WO2001036392A1 - Derives de [5-chloro-6-phenyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-4-pyrimidinylamino]acetamide, procede de production desdits composes, compositions medicinales contenant ces composes et produit intermediaire de ces composes - Google Patents

Derives de [5-chloro-6-phenyl-2-(4-trifluoromethylphenyl)-4-pyrimidinylamino]acetamide, procede de production desdits composes, compositions medicinales contenant ces composes et produit intermediaire de ces composes Download PDF

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WO2001036392A1
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phenyl
pyrimidinylamino
group
trifluoromethylphenyl
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PCT/JP2000/007854
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Teruya Murata
Kazunori Ohno
Masayasu Tanaka
Mari Itoh
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel [5-chloro-6-phenyl-12- (4-trifluoromethylpheninole) -14-pyrimidinylamino] acetamide derivative useful as a therapeutic drug for immune inflammatory diseases,
  • the present invention relates to a production method, a pharmaceutical composition containing the same, and an intermediate for producing the acetoamide derivative.
  • X represents one O— or one NR 4 —
  • R 2 represents a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an unsubstituted or substituted phenyl group, an unsubstituted or substituted phenyl (lower) alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, an unsubstituted or substituted benzyloxy (lower) alkyl group, an acyloxy (lower) alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group, Trifluoromethyl group, nitrogen atom, amino group, mono- or di-lower alkylamino group, acylamino group, amino (lower) alkyl group, nitro group, carbamoyl group, mono- or di-lower alkyl labamoyl group, carboxyl group Represents a protected carboxyl group, a carboxy (lower) alkyl group or a protected carboxy (lower) alkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a cyano group, or a diamine group;
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • WO96 / 322383 discloses a compound represented by the following formula (A) as a compound having a 4-trifluoromethylphenyl group at the 2-position of a pyrimidine ring and having an anti-rheumatic effect.
  • the compound of Example 6 of the publication is described.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-130150 discloses a compound having a 4-trifluoromethylphenyl group at the 2-position of a pyrimidine ring and having an anti-rheumatic effect.
  • a compound represented by the following formula (B) (the compound of Example 206 of the publication) is described.
  • the compound of the present invention represented by the following formula (I) is conceptually included in the claims of the above-mentioned WO96 / 32383, but the publication specifically describes the compound of the present invention. None is described. Therefore, when the compounds of the above formulas (A) and (B) are structurally compared with the compound of the present invention described below, the former has a 41-trifluoromethyl group at the 2-position of the pyrimidine ring. Since the 5- and 6-positions of the pyrimidine ring are both methyl groups, the latter (the compound of the present invention) is characterized in that the 5-position of the pyrimidine ring is substituted with a chlorine atom and the 6-position is a phenyl group. ) Differs greatly in structure.
  • A represents a heteroaryl group or the like.
  • the definition of other substituents is omitted.
  • One of A and R 2 is a heteroaryl group
  • the compound of the present invention represented by the following formula (I) has a structure clearly different from the compound of the above formula wherein at least one of the substituent (A) at the 2-position of the pyrimidine ring and R 2 is a heteroaryl group. .
  • Immune inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (hereinafter sometimes referred to as “rheumatism”), Schedalen syndrome, Behcet's disease, ankylosing spondylitis, are diseases that occur in specific organs or occur throughout the body. Although there is a distinction between sexually occurring diseases, they are common in that they are intractable diseases of unknown cause. Therefore, it is necessary to rely on non-specific anti-inflammatory therapy and immunosuppressive therapy. You. For example, in the treatment of rheumatism, nonsteroidal anti-inflammatory drugs ⁇ steroids have been used in the past, but in recent years it has been revealed that abnormalities in the immune response are involved in the pathology of rheumatism.
  • immunosuppressants such as methotrexate-mizoribine and immunomodulators such as sulfasalazine, D-penicillamine, and oral gold preparations for the treatment of rheumatism has been increasing.
  • immunomodulators such as sulfasalazine, D-penicillamine, and oral gold preparations for the treatment of rheumatism has been increasing.
  • each of these drugs has serious side effects, and the observation of side effects is very important in treatment.
  • many of the immunomodulators are weakened or lost their effects due to repeated use, which is a problem in clinical use.
  • the compound of the above formula (II) described in WO96 / 323833 has a considerably strong anti-rheumatic effect, but its effect was not sufficient.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 10-130150 describes a compound of the above formula ( ⁇ ) having a stronger anti-rheumatic effect. The compound was found to have a significant effect on the kidneys and the kidneys, indicating that the compound was not sufficiently safe as a pharmaceutical in terms of safety.
  • the present inventors have a strong antirheumatic activity equivalent to that of the compound of the above formula ( ⁇ ), have high strength and high safety, and are further useful as therapeutic and prophylactic agents for immune inflammatory diseases [2- ( As a result of intensive research to obtain 4-trifluoromethylphenyl) -4-pyrimidinylamino] acetamide derivative, the 5-position of the pyrimidine ring was replaced with a chlorine atom and the 6-position was replaced with a phenyl group.
  • the specific formula (I) of the following formula (5) is the specific one of the following formulas: (5—Black mouth 6—Feniru 2— (4—Trifrenoleolomethinolefenisle) 1-4—Pyrimidininoreami G) Acetamide derivative (hereinafter sometimes referred to as “compound of the present invention”) has been shown to have an unexpectedly strong anti-rheumatic effect and to have almost no effect on the liver and the like. It was completed.
  • the present invention has a strong antirheumatic effect, is highly safe, and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for immune inflammatory disease [5-chloro-1-6-phenyl-2- (4-trifluo) Romethylphenyl) -14-pyrimidinylamino] acetoamide derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the compound.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate for producing the compound.
