KR20020067037A - [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체, 그의 제조방법, 그를함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물의 중간체 - Google Patents

[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체, 그의 제조방법, 그를함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물의 중간체 Download PDF

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테루야 무라타
가주노리 오노
마사야수 다나카
마리 이또
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다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기식(I)의 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체 및 그를 함유하는 약제학적 조성물.
(식 중, R1은 메틸기 또는 시클로프로필기이다.)
상기 화합물은 강한 항-류마티스 작용을 나타내며 독성이 낮고, 그러므로, 류마티스성 질병(예를 들면, 류마티스성 관절염, 베체트병, 강직성 척추염 등) 및 자기면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군 등)과 같은 면역 염증성 질병의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다.

Description

[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물의 중간체{[5-CHLORO-6-PHENYL-2-(4-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)-4-PYRIMIDINYLAMINO] ACETAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND INTERMEDIATE OF THESE COMPOUNDS}
WO-96/32383과 JP-A-10-130150호는 벤조디아제핀 ω3수용체에 선택적으로 작용하고, 항-불안 작용 및 항-류머티스성 작용을 나타내며, 불안-관련 질환과 면역 질환의 치료에 유용한 하기식의 아세트아미드 유도체를 기재하고 있다.
(여기서, X는 -O- 또는 -NR4-,
R1은 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 시클로알킬-저급 알킬기이고,
R2는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환- 또는 비치환 페닐기, 치환 또는 비치환 페닐-저급 알킬기 등이며,
R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 히드록시-저급 알킬기이고,
R4는 수소원자, 저급 알킬기 등이고,
R5는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 히드록시-저급 알킬기, 치환-비치환 벤질옥시-저급 알킬기, 아실옥시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 아실아미노기, 아미노-저급 알킬기, 니트로기, 카바모닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모닐기, 카르복실기, 보호된 카르복실기, 카르복시-저급 알킬기 또는 보호된 카르복시 저급 알킬기이고,
R6는 수소원자, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 또는 치환 또는 비치환 페닐기, 또는 R5와 R6는 필요에 따라 -(CH2)n-(n은 3,4,5, 또는 6)을 형성하기 위해 결합될 수 있고,
R7은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 시아노기 또는 니트로기이며,
R8은 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이다.)
상기의 WO 96/32383호는 피리미딘 고리의 2번 위치에 4-트리플루오로메틸페닐기를 갖고, 항-류머티스성 작용을 나타내는 화합물로서, 하기식(A)의 화합물(상기 공보의 실시예 6의 화합물)을 기재한다.
또한, 상기 JP-A-10-13-150호는 상기의 식(A)의 화합물 이외에, 피리미딘 고리의 2번 위치에 4-트리플루오로메틸페닐기를 갖고 항-류머티스성 작용을 나타내는 화합물로서 하기식(B)(상기 공보의 실시예 206의 화합물)의 화합물을 기재한다.
하기와 같이 식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은 개념적으로 상기의 WO 96/32383의 청구범위 범위내에 포함되지만, 상기 공보는 본 발명의 화합물을 실제적으로 전혀 기재하지 않았다. 그 밖에, 식(A)와 (B)의 화합물의 구조를 하기의 본 발명의 화합물의 구조와 비교에 따르면, 전자의 화합물들은 피리미딘 고리의 2번 위치에 4-트리플루오로메틸기를 갖지만, 피리미딘 고리의 5번과 6번 위치는 메틸기이며, 따라서, 피리미딘 고리의 5번 위치가 염소원자로 치환되고 6번 위치는 페닐기인 후자의 화합물(본 발명의 화합물)과 구조적으로 상당히 다르다.
WO 96/09960호는 상기 WO 96/32383호의 화합물과 같이 벤조디아제핀 ω3수용체에 선택적으로 작용하는 하기식의 2,4-이치환 피리미딘 유도체를 기재한다.
(여기서, A는 헤테로아릴기 등이며, 다른 치환체의 정의는 생략되었으나, A와 R2중 하나는 헤테로아릴기여야 한다.)
