WO2001027088A1 - Potentialisateurs de lpl - Google Patents

Potentialisateurs de lpl

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Publication number
WO2001027088A1
WO2001027088A1 PCT/JP2000/007072 JP0007072W WO0127088A1 WO 2001027088 A1 WO2001027088 A1 WO 2001027088A1 JP 0007072 W JP0007072 W JP 0007072W WO 0127088 A1 WO0127088 A1 WO 0127088A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
tert
chloro
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/007072
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hisashi Shinkai
Takahisa Motomura
Noriaki Hamakawa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
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Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Priority to AU76845/00A priority Critical patent/AU7684500A/en
Publication of WO2001027088A1 publication Critical patent/WO2001027088A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a novel LPL (lipoprotein lipase) activity enhancer comprising a compound having a 2-phenylbenzimidazole structure or a 2-phenylbenzoxazole structure as an active ingredient, It relates to therapeutic or prophylactic drugs.
  • the present invention also relates to a novel compound having a 2-phenylbenzimidazole structure or a 2-phenylbenzoxazole structure, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • hyperlipidemia is one of the risk factors for diabetes and hypertension.
  • ischemic heart disease hyperlipidemia is one of the risk factors for diabetes and hypertension.
  • a number of epidemiological studies have clarified the causal relationship between hypercholesterolemia and ischemic heart disease and have established its position as an independent risk factor.
  • hypertriglyceridemia was considered to be a risk factor, but was considered to be weak as an independent risk factor.
  • LDL low density lipoprotein
  • TG tridali ceride
  • VLDL ultra Low-density lipoprotein
  • lipid metabolism in a living body is as follows. That is, lipids taken in by the diet are absorbed in the small intestine and secreted into the blood as chylomicrons via lymphatic vessels. The secreted chylomicron is degraded into free fatty acids by the action of LPL (lipoprotein lipase) present in the capillary bed to form chylomicron remnants, which are transmitted to the liver via the chylomicron remnant receptor in the liver. It is captured. Further, in the liver, the incorporated chylomicron remnant and / or free fatty acid is converted into TG or the like by an enzyme such as acyl CoA synthetase, and is associated with apolipoprotein B to form VLDL.
  • LPL lipoprotein lipase
  • V.LDL becomes IDL (intermediate density lipoprotein) by the action of LPL, is converted to LDL by HTGL (hepatic lipase), and is distributed to peripheral tissues.
  • HTGL hepatic lipase
  • LFL binds to vascular endothelium and is a lipoprotein that is a neutral lipid-rich lipoprotein in the blood. It governs the hydrolysis of micron VLDL TG and is involved in the production of primitive HDL, which is important for cholesterol metabolism.
  • LPL plays an important role in lipid metabolism, and enhances or promotes the activity of LP, that is, promotes the production or release of LPL. By promoting or activating, TG can be reduced and HDL-cholesterol can be increased.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 56-8368 (GB2053912) and GB2053215 disclose lipids
  • Benzimidazole derivatives such as 2- (n-pentadecyl) benzimidazole-5-methyl methyl ribonate have been disclosed as compounds having an effect of lowering the concentration of benzene.
  • the compound of the publication is characterized in that it has a linear or branched alkyl group having 7 to 2 ° carbon atoms at the 2-position of the benzimidazole ring and one CO OR 1 at the 5- or 6-position.
  • a compound having a structure such as the compound of the present invention, there is no description that it has an effect of promoting the activity of LPL, and further, there is no alertness that suggests them.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 2-306916 discloses a compound having a platelet adhesion inhibitory effect useful as a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis and the like, and a compound comprising 2- (2-methoxyphenyl) 16_ (triphneolomethyi).
  • 2- (2-methoxyphenyl) 16_ triphneolomethyi
  • Benzimidazole and benzazonole compounds such as 6-chloro-2- (2- (3-piperidinopropyloxy) phenyl] benzothiazol are disclosed.
  • the publication does not disclose a compound having a structure such as the compound of the present invention, but also mentions that it has an action of promoting the activity of LPL, and furthermore, does not disclose any description suggesting them.
  • WO 99/116162 discloses a compound having an antibacterial activity such as 6-amidino-2- [3- (4-methylphenoxy) phenyl] benzimidazo monole. —Substituted phenyrubenzimidazole has been disclosed. However, the compound disclosed in the publication is located at position 6 of the benzimidazole ring. It is characterized by having a toro group, an amidino group or a cyano group, and it does not disclose a compound having a structure such as the compound of the present invention, and of course does not find any description suggesting that.
  • EP 1 48431 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-15676 disclose a compound having an effect on blood pressure and contractility of myocardium as' 2- (2-methoxy41-benzinoleoxy-1-pheninole)- Benzi midazoles such as 5-funoleo mouth venzi midazones are disclosed.
  • the publication does not disclose any compound having a structure as in the present invention, nor does it mention any suggestion thereof.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 6-510743 discloses a compound useful as a compound useful for the treatment of inflammatory and / or immunoallergic diseases and the like.
  • (1-adamantyl) phenyl] Benzimidazole derivatives such as benzimidazole are disclosed.
  • the compound of the publication is characterized by having a substituent on the benzimidazole ring via an oxygen atom, and of course not only disclose a compound having a structure such as the compound of the present invention but also suggesting that. Is not found.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. H8-501133 discloses 2- [3-—4- [4-methoxyphene) as a compound having a selective inhibitory action on phosphodiesterase type IV. 2) Butoxy] 1-4-Methoxyphenyl] 1 1H-Venzimidazole-5-Rubonic acid and 2- [3- (benzyloxy)-4-methoxyphenyl] -1H-Venzimidazo Potassium mono-resin ethers such as olenoic acid are disclosed. However, the publication does not disclose a compound having a structure such as the compound of the present invention, but does not find any description suggesting this. Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • catechol-benzimidazoles such as 2- [3- (pentinoleoxy) -14-methoxyphenyl] -1H-benzimidazono-5-potassic acid are disclosed.
  • 2- [3- (pentinoleoxy) -14-methoxyphenyl] -1H-benzimidazono-5-potassic acid are disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-109169 discloses a compound useful as a tachykinin receptor antagonist.
  • WO 97Z31635 discloses a method for preventing sleep apnea or preventing sleep apnea.
  • WO977333873 discloses a compound useful for the prevention or treatment of interstitial cystitis or urethral syndrome.
  • US Pat. No. 5,552,426 discloses a compound useful for the treatment.
  • Benzimidazole has been disclosed as a compound useful for treating or preventing amyloid peptide-related symptoms.
  • these publications do not disclose any compounds having a structure such as the compound of the present invention, nor do they mention any suggestion thereof.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 61-65848 discloses 2- (4,1-methoxyphenyl) —4-hydroxy-17 as a compound having 5-lipoxygenase inhibitory activity.
  • Methynobenzimidazonole hydrochloride Benzimidazoles such as ethanol are disclosed.
  • JP-A-59-2785 discloses 2- (2′-methoxy) as a compound having an effect on myocardial contractility.
  • An imidazole derivative such as 4′-pendinoleoxy-pheninole) -benzimidazole is disclosed.
  • the publication does not disclose a compound having a structure such as the compound of the present invention, nor does it mention any suggestion thereof.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-471 discloses a compound having an effect on blood pressure and myocardial contraction.
  • 2-arylimidazole derivatives such as 2- (2'-methoxy-4'-benzyloxy-phenyl) -15-methylmercaptobenzimidazole are disclosed.
  • the publication does not disclose any compound having a structure such as the compound of the present invention, nor does it mention any suggestion thereof.
  • WO 98Z50029 discloses compounds such as [4- (1H-benzimidazo-l-5-inolecanolepoxamine) _2_fe-norebenzoinole] methionine tri.
  • the publication relates to inhibitors of protein isoprenyltransferase and the oncogene protein Ras or other related small g-proteins, which inhibits pharmacosylation or geranylgeranylation, and discloses their usefulness as LPL activity enhancers. Of course, there is no mention to suggest it.