  • R 1 represents a methyl group or a cyclopropyl group
  • R 1 represents a methyl group or a cyclopropyl group
  • the compounds of the formulas (I) and (II) are in the form of hydrates and / or solvates Since they may be present, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of (2) ⁇ 2— [5_6-chloro-1-6- (4-trifluoromethylpheninole) -14-pyrimidinylamino] 1-N-cyclopropyl ⁇ N-methylacetoamide ⁇ is most preferred.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Examples of the Kronorleich agent in this reaction include N-chlorosuccinimide.
  • Specific examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and acidic solvents such as acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the reaction ⁇ varies depending on the type of the starting compound, the reaction conditions and the like, but is usually about 0 ° C to about 150 ° C, preferably about 20 ° C to about 100 ° C.
  • the intermediate ( ⁇ ) can be produced by the following method.
  • the leaving atom or leaving group represented by Z in the formula (III) means an atom or group capable of leaving in the form of HZ together with the hydrogen atom in the NH portion of the compound of the formula (IV) under the reaction conditions.
  • halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine
  • lower alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy
  • trihalogenomethanesnorhonolinoxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy
  • benzenesnolephonyloxy arylsulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy.
  • reaction between the compound represented by the formula (III) and the compound represented by the formula (IV) is carried out at normal pressure or under pressure, in the absence of a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, dioxane, and dig.
  • examples include ethers such as lime, alcohols such as ethanol, isopropanol and butanol, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include sodium carbonate, alkaline carbonate such as carbonated carbonate, sodium hydrogencarbonate, and alkali hydrogen carbonate such as potassium hydrogencarbonate.
  • Tertiary amines such as triethylamine can be mentioned, but can also serve as an excess of the compound of formula (IV).
  • the reaction temperature varies depending on the type of starting compound, reaction conditions, etc., but is usually about 40 ° C to about 20 ° C.
  • 0 ° C. preferably from about 100 ° C. to about 170 ° C.
  • the starting compound (III) is represented by the following formula (V)
  • the halogenation in this reaction is carried out, for example, by reacting a compound of the formula (V) with a halogenating agent (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide).
  • a halogenating agent for example, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide.
  • the sulfonylation is carried out, for example, by reacting a compound in which Y is an oxygen atom in the formula (V) with a sulfonylating agent (for example, methanesulfonylinochloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifoleolomethanesulfonyl chloride, trifluoromethane) Sulfonic anhydride).
  • a sulfonylating agent for example, methanesulfonylinochloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifole
  • the starting material (V) can be produced by a method known per se, for example, the method described in WO96 / 32383 or a method analogous thereto.
  • the compound of formula (IV), which is the other starting compound in the present production method may be produced by a method known per se, for example, the method described in WO 96/32383 or a method analogous thereto. Can be.
  • the product obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the test results of the compound of the present invention are shown below, and the characteristics of the pharmacological action of the compound of the present invention will be described.
  • Test Example 1 Collagen-induced arthritis suppression test
  • the collagen-induced arthritis inhibition test is an experimental rheumatic model reported by Trethan, D.E., et al. (See J. Exp. Med., 146, 857 (1977)), and
  • the collagen-induced arthritis inhibition test was performed according to the method of Kakimoto, K. et al. That is, the solubilized bovine cartilage-derived type II collagen (Elastin Products, USA) was converted to Freund's complete adjuvant.
  • the first sensitization was performed by injecting 150 / ig of this emanolion at the base of the tail of a DBAZIJ male mouse (6 weeks old; manufactured by Nippon Charls River, Japan). 21 days later, the emulsion 150 / xg prepared in the same manner as above was injected again into the base of the tail to perform a booster immunization to induce arthritis.
  • the test compound was orally administered 5 days a week except Saturday and Sunday from the day of the first sensitization to the end of the test. Eight days after the booster, the degree of arthritis was visually observed daily, and the method of Wood, FD et al.
  • the compounds of Examples 1 and 2 showed 3 mg / kg in the collagen-induced arthritis inhibition test, which is a model of immune inflammatory diseases such as rheumatism. 10% or more at a dose of 50 mg and 50 mg at 1 mg / kg. /. The above strong suppression effect was observed.
  • the compound of Comparative Example A had almost no inhibitory effect at a dose of 3 mg / kg, indicating a clear difference from the compounds of Example 1 and Example 2.
  • the compound of Comparative Example B showed the same strong anti-rheumatic effect as the compound of Example 1 and Example 2 at the dose of 10 mg / kg, but the compound of Example B at the dose of 3 mg / kg or less. The effect was weaker than the compounds of Example 1 and Example 2.
  • Test example 2 Subacute toxicity test
  • a subacute toxicity test was performed by repeated administration of mice for 14 days. That is, the test compound was orally administered to ICR male mice once a day for 14 days, and Nembu was administered the day after the final administration. Under tar anesthesia, blood was collected and various organs were removed. Each organ was measured for wet weight and converted to per body weight for comparison. Plasma was also subjected to various biochemical tests, focusing on the parameters of liver function and kidney function. These results were compared statistically with the vehicle control group. Table 3 shows the results of ALT (alanine aminotransferase) as a parameter of liver damage in blood chemistry tests and the findings observed throughout this study (see “Other findings” in Table 3).
  • Example 1 and Example 2 were administered at the start of administration even at a high dose of 300 mg / kg.
  • the change in body weight from the control to the end was not different from that in the vehicle control group, and the wet weight of various major organs such as the liver and spleen was not significantly different from that in the vehicle control group.