하기식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은, 피리미딘 고리의 2번 위치에 적어도 하나의 치환체(A)가 있고 R2가 헤테로아릴기인 상기식의 화합물과 외관상 구별된다.
류마티스성 관절염(이하, 때때로 류마티즘으로 언급), 쇼그렌 증후군, 베체트병, 강직성 척추염 등과 같은 면역 염증성 질병은 전신발증 또는 특정 기관의 국부발증으로 세분되지만, 이들 질병 모두는 난치성이며 원인불명의 질병이다. 그러므로, 이들 질병의 치료는 비-특이 항-염증요법 또는 면역억제요법에 의존하는 것이 현 상황이다. 예를 들면, 비-스테로이드 항-면역제 또는 스테로이드성 약제가 지금까지 류마티즘의 치료에 사용되고 있다. 그러나, 최근에, 면역 반응 이상이 류마티즘에 관계한다는 것이 발견된 이후, 면역억제제(예를 들면, 메토트렉세이트,미조리빈 등) 또는 면역 조절제(예를 들면, 설파살라진, D-페니실라민, 경구금제제 (oral gold agent) 등)가 류마티즘 치료에 긍정적으로 사용되고 있다. 그러나, 이와 같은 약제들은 각각 심각한 부작용을 가지며, 치료 도중에 이들 약제의 투여 후 부작용을 모니터하는 것이 치료학적으로 매우 중요하다. 그밖에, 많은 면역 조절제들이 문제점을 가지며, 즉, 이들을 계속적으로 투여했을 때, 그의 약물학적 효과가 약해지거나 또는 심지어 사라지며, 이것은 의학적으로 매우 심각한 문제이다. 상기 상황하에서, 유효성이 높고 안정성이 우수한 면역 염증성 질병에 대한 치료제 또는 면역 조절제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
본 발명자들은 벤조디아제핀 ω3수용체에 선택적으로 작용하는 화합물들의 여러가지 약리작용에 대해 집중적으로 연구 및 시도하였고, 그 과정중에 항-류마티스성 작용 등과 같은 면역 염증질병에 효과를 나타내는 화합물들을 발견하였고 특허출원하였다(상기 WO 96/32382 및 JP-A-10-130150). 상기 공보에서, 피리미딘 고리의 2번 위치에 결합된 페닐기의 치환체로서 4-트리플루오로메틸기를 갖는 화합물이 기재되어 있다. 예를 들면, WO 96/32383에 기재된 상기 식(A)의 화합물은 강한 항-류마티스성 작용을 나타내지만, 그의 효능은 충분하지 않다. 그 밖에, JP-A-10-130150은 더욱 강한 항-류마티스성 작용을 나타내는 상기 식(B)의 화합물을 기재하고 있으나, 그 후 연구에 의해, 식(B)의 화합물이 간과 신장에 더 많은 영향을 미치며, 안정성의 측면에서 의약품으로서 적당하지 않음이 발견되었다.
본 발명은 면역 염증성 질환 치료제로 유용한 신규의 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 아세트아미드 유도체 제조용 중간체에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 식(B)의 화합물 만큼 강한 항-류마티스 작용 및 높은 안정성을 가지며, 면역 염증 질병의 치료 및 예방 약제로서 유용한 [2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체를 얻기 위해 집중적으로 연구하였고, 피리미딘 고리의 5번 위치의 염소 치환체와 6번 위치의 페닐 치환체를 갖는 화합물, 즉 하기식(I)의 특정의 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체(이하, 때때로 본 발명의 화합물로 언급됨)가 의외의 강한 항-류마티스 작용을 갖지만, 간 등에는 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였고, 마침내 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 강한 항-류마티스 작용과 높은 안정성을 갖고, 면역 염증 질병의 예방 및 치료에 유용한 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 상기 화합물의 제조용 중간체를 제공하는 것이다. 이들 및 기타 목적 및 본 발명의 장점은 당업자들에게는 다음 기재로부터 명백할 것이다.
본 발명은 식 (Ⅰ)의 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 그를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
(여기서, R1은 메틸기 또는 시클로프로필기이다.)