  • the claims of the publication include, for example, a hydrogen atom and a halogen atom as R, a heterocyclic ring as R 2 (a covalent bond is defined as L n ), and a force S and R 3 as 1 to five ⁇ Norekokishi good Ariru group optionally substituted with a substituent such as group, hydrogen atom and halogen atom as a, 1 ⁇ as an L 4 one N (R S) - L s -, one L 4 —0— L s — and — L 4 — S (O).
  • — 2 — L s — is absent as L 4 and L s
  • an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms is defined as a covalent bond as Z.
  • the present inventors have conducted intensive studies as described above to provide a compound having an activity of enhancing LPL activity, that is, a compound having an activity-enhancing activity such as promoting or activating the production or release of LPL. That is, the present inventors have found a novel compound which can reduce triglyceride and increase HDL-cholesterol and which is useful as a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia or arterial dysplasia, thereby completing the present invention. .
  • the present invention relates to compounds and medicaments having the LPL activating action shown in the following (1) to (28).
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 substituent groups; Aryl group; or
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different
  • R 7 is a hydrogen atom or a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Z and may be the same or different.
  • R 7 is a hydrogen atom or a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and Z and may be the same or different.
  • R 8 is a hydrogen atom, a linear or branched ⁇ lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or having from 1 to 4 carbon straight or branched C port Gen Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, as an active ingredient.
  • R 3 and R 4 may be the same or different
  • R 6 A hydrogen atom
  • R 3 and R 4 may be the same or different
  • 6-t ert-butynole 4-chloro-2- [4-chloro-3- [2- (trifolenormetinole) penzinoleoxy] feninole] Benzi midazo monole;
  • a therapeutic drug for hypertriglyceridemia comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above (1) to (6), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a prophylactic or therapeutic drug for hyperlipidemia comprising the compound according to any one of the above (1) to (6), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic or therapeutic drug for arteriosclerotic diseases comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above (1) to (6), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. .
  • R is A halogen atom
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is provided.
  • R 2 , R 3 and R 6 are hydrogen atoms, and R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R is a phenyl group substituted with one or two substituents selected from a halogen atom, a methyl group, a cyano group, a carbamoyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, and a nitro group.
  • R is an isopropyl group, a tert-butyl group, a 1,1-dimethylpropyl group or a 1,1-dimethyl-12-hydroxyxethyl group, and R 5 ′ is a halogen atom, a methyl group or a cyano group.
  • R is 2— (trifluoromethyl) phenyl group, 3— (trifluoromethyl) phenyl group, 41- (trifluoronorethynole) phenyl group, 2-phenylene 6— (Trinooleolomethinole) Phenyl group, 4-funoleol 2- (triphenylolemethinole) Phenyl group, 4-bromo-2- (trif / leolomethyl) phenyl group, 2
  • R is 2 _ (trifluoromethyl) phenyl group, 4-phenolole 2-(triphenylolemethinole) phenyl group or 5-phenolyl _ 2-(trifluoromethyl) )
  • 6-tert-butynole 4-chloro-2- [4-chloro-3- (2- (trifnorolemethinole) penzinoleoxy] phenyl benzimidazonole;
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (10) to (18), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a method for enhancing LPL activity comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (1) to (6).
  • (21) A method for treating hypertriglyceridemia, comprising administering to a patient an effective amount of the compound according to any one of (1) to (6).
  • (22) A method for preventing or treating hyperlipidemia, comprising administering to a patient an effective amount of the compound according to any one of (1) to (6).
  • the LPL activity enhancer according to any one of the above (1) to (6) and at least one of the hypertensives are at least one of hypertriglyceridemia, hyperlipidemia, and arteriosclerotic disease Commercial package containing documentation stating that it can or should be used for therapy.
  • a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be straight-chain or branched. It means, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be straight-chain or branched. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl, hexyl group and the like.
  • a linear or branched lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms means an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched, Specific examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, and a dimethylmethylene group.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms means an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms which may be linear or branched, Specific examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a propylene group, an ethylethylene group, a dimethylmethylene group, and a dimethyltrimethylene group.
  • Halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • a straight-chain or branched halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means 1 to 3 straight-chain or branched lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • the same or different halogen atoms are substituted. Specifically, it is a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group.
  • a straight-chain or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms means the alkoxy group having a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms described above. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an i.sopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • a carbamoyl group substituted by a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a straight-chain or branched-chain having 1 to 4 carbon atoms as defined above for a carbamoyl group.
  • Lower alkyl group is the same or different and is substituted by 1 or 2 lower alkyl groups, specifically, methylcarbamoyl group, ethynolecanolebamoyl group, propylcanolebamoyl group, isopropynolecarbamoinole group, Butinorecanorebamoinole group, Isobutinorecanolebamoinole group, sec —butylcarbamoinole group, tert —Butilecanolebamoyl group, dimethylca Norebamoyl group, getylcarbamoyl group, dipropyl-lubamoyl group, diisobutyl-l-pyruvamoyl group, dibutylcarbamoyl group, diisobutylphenylcarbamoyl group, di-sec-butylcarbamoyl group, di-tert-butylcarbamo
  • a straight-chain or branched lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms means an alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms which may be straight-chain or branched, Specific examples include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, and vivaloyl groups.
  • a straight-chain or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms means an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms which may be straight-chain or branched. And specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. And the like.
  • Aryl group includes phenyl, naphthyl, biphenyl and the like.
  • a 5- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom means 1 to 3 selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom
  • the “aryl group” for R is preferably a phenyl group.
  • a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a methyl group.
  • halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • the straight-chain or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, which is a substituent of the aryl group in R, is preferably a methoxy group or an ethoxy group, particularly preferably It is a methoxy group.
  • the "carbamoyl group substituted with a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms" is preferably a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group or a dimethyl group. It is a carbamoyl group.
  • the “linear or branched lower alkanoyl group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the aryl group in R is preferably an acetyl group.
  • the aryl group may be substituted with 1 to 2 substituents.
  • the substituent of the aryl group in R is preferably a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a cyano group, a nitro group or a rubamoyl group. It is an orthomethyl group or a fluorine atom.
  • the “straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in 1 ⁇ is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group or a 1,1- It is a dimethylpropyl group, particularly preferably an isopropyl group, a tert-butyl group or a 1,1-dimethylpropyl group.
  • halogen atom which is a substituent of the alkyl group in R 1, is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the alkyl group in is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the “linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” which is a substituent of the alkyl group in the above is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycanoleboninole group.
  • the alkyl group may be substituted with 1 substituent.
  • the substituent of the alkyl group in R 1 is preferably a hydroxyl group or a carboxy group.
  • aryl group is preferably a phenyl group.
  • the "5- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 complex atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom” is preferably a pyridyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group A pyrazolyl group, a morpholino group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a piperidino group, a piperidyl group or a pyrrolidinyl group.
  • R is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, a 1.1-dimethyl-2-hydroxyshethyl group or A phenyl group, particularly preferably an isopropyl group, a tert-butyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, or a 1,1-dimethyl-2-hydroxyxethyl group.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group or a 1,1-dimethyl group
  • a propyl group particularly preferably an isopropyl group, a tert-butyl group or a 1,1-dimethylpropyl group.
  • halogen atom which is a substituent of the alkyl group in the above, is preferably a fluorine atom or a chlorine atom,
  • the “linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the alkyl group in is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the “linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” as a substituent of alkyl S in the above is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • the alkyl group may be substituted with 1 substituent.
  • the substituent of the alkyl group in R is preferably a hydroxyl group or a carboxyl group.
  • aryl group is preferably a phenyl group.
  • the "5- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms" for R and ' preferably a pyridyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, or a A midazolyl group, a pyrazolyl group, a morpholino group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a piperidino group, a piperidyl group or a pyrrolidinol group.
  • R is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl A butyl group, a tert-butyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, a 1,1-dimethyl-2-hydroxyshethyl group or a phenyl group, particularly preferably an isopropyl group, a tert-butyl group, It is a 1-dimethylpropyl group or a 1,1-dimethyl-12-hydroxyl group.