  • blood biochemical test values also showed that ALT (alanine aminotransferase) and AST
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) has a strong anti-rheumatic effect in an in vivo test and has low toxicity, so that rheumatism, Behcet's disease, It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for rheumatic diseases such as spondylitis, and also for immune inflammatory diseases such as multiple sclerosis, autoimmune inflammatory diseases such as systemic erythematosus and siedalen syndrome.
  • the compound of Example 2 has an extremely strong antirheumatic effect and is particularly useful.
  • the compound of the present invention may be administered orally, parenterally, or rectally.
  • the dose varies depending on the type of the compound, the administration method, the condition of the patient, the age, etc., but is usually 0.1 to: 1 OtngZkg / day, preferably 0.1 SSmgZkg / day.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier.
  • a preparation carrier for the preparation a substance which is commonly used in the field of the preparation and which does not react with the compound of the present invention is used.
  • a substance which is commonly used in the field of the preparation and which does not react with the compound of the present invention is used.
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injections and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In addition, the liquid preparation may be in the form of being dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method.
  • the compound of the present invention is prepared by dissolving the compound in water.If necessary, the compound may be dissolved using an isotonic agent or a solubilizing agent. Buffers and preservatives may be added.
  • compositions can contain the compound of the present invention in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically active ingredients.
  • the compound is identified by elemental analysis, mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum, or the like.
  • 6-Feninole _ 2 (4-Trifluoromethylphenyl) -1 4 (3 H) -Pyrimidinone
  • a mixture of 10 g of 6-phenyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -14 (3H) -pyrimidinone and 7.3 g of phosphorus oxychloride is stirred at 80 for 3 hours.
  • the reaction mixture is added to water, neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide (lmol / L), and the precipitate is collected by filtration, washed with water, and recrystallized from isopropanol to obtain 9.5 g of the desired product.
  • Examples A and B shown below are production examples of the intermediate ( ⁇ ), and Examples 1 and 2 are production examples of the target compound of the present invention.
  • Example 1 Using N-cyclopropynole-1-N-methinole-2- (6-phenyl-2- (4-triphenylphenolmethyl) -14-pyrimidinylamino) acetamide and N-chlorosuccinimide Reaction and treatment in the same manner as described above, and recrystallization from ethanol to obtain the desired product. Melting point 188 ⁇ 189 ° C
  • the compound (I) of the present invention has a strong antirheumatic effect in in vivo tests and has low toxicity, rheumatic diseases such as rheumatism, Behcet's disease, ankylosing spondylitis, multiple sclerosis, systemic It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for immune inflammatory diseases such as autoimmune inflammatory diseases such as lupus erythematosus and Siedalen syndrome. Further, the compound of the present invention represented by the formula ( ⁇ ) is useful as an intermediate of the compound of the formula (I).

