— ( 1—ピロリジ ンカルバモイル）ベンゾィルァミノ]ェトキシ]フエニル）ェチル]リン酸ジェチル エステル 一トリフルォロ酢酸塩 268mg (0. 4 lmmo 1) を濃塩酸 3 m 1に溶解し、 80 で 8時間撹拌した。 溶媒を留去し、 実施例 1の行程 1 1と 同様の操作を行い表題化合物を得た。
[2—（4—アミジノ一 2— [2— [4—（ 1—ピロリジン力ルバモイル）ベンゾィ ルァミノ]ェトキシ]フエニル）ェチル]リン酸モノェチルエステル 一トリフルォ 口酢酸塩
収量 14. 07mg (0. 022mmo l) 収率 5%
MS (ESI, m/z) 517(MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.16 (3H,t), 1.78-2.00 (6H,m), 2.85 (2H,br)， 3.34 (2H，br)， 3.47 (2H,br), 3.72 (2H,br), 3.90 (2H，m)， 4.30 (2H,br), 7.41 (3H,m), 7.58 (2H，d), 7.91 (2H,d), 8.90 (lH,br)， 9.01 (2H,br), 9.22 (2H,br).
[2— (4—アミジノ一 2— [2— [4— ( 1—ピロリジン力ルバモイル）ベンゾィ ルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸 一トリフルォロ酢酸塩
収量 7. 8mg (0. 0 13mmo l) 収率 3%
MS (ESI, m/z) 489 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.75-1.92 (6H,m), 2.85 (2H,br)， 3.35 (2H，br)， 3.50 (2H，br), 3.70 (2H,br), 4.25 (2H,br), 7.40 (3H,m), 7.59 (2H，d)， 7.91 (2H，d), 8.94 (lH,br)， 9.00 (2H,br), 9.23 (2H,br).
実施例 4 (4 S)—5- (5—アミジノ一 2— (2 - (ジエトキシリン酸） ェ チル） フエノキシ）一 4一 （（ 1一 ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4— カルボニル） ァミノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩
工程 1 ベンジル（4 S)—4 - ((t—ブトキシカルボニル） ァミノ）一 5—ヒ ドロキシペンタン酸の合成
t—ブトキシカルボニル一 D—グルタミン酸一ァ一べンジルエステル 25 (74. lmmo 1) をテトラヒドロフラン 350 m 1に溶解したものにクロ口 ギ酸ェチル 7. lml (74. lmmo 1), トリヱチルァミン 10. 3ml (7 4. lmmo 1) を 0°Cで加えた。 20分撹拌後、 生成したトリェチルァミン塩 酸塩を濾別し、 氷 5 g、 水素化ホウ素ナトリウム 2. 8 g (74. lmmo l) を 0°Cで加え、 室温で 1時間撹拌し、 1規定塩化水素 10 Oml加え、 1時間撹 拌した。 溶媒を留去して得られた残留物を酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従つ て処理し粗製物を得た。 続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィ一で精製し表 題化合物を得た。
収量 1 1. 25 g (34. 8mmo l) 収率 47%
H -腿 (CDC13) 6 1.43 (9H, s), 2.50 (2H, br), 3.50-3.70 (4H, m), 4.80 (lH,br),
5.10 (2H，s)， 7.35 (5H,s).