  • the “halogen atom” for R 2 is preferably a chlorine atom.
  • the “linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 2 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • halogen atom as a substituent for the lower alkyl group in R 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 2 is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • the “linear or branched lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” as a substituent of the lower alkyl group for R 2 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents” of the lower alkyl group for R 2, it is preferable that the lower alkyl group may be substituted with 1 substituent.
  • the substituent of the lower alkyl group for R 2 is preferably a hydroxyl group or a carboxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • halogen atom in R 3 , R 4 , R s or R 6 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, particularly preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 3 , R s or R 6 is preferably a methyl group.
  • the “linear or branched halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” in R 3 , R 4 , R 5 or R 6 is preferably a trifluoromethyl group.
  • the R 3, R have R s or R e, is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, a nitro group or a Shiano group.
  • R 3 is particularly preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R is particularly preferably a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 5 is particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, a nitro group or a cyano group, and more preferably a chlorine atom, a bromine atom or a cyano group.
  • R 6 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • the “halogen atom” in R s ′ is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and particularly preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 ′ is preferably a methyl group.
  • the “linear or branched halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 5 ′ is preferably a trifluoromethyl group.
  • R 5 ′ is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methyl group, a nitro group or a cyano group, and particularly preferably a chlorine atom, a bromine atom or a cyano group.
  • the “linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 7 is preferably a methyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • the “linear or branched lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms” in Z or is preferably a methylene group or an ethylene group.
  • the “linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms” in X is preferably an ethylene group.
  • linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in R B, is preferably a methyl group.
  • the “linear or branched halogenated lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 8 is preferably a chloromethyl group or a trifluoromethyl group.
  • the “linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” for R 8 ′ is preferably a methyl group.
  • a 2- (trifluoromethyl) benzyloxy group or a 4-fluoro-1--2 (Triphenylolemethinole) benzinoleoxy group, 5-funoleoleol 2- (trifluoromethyl) benzyloxy group, 2- (trifluoromethyl) benzylamino group is a tert-butyl group as R] (or R), 1.1 —Dimethyl 2 —Hydroxyshetyl group, R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are hydrogen atoms, R E (or R 5 ) is chlorine, bromine or cyano group, and Y is one. NH— is most preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) includes a known compound, and is preferably a compound represented by the general formula (1 ′).
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ') is a novel compound. Therefore, in the present specification, the term “compound represented by the general formula (I)” refers to a compound represented by the general formula (I)
  • LPL activity is high means that LPL activity is enhanced or promoted, and more specifically, LPL production or release is promoted, activated or its activity is sustained. I do.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula (I). Examples thereof include hydrochloride and hydrogen bromide.
  • Inorganic acid salts such as acid salts, hydroiodide salts, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, bicarbonates, and perchlorates; formates, acetates, trifluoroacetates, propionates, and oxalates Acid, glycolate, succinate, lactate, maleate, hydroxymaleate, methylmaleate, fumarate, adipate, tartrate, lingate, citrate, benzoate
  • Organic acid salts such as acid salts, silicates, ascorbates, salicylates, 2-acetoxybenzoates, nicotinate, isonicotinate; methanesulphonate, ethanesulphonate, isethione Salt, benzene Sulfonates, p-s
  • the compound of the present invention has an excellent LPL activity enhancing action, and is expected as a novel type of preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia or arteriosclerotic disease.
  • a pharmaceutically acceptable carrier known per se is usually used.
  • Excipients, diluents, extenders, disintegrants, stabilizers, preservatives, buffering agents, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, corrigents, solubilizing agents, other additives Specifically, carbohydrates such as water, vegetable oil, phenolic alcohol such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol corn, glycerol triazetate gelatin, lactose, starch, etc., magnesium stearate, talc, lanolin, Tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, aerosols, and pills mixed with petrolatum, etc. Sill, suspensions, emulsions, can be administered
  • the dose may vary depending on the type and degree of the disease, the compound to be administered, the administration route, the age, sex, weight and the like of the patient.
  • the compound (I) per adult per day is usually 1 to: It is preferred to administer 100 mg, especially 50 mg to 800 mg.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method, but it goes without saying that the method of producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • R 10 is water »group, merbut group, -NHR T
  • This step is for introducing a protecting group into the carboxy group, and may be carried out as needed.
  • the method is not particularly limited as long as it is a commonly used method.
  • the compound (III) R 10 is a hydroxyl group, a mercapto group, (wherein, 13 ⁇ 4 7 are as described above) one NHR 7, a halogen atom or one CHO, R "is methylcarbamoyl group, a carboxy protecting group such as Echiru group or Ariru group
  • R 3 , R 4 , RR c and Z are as described above] is the compound (II) (wherein R 3 , R 4 , R s , R 6 , R, and Z are as defined above) the presence of an acid of the a) or the like sulfuric acid, hydrochloric acid, p- toluenesulfonic acid as a R u OH (Shiki ⁇ and R u are defined as above), benzene optionally
  • the reaction can be carried
  • This step, R There hydroxyl group, a process which we used when a mercapto group or one NHR 7, i.e., the compound (IV) (wherein, R, R 3, R 4 , R 5, R 6, R u ⁇ beauty X is As described above) is a compound (III) wherein There hydroxyl, mercapto group or one NHR 7 (where, R 7 is as defined above) and, R 3, R 4, R have R 6, R u and Z are as defined above] with the compound R 12 — ⁇ , — R (where R, 2 are halogen atoms and R and Z, are as described above) and potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, etc.
  • the reaction is carried out under cooling or heating in an organic solvent such as dimethylformamide, acetone or toluene or a mixed solvent thereof in the presence of a base, or particularly when the compound (III) is used.
  • a base such as potassium carbonate
  • copper chloride or copper bromide is added.
  • R of the compound (III).
  • the compound (IV) is a compound of the formula (III) and the compound HO— — R (where R and Z are as defined above) Ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, clog form, benzene, toluene, dime It can also be synthesized by reacting in an organic solvent such as chillformamide or a mixed solvent thereof under cooling or heating.
  • the compound (III) If a guard NHR 7, the compound (IV) is, I ⁇ compound (III) with the compound OHC- - R (wherein, R and Z t are the aforementioned toe )
  • an organic solvent such as dimethinoleformamide, dioxane, toluene, dimethylsnoreoxide, methanol, ethanol, or a mixture thereof, and then sodium borohydride, sodium borohydride, and hydrogen hydride.
  • Organic solvents such as methanol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, diisopropinoleanolone, dimethoxetane, and toluene in the presence of reducing agents such as lithium borohydride, lithium aluminum hydride, trimethylsilane, and triethylsilane; It can also be synthesized by reacting in a mixed solvent under cooling or heating.
  • step 2 is X is - Z- O- Z, -, - Z- S- - and single Z- NR 7 - - is particularly useful for synthesizing the compound (IV) is.
  • This process involves: Is a step used when is a halogen atom, that is, the compound (IV) (wherein R, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R restroomand X are as defined above) compound (III) (wherein, R,.
  • R 13 is a halogen atom, R 3, R 4, R 5, R 6, R u and Z are as defined above) with a compound R 13 - Z, - R [Wherein, R 13 is a hydroxyl group, a mercapto group or one NHR 7 (where R 7 is as described above), and R and 1 are as described above], and potassium carbonate, A compound capable of reacting under cooling or heating in an organic solvent such as dimethylformamide, acetone, toluene or a mixed solvent thereof in the presence of a base such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride or the like.
  • This process involves: Is the process used when is one CHO, that is, The compound (IV) (wherein R, R 3 , R réelle, R 5 , R 6 , R réelle and X are as described above) is a compound (III) (where R 10 is is CHO, R 3, R 4, R s, R 6, R u and Z are as defined above) with a compound R 7 HN- Z] in one R (wherein, R, R 7 ⁇ Pi is the aforementioned With dimethylformamide, dioxane, toluene, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent thereof, and then sodium borohydride, sodium borohydride cyanide, hydrogen In the presence of reducing agents such as lithium borohydride, lithium aluminum hydride, trimethylsilane, and triethylsilane, methanol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, diinpropyl alcohol, dimethoxye
  • step 4 is X is _Z- NR 7 - is particularly useful for synthesizing the compound (IV) is a - Z t.