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Description

明 細 書
〔5—クロ口一 6—フエニノレー 2— ( 4—トリフノレ才ロメチ /レフェニノレ）一4— ピリミジニノレアミノ〕 ァセトアミド誘導体、 その製造方法、 それを含有する医薬 組成物および該化合物の中間体 技術分野
本発明は、 免疫性炎症疾患の治療薬として有用な新規 〔5—クロ口— 6—フエ ニル一 2 _ ( 4—トリフルォロメチルフエ二ノレ）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 ァ セトアミド誘導体、 その製造方法、 それを含有する医薬組成物、 および該ァセト アミ ド誘導体の製造用中間体に関する。
背景技術
W0 9 6 / 3 2 3 8 3号公報および特開平 1 0— 1 3 0 1 5 0号公報には、 下 記式で表される齚酸アミド誘導体がベンゾジァゼピン ω 3受容体に選択的に作用 すると共に抗不安作用ゃ抗リゥマチ作用を有し、 不安関連疾患や免疫疾患の治療 に使用できると記載されている。
Figure imgf000003_0001
[式中、 Xは一 O—または一N R 4—を意味し、
は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基またはシクロアルキル（低 級）アルキル基を意味し、
R 2は低級アルキル基、 シクロアルキル基、 非置換もしくは置換フエニル基、 非 置換もしくは置換フエニル (低級）アルキル基等を意味し、
R 3は水素原子、 低級アルキル基またはヒドロキシ (低級）アルキル基を意味し、 R 4は水素原子、 低級アルキル基等を意味し、 R 5は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ヒドロキシ（低級）アルキ ル基、 非置換もしくは置換べンジルォキシ (低級）アルキル基、 ァシルォキシ (低 級）アルキル基、 低級アルコキシ (低級）アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ノヽ ロゲン原子、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ァミノ（低級）アルキル基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ低級アル キル力ルバモイル基、 カルボキシル基、 保護されたカルボキシル基、 カルボキシ (低級）アルキル基または保護されたカルボキシ (低級）アルキル基を意味し、 R 6は水素原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基または非置換もしくは 置換フエ二ル基を意味する力、 或いは R 5および R 6は一緒になつて一（C H 2) n —(ここにおいて、 nは 3 、 4、 5または 6を意味する）を形成し、
R 7は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフル ォロメチル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、 シァノ基または二ト口基を意味し、
R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味 する]
上記 WO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報には、 ピリミジン環の 2位に 4—トリフルォ ロメチルフエ二ル基を有し、 かつ抗リゥマチ作用を有する化合物として下記式 ( A)に示される化合物 (該公報の実施例 6の化合物）が記載されている。
Figure imgf000004_0001
さらに、 上記特開平 1 0— 1 3 0 1 5 0号公報には、 ピリミジン環の 2位に 4 —トリフルォロメチルフエ二ル基を有し、 かつ抗リゥマチ作用を有する化合物と して上記式 (A)の化合物に加え、 例えば下記式（B )で示される化合物 (該公報の 実施例 2 0 6の化合物）が記載されている。
Figure imgf000005_0001
後記式（ I )で表される本発明の化合物は、 上記 WO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報の 特許請求の範囲に概念上包含されるが、 該公報には本発明の化合物について具体 的には何ら記載されていない。 そこで、 上記式（A)および式（B )の化合物と後記 本発明の化合物とを構造的に比較してみると、 前者はピリミジン環の 2位に 4一 トリフルォロメチル基を有するものの、 ピリミジン環の 5位と 6位がいずれもメ チル基であることから、 ピリミジン環の 5位が塩素原子で置換され、 6位がフエ ニル基である構造を特徴とする後者 (本発明の化合物）とは構造が大きく異なる。
W0 9 8 / 0 9 9 6 0号公報には、 下記式で表される 2， 4ージ置換ピリミジ ン誘導体が、 上記 WO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報の化合物と同様にべンゾジァゼピ ン ω 3受容体に選択的に作用すると記載されている。
Figure imgf000005_0002
[式中、 Aはへテロァリール基等を意味する。 他の置換基の定義は省略。 （但し、
Aおよび R 2のいずれか 1個はへテロアリール基である）]
後記式（I )で表される本発明の化合物は、 ピリミジン環の 2位の置換基（A)お よび R 2の少なくともいずれか一方がヘテロァリール基である上記式の化合物と 構造が明らかに異なる。
慢性関節リウマチ (以下、 「リウマチ」 と称することもある）、 シェ一ダレン症 候群、 ベーチェット病、 強直性脊椎炎などの免疫性炎症疾患は、 特定の臓器に発 症する疾患であるか全身性に発症する疾患であるかとの区別はあるものの、 いず れにしても原因不明の難治性の疾患であるという点で共通している。 従って、 そ の治療も非特異的な抗炎症療法や免疫抑制療法に頼らざるを得ないのが現状であ る。 例えば、 リウマチの治療については、 従来、 非ステロイド性抗炎症剤ゃステ ロイド剤が用いられてきたが、 近年、 リウマチの病態に免疫反応の異常が関与す ることが明らかにされ、 これを受けて、 リウマチの治療にメ トトレキセートゃミ ゾリビンといった免疫抑制剤やサルフアサラジン、 D—ぺニシラミン、 経口金製 剤などの免疫調節剤の積極的な使用が行われるようになってきている。 しかし、 いずれの薬剤もそれぞれに重篤な副作用があり、 治療上副作用の経過観察が非常 に重要となっている。 また、 免疫調節剤の多くはその連用により、 効果が减弱も しくは消失することも臨床使用上の問題点となっている。 このような背景から、 有効性が高く、 安全性も高い免疫炎症疾患の治療剤や免疫調節剤の開発が強く望 まれている。