또한 본 발명은 식(Ⅱ)의 중간체를 제공한다.
(여기서, R1은 메틸기 또는 시클로프로필기이다.)
식(Ⅰ)과 식(Ⅱ)의 화합물은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 이들의 수화물 및/또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 범위내의 화합물에는 다음의 두 화합물들이 있다.
(1) 2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N,N-디메틸아세트아미드:
(2) 2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드:
이들 두 화합물 중, 화합물(2) {2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드}가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
식(Ⅰ)의 화합물은 다음 식(Ⅱ)의 화합물의 염소화에 의해 제조될 수 있다.
(여기서, R1은 상기 정의와 같다.)
본 방법의 염소화제는 N-클로로-숙신아미드를 포함한다.
용매는, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 클로로포름, 염화메틸렌 등), 또는 산성 용매(예를 들면, 아세트산, 염산, 황산 등)을 포함한다. 반응 온도는 출발 화합물의 종류와 반응 조건에 따라 변하지만, 보통 약 0 ℃에서 약 150 ℃의 범위이며, 바람직하기는 약 20 ℃에서 약 100 ℃이다.
한편, 중간체(Ⅱ)는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
중간체(Ⅱ)는 식(Ⅲ)의 화합물과 식(Ⅳ)의 화합물의 반응으로 제조될 수 있다.
(여기서 Z는 이탈원자 또는 이탈기이다.)
H2N-CH2-CON(CH3)(R1) (Ⅳ)
(여기서, R1은 상기 정의와 같다.)
식(Ⅲ)에 Z로 표현된 이탈원자 또는 이탈기는 반응조건하에서, 화합물(Ⅳ)의 NH 부분의 수소원자와 함께 HZ의 형태로 제거될 수 있는 원자 또는 기, 예를들면 할로겐원자(예를 들면, 염소, 브롬, 요오드), 저급 알킬술포닐옥시기(예를 들면, 메탄술포닐옥시), 트리할로게노메탄술포닐옥시기(예를 들면, 트리플루오로메탄술포닐옥시), 및 아릴술포닐옥시기(예를 들면, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시)를 포함한다.
화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅳ)의 반응은 대기압 또는 가압하에서 적당한 용매 또는 용매 없이 실시된다.
용매는 예를 들면, 방향족 탄화수소(예를 들면, 톨루엔, 크실렌), 케톤(예를 들면, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤), 에테르(예를 들면, 디옥산,디글림(diglyme)), 알콜(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드를 포함한다. 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 실시된다. 염기는 알칼리 금속의 탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨), 알칼리 금속의 탄산 수소(예를 들면, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨), 및 3급 아민(예를 들면, 트리에틸아민)이 포함되지만, 과량의 화합물(Ⅳ)이 그 대신 사용될 수 있다. 반응 온도는 출발 화합물 종류와 반응 조건에 따라 변하지만, 보통 약 40 ℃에서 약 200 ℃ 범위이며, 바람직하기는 약 100 ℃에서 약 170 ℃의 범위이다.
예를 들면, 출발 화합물(Ⅲ)은 하기식(Ⅴ)의 화합물의 할로겐화 또는 술포닐화에 의해 제조될 수 있다:
(여기서, Y는 종래의 방법에서, 산소 원자 또는 황 원자이다.)
할로겐화는 예를 들면, 화합물(Ⅴ)을 할로겐화제(예를 들면, 산화 염화인 (phosphorus oxychloride), 삼브롬화인(phosphorus tribromide))과 반응시켜 실시한다. 술포닐화는 예를 들면, 화합물(Ⅴ)(여기서, Y는 산소원자)와 술포닐화제(예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄 술폰산 무수물)을 반응시켜 실시한다.
출발 물질(Ⅴ)은 종래의 방법, 예를 들면 WO 96/32383에 기재된 방법 또는그의 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법에 사용된 또 다른 출발물질(Ⅳ)은 종래의 방법, 예를 들면 WO 96/32383에 기재된 방법 또는 그의 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법에서 얻은 원하는 화합물은 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등과 같은 종래의 방법으로 단리되고 정화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리적 작용의 특성은 본 발명의 화합물에 대한 다음의 약리 실험 결과로 설명된다.