  • the compound (V) (wherein R, R 3 , R 4 , R s , R 6 and X are as described above) is obtained by preparing the compound (IV) (wherein R, R 3 , R 4 , R s , R e , R, and X are as described above), and sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonate base, etc. or hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • Organic solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, aethenole, diisopropinoleether, and ethylene glycol, water or a mixed solvent or a non-solvent thereof in the presence of It can be synthesized by reacting under cooling or heating.
  • the compound (VI) (wherein R 14 is a halogen atom, and R, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as described above) is a compound (V) (wherein , R, R 3 , RR s , R 6 and X are as described above) in the presence of an acid halide agent such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, etc.
  • Organic solvents such as black form, dimethylformamide, dichloromethane, toluene, pyridine, etc. It can be synthesized by reacting in a mixed solvent under cooling or heating.
  • R, R 2 , R s and R 1S are as described above
  • a base such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, and the like, dichloromethane
  • the reaction is carried out under cooling or heating in an organic solvent such as Tonolen, Athenole, Tetrahydrofuran, Dishkisan, Diisopropylether, Dimethoxetane, Hexane, etc. or in a mixed solvent or without solvent, under cooling or heating.
  • an organic solvent such as Tonolen, Athenole, Tetrahydrofuran, Dishkisan, Diisopropylether, Dimethoxetane, Hexane, etc. or in a mixed solvent or without solvent, under cooling or heating.
  • the reaction is carried out under cooling or heating in an organic solvent, water or a mixed solvent thereof or in a solvent-free condition, and if necessary, then benzene, tonylene and benzene, in the presence of an acid such as hydrochloric acid, acetic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • Xylene, methanol, Data It can be synthesized by reacting under heating in an organic solvent such as knol, a mixed solvent thereof, or no solvent. This method is particularly effective when R 1S is a nitro group.
  • R 1S is a protected amino group or hydroxyl group
  • compound (VIII) is converted to methanol, ethanol, toluene, benzene, xylene in the presence of an acid such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid. It can also be synthesized by reacting in an organic solvent such as above or a mixed solvent thereof under heating.
  • the salt addition compound of compound (I) or the hydrate or solvate of compound (I) obtained in the above step 8 can be synthesized by a conventional method after synthesizing compound (I). Can be synthesized as follows.
  • compound (I) is prepared by subjecting compound (I) to the presence of hydrochloric acid, hydrogen chloride monoether, hydrogen chloride monoethyl acetate, hydrogen chloride-dioxane, or the like, in the presence of chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ethanolone, methanolone, acetone, tonorenene, tetranoine. It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as drofuran, dioxane, hexane or the like, water or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • compound (IV) can be synthesized by the following method, and then synthesized by the method of steps 5 to 8 described above. .
  • Compound (XI) (wherein R, R 3 , R s , R 6 , and X are as described above) is a compound (X) (where R 3 , R 5 , R 6 , R n And Z are as described above) and the compound HO——R (where R and Z are as described above), carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, etc.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dimethinolephonoremamide, acetone, dimethinolesnolefoxide, tetrahydrofuran, dimethoxetane, or a mixture thereof in the presence of a base of Can be.
  • Compound (XII) (wherein, R, R 3, R s , R 6, R “ and X are Ru der as described above) is the compound (XI) (wherein, R, R 3, R 5 , R 6 and X are as described above) in the presence of an acid such as acetic acid, ammonium chloride, or hydrochloric acid with iron, zinc, or the like, an organic solvent such as methanol, ethanol, ether, or tetrahydrofuran, water, or a mixture thereof. It can be synthesized by reacting at room temperature or under heating in a solvent or without solvent.
  • an acid such as acetic acid, ammonium chloride, or hydrochloric acid with iron, zinc, or the like
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, ether, or tetrahydrofuran, water, or a mixture thereof. It can be synthesized by reacting at room temperature or under heating in a solvent or without solvent.
  • Compound (IV) (wherein R, R 3 , R s , R 6 , R], and X are as described above) is compound (XII) (where R, R 3 , R s , R 6 and X are as described above) in the presence of an acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid in sodium nitrite or the like, in an organic solvent such as acetic acid, water or a mixed solvent thereof.
  • an acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid in sodium nitrite or the like
  • organic solvent such as acetic acid, water or a mixed solvent thereof.
  • CuR 4 wherein is the same as above
  • a halogen atom or a cyano group is particularly preferred).
  • the reaction can be carried out by reacting under cooling or heating in an organic solvent, water or a mixed solvent thereof, or no solvent.
  • the compound (V) is synthesized by the following method, Can be synthesized by the method of Steps 6 to 8.
  • Compound (XIV) (wherein R 13 ′ is a hydroxyl group or a mercapto group, and R 3 , R 4 , R s , R 6 and Z are as described above) are compound (XIII) (wherein R 3 , R 4 , R 6 , 13 ′ and Z are as described above) in the presence of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or the like, with sodium nitrite or the like, an organic solvent such as acetic acid, water or a mixture thereof. After reacting in a solvent under cooling or heating, the reaction product is treated with CuR 5 (where R 5 is as described above) in the presence of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sodium cyanide, or the like. In this case, a halogen atom or a cyano group is particularly preferred). It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as water, a mixed solvent thereof or no solvent.
  • Compound (XV I) (wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 13 ′ and Z are as described above) is a compound (XV) (where R 3 , R 4 , R s , R 6 , R 13 'and Z are as described above) in the presence of an acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid with sodium nitrite or the like, an organic solvent such as acetic acid, water or a mixture thereof. After reacting in a solvent under cooling or heating, the reaction product is cooled in the presence of sodium iodide or the like, in an organic solvent such as acetic acid, chloroform, water or a mixed solvent thereof or in a solvent-free state. Alternatively, it can be synthesized by reacting under heating.
  • Compound (XV II) may Ihigo compound (XV I) (wherein, R 3, R 4 , R s , R e , R 13 ′ and Z are as defined above) and compound Ru—Z, —R (where R, R 12 and Z t are as defined above) with potassium carbonate, In the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate, the reaction is carried out under cooling or heating in an organic solvent such as dimethylformamide or acetone, or a mixed solvent thereof, or compound (XVI) and compound HO— A condensing agent obtained by combining Z, —R (wherein R and Z are as described above) with triphenylphosphine, trifluorobutylphosphine, etc., and diisopropyl azodicarboxylate, getyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate,
  • ether, te It can be synthesized by reacting in an organic solvent such as trahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloromethane, benzene, toluene, dimethylformamide or the like, or a mixed solvent thereof under cooling to heating.
  • organic solvent such as trahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloromethane, benzene, toluene, dimethylformamide or the like, or a mixed solvent thereof under cooling to heating.
  • Compound (XV III) (wherein, R, R 3, R 4 , R RN R 6 and X are as described above) is Ihigo compound (XV II) (wherein, R, R 3, R 4 , R 5 , R 6 and X are as described above), if necessary, in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium chloride, and the like.
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium chloride, and the like.
  • the compound can be synthesized by reacting with copper cyanide or the like in an organic solvent such as dimethylformamide, pyridine or toluene, or a mixed solvent thereof at room temperature or under heating.
  • Compound (V) (wherein, R, R 3 , R 4 , R s , R 6 and X are as described above) is compound (XV III) (wherein, R, R 3 , R 4 , R s , R 6 and X are as described above) in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in an organic solvent such as ethylene dali alcohol, ethanol, toluene, xylene or a mixed solvent thereof.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • organic solvent such as ethylene dali alcohol, ethanol, toluene, xylene or a mixed solvent thereof.
  • Compound (I) can also be synthesized by the following method.
  • the compound (XIX) in which R 16 is a hydroxyl group, a mercapto group or —NHR 7 the compound can be synthesized by carrying out this step after protecting with a protecting group by a conventional method in advance.
  • these protective groups can be removed by a conventional method, if necessary, after performing Step 21 described below.