工程 2 ベンジル（4 S)— 4— ((t—ブトキシカルボニル）ァミノ）一 5— (3 ーェテニルフエノキシ） ペン夕ン酸の合成
行程 1で得られたベンジル（4 S)— 4— ((t—ブトキシカルボニル）ァミノ） 一 5—ヒドロキシペンタン酸 1 1. 25 g (34. 8 mm o l) をジクロロメ夕 ン 12 Omlに溶解し、 トリェチルァミン 9. 7ml (69. 6mmo 1) を加 え 0°Cで、 メシルク口ライ ド 6. Oml (52. 2 mm o 1 ) 加え室温で 4時間 撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗製物 を得た。 得られた粗製物を、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 100ml に溶解し、 リチウムクロライ ド 7. 4 g ( 174mmo 1) を加え、 50。Cで 6 時間撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし常法に従って処理し粗 製物を得た。 得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 15 Om 1に溶解し、 3—ヒドロキシ一 4—ョ一ドベンゾニトリル 6. 8 g (27. 7 m mo 1)、 炭酸カリウム 5. 73 g (41. 5mmo 1)、 よう化カリゥム 4. 6 g (27. 7mmo 1) を加え、 90°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェ チルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗製物を得た。 続いてシリ力ゲルカラ ムクロマトクラフィ一で精製し表題ィ匕合物を得た。
収量 6. 64 g ( 13. 5 mm o 1 ) 収率 39 % H-NMR (CDC 13) δ 1.44 (9H， s)， 2.50 (2H， br), 3.60 (2H， br), 3.93 (2H，br), 4.90 (lH，br), 5.10 (2H,s), 6.94-7.04 (2H,m), 7.36 (5H，s), 7.88 (lH,d). 工程 3 ベンジル（4 S)— 4— ((t—ブトキシカルボニル）ァミノ）一 5— (2 - ((E)—2 - (ジエトキシホスフォリル） ェテニル） 一 5—ェテニルフエノキ シ） ペンタン酸の合成
行程 2で得られたベンジル （4 S)— 4— ((t—ブトキシカルボニル） ァミノ） 一 5— (3—ェテニルフエノキシ） ペンタン酸 2. 2 g (4. 47mmo 1) を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 2 Omlに溶解し、 ジェチルビニルホス フォネート 0. 82ml (5. 36mmo l)ヽ 酢酸パラジウム 1 lmg (0. 0 5mmo 1)、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン 30mg (0. 09 mm o 1)加え、 90°Cで一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチルを抽出溶媒とし 常法に従って処理し、 シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物を得 た。
収量 1. 66 g (2. 82mmo l) 収率 63%
H-NMR (CDC13) δ 1.33 (6H， m), 1.43 (9H,s)， 2.40-2.60 (2H, m), 3.85-4.20 (8H， m)， 5.00 (lH,br), 5.13 (2H，s)， 6.00-6.50 (2H,m), 7.10-7.80 (8H,m). 工程 4 (4 S)—5 - (5—アミジノ一 2— (2 - (ジエトキシリン酸） ェチ ル） フエノキシ） 一 4— ((1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4 _ カルボニル） ァミノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
(4 S)—5- (5—アミジノ一 2— (2 - (エトキシ （ヒドロキシ） リン酸） ェチル） フエノキシ） 一 4— ((1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
行程 3で得られたベンジル （4 S) —4- ((t—ブトキシカルボニル） アミ ノ）一 5— (2 - ((E)—2 - (ジエトキシホスフォリル） ェテニル）一 5—ェ テニルフエノキシ） ペンタン酸 0. 414 g (0. 7 lmmo 1) をジォキサン 3ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 3mlに溶解し、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルムアミ ド （脱水） 5ml に溶解し、 （ 1—ピリジン 4_ィル）ピぺリジン一 4—カルボン酸 0. 16 g (0. 78mmo l)、 2—クロ口一 1、 3—ジメチルイミダゾニゥムクロライ ド 0. 15 g (0. 92mmo l)、 トリェチルァミン 0. 6ml (4. 2mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を実施例 1の行程 11と同様の操作を行った。得られた化合物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 2. 6mlに溶解し、 エタノール 0. 26 ml加え室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去 し、得られた粗製物をエタノール 5 mlに溶解し、炭酸アンモニゥム 0. 2 g (3. 53mmo 1)加え、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物をェ 夕ノール 5mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 0. 2 gを加え、 室温で水素 存在下一晩撹拌した。 セライ ト濾過し、 溶媒を留去し、 得られた粗製物を濃塩酸 5mlに溶解し、 80°Cで一時間半撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗精製物 を実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い表題化合物を得た。
(4 S)—5 - (5—アミジノー 2— (2— (ジエトキシリン酸） ェチル） フエ ノキシ）一 4— (( 1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ビぺリジン一 4—カルボ二 ル） ァミノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩
収量 26. 7mg (0. 032mmo 1) 収率 4. 5%
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.23 (6H，br)， 1.50-2.10 (6H,m), 2.30 (2H,br), 2.55- 3.15 (6H,m)， 3.15-4.30 (12H,m), 7.20 (2H，br), 7.37-7.57 (2H,m), 8.10 (lH，br)， 8.20 (2H,br), 9.10 (2H,br), 9.20 (2H,br), 9.40 (lH,br).