실험예 1:콜라겐-유발 관절염 억제 시험
콜라겐-유발 관절염 억제 시험은 Trethan, D.E. et al.[cf.J. Exp. Med., 146, 857(1997)]에 의해 보고된 류마티스성 관절염에 대한 실험 모델이며, 그 이후 Kakimoto, K 등은 질병의 개시 메카니즘을 기준으로, 콜라겐-유발 관절염 억제 시험이 항-염증제 뿐만 아니라 면역 억제제 및 면역 조절제에 대한 평가 수단으로서 유용하다는 것을 설명하였다.[cf. J. Immunol., 140, 78-83(1998)].
콜라겐-유발 관절염 억제 시험은 약간 변형된 Kakimoto, K. et al.의 방법에 따라 수행되었다(cf. Kakimoto, K. et al의 상기 참조). 즉, 용해된 소의 연골 타입 II 콜라겐(미국, Elastine Products사 제품)을 완전 프로인트 보조액(DIFCO Lab., 미국)에 유화시켜 균질의 유화액을 얻었다. DBA/IJ 계통의 수컷 마이스(생후 6주; 일본, Nippon Charles River 제품)의 꼬리 부근에 유화된 콜라겐 150 ㎍를 주사하여 면역시켰다. 초기 면역 21일 후, 상기와 같이 꼬리 부근에 동일한 방법으로 제조한 유화된 콜라겐 150 ㎍을 추가 면역시켜 관절염을 유발시켰다. 시험 화합물을 토요일과 일요일을 제외하고 일주일에 5일 경구투여하였고, 이것은 처음 면역일로부터 시작하여 실험이 끝날 때까지 계속되었다. 추가 면역 8일 후 관절염 시작에 관하여 마이스를 매일 관찰하였고, 표 1에 나타난 바와 같이, 약간 변형된 Wood, F.D.등의 방법[cf. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 35, 456-467(1969)]에 따라 5 단계로 각 발의 곤란의 심각성 정도에 의해 관절염 점수를 매겼다. 관절염의 심각성을 앞발 양쪽과 뒷발 양쪽의 4개의 발의 점수의 합으로 평가하였고, 점수 1이 관찰되었을 때를 질병의 시작으로 간주하였다.
점수 증상
0 변화 없음
1 발중에서 오직 하나의 소관절에서 홍반 및 부종
2 발중에서 두개 이상의 소관절에서 홍반 및 부종, 또는 손목 또는 발목의 대관절에서의 홍반 및 부종
3 발 전체에서의 심각한 홍반 및 부종
4 발 전체적으로 부종이 최대에 도달
처음 면역 후 52일 째 관절염 점수는 대조군의 점수와 비교하여 억제율을 얻었다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
시험 화합물
실시예 1의 화합물: 2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
실시예 2의 화합물: 2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드
참조예 A의 화합물: 2-[5,6-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N,N-디프로필아세트아미드(WO 96/32383에 기재된 실시예 6의 화합물)
참조예 B의 화합물: 2-[5,6-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N,N-디메틸아세트아미드(JP-A-10-130150에 기재된 실시예 206의 화합물)
시험 화합물 투여량(mg/kg) 억제율(%)
1* 10310.3 96.072.058.020.0
2* 10310.3 96.685.566.029.1
A** 103 73.215.5
B** 10310.3 97.663.941.80.0
* : 실시예 1 또는 실시예 2의 화합물
**: 참조예 A 또는 참조예 B의 화합물
상기 실험예 1의 표 2에서 나타난 바와 같이, 실시예 1과 2의 화합물들은, 류마티스성 관절염과 같은 면역 염증 질병에 대한 모델인 콜라겐-유발 관절염 억제시험에서, 투여량이 3 mg/kg 일 때 70% 이상, 투여량이 1 mg/kg일 때에도 50 % 이상의 강한 억제 효과를 나타니었다. 한편, 참조예 A의 화합물은 투여량이 3 mg/kg일 때 거의 어떠한 억제효과도 나타내지 않았고, 참조예 A의 화합물과 실시예 1 및 실시예 2의 화합물 사이에는 상당한 차이가 인식되었다. 그 밖에, 참조예 B의 화합물은 투여량이 10 mg/kg일 때 실시예 1과 실시예 2의 화합물과 같은 강한 항-류마티스성 작용을 나타냈으나, 투여량이 3 mg/kg 이하일 때의 작용은 실시예 1과 실시예 2의 화합물보다 약했다.