  • Compound (XXI) (wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 R 15 , R, 6 and Z are as described above) are compound (XX) (where R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R H , R, fi and Z are as described above) and the compound (VII) (wherein R, R 2 , R s and R] 5 are as described above), and pyridine, triethylamine, N— In the presence of a base such as methyl morpholine or N-methylbiperidine, an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, tonoleene, ethere ⁇ , tetrahydrofuran, dioxane, diisopropinoleether, dimethoxetane, hexane, water or a mixture thereof. It can be synthesized by reacting under cooling or heating in a mixed solvent or without solvent.
  • a base such as
  • R 6 , R 8 , R, R 16 and Z are as described above) in the presence of a reducing agent such as tin chloride, zinc, iron, sodium dithionite, sodium sulfide or sodium disulfide.
  • a reducing agent such as tin chloride, zinc, iron, sodium dithionite, sodium sulfide or sodium disulfide.
  • the reaction is carried out in a medium, cooled or heated state, and then, if necessary, in the presence of an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, p-toluene-nolefonic acid, or an organic solvent such as benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, or the like. It can be synthesized by reacting the mixture in a mixed solvent or a non-solvent with heating. This method is particularly effective when R 15 is a nitro group.
  • compound (XXI) when R 15 is a protected amino group or hydroxyl group, compound (XXI) can be prepared by reacting compound (XXI) with methanol, ethanol, toluene, benzene or benzene in the presence of an acid such as hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid. It can also be synthesized by reacting in an organic solvent such as xylene or a mixed solvent thereof under heating.
  • Compound (I) (wherein, R, R !, R 2 , R 3 , R 4 , R s , R 6 , X and Y are as described above) is a compound (XXII) (where R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R s , R 6 , R 13 , Y and Z are as described above) and compound R 12 — Zi—R (where R, R 12 and Z, are as described above) and potassium carbonate, sodium carbonate, carbonate
  • a base such as hydrogen sodium or sodium hydride
  • R 13 of compound (XX II) is a hydroxyl group
  • the compound R 12 - Z, - if R 12 in R is combinations are ® ⁇ atom is the presence of a base such as carbonate force Riumu, if necessary Add pyridine, etc., and use
  • compound (I) is compound (XXII) and compound HO—Z! —R (where R and are as described above).
  • It can also be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as chlorophonolem, benzene, tonolene or dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • compound (I) is a compound (XXII) and compound OHC——R, wherein R and are as defined above.
  • compound (I) is a compound (XXII) and compound OHC——R, wherein R and are as defined above.
  • compound (I) is a compound (XXII) and compound OHC——R, wherein R and are as defined above.
  • dimethylformamide, dioxane, toluene, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol or other organic solvent or a mixture thereof and then sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, hydride
  • a reducing agent such as lithium aluminum, trimethylsilane or triethylsilane
  • organic solvent such as methanol, ethanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran, diisopropinoleanolone, dimethoxetane, or tonoleene, or a mixed
  • the salt addition compound of compound (I) or the hydrate or solvate of compound (I) obtained in step 22 can be synthesized by a conventional method after synthesizing compound (I). For example, they can be synthesized as follows.
  • compound (I) is prepared by treating compound (I) in the presence of hydrochloric acid, hydrogen chloride-ether, ethyl chloride-hydrogen monoxide, hydrogen chloride-dioxane, etc., in the presence of chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ethanol, methanol, acetone, toluene, tetrahydrochloride. It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as drofuran, dioxane, hexane or the like, water or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • an organic solvent such as drofuran, dioxane, hexane or the like, water or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • compound (I) can also be synthesized by synthesizing compound (VIII) by the following method and then performing step 8 described above.
  • Compound (XX ′) (wherein R ′′ R 4 , R 5 , R 6 , R 13 , R 14 and Z are as described above) is compound (XIX ′) (wherein R 3 , R 3 4 , R s , R 6 , R 13 and Z are as described above) in the presence of an acid halide such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, etc.
  • an acid halide such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, etc.
  • Form, dimethylformamid It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as solvent, dichloromethane, toluene, pyridine or the like or a mixed solvent thereof.
  • the compound (XX ′) can also be synthesized by, if necessary, protecting R 13 of the compound (XIX ′) with a protecting group by a conventional method and then performing this step. Further, after performing the following step 24, this protecting group can be removed by a conventional method as necessary.
  • the compound (XXI,) (wherein R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 13 , R 15, and Z are as described above) is a compound (XX ′) (formula , R 3 , R 4 , R s , R fi , R 13 , R 14 and Z are as described above) and compound (VII) (where R !, R 2 , R 8 and R 1S are as described above).
  • a base such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, dichloromethane, chloroform, toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxetane, It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as xan, water or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • a base such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, dichloromethane, chloroform, toluene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, dimethoxetane
  • compound (VIII) is compound (XXI ′) and compound HO—Z, —R (where R and Z, Are as described above) and ether, tetrahydrofuran in the presence of a condensing agent obtained by combining triphenylphosphine, tributylphosphine, etc. with diinpropyl azodicarboxylate, getyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, etc. , Dioxane, dichloromethane, chlorophonolem, benzene, tonoleene, dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof, or by reacting the mixture under cooling or heating.
  • the compound (I) (wherein R, R, R 2 , R 3 , RR s , R 6 , X and Y are as described above) is the compound (XX III) (formula Wherein R, R 2 , R 3 , R 4 , R s , R e , R l2 , X and Y are as described above, and a compound R, B (OH) 2 (where R is With a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium or bis (triphenylphosphine) palladium chloride, and a base such as sodium carbonate, triethylamine, sodium hydrogencarbonate or the like.
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium or bis (triphenylphosphine) palladium chloride
  • a base such as sodium carbonate, triethylamine, sodium hydrogencarbonate or the like.
  • the compound (I) in which the substituent at R is, for example, a carbamoyl group or a carbamoyl group substituted with a lower alkyl group is a corresponding compound wherein the substituent at R is a cyano group.
  • Compound (XX IV) (wherein, R, R 2 , R 3 , R 4 , R s , R 6 , X and Y are as described above) is compound (la) (where R !, R 2 , R 3 , R 4 , R s , R 6 , X and Y are the same as described above) in the presence of a base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and an organic solvent such as ethylene glycol, ethanol and toluene. It can be synthesized by reacting in a solvent, water or a mixed solvent thereof under heating.
  • a base such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • organic solvent such as ethylene glycol, ethanol and toluene
  • Compound (I) (where R, R or R 2 , R 3 , R or R s , R 6 , X and Y are as described above) is a compound (XX IV) (where R is in R 2, R 3, R 4 , R s, R 6, X ⁇ Pi Y are as described above) chloride
  • Anmoniumu or NHR 17 R 18 (wherein, R l7 and R 18 are identical or different A straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a hydrogen atom) to 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • Condensation agents such as xylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, carbonyldiimidazole, etc., if necessary, can be used for 1-hydroxybenzotriazole, hydroxysuccinimide, N-hydroxy- Activator such as 5-norbornene 1,2,3-dicarbox
  • the compound (I) in which R s is, for example, a cyano group is obtained by synthesizing the corresponding compound (I) in which R s is a halogen atom by the aforementioned step 8 or step 22, It can also be synthesized by the following method.
  • Compound (I) (wherein, R, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as described above) is a compound (I b) ( In the formula, R, R 1 3 ⁇ 4 R 2 , R 3 , R 4 , R e , R 12 , X and Y are the same as described above, and if necessary, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) ) In the presence of a catalyst such as palladium chloride, zinc cyanide, copper cyanide, etc., in an organic solvent such as dimethylformamide, pyridine, toluene or a mixed solvent thereof at room temperature or under heating.
  • a catalyst such as palladium chloride, zinc cyanide, copper cyanide, etc.
  • step 21 can also be performed on the corresponding compound (XXII) synthesized in step 21 described above.
  • compound (I) is obtained by converting the compound synthesized in this step into the above-described step. It can be synthesized by processing at 22.