本発明者らは、 ベンゾジァゼピン ω 3受容体に選択的に作用する化合物につい て種々の薬理作用を検討し、 その過程で抗リゥマチ作用等の免疫性炎症疾患に効 果のある化合物を見いだし、 特許出願した（上記 WO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報お よび特開平 1 0— 1 3 0 1 5 0号公報参照)。 上記公報において抗リゥマチ作用 を有する具体的な化合物として、 ピリミジン環の 2位に結合するフエ二ノレ基の置 換基が 4—トリフルォロメチル基を有する化合物が示されている。 例えば、 WO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報に記載の上記式 (Α)の化合物はかなり強い抗リゥマチ作 用を有していたが、 その効果は十分とはいえるものではなかった。 また、 特開平 1 0 - 1 3 0 1 5 0号にはさらに強い抗リゥマチ作用を有する上記式（Β )の化合 物が記載されているが、 その後の検討で式（Β )の化合物が肝臓および腎臓に対し 影響が大きいことが判明し、 この化合物は安全性の点で医薬品として十分なもの ではなかった。
発明の開示
本発明者らは、 上記式（Β )の化合物と同等の強い抗リウマチ作用を有し、 力、つ 安全性が高く、 免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬としてさらに有用な 〔 2— ( 4—トリフルォロメチルフエ二ル）一 4—ピリミジニルアミノ〕 ァセトアミド誘 導体を得るべく鋭意研究を重ねた結果、 ピリミジン環の 5位が塩素原子で置換さ れ、 6位がフエニル基で置換された後記式（I )で表される特定の 〔5—クロ口一 6—フエ二ルー 2— ( 4— トリフノレオロメチノレフエニスレ）一 4—ピリ ミジニノレアミ ノ〕 ァセトアミド誘導体 (以下、 「本発明の化合物」 と称することもある）が、 意 外にも強い抗リゥマチ作用を保持すると共に肝臓などへの影響がほとんどないこ とが示され、 本発明を完成するに至った。
本発明は、 強い抗リウマチ作用を有し、 かつ安全性が高く、 免疫性炎症疾患の 治療薬および予防薬として有用な 〔 5—クロ口一 6—フエ二ルー 2— ( 4—トリ フルォロメチルフエニル）一 4—ピリミジニルァミノ〕 ァセトアミ ド誘導体を提 供することを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物の製造方法を提供すること を目的とする。 さらに、 本発明は、 該化合物を含有する医薬組成物を提供するこ とを目的とする。 また、 本発明は、 該化合物を製造するための中間体を提供する ことを目的とする。 これらの目的および他の目的および利点は、 当業者にとって 以下に示す記載から明らかであろう。
本発明によれば、 下記式（I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 1はメチル基またはシクロプロピル基を意味する）
で表される 〔5—クロロー 6—フエニノレー 2— ( 4—トリフルォロメチルフエ二 ル）— 4—ピリミジニルァミノ〕 ァセトアミ ド誘導体、 その製造方法およびそれ を含有する医薬組成物、 ならびに下記式 (II)
Figure imgf000007_0002
(式中、 R 1はメチル基またはシクロプロピル基を意味する）
で表される中間体が提供される。
式（ I )および式（II)で表される化合物は水和物および または溶媒和物の形で 存在することもあるので、 これらの水和物および または溶媒和物も本発明の化 合物に包含される。
本発明に含まれる具体的な化合物は以下の 2化合物である。
( 1) 2— 〔5—クロ口一 6—フエニノレー 2— (4—トリフノレオロメチノレフェニ ル）一 4—ピリミジニノレアミノ〕 一 N，N—ジメチルァセトアミ ド
Figure imgf000008_0001
(2) 2 - 〔5—クロロー 6—フエ二ノレ一 2— (4—トリフルォロメチルフエ二 ル）一 4一ピリミジニルァミノ〕 一N—シクロプロピル一N—メチルァセトアミ K
Figure imgf000008_0002
これら 2化合物のうち、 （2)の化合物 {2— 〔5_クロ口一 6—フエ二ルー 2 一（4—トリフルォロメチルフエ二ノレ）一 4一ピリミジニルァミノ〕 一 N—シクロ プロピル一N_メチルァセトアミ ド} が最も好ましい。
本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。
式（I)の化合物は、 下記式 (Π)
R1
HN-CH2-CO-N (式中、 R1は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物をクロル化することより製造することができる。
本反応におけるクロノレイヒ剤としては、 N—クロロコハク酸イミドが挙げられる。 溶媒の具体例としては、 クロ口ホルム、 塩化メチレンのようなハロゲン化炭化 水素類、 酢酸、 塩酸、 硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。 反応 ^は、 原料化 合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 0°C〜約 1 50°Cで、 好ましく は約 20°C〜約 100°Cである。
一方、 中間体 (Π)は以下の方法により製造することができる。
中間体（II)の化合物は、 下記式 (III)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Zは脱離原子または脱離基を意味する）
で表される化合物と下記式 (IV)
H2N_CH2— CON(CH3) (R1) (IV)
(式中、 R1は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（III) において Zで表される脱離原子または脱離基とは、 反応条件下に式 (IV)の化合物の NH部分の水素原子と共に H Zの形で脱離し得る原子または基を 意味し、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子、 メタンスルホニルォ キシのような低級アルキルスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニル ォキシのようなトリハロゲノメタンスノレホニノレォキシ基、 ベンゼンスノレホニルォ キシ、 p—トルエンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基が挙 け'られる。
式（III)で表される化合物と式（IV)で表される化合物との反応は、 常圧または 加圧下に、 溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メチ ルェチルケトン、 メチルイソブチルケトンのようなケトン類、 ジォキサン、 ジグ ライムのようなエーテル類、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノールのよう なアルコール類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドが挙げられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基の具体例とし ては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムのような炭酸アル力リ、 炭酸水素ナトリゥ ム、 炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、 トリェチルァミンのような第 三ァミンが挙げられるが、 式 (IV)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応 温度は、 原料化合物の種類、 反応条件等により異なるが、 通常約 4 0 °C〜約 2 0
0 °C, 好ましくは約 1 0 0 °C〜約 1 7 0 °Cである。
原料化合物（III) は、 例えば下記式（V)