(4 S)—5 - (5—アミジノー 2— (2 - (ェ卜キシ （ヒドロキシ） リン酸） ェチル） フエノキシ）一 4一 （（ 1— ( 1一ピリジン一 4—ィル） ピぺ：
4 _カルボニル） ァミノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩
収量 25. 5 g (0. 032mmo l) 収率 4. 5% H-NMR (DMS0-d6) δ 1.19 (3H,t), 1.60 (2H,br), 1.80-2.00 (4H，m)， 2.30 (2H,br), 2.58-2.95 (4H,m), 3.00-4.30 (10H,m), 7.18 (2H,d), 7.38 (2H,m), 8.06 (lH，d)， 8.20 (2H,d), 9.04 (2H,br), 9.23 (3H,br).
行程 5 (4 S)— 5- (5—アミジノー 2— （2—リン酸ェチル） フエノキシ） —4- (( 1— (1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） アミ ノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸塩
行程 4で得られた （4 S)—5 - (5—アミジノ一 2— (2- (エトキシ （ヒ ドロキシ） リン酸） ェチル） フヱノキシ） 一 4— (( 1 - ( 1—ピリジン一 4— ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ） ペンタン酸 二トリフルォロ酢酸 塩 23mg ( 0. 029mmo 1) をジォキサン 5mlに溶解し、 トリメチルシ リルブロマイ ド 0. 03ml ( 0 · 23 mm o 1 ) を加え、 室温で 3日間撹拌し た。 溶媒を留去し、 得られた粗精製物を実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い 表題化合物を得た。
収量 10mg (0. 013mmo 1) 収率 44%
MS (ESI, m/z) 548 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.60 (2H,br), 1.70-2.00 (4H,m), 2.30 (2H,br), 2.70 (2H,br), 2.90 (2H,br), 3.20 (2H，br)， 3.40-4.30 (6H，m)， 7.17 (2H,d), 7.37 (2H，m), 8.16 (lH，d)， 8.20 (2H,d), 9.19 (2H,br), 9.25 (2H，br).
実施例 5 [ 2— ( 4—ヒドロキシルァミジノ一 2— [ 2— [ ( 1 - ( 1—ピリジ ンー 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フヱニル） ェチ ル]リン酸 二トリフルォロ酢酸塩
工程 1 [2— (4—シァノ一2—[2— [ ( 1— ( 1一ピリジン一 4—ィル） ピ ペリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸ジェチ ルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[2— [ (2 - (2— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ） 一4—シァノ 一フエニル]ビニル]リン酸ジェチルエステル 1 g (2. 36mmo 1) をジォキ サン 15ml、 4規定塩化水素ジォキサン溶液 15 mlに溶解させ、 室温で 2時 間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物を N、 N—ジメチルホルムァミ ド（脱 水） 30mlに溶解し、 1— (4—ピリジル） —4—ピぺリジンカルボン酸 塩 酸塩 540mg (2. 60mmo l)、 2—クロ口一 1、 3—ジメチルイミダゾ ニゥムクロライ ド 520mg (3. 07mmo l)、 トリェチルァミン 2ml (1 4. 2mmo 1) を加え、 一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 実施例 1の行程 1 1と 同様の操作を行い表題ィヒ合物を得た。
収量 1. 20 g ( 1. 91 mm o 1 ) 収率 81 %
MS (ESI, m/z) 513(MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.25 (6H，t), 1.60 (2H,br), 1.90 (2H,br), 2.60 (2H，br)， 3.20 (2H，br)， 3.50 (2H,br)， 4.00 (4H，q), 4.20 (3H,br), 6.75 (lH，t)， 7.19 (2H,d), 7.46 (lH,d), 7.53-7.68 (2H,m)， 7.92 (lH,d)， 8.15 (lH,br), 8.21 (2H，d).