  • the salt addition compound of the compound (I) obtained in the above step 26, 28 or 29 can be synthesized by a conventional method after synthesizing the compound (I) if necessary.
  • the compound (I) can be synthesized as follows.
  • compound (I) was prepared by treating compound (I) in the presence of hydrochloric acid, hydrogen chloride-ether, ethyl chloride-ethyl acetate, hydrogen chloride-dioxane, etc., in the presence of chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ethanolanol, methanolol, acetone, tonoren, It can be synthesized by reacting under cooling or heating in an organic solvent such as trahydrofuran, dioxane, hexane or the like, water or a mixed solvent thereof, or no solvent.
  • an organic solvent such as trahydrofuran, dioxane, hexane or the like, water or a mixed solvent thereof, or no solvent.
  • the substituents of the compounds used in the above steps 1 to 29 may be protected with a protecting group by a conventional method or may be subjected to each step after protecting with a protecting group, if necessary.
  • the protecting group may be removed by a conventional method as necessary, or may be removed by a conventional method in the final step.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization or chromatography.
  • Hydrobromic acid 100 ml was added to 4-amino-3-hydroxybenzoic acid (50.0 g), and the mixture was dissolved by heating at 55 ° C. Then, sodium nitrite (22 6 g) in water (50 ml) was added dropwise over 1 hour.
  • reaction solution was mixed with copper (I) bromide (25.8 g) and 48% hydrobromic acid.
  • 50 ml of suspension in black form 200 ml was added under stirring at 40 ° C. over 30 minutes, followed by stirring at 50 ° C. for 3.5 hours.
  • 1N hydrochloric acid 500 ml was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (500 ml), and washed sequentially with water (500 ml) and saturated saline (500 ml). After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (64.8 g) as yellow crystals.
  • the obtained filtrate was added dropwise to a suspension of sodium borohydride (11.Og) in tetrahydrofuran (10 Om 1) over 15 minutes under ice-cooling with stirring over 1.5 minutes. Stirred. Further, after stirring at 4 O 4C for 4 hours, 6 ⁇ hydrochloric acid (30 ml) was added dropwise under ice cooling. After adding water (500 ml) and extracting twice with ethyl acetate (500 ml), the mixture is extracted twice with water (500 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (500 ml), and then with saturated saline (500 ml). Washed sequentially. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off to give 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzylanolenocore (49.4 g) as a yellow oil.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate 82) to give 5-amino-2-methylbenzotrifluoride (9.53 g) as a colorless oil. Obtained.
  • the extract was washed twice with water (100 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) and saturated saline (100 ml) in that order, dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The resulting residue was distilled (6. Om mHg, boiling point: 57) to give 5-bromo-2-methylbenzene as a colorless oil. Zotrifluoride (4.17 g) was obtained.
  • Step 7) N- (4-tert-butyl-l-2-nitrophenole) -14-bromo-13- [2- (trifluoromethyl) benzyloxy] benzamide (VIII) Obtained in Production Example 8 described above. 4 To a solution of 1-tert-butyl-2--2-troaniline (28.6 g) in pyridine (300 ml) was added the compound (55.1 g) obtained in the above step 6) at room temperature with stirring. Stirred for 13 hours. After evaporating the solvent, 3N hydrochloric acid (400 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (800 ml).
  • the organic layer was washed successively with 1 N hydrochloric acid (300 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (300 ml) and saturated saline (300 ml), and dried over sodium sulfate. Further, the solvent was distilled off, and ethyl acetate (80 ml) and hexane (320 ml) were added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected to give the title compound (65.7 g) as yellow crystals.
  • step 2 To a solution of the compound (17.89 g) obtained in step 2) above in ethanol (75 ml) was added 4 N sodium hydroxide (25 ml), and the mixture was heated at 100 ° C for 1 hour. After refluxing, acetic acid (25 ml) was added. After allowing to cool, the mixture was further stirred for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (14.6 g) as white crystals.
  • Oxalyl chloride was added to a mixed solution of the compound (12.Og) obtained in the above step 5) in a mixture of chloroform (120 ml) and dimethylformamide (0.10 ml) at room temperature with stirring. (4.75 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 4 hours, and the solvent was distilled off. Toluene (50 ml) was added to the obtained residue, the insolubles were removed by filtration, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (12.6 g) as white crystals.
  • Step 7) N— (5-tert-butyl-2-hydroxyphenyl) 1-41-chloro mouth 1-3- [2- (trifluoromethyl) pendinoleoxy] benzamide (VIII)
  • pyridine 0.1 80 ml
  • the compound (0.698 g) obtained in the above step 6) was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 5 using the compound obtained in the above step 3), the above-mentioned Example 1 or Example 2 was used.
  • Step 5) to Step 8> above to give the title compound 5-tert-butynole 2- [4-chloro-3- [2- (trifluoromethylinole) phenyloxymethyl] phenyl] benzimidazo Le hydrochloride hydrate was obtained.
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.139 g) was added to a solution of zinc powder (0.785 g) in dimethoxetane (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature with stirring as described above.
  • the dimethoxetane of 4-chloro-3- (promomethyl) benzoyl benzoate (1.67 g) and 2- (trinoleolomethyl) benzinole bromide (1.44 g) obtained in Production Example 4 ( 10 ml)
  • reaction solution was extracted twice with ethanol acetate (40 ml), and the organic layer was extracted twice with water (40 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 ml), and saturated saline (40 ml). It was washed successively and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 9: 1) to give the title compound (1.44 g) as a yellow oil. Obtained.
  • Step: The compound (10.6 g) obtained in 13) was reduced (11.4 g) in a mixed solution of ethanol (100 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and water (25 ml). ) And ammonium chloride (10.9 g), and heat at 100 for 1 hour under reflux. did. After cooling, insolubles were removed by filtration, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate 2: 1) to give the title compound (6.53 g) as an orange solid.
  • Step 7) 1 ⁇ _ (2—1 6 1 "1: —Butoxycarburylamino 5—tert—Butylphenyl) -14-Chloro-N-Methylenol 3 -— [2- (Trifluoromethyl) benzyloxy) benzami De (VIII)
  • Step 8) 6-tert-butyl-2- [4-chloro-3- [2- (trifluoromethyl) benzyloxy] phenyl] -111-methylbenzimidazole hydrochloride monohydrate (I)
  • ethanol 6 ml
  • hydrochloric acid 13 ml
  • the mixture was heated under reflux at 100 ° C. for 1 hour.
  • water 6 ml
  • the mixture was allowed to cool and stirred for 1 hour.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.980 g) as white crystals.
  • Step 7) to Step 8 of Example 3 described above were performed.
  • 6-tert-butynole-l 2- [4-chloro-3- [2- (trifnorelomethinole) benzyloxy] phenyl] benzoxazole
  • Example 1 Using the compound obtained in Step 6 of Example 3 and 4-tert-butyl-2-chloro-6-nitroaniline obtained in Production Example 14 described above, Example 1 or Example By reacting in the same manner as in Steps 7) to 8) of Step 2), the title compound, 6-tert-butynole-1,4-chloro-2- [4-chloro-3- [2- (triphenylenoleomethyl) benzyloxy] phenole, is obtained. A benzimidazo monohydrochloride hydrate was obtained.
  • Zinc cyanide (0.140 g) and tetrakis (tripheninolephosphine) were added to dimethylformamide (1 O ml) of the compound (1.0 g) obtained in Example 2 described above. Palladium (0.115 g) was added, and the mixture was heated under reflux at 160 under an argon atmosphere for 5 hours. After cooling, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (20 ml), and the solvent was distilled off.
  • Step 28 5-tert-Butyl-2-[[4-chloro-3- (2-force rubamoylbenzyloxy) phenyl] benzimidazole hydrochloride 'hydrate
  • the compound obtained in the above step 27) (0. 400 g) in a solution of dimethylformamide (5 ml) in 1-hydroxybenzotriazole (0.130 g), ammonium chloride (0.064 g), 1-ethyl-3- (3 —Dimethylaminopropinole)
  • Carbodiimide hydrochloride (0.168 g) and triethylamine (0.334 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • Step 8) 5-bromo-1- [4-chloro-3- [2- (trifluoromethyl) benzyloxy] phenyl] benzimidazol (XX III)
  • tin (II) chloride dihydrate 18.6 g
  • Step 2 3-Acetoxy-l 4-cyclobenzoyl alkyd
  • XX ' The 3-acetoxy-4-l-chlorobenzoic acid (9.44 g) obtained in Production Example 5 above was obtained.