Figure imgf000010_0001
(式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を意味する）
で表される化合物を常法に従って、 ハロゲン化またはスルホニル化することによ り製造することができる。
本反応におけるハロゲン化は、 例えば式（ V)の化合物とハロゲン化剤（例えば、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン）とを反応させることにより行われる。 スルホニル 化は、 例えば式（V)において Yが酸素原子である化合物とスルホ二ル化剤（例え ば、 メタンスノレホニノレクロリ ド、 p—トルエンスルホニルクロリ ド、 トリフゾレオ ロメタンスルホニルクロリ ド、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物）とを反応 させることにより行われる。
出発物質（V)は自体公知の方法、 例えば WO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報に記載の 方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。
本製法におけるもう一方の原料化合物である式 (IV)の化合物は、 自体公知の方 法、 例え ffWO 9 6 / 3 2 3 8 3号公報に記載の方法またはこれらに準じた方法 により製造することができる。
前記各製法により得られる生成物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等 の常法により単離 ·精製することができる。 以下に本発明の化合物の試験結果を示し、 本発明の化合物の薬理作用の特徴に ついて説明する。
試験例 1 ： コラーゲン誘発関節炎抑制試験
コラーゲン誘発関節炎抑制試験は Trethan, D. E. らにより報告された実験的 リウマチモデルであり 〔J. Exp. Med. , 146, 857 (1977)参照〕 、 その後
Kakitnoto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試験はその発症機序から抗炎 症薬のみならず、 免疫抑制剤や免疫調節剤の評価系としても有用であることが示 されている 〔J. Immunol. , 140, 78-83 (1988)参照] 。
コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、 Kakimoto, K. らの方法（上記 Kakimoto, K. らの文献参照）に準じて行った。 即ち、 可溶化した牛軟骨由来のタイプ IIコラー ゲン（エラスチンプロダクッ社製、 米国）をフロイント完全ァジュバント
(Freund' s complete adjuvant； DIFCO Lab. 製、 米国）と混和して均一なエマノレ ジョンとした。 このエマノレジョン 1 5 0 /i gを D B AZ I J系雄性マウス（6週 令； 日本チヤ一ルスリバ一製、 日本）の尾部つけ根に注射して初回感作を行った。 2 1日後、 上記と同様にして調製したェマルジヨン 1 5 0 /x gを再び尾部つけ根 に注射して追加免疫を行い、 関節炎を惹起した。 なお、 試験化合物は初回感作当 日より試験終了まで土、 日曜日を除く週 5日経口投与した。 追加免疫 8日後から 経日的に、 関節炎の発症の程度を肉眼的に観察し、 Wood, F. D. らの方法 〔Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. , 35, 456-467 (1969)参照〕 に準じて表 1に示す ように 5段階評価とした。 両前肢、 両後肢の 4箇所の得点の合計を関節炎のスコ ァとし、 スコア 1を得た時点を発症日とした。
評 価 症 状
0 症状なし
1 四肢の指などの小関節が 1本のみ Jffi脹発赤
小関節 2本以上、 或いは手首、 足首などの比較的大きな関節が腫
2
脹発赤
3 手や足全体が腫脹発赤
4 手や足の全体的な腫脹が最大限に達している 92
10 初回感作 52日後における関節炎のスコアを対照群と比較して抑制率を求め、 その結果を表 2に示す。
試験化合物
実施例 1の化合物： 2_ 〔5—クロロー 6—フエニル— 2—（4—トリフル ォロメチルフエ二ル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N, N—ジメチルァセトアミ 実施例 2の化合物： 2— 〔5—クロ口— 6—フエ二ルー 2 _ (4—トリフル ォロメチルフエニル）_ 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一N—シクロプロピル一N— メチルァセトアミ ド
比較例 Aの化合物： 2— 〔5, 6—ジメチル一 2_ (4—トリフルォロメチルフ ェニル）一4一ピリ ミジニルァミノ〕 一 N, N—ジプロピルァセトアミ ド（W〇9 6/32383号公報に記載の実施例 6の化合物）
比較例 Bの化合物： 2- 〔5， 6—ジメチル一 2—（4—トリフルォロメチルフ ェニル）—4 _ピリ ミジ -ルァミノ〕 _N，N—ジメチルァセトアミ ド（特開平 1 0- 130150号公報に記載の実施例 206の化合物）
表 2
Figure imgf000013_0001
* ：実施例 1または実施例 2の化合物を意味する。
* * ：比較例 Aまたは比較例 Bの化合物を意味する。
上記試験例 1の表 2の結果から明らかなように、 実施例 1および実施例 2の化 合物は、 リゥマチなどの免疫性炎症疾患のモデルであるコラーゲン誘発関節炎抑 制試験において 3 mg/kgの投与量で 1 0 %以上、 また 1 mg/kgでも 5 0。/。以上の強 い抑制効果が認められた。 一方、 比較例 Aの化合物は 3 mg/kgの投与量でほとん ど抑制効果がなく、 実施例 1および実施例 2の化合物と明確な差がみられた。 ま た、 比較例 Bの化合物は 1 0 mg/kgの投与量で実施例 1および実施例 2の化合物 と同等の強い抗リゥマチ作用を示したが、 3 mg/kg以下の投与量では実施例 1お よび実施例 2の化合物に比べ効果が弱かった。
試験例 2 ：亜急性毒性試験
マウス 1 4日間反復投与により、 亜急性毒性試験を行った。 即ち、 I C R雄性 マウスに試験化合物を 1日 1回、 1 4日間経口投与し、 最終投与の翌日にネンブ タール麻酔下に、 採血し、 さらに各種臓器を摘出した。 各臓器は湿重量を測定し、 体重あたりに換算して比較した。 また血漿は、 肝機能ゃ腎機能のパラメーターを 中心に各種生化学検査に供した。 これらの結果を溶媒対照投与群と統計的に比較 した。 血液生化学検査値における肝臓の障害のパラメーターとしての A L T (alanine aminotransferase)の結果および本試験を通して観察される所見（表 3 の 「他の所見」 の項参照）を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000014_0001
* ：実施例 1または実施例 2の化合物を意味する。
* * ：比較例 Aまたは比較例 Bの化合物を意味する。
一：有意差なし（Student' s tテス ト）
+ : p < 0 . 0 5 (Student' s tテス ト）
+ + ： p < 0 . 0 1 (Student' s tテス ト）