工程 2 [2— (4—シァノ _ 2— [2— [ ( 1 - ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピ ペリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フヱニル） ェチル]リン酸ジェチ ルエステル 一トリフルォロ酢酸塩の合成
行程 1で得られた [2— (4—シァノー 2— [2— [ (1— ( 1—ピリジン一 4—ィル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル] リン酸ジェチルエステル 一トリフルォロ酢酸塩 1. 2 g (l. 9 1 mmo 1) をエタノール 1 Omlに溶解し、 10%パラジウム一炭素 0. 12 gを加え、 室 温で水素存在下一晩撹拌した。 セライ ト濾過し、 溶媒を留去し得られた粗精製物 を実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量 259mg (0. 41mmo l) 収率 22%
MS (ESI, m/z) 515(MH+) 行程 3 [ 2— ( 4—ヒドロキシルアミジノ一 2— [ 2— [ ( 1— ( 1—ピリジン -4一^ fル）ピぺリジン一 4—カルボニル）ァミノ]エトキシ]フエニル）ェチル] リン酸モノェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩の合成
[2 - (4—ヒドロキシルアミジノ一 2— [2— [ (1— ( 1—ピリジン一 4—ィ ル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸 二トリフルォロ酢酸塩の合成
行程 2で得られた [2— (4—シァノ一2— [2— [ ( 1— (1—ピリジン一 4 —ィル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リ ン酸ジェチルエステル ートリフルォロ酢酸塩 129mg (0.206 mmo 1) をエタノール 5 mlに溶解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 22mg ( 0. 31m mo l)、 トリェチルァミン 0. 05 ml (0. 31 mmo 1) を加え、 80。C で 4時間撹拌した。 溶媒を留去し得られた粗製物に濃塩酸 5mlを加え、 80°C で 4時間撹拌した。 溶媒を留去し、 実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い表題 化合物を得た。
[2— （4—ヒドロキシルアミジノ一 2 _[ 2— [ (1— ( 1—ピリジン一 4ーィ ル） ピぺリジン一 4一カルボニル） ァミノ]エトキシ]フヱニル） ェチル]リン酸 モノェチルエステル 二トリフルォロ酢酸塩
収量 31. 4mg (0. 042mmo 1) 収率 20 %
MS (ESI, m/z) 520 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.20 (3H,t)， 1.50-1.70 (2H，m), 1.80-2.00 (4H,m), 2.55-2.70 (2H,m), 2.75-2.90 (2H,m), 3.20 (2H,br), 3.50 (2H,br), 3.95 (2H,q), 4.10 (2H，br), 4.20 (lH,br), 7.17-7.26 (3H，m)， 7.39 (2H,d), 8.20-8.30 (4H,m).
[2— (4—ヒドロキシルアミジノ一 2 _[2— [ (1— (1—ピリジン一 4ーィ ル） ピぺリジン一 4—カルボニル） ァミノ]エトキシ]フヱニル） ェチル]リン酸 二トリフルォロ酢酸塩 収量 4. 9 mg (0. 007mmo 1) 収率 3%
MS (ESI, m/z) 492 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.58 (2H,br), 1.80-1.83 (4H,m)， 2.63 (2H,br), 2.80 (2H,br), 3.10-4.00 (4H,m), 4.05 (2H，br), 4.15 (lH,br), 7.15-7.23 (3H,m)， 7.32 (2H,d), 8.19 (2H,d), 8.29 (2H，br).