  • a dichloromethane (50 ml) solution was added a solution of oxalyl chloride (5.23 ml) in dimethylformamide (0.04 OmU), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent was distilled off. l) was added, and the insoluble material was filtered off. The solvent was distilled off to obtain the title compound (10.3 g) as white crystals.
  • Step 2 2) 5-tert-butyl-1-2- [4-chloro-1-3- (2- (trifnorolomethyl) benzylamino] phenyl] benzimidazole hydrochloride 'hydrate (I)
  • Step 2) 4-—Port 3— [5-Funoleo-methyl 2 (tri-Fnoroleolomethyl) benzoyloxy] Ethyl benzoate (IV)
  • a mixture of the compound (43.Og), acetic acid (450m) and reduced iron (16.Og) obtained in the above step 7) was heated under reflux at 13 for 3 hours. After allowing to cool, water (200 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 ml). After the obtained organic layer was washed twice with water (500 ml), the solvent was distilled off.
  • the compound (64) obtained in the above-mentioned step 19) was added at room temperature to a solution of 4-tert-butyl-2-nitroaniline (42.7 g) obtained in Production Example 8 above in pyridine (400 ml). .0 g) was added and stirred for 2 hours. Further, water (800 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain the title compound (73.9 g) as yellow crystals.
  • Test Example 1 LPL activating effect using 3T3-L1 cells
  • 3T3_L1 cells obtained from the Human Science Research Resource Bank were suspended in DMEM-low glucose medium containing 10% fetal bovine serum, and placed in a 96-well plate at 4 ⁇ 10 4 ce 11 s Zwell. (200 // 1 / well). After 2 S, this medium was removed and replaced with a DMEM-high glucose medium containing 10% fetal bovine serum containing or not containing a test compound prepared so that the final dimethylsulfoxide concentration was 0.1% (200 lZwe 11) . On the next day, remove the culture medium, and add phenolic-free DMEM containing low-glucose medium containing 100 ⁇ l of Zinc to a final concentration of 10 UZm and 0.1% bovine serum albumin, respectively.
  • Test example 2 Effect on serum parameters (TG, total cholesterol (TC) and HDL-cholesterol) of normal rats
  • the compound (I) according to the present invention has an excellent LPL activity enhancing action. Therefore, it is expected to be a new type of prophylactic or therapeutic drug for hyperlipidemia or arteriosclerotic disease, which can lower triglyceride in blood, as well as increase HDL-cholesterol.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 289 187 filed in Japan, Japanese Patent Application No. 351645, and Japanese Patent Application No. 2000-304587 filed in Japan. They are all included in the description.

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Description

明細書
L P L活性増強剤
技術分野
本発明は、 2—フエエルベンズイ ミダゾール構造又は 2—フエニルベンゾォキ サゾール構造を有する化合物を有効成分とすろ新規な L P L (リポ蛋白リパー ゼ） 活性増強剤、 特に髙脂血症又は動脈硬化症の治療又は予防薬に関するもので ある。 本発明はまた、 2 _フエエルベンズイ ミダゾール構造又は 2—フヱニルべ ンゾォキサゾール構造を有する新規化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水 和物若しくは溶媒和物に関するものである。
背景技術
従来より、 虚血性心疾患等の動脈硬化性疾患においては、 糖尿病、 高血圧等と ともに高脂血症がその危険因子の一つであるといわれている。 特に、 多くの疫学 的調査から高コレステロ一ル血症と虚血性心疾患との因果関係が明確にされ、 独 立した危険因子としての位置を確立している。 一方で、 高トリグリセライ ド血症 その危険因子であるとする考えもあったが、 独立した危険因子としての性格が 弱いと考えられていた。 これは、 コレステロールの場合、 L D L (低比重リポ蛋 白） という動脈硬化に働く代表的なリポ蛋白があるのに対して、 T G (トリダリ セライ ド） の主要な担い手であるカイロミクロンや V L D L (超低比重リポ蛋 白） には動脈硬化に寄与する証拠がなかったためであると考えられていた。 よつ て、 高脂血症の治療薬としては、 コレステロール低下薬が主流をなしていた。
しかしながら、 最近の疫学的調査等 （Framingham Study： Am. Heart J. , 1 12, 432, 1986； PROCAM Study： Am. J. Cardiol. , 70， 733, 1992； Hel s ink i Heart Study： N. Engl. J. Med. , 317, 1237, 1987) の結果から、 虚血'性心疾患 の発症においては高トリグリセライ ド血症を呈する場合が多いことが明らかとな り、 高トリグリセライ ド血症、 即ち T Gが独立した危険因子の一つとして注目さ れるようになった。 また、 低 H D L (高比重リポ蛋白） 一コレステロールを伴う 場合においては虚血性心疾患発症の危険度がより高いとの報告もなされている。 従って、 高脂血症等の治療又は予防には、 T Gを低下させることは勿論、 H D L ーコレステロールを積極的に上昇させることが重要であると考えられる。
ところで、 生体内における脂質代謝は次のとおりである。 即ち、'食事により摂 取された脂質は小腸で吸収され、 カイロミクロンとしてリンパ管経由で血中に分 泌される。 分泌されたカイロミクロンは毛細血管床に存在する L P L (リポ蛋白 リパーゼ） の働きにより、 その T G部分が遊離脂肪酸に分解されてカイロミクロ ンレムナントとなり、 肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に取 り込まれる。 更に、 肝臓においてその取り込まれたカイロミクロンレムナント及 び /又は遊離脂肪酸等がァシル C o Aシンテタ一ゼ等の酵素によって T G等へと 変換され、 アポリポ蛋白 Bと会合し、 V L D Lを形成し、 細胞外へ分泌される。 分泌された V .L D Lは L P Lの働きにより I D L (中間比重リポ蛋白） となり、 H T G L (肝性リパ一ゼ） により L D Lへと変換し、 末梢組織に分配される。 ま た、 L P Lの働きによってカイロミクロン及び超低比重リポ蛋白が変換される際、 その膜部分 （リン脂質とコレステロールを主成分として含む） は円盤型の原始 H D Lとして遊離される。
このように生体内の脂質代謝において、 血中のリポ蛋白は絶えず酵素による作 用を受けており、 中でも L F Lは血管内皮に結合して血中の中性脂肪リツチなリ ポ蛋白であるカイ口ミクロンゃ V L D Lの T Gの加水分解を支配すると共に、 コ レステロール代謝に重要な原始 H D Lの産生に関与している。
—方、 最近になり、 マウスにおいて L P Lを過剰に発現させた場合、 血中の T Gが減少し、 H D L—コレステロールが上昇するとの報告やコ レステロール値が 低下し、 大動脈の硬化病変の発生が抑制されたとの報告がなされている （J.