上記試験を実施例 1および実施例 2の化合物並びに比較例 Aおよび比較例 Bに ついて行った結果、 実施例 1および実施例 2の化合物は、 3 0 0 mg/kgの高用量 でも、 投与開始時から終了時までの体重の変動は、 溶媒対照群のそれと差は認め られず、 肝臓、 脾臓などの各種主要臓器の湿重量においても溶媒対照群のそれと 特に有意な差は認められなかった。 また、 血液生化学検査値についても、 肝臓の 障害のパラメーターとしての A L T (alanine aminotransferase) , A S T
(aspartate aminotransferase)や腎臓の障害のパラメーターとしての B U N (blood urea nitrogen)のいずれも溶媒対照群のそれと有意な差は認められなか つた。 従って、 実施例 1および実施例 2の化合物はその安全性は非常に高いもの であることが確認された。 一方、 比較例 Aの化合物は 1 0 O mg/kgの用量では、 上記パラメーターには影 響を与えなかったものの、. 3 0 O mg/kgの高用量においては幾分か肝臓への影響 が認められたこと力 ら、 実施例 1および実施例 2の化合物より安全性が低 、。 さ らに抗リゥマチ作用の強かった比較例 Bの化合物は、 1 0 O mg/kgの用量でも肝 臓および腎臓に強い障害性が認められたため、 実施例 1および実施例 2の化合物 に比べ、 明らかに安全性が低い結果であった。
以上の薬理試験結果から明らかなように、 式（ I )で表される本発明の化合物は、 in vivo試験で強力な抗リゥマチ作用を示し、 かつ毒性も低いので、 リゥマチや ベーチェット病、 強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患、 さらには多発性硬化症、 全身性ェリテマトーデス、 シエーダレン症候群などの自己免疫性炎症疾患などの 免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用である。 殊に実施例 2の化合物 は抗リウマチ作用が極めて強く、 特に有用である。
本発明の化合物の投与経路としては、 経口投与、 非経口投与あるいは直腸内投 与のいずれでもよい。 投与量は、 化合物の種類、 投与方法、 患者の症状 ·年齢等 により異なるが、 通常 0. 1〜： 1 O tngZkg/日、 好ましくは 0. S S mgZkg/日 である。
本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反応し ない物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖、 イノシトール、 ブドウ糖、 マ ンニトール、 デキストラン、 シクロデキストリン、 ソルビトール、 デンプン、 部 分アルファ一化デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ケィ 酸アルミニウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 イオン交 換榭脂、 メチルセノレロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルセル ロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 アルギン酸、 アルギ ン酸ナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タノレク、 カルボ キシビ二ルポリマー、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 グリセリン、 脂肪酸グリセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセロゼ ラチン、 ポリソルベート、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 プロピレングリコール、 水、 エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（H C O)、 塩化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 塩酸、 リン酸一水素ナトリウム、 リン酸ニ水素ナトリウム、 クェン酸、 グルタミン酸、 ベンジルアルコール、 パラォキシ安息香酸メチル、 ノ、。 ラオキシ安息香酸ェチル等が挙げられる。
剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお、 液体製 剤にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であって もよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。 注射剤の場 合には、 本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、 必要に応じて等張化剤 や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩衝剤や保存剤を添 加してもよレ、。
これらの製剤は、 本発明の化合物を 0. 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 1〜7 0 % の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の成分を 含有していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発 明はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分析値、 マ ス -スぺクトノレ、 I Rスぺクトノレ、 NMRスぺクトノレ等により行う。
参考例 1
6—フエ二ノレ _ 2— ( 4—トリフルォロメチルフエ二ル）一 4 ( 3 H)—ピリミジ ノンの製造
2 8 %ナトリゥムメ トキシド一メタノール溶液 1 5 gおよび無水エタノール 5 0 m 1の混合物に、 室温で 4—トリフルォロメチルベンズァミジン塩酸塩 · 2水 和物 1 4 . 9 gを加える。 室温で 3 0分間撹拌した後、 ベンゾィル酢酸ェチル 1 O gを同温で滴下する。 滴下終了後、 8時間加熱還流する。 反応混合物を減圧で 濃縮した後、 残留物を水に溶かし、 0〜5 °Cで撹拌しながら濃塩酸を p H 4にな るまで滴下する。 析出物を濾取し水洗した後、 エタノール洗浄して目的物 1 0 g を得る。 融点 〉 3 0 0 °C 参考例 2
4一クロロー 6—フエニル一 2— (4 _トリフルォロメチルフエニル）ピリミジ ンの製造
6—フエ二ノレ一 2—（4—トリフルォロメチルフエ二ル）一 4 (3 H)—ピリミジ ノン 10 gおよびォキシ塩化リン 7. 3 gの混合物を 80 で 3時間撹拌する。 反応混合物を水に加え、 水酸ィヒナトリウム水溶液（lmol/L)で中和した後、 析出 物を濾取し水洗し、 イソプロパノールから再結晶して目的物 9. 5 gを得る。
融点 82〜84°C
以下に示す実施例 Aおよび実施例 Bは中間体（Π)の製造例であり、 実施例 1お よび実施例 2は本発明の目的化合物の製造例である。
実施例 A
N, N—ジメチル一 2— 〔6—フエニル一 2— (4—トリフルォロメチルフエ二 ル）一 4—ピリミジニルァミノ〕 ァセトアミ ドの製造
4一クロ口一 6—フエニル一 2—（4—トリフノレオロメチノレフェニノレ）ピリミジ ン 1 5 g、 2—アミノー N，N—ジメチルァセトアミ ド 8. 2 gおよびトリェチル ァミン 5.4 gの混合物を 150 °Cで 2時間加熱還流する。 反応混合物に水およ びクロ口ホルムを加えてクロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧で濃縮する。 残留物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルムで溶出 '精製し、 エタノールから再結晶して目的物 16 gを得る。 融点 178〜： 179 °C