실험예 2: 아급성 독성시험
마이스에 14일 동안 시험 화합물을 반복 투여하여 아급성 독성시험을 수행하였다. 즉, 시험 화합물을 14일 동안 1일 1회 ICR계의 수컷 마이스에 경구투여 하였다. 최종 투여후 다음날, 마이스를 넴부탈로 마취시키고, 그로부터 혈액을 취하고, 추가로 각종 기관들을 적출하였다. 각 기관들의 습식중량(wet-weight)을 결정하였고, 체중당 중량으로 환산하여 비교하였다. 혈장에 대해 각종 생화학 시험을, 주로 간 기능 및 신장 기능에 대한 파라미터에 관하여, 실시하였다. 이들 시험 결과들을 용매-처리된 대조군의 시험 결과와 비교하였다. 생화학 시험 자료, 예를 들면 간 기능장애에 대한 파라미터로서의 ALT(alanine aminotransferase)와 시험 중 관찰되는 다른 파라미터(표 3의 "기타" 란 참조)를 표 3에 나타내었다.
시험 화합물 ALT 기타
(투여량, mg/kg)100 200 300
1* - - - 특이사항 없음
2* - - - 특이사항 없음
A** - - + 특이사항 없음
B** ++ 복수, 신장 손상
* : 실시예 1 또는 실시예 2의 화합물
** : 참조예 A 또는 참조예 B의 화합물
- : 중요한 차이 없음 (Student's t-test)
+ : p<0.05 (Student's t-test)
++ : p<0.01 (Student's t-test)
상기 시험을 실시예 1과 실시예 2의 화합물 뿐만 아니라, 참조예 A와 참조예B에 대해서도 실시하였다. 실시예 1과 실시예 2의 화합물로 처리된 군에서, 시험 중, 즉 투여 초기로부터 투여 종료시까지의 체중의 변화는, 300 mg/kg의 높은 투여량에서도 부형약-처리 대조군의 체중변화와 거의 차이가 없음이 관찰되었다. 더우기, 간, 비장과 같은 각종 기관의 습식 중량은 부형약-처리 대조군의 습식 중량과 크게 다르지 않았다. 그 외에, 생화학적 데이타, 예를 들면 간기능 장애에 대한 파라미터로서 사용되는 ALT(alanine aminotransferase)와 AST(aspartate aminotransferase)와 신장 기능 장애에 대한 파라미터로서 사용되는 BUN(blood urea nitrogen)들 역시 부형약-처리 대조군에서의 데이타와 크게 다르지 않았다. 그러므로, 실시예 1과 실시예 2의 화합물이 매우 우수한 안정성을 나타냄이 확인되었다.
한편, 참조예 A의 화합물은 투여량이 100 mg/kg일 때, 상기 파라미터에 영향을 미치지 않지만, 투여량이 300 mg/kg일 때는 어느 정도 간에 영향을 미치며, 따라서, 참조예 A의 화합물은 실시예 1과 실시예 2의 화합물보다 안정성이 낮음을 나타낸다. 더우기, 강한 항-류마티스성 작용을 나타내는 참조예 B의 화합물은 투여량이 100 mg/kg일 때 조차, 간과 신장에 강한 부작용을 나타내며, 따라서 참조예 B의 화합물은 실시예 1과 실시예 2의 화합물보다 분명히 안정성이 낮다.