実施例 6 [2— (4—ヒドロキシルアミジノー 2— [2— [4— (1—ピロリジ ンカルバモイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸 ート リフルォロ酢酸塩
行程 1 [2— (4—シァノ _ 2— [2—[4— ( 1一ピロリジン力ルバモイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸ジェチルエステル ート リフルォロ酢酸塩の合成
実施例 3の行程 1と同様の操作により得られた [2— (4—シァノ— 2— [2— [4 - ( 1一ピロリジン力ルバモイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フヱニル） ビニル]リン酸ジェチルエステル 0. 88g ( 1. 67mmo 1 ) をエタノール 10mlに溶解し、 10%パラジウム—炭素 0. l gを力 []え、 室温で水素存在下 一晩撹拌した。 セライ ト濾過し、 溶媒を留去し得られた粗精製物を実施例 1の行 程 1 1と同様の操作を行い表題化合物を得た。
収量 692mg ( l. 31 mmo 1 ) 収率 78%
MS (ESI, m/z) 528 (MH+)
行程 2 [2- (4ーヒドロキシルアミジノ一 2— [2— [4— ( 1—ピロリジン 力ルバモイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸モノェチ ルエステル 一トリフルォロ酢酸塩の合成
[2 - (4—ヒドロキシルアミジノ一 2—[ 2—[4— (1—ピロリジン力ルバ モイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸 一トリフルォ 口酢酸塩の合成 行程 1で得られた [2— （4—シァノ一2— [2— [4— ( 1—ピロリジンカル バモイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ェチル]リン酸ジェチルエス テル 一トリフルォロ酢酸塩 0. 34g (0. 66mmo 1) をエタノール 10 mlに溶解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 7 Omg (0. 98mmo l)、 トリ ェチルァミン 0. 14ml (0. 98mmo l) を加え、 80°Cで 5時間撹拌し た。 溶媒を留去し得られた粗製物に濃塩酸 5 mlを加え、 80°Cで 2. 5時間撹 拌した。 溶媒を留去し、 実施例 1の行程 1 1と同様の操作を行い表題化合物を得 た。
[2 - (4—ヒドロキシルアミジノ一 2—[2—[4— （1—ピロリジンカルバモ ィル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸モノェチルエステ ル 一トリフルォロ酢酸塩
収量 103. 5mg (0. 16mmo 1) 収率 24%
MS (ESI, m/z) 533 (MH+)
H-NMR(DMS0-d6) δ 1.16 (3H，t), 1.75-2.00 (6H,m)， 2.85 (2H，br)， 3.35 (2H,t), 3.50 (2H,t), 3.70 (2H,br), 3.88 (2H,q), 4.25 (2H,br), 7.25 (lH，d), 7.30 (lH,s)， 7.39 (lH,d), 7.58 (2H,d), 7.91 (2H，d)， 8.90 (2H,br).
[2— (4—ヒドロキシルアミジノ一 2— [2— [4— （1—ピロリジン力ルバ モイル） ベンゾィルァミノ]エトキシ]フエニル） ビニル]リン酸 一トリフルォ 口酢酸塩
収量 46. 32mg (0. 075mmo l) 収率 1 1%
MS (ESI, m/z) 505 (MH+)
H-NMR (DMS0-d6) δ 1.75-2.00 (6H,m), 2.88 (2H，br), 3.35 (2H，t), 3.50 (2H,t), 3.75 (2H，br)， 4.25 (2H,br), 7.24 (lH,d), 7.31 (lH,s), 7.37 (lH,d), 7.91-8.00 (2H,m), 8.96 (2H,m).