実施例 B
N—シクロプロピル一 N—メチルー 2— 〔6—フエ二ルー 2— (4—トリフル ォロメチルフエ二ル）一 4一ピリ ミジニノレアミノ〕 ァセトアミ ドの製造
4一クロ口一 6—フエ二ルー 2 _ (4—トリフノレオロメチノレフェニノレ）ピリミジ ン 15 g、 2—アミノー N—シクロプロピル一 N—メチルァセトアミ ド 10 gお よびトリェチルァミン 5.4 gの混合物を 1 50でで 2時間加熱還流する。 反応 混合物に水およびクロ口ホルムを加えてクロロホルム層を分取し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧で濃縮する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノールから再結晶して目的物 1 7 gを得る。 融点 1 79〜： 180°C
実施例 1
2— 〔5—クロロ一 6—フエニノレー 2 _ (4 _トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 4一ピリミジニルァミノ〕 一 N， N—ジメチルァセトアミ ドの製造
Ν,Ν—ジメチノレー 2— 〔6—フエ二ルー 2— (4—トリフルォロメチノレフェニ ル）一 4—ピリミジニノレアミノ〕 ァセトアミ ド 15. 9 g、 N—クロロコハク酸ィ ミ ド 6.4 gおよび齚酸 80 m 1の混合物を 90°Cで 1. 5時間撹拌する。 反応混 合物を減圧で濃縮し、 残留物に水およびクロロホルムを加え、 水酸化ナトリウム 水溶液（ 1 mol/L)で中和した後、 クロロホルム層を分取する。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧で濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルムで溶出 '精製し、 エタノールから再結晶して目的物 16 gを得 る。 融点 183〜184°C
実施例 2
2— 〔5—クロ口一 6—フエ二ノレ一 2_(4— トリフノレオロメチノレフェニノレ）一 4_ピリ ミジニルァミノ〕 一N—シクロプロピル一 N—メチルァセトアミ ドの製 造
N—シクロプロピノレ一 N—メチノレ一 2— 〔6—フエ二ノレ一 2— (4—トリフノレ ォロメチルフエニル）一 4 _ピリ ミジニルァミノ〕 ァセトアミ ドと N—クロロコ ハク酸イミドを用い、 実施例 1と同様に反応 '処理し、 エタノールから再結晶し て目的物を得る。 融点 188〜189°C
製剤例 1 ： 錠剤の製造
■ 2— 〔5—クロ口一 6—フエニノレー 2—（4— トリフノレオロメチノレー フエ二ノレ）一 4—ピリミジニルァミノ〕 一 N， N—ジメチル一
ァセトアミ ド 20 g '乳糖 75 g
• トウモロコシデンプン 20 g
'結晶セルロース 25 g
■ ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 3 g 上記成分を常法により混和造粒造粒後、 軽質無水ケィ酸（0. 7 g)およびステ ァリン酸マグネシウム（ 1. 3 g )を加えた後、 1錠あたり 145 m gで打錠し、 1000錠を製する。
製剤例 2 ： カプセル剤の製造
• 2 - 〔5—クロロー 6—フエニノレー 2— (4—トリフノレ才ロメチノレ一
フエニル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一N—シクロプロピル一
N—メチルァセトアミ ド ■ · · 40 g
•乳糖 127 g
• トウモロコシデンプン 25 g
. ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 3. 5 p ·軽質無水ケィ酸 1.8 g
-ステアリン酸マグネシウム 2. 7 g 常法により、 上記成分を混合造粒し、 顆粒 200 m gを力プセルに充填し、 1 000カプセルを製する。
製剤例 3 ： 散剤の製造
· 2— 〔5—クロ口一 6—フエ二ノレ一 2—（4— トリフノレオロメチノレー
フエ二ル）一 4—ピリ ミジニルァミノ〕 一N—シクロプロピル一
N—メチルァセトアミ ド 1 50 g
'乳糖 820 g
• ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 25 g ·軽質無水ケィ酸 5 g 常法により、 上記成分を混合して、 散剤を製する。
産業上の利用可能性
本発明の化合物（I)は in vivo試験で強力な抗リウマチ作用を示し、 かつ毒性 も低いので、 リゥマチやべーチエツト病、 強直性脊椎炎などのリゥマチ性疾患、 さらには多発性硬化症、 全身性エリテマト一デス、 シエーダレン症候群などの自 己免疫性炎症疾患などの免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用である。 また、 式 (Π)で表される本発明の化合物は、 式（I)の化合物の中間体として有用 である。

Claims

1. 下記式（I)で表される 〔5—クロ口 _6—フエ二ルー 2— (4—トリフ ルォロメチルフエニル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 ァセトアミ ド誘導体。
Figure imgf000020_0001
の
(式中、 R1はメチル基またはシクロプロピル基を意味する）
2. 2— 〔5—クロ口一 6—フエ二ノレ一 2— (4 _トリフノレオロメチノレフェ 囲
ニル）一 4一ピリ ミジニルァミノ;） _N， N—ジメチルァセトアミ ド。
3. 2— 〔5—クロ口一 6—フエ二ノレ一 2—（4一トリフゾレオロメチノレフエ 二ル）一 4一ピリ ミジニルァミノ〕 一N—シクロプロピル一 N—メチルァセトァ ミ ド、。
4. 下記式（Π) ：
Figure imgf000020_0002
(式中、 R1はメチル基またはシクロプロピル基を意味する）
で表される化合物をクロル化することを特徴とする、
下記式（I) ：
R1
HN-CH2-CO-N (式中、 R 1は上記と同じ）
で表される 〔5—クロ口一 6—フエ二ルー 2— ( 4—トリフルォロメチノレフェニ ル）一 4—ピリミジニルァミノ〕 ァセトアミド誘導体の製造方法。
5 . 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
6 . 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする免疫 性炎症疾患治療または予防薬。
7 . 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物の有効量を免疫性炎症 疾患の患者に投与する免疫性炎症疾患の治療および予防する方法。
8 . 免疫性炎症疾患の治療または予防への請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項 に記載の化合物の使用。
9 . 下記式（Π)で表される 〔6—フエ二ルー 2— ( 4—トリフルォロメチル フエニル）一4—ピリミジニルァミノ〕 ァセトアミ ド誘導体。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 1はメチル基またはシクロプロピル基を意味する）
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