상기 약학적 시험 결과로부터 분명하듯이, 본 발명의 화합물(I)은 인 비보에서 뛰어난 항-류마티스성 작용을 나타내며, 낮은 독성을 보이고, 따라서 본 발명의 화합물은 류마티스성 질병(예를 들면, 류마티스성 관절염, 베체트병, 강직성 척추염 등) 및 자기면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 쇼그렌증후군 등)과 같은 면역 염증성 질병의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다. 특히, 실시예 2의 화합물은 상당히 강한 항-류마티스성 작용을 나타내며 따라서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구투여, 비경구투여 또는 직장내 투여방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 화합물의 형태, 투여 경로, 환자의 병태, 연령 등에 따라 변하지만, 보통 0.1 ~ 10 mg/kg/day의 범위이며, 바람직하기는 0.3 ~ 5 mg/kg/day의 범위이다.
본 발명의 화합물은 보통 약제적 제제 형태로 투여되며, 제제는 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합되어 제조된다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되고, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 어느 종래의 것일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 알맞는 예로서, 락토스, 이노시톨, 클루코스, 만니톨, 덱스트란, 시클로덱스트린, 솔비톨, 전분, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 백색당, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 결정성 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 칼슘 카르복실메틸 셀룰로스, 이온교환 수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 알긴산, 알긴산 나트륨, 경질무수규산, 스테아르산마그네슘, 탈크, 카르복시비닐 폴리머, 산화티탄, 솔비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴설페이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물성유,왁스, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올, 폴리옥시에틸렌 경화 케스터유(HCO), 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 시트르산, 글루타민산, 벤질알콜, 메틸 p-히드록시 벤조에니트, 에틸 p-히드록시벤조에이트 등이다.
제형은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제, 좌약제, 주사제등이 있다. 이들 제제는 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 액체 제제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물은 투여시 물 또는 기타 적당한 용매에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 정제 및 과립제는 종래의 방법으로 코팅될 수 있다. 주사제에 있어서, 본 발명의 화합물은 물에 용해되는 것이 바람직하지만, 필요에 따라 등장제 또는 용해보조제를 사용하여 용해될 수 있고, 추가로 pH 조절제, 완충제 또는 보존제가 더욱 첨가될 수 있다.
이들 제제들은 본 발명의 화합물을 적어도 0.01 %의 비율로, 바람직하기는 0.1 ~ 70%의 비율로 함유할 수 있다. 이들 제제들은 또한, 다른 치료상 효과적인 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 하기의 참조예와 실시예를 통해 더욱 상세히 설명되어지나, 이것으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 원소분석, 질량 스펙트럼, IR 스펙트럼, NMR 스펙트럼,등을 실시하여 확인되었다.
참조예 1
6-페닐-2-(4-트리플루오로에틸페닐)-4(3H)-피리미디온의 제조:
메탄올(15 ml)중의 28% 소듐 메톡사이드 용액과 무수 에탄올(50 ml)의 혼합물에 4-트리플루오로메틸벤즈아미딘 하이드로클로라이드 디하이드레이트(14.9 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고, 여기에 에틸 벤조닐아세테이트(10 g)을 동일 온도에서 적가 하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류하에 8시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 이와 같이 얻은 용액의 pH 값을 0 ~ 5 ℃에서 교반하에 진한 염산을 이용하여 pH4로 맞추었다. 여과하여 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 에탄올로 세척하여 원하는 화합물을 수집하였다(10 g).
M.p. > 300 ℃
참조예 2
4-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리미딘의 제조:
6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4(3H)-피리미디논(10 g)과 산화 염화인 (7.3 g)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (1 mol/L)로 중화시켰다. 여과하여 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 이소프로필 알콜로 재결정하여 원하는 화합물을 수집하였다(9.5 g).
M.p. 82 ~ 84 ℃
하기와 같이 실시예 A와 실시예 B는 중간체(II)의 제조를 설명하며, 실시예 1과 실시예 2는 본 발명의 목적 화합물의 제조를 설명한다.
실시예 A
N,N-디메틸-2-[6-페닐-2-(4-트리풀루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드의 제조:
4-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리미딘(15 g), 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드(8.2 g)와 트리에틸아민(5.4 g)의 혼합물을 환류하에 2 시간동안 150 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물과 클로로포름을 첨가하고, 클로로포름 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제:클로로포름)로 정제시키고, 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다(16 g).