実施例 7 活性化血液凝固因子第 X因子阻害活性の測定 評価化合物の水溶液 10〃1に pH8.4に調整した 10 OmM トリスー塩酸緩衝 液 130〃1を加え、 次いでヒト活性化血液凝固因子第 X因子（Enzyme Research 社製）を pH8. 4 トリスー塩酸緩衝液で 0. 5ュニット /ml に調整した溶液 10 /1を加え、 室温で 10分間インキュベートした。 次いで、 N—べンゾィルー L一 イソ口イシンーグル夕ミン一グリシンー L一アルギニンー P—二トロアニリ ド塩 酸塩 （㈱ベプチド研究所製） を pH8. 4 トリス一塩酸緩衝液で 0. 8mMに調整 した溶液 50〃1を加え、 吸光度を測定し、 反応初速度を求めた。 評価化合物の 代わりに PH8. 4に調整したトリス一塩酸緩衝液 10〃1を加えたものをコント ロールとした。 吸光度の測定は MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) を 用い、 405nmの波長で 15秒間隔で 16分間測定した。評価化合物無添加の時 の活性血液凝固第 X因子の活性 （初速度） を 50%阻害するときの評価化合物の 濃度の負の対数値を求め（PIC50と略す)、活性化血液凝固第 X因子阻害活性の指 標とした。
代表的な化合物の活性化血液凝固第 X因子阻害活性を下記表一 1に示す。 実施例 8 トロンビンの阻害活性の測定
評価化合物の水溶液 10〃1に pH8. 4に調整した 10 OmM トリス一-塩酸緩衝 液 130〃1を加え、 次いでヒ卜のトロンビン（SIGMA社製）を pH8. 4トリス一 塩酸緩衝液で 2ュニット /mlに調整した溶液 10〃1を加え、室温で 10分間イン キュベ一トした。次いで、 D~フエ二ルァラニン一 L—ピペコリル一 L—アルギニン 一 P—二トロアニリ ドニ塩酸塩 （第一化学薬品、 S— 2238) を pH 8. 4トリス 一塩酸緩衝液で 0. 4mMに調整した溶液 50 1を加え、 吸光度を測定し、 反応 初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりに pH 8. 4に調整したトリスー塩酸 緩衝液 10〃1を加えたものをコントロールとした。吸光度の測定は MICROPLATE READER Model 3550-UV (BIO RAD) を用い、 405nm の波長で 1 5秒間隔で 1 6 分間測定した。 評価化合物無添加の時のトロンビンの活性 （初速度） を 50%阻 害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め （PIC50と略す）、 トロンビン 阻害活性の指標とした。
代表的な化合物のトロンビン阻害活性を下記表— 1に示す。
実施例 9 抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間 （PT) 測定法を用いて決定した。 PT 測定は以下に示す通りに行った。 すなわち、 健常人より採血を行い、 3. 8%ク ェン酸三ナトリゥム水溶液を 10分の 1容量加え、 遠心操作により血漿を分離し た。 血漿 4 に評価化合物を含む DMS0溶液 5〃1を加え、 室温で 2分間イン キュペートした。 その血漿溶液を含む試験管を Sysmex CA-3000 全自動血液凝固 測定装置（東亜医用電子社）に設置後、 37°Cで 3分間ィンキュベ一トし、 Sysmex PT II (東亜医用電子社、 ゥサギ脳組織トロンボプラスチン、 13. 2πιΜ塩化力 ルシゥム） 100〃1 を加えた。 ΡΤは同装置により自動測定した。 評価化合物 の溶液の代わりに DMS05〃1を加えたものをコントロールとし、 コントロールの P Tを 2倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め（ p P T 2と略す)、抗 血液凝固活性の指標とした。
表一 1
Figure imgf000037_0001
また、 実施例 1記載の化合物 （式 （2— 1) で示される化合物） は、 優れた抗 血液凝固活性も示した （PPT 2 = 6. 8)。 この結果により本発明のベンズアミジン誘導体は、 活性化血液凝固因子第 X因 子に特異的な高い阻害活性を示し、 これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわ かった。 以下実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
Figure imgf000039_0001
実施例 1の化合物
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
実施例 3の化合物
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
実施例 6の化合物 本発明化合物またはその塩を有効成分とする抗凝固剤は優れた活性化血液凝固 第 X因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。 従って、 本発明化合物は脳梗 塞、 脳卒中、 脳血栓、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作 （T I A)、 くも膜下出血 （血管 れん縮） 等の脳血管障害における疾病、 急性及び慢性心筋梗塞、 不安定狭心症、 冠動脈血栓等の虚血性心疾患における疾病、 肺梗塞、 肺塞栓等の肺血管障害にお ける疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓症、 汎発性血管内凝固症候群、 さらに 人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及 び再狭窄、 経皮的経管式冠動脈形成術 （P T C A) または経皮的経管式冠動脈再 開通療法 （P T C R) 等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外循環時の血栓形 成などの予防 ·治療剤として利用できる。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （ 1 ) で示されるベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容 しつ ¾mo