M.p. 178 ~ 179 ℃
실시예 B
N-시클로프로필-N-메틸-2-[6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드의 제조:
4-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)피리미딘(15 g), 2-아미노-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드(10 g)와 트리에틸아민(5.4 g)의 혼합물을 환류하에 2 시간동안 150 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 물과 클로로포름을 첨가하고, 클로로포름 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제:클로로포름)로 정제시키고, 에탄올로 재결정하여 목적 화합물을 얻었다(17 g).
M.p. 179 ~ 180 ℃
실시예 1
2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N,N-디메틸아세트아미드:
N,N-디메틸-2-[6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드(15.9 g), N-클로로숙신이미드(6.4 g)와 아세트산(80 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물과 클로로포름을 첨가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액(1 mol/L)으로 중화시키고, 클로로포름 층을 분리하였다. 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 클로로포름)로 정제하고, 에탄올로 재결정하여 원하는 화합물을 얻었다(16 g).
M.p. 183 ~ 184 ℃
실시예 2
2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드의 제조:
N-시클로프로필-N-메틸-2-[6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드와 N-클로로숙신이미드를 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하였고, 생성물을 에탄올로 재결정하여 원하는 화합물을 얻었다.
M.p. 188 ~ 189 ℃
제조예 1: 정제의 제조
2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-
피리미디닐아미노]-N,N-디메틸아세트아미드20 g
락토스75 g
전분20 g
결정성 셀룰로스25 g
히드록시프로필셀룰로스 3 g
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하고 반죽하고, 그 혼합물을 과립화하였다. 혼합물에 경질무수규산(0.7 g)과 마그네슘 스테아레이트(1.3 g)를 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 정제화하여 각각 145 mg인 정제 1,000개를 얻었다.
제조예 2: 캡슐의 제조
2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-
피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드40 g
락토스 127 g
전분25 g
히드록시프로필셀룰로스 3.5 g
경질 무수규산 1.8 g
마그네슘 스테아레이트 2.7 g
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하고 반죽하고, 그 혼합물을 과립화하고, 각각 하나의 캡슐에 과립 200 mg이 채워진 캡슐 1,000개를 제조하였다.
제조예 3: 분말제의 제조
2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-
피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드 150 g
락토스 820 g
히드록시프로필셀룰로스 25 g
경질 무수규산 5 g
상기 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 분말제를 제조하였다.
본 발명의 화합물(I)은 인비보에서 강한 항-류마티스성 작용과 낮은 독성을 나타내므로, 류마티스성 질병(예를 들면, 류마티스성 관절염, 베체트병, 강직성 척추염 등) 및 자기면역 질환(예를 들면, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군 등)과 같은 면역 염증성 질병의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다. 그 밖에, 본 발명의 화합물(II)은 본 발명의 화합물(I)을 제조하기 위한 중간체로 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기식(I)의 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체.
    (식 중, R1은 메틸기 또는 시클로프로필기이다.)
  2. 2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N,N-디메틸아세트아미드.
  3. 2-[5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-N-시클로프로필-N-메틸아세트아미드.
  4. 하기식(I)의 [5-클로로-6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]아세트아미드 유도체의 제조방법으로,
    (식 중, R1은 메틸기 또는 시클로프로필기이다.),
    하기식(II)의 화합물을 염소화는 것으로 이루어지는 방법.
    (식 중, R1은 상기 정의와 같다.)
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 유효성분으로 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항의 화합물을 포함하는 면역 염증 질병의 예방 및 치료제.
  7. 면역 염증 질병의 예방 및 치료 방법으로, 면역 염증 질병 환자에게 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는예방 및 치료 방법.
  8. 면역 감염 질병의 예방 및 치료에 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항의 화합물의 사용.
  9. 하기식(II)의 [6-페닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-피리미디닐아미노]-아세트아미드 유도체.
    (식 중, R1은 메틸기 또는 시클로프로필기이다.)
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