Figure imgf000042_0001
[式中、 Xは、 水素原子、 カルボキシル基、 炭素数 2〜 4のアルコキシカルボ二 ル基、置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアルキル基または置換基を有しても よいべンジル基のいずれかを表し、 ここで、 置換基を有する場合の置換基はカル ボキシル基または炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基のいずれかを表し、 Vは置換基を有してもよいベンゾィル基またはピぺリジンカルボニル基のいずれ かを表し、 ここで、 置換基を有する場合の置換基は炭素数 7~ 1 0のイミノアル キルピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 4 ~ 5のへテロ ァリール基、 力ルバモイル基、 または炭素数 2〜 7のモノもしくはジアルキル力 ルバモイル基のいずれかを表す。 ]
2 . 式中、 Vが置換基を有してもよいベンゾィル基またはピぺリジンカルボニル 基のいずれかを表し、 ここで、 置換基を有する場合の置換基が炭素数 7〜 1 0の イミノアルキルピペリジルォキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 炭素数 4〜 5のへテロァリール基である請求項 1記載のベンズアミジン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
3 . 式中、 Xが水素原子、 カルボキメチル基もしくはカルボキシェチル基のいず れかで表される基である請求項 1記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
4 . 式中、 Xが水素原子、 カルボキメチル基もしくはカルボキシェチル基のいず れかで表される基である請求項 2記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
5 . 式中、 Vが 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 1 - ( 4—ピリジル） 一ピペリジン一4—カルボニル基もしくは 4— ( 1—ピロリ ジン力ルボニル） ベンゾィル基の 、ずれかで表される請求項 1記載のベンズアミ ジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
6 . 式中、 Vが 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシベンゾィル基、 1 一 （4—ピリジル） —ピペリジン一 4—カルボニル基のいずれかで表される請求 項 2記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7 . 下式 （2— 1 ) で示される請求項 2記載のベンズアミジン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000043_0001
8 . 下式 （2— 2 ) から （2— 4 ) で示される請求項 1記載のベンズアミジン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
9. 下式 （2— 5) から （2— 6)で示される請求項 1記載のベンズアミジン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000045_0001
10. 請求項 1から 9のいずれか 1項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
11.請求項 1から 9のいずれか 1項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは 塞栓の予防 ·治療剤。
12.請求項 1から 9のいずれか 1項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩を有効成分として含有する、 脳血管障害における疾病、 虚血性 心疾患における疾病、 肺血管障害における疾病、 末梢動脈閉塞症、 深部静脈血栓 症、 汎発性血管内凝固症候群、 人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、 冠動脈 バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 血行再建後の再閉塞及び再狭窄、 体外 循環時の血栓形成の予防 ·治療剤。
13.請求項 1から 9のいずれか 1項記載のベンズアミジン誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩を有効成分として含有する脳梗塞又は脳卒中の予防 ·治療剤。
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