Biol. Chem. , 268, 17924-17929, 1993： J. Biol. Chem. , 269， 11417-11424, 1994： Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93， 7242 - 7246, 1996) 。 このことは、 L P Lの活性促進を介した高脂血症の治療の可能性を示す重要な知見と考えられる。 以上のように、 L P Lは脂質代謝において重要な役割を担っており、 L Pしの 活性を増強あるいは促進させることにより、 即ち L P Lの産生若しくは遊離を促 進又は活性化させることにより、 TGを減少させ、 かつ HD L—コレステロール を上昇させることができる。 よって、 L P Lの活性を上昇させることにより、 高 トリグリセライ ド血症及び低 HD L—コレステロール血症を是正すると共に、 動 脈硬化の発生を抑制することが期待される。 従って、 L P L活性を増強ないし促 進する化合物は、 今までにない新しいタイプの高脂血症若しくは動脈硬化性疾患 の予防又は治療薬、 更には高トリグリセライ ド血症やその他 TGが髙値を呈する 疾患 （例えば、 甲状腺機能低下症、 クッシング症候群、 腌炎、 ネフローゼ症候群 等） 、 高コレステロール血症、 肥満症等の治療薬又は予防薬としても期待される。 最近に至り、 このような L P L活性増強作用を有する化合物についての報告が なされている。
例えば、 現代医療， V o l . 28, No. 7, p p. 3 1 - 3 1 7 ( 1 9 96) 及び特開平 3— 6 8 5 92号公報 （EP 40203 3号公報） には、 L P L活性化作用を有する化合物として 4—ジェトキシホスフイノィルメチルー N— (4一ブロモ一 2—シァノフエニル） ベンズアミ ド等のカルボン酸アミ ド誘導体 が開示されている。 しかしながら、 同文献及び同公報には本発明化合物のごとき 構造を有する化合物の開示は勿論、 そ を示唆する旨の記載も見当たらない。 特開平 2— 76880号公報 （US 50554 79号公報及び U S 50860 5 7号公報） には、 LP L活性増強作用をする化合物として 8— t e r t—プチ ノレ一 7, 8—ジヒ ドロ 一 5—メチル一 6 H—ピロ口 [3, 2 - e ] [1 , 2， 4] トリァゾロ [1 , 5— a] ピリ ミジン等が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物は悪液質改善治療剤としての記載のみであり、 また本発明化合物の ごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記载も見当たらな レ、。
また、 本発明のごときべンズイミダゾ一ル構造又はベンゾォキサゾ一ル構造を 有する化合物についても種々報告されている。
例えば、 特開昭 56 - 8 368号公報 (GB 205 39 1 2号公報） 及び G B 20532 1 5号公報には、 脂質 |¾少作用、 例えば血中の TG及びコレステロ一 ルの濃度を低下させる作用を有する化合物として、 2 - (n—ペンタデシル） ベ ンズィ ミダゾールー 5—力ルボン酸メチル等のベンズィミダゾール誘導体が開示 されている。 しかしながら、 同公報化合物はべンズイミダゾール環の 2位に炭素 数 7乃至 2◦個の直鎖若しくは分枝鎖状のアルキル基を、 5位又は 6位に一 CO OR1を有することを特徴とするものであり、 本発明化合物のごとき構造を有す る化合物の開示は勿論、 それが L P Lの活性を促進させる作用を有する旨の記載， 更にはそれらを示唆する旨の記敏も見当たらない。
U S 4 7 1 476 2号公報には、 HDLを増加させ、 LDLを減少させる作用 を有する抗動脈硬化剤としての化合物として 2, 2—ジメチルー 5— [4 - (5 一メチル一 1 H—ベンズイ ミダゾーノレ一 2—ィル） フエノキシ] ペンタン酸メチ ル等のベンズィミダゾ一ルー 2—ィルーフエノキシアル力ン酸が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物はべンズィミダゾール環の 2位にフエノキシ基を有 し、 そのフエノキシ基の酸素原子にアル力ン酸が結合していることを特徴とする ものであり、 本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 それがし P Lの活性を促進させる作用を有する旨の記載、 更にはそれらを示唆する旨の記 載も見当たらない。
特開平 2— 3069 1 6号公報には、 動脈硬化症等の治療及び予防薬に有用な 血小板粘着抑制作用を有する化合物と Lて 2— （2—メ トキシフヱニル） 一 6 _ (トリフノレオロメチノレ） ベンズイミダゾール又は 6—クロ口一 2 _ [2— （3— ピペリジノプロピルォキシ） フエュル] ベンゾチアゾ一ル等のベンズァゾ一ノレ化 合物が開示されている。 しかしながら、 同公報には本発明化合物のごとき構造を 有する化合物の開示は勿論、 それが L P Lの活性を促進させる作用を有する旨の 記載、 更にはそれらを示唆する旨の記载も見当たらない。
更に、 WO 99/ 1 1 62 7号公報 （US 59425 3 2号公報） には、 抗菌 作用を有する化合物として 6—アミジノ一 2— [3— （4—メチルフエノキシ） フエニル] ベンズィミダゾ一ノレ等の 2—置換フエ二ルーベンズィミダゾールが開 示されている。 しかしながら、 同公報化合物はべンズイミダゾ一ル環の 6位に二 トロ基、 アミジノ基又はシァノ基を有することを特徴とするものであり、 本発明 化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見 当たらない。
E P 1 4843 1号公報及び特開昭 60— 1 566 76号公報には、 血圧及び 心筋の収縮性に対する作用を有する化合物として' 2— （2—メ トキシー 4一ベン ジノレオキシ一フエ二ノレ） - 5ーフノレオ口べンズィ ミダゾーノレ等のベンズィ ミダ ゾールが開示されている。 しかしながら、 同公報には本願発明のごとき構造を有 する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
特表平 6— 5 1 0743号公報 （US 544605 9号公報） には、 炎症性及 び 又は免疫アレルギー性疾患の治療等に有用な化合物として 5 _ベンジルォキ シー 2— [ 3—ペンジノレオキシ一 4一 （ 1—ァダマンチル） フエニル] ベンズィ ミダゾール等のベンズイミダゾール誘導体が開示されている。 しかしながら、 同 公報化合物はべンズィミダゾ一ル環に酸素原子を介した置換基を有することを特 徴とするものであり、 本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
特表平 8— 50 1 3 1 8号公報 （US 58 1 465 1号公報） には、 ホスホジ エステラーゼ I V型の選択的阻害作用を有する化合物として 2— [3— [4 - (4ーメ トキシフエ二ル） ブトキシ] 一 4—メ トキシフエュル] 一 1 H—べンズ イ ミダゾールー 5—力ルボン酸及び 2— [3— （ベンジルォキシ） — 4ーメ トキ シフエ二ノレ] — 1 H—べンズイ ミダゾ一ノレ一 5—力ノレボン酸等の力テコ一ノレジ エーテル類が開示されている。 しかしながら、 同公報には本発明化合物のごとき 構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記载も見当たらない。 特開平 8— 1 340 73号公報 （US 55 6 3 1 43号公報） には、 腫瘍壊死 因子を抑制する化合物として 2— [3— （2—インダニルォキシ） 一 4ーメ トキ シフエ二ノレ] 一 1 H—ベンズイミダゾーノレ _ 5—力ノレボン酸等のカテコーノレジ エーテル化合物が開示されている。 しかしながら、 同公報には本発明化合物のご とき構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらなレ、。 B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l C h em i s t r y L e t t e r s, Vo l . 5, No. 1 7， p p . 1 96 9— 1 9 7 2 ( 1 9 9 5) にはホスホジエステラーゼ I V型の選択的阻害作用を有する化合物として 2— [3— （ペンジノレオキシ） 一4—メ トキシフエニル] — 1 H—べンズイ ミダゾー ノレ一 5—力ルボン酸等のカテコールべンズイミダゾールが開示されている。 しか しながら、 同文献には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の閱示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
特開平 8 - 1 09 1 6 9号公報 （E P 6 945 3 5号公報） には、 タキキニン 受容体拮抗物質として有用な化合物として、 WO 9 7Z3 1 635号公報には、 睡眠無呼吸の予防又は治療に有用な化合物として、 WO 9 7ノ3 38 7 3号公報 には、 間質性膀胱炎又は尿道症候群の予防又は治療に有用な化合物として、 US 5 55 2426号公報には、 ）3—アミロイ ドぺプチド関連症状の治療又は予防に 有用な化合物としてそれぞれベンズィミダゾールが開示されている。 しかしなが ら、 これら公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 そ れを示唆する旨の記載も見当たらない。
特開昭 6 1— 65848号公報 (US 49 25 8 53号公報） には、 5—リポ キシゲナ一ゼ阻害作用を有する化合物として 2— (4， 一メ トキシフエニル） ― 4—ヒ ドロキシ一 7—メチノレベンズィ ミダゾーノレ塩酸塩： ェタノ一ル等のベンズ イミダゾ一ル類が開示されている。 しかしながら、 同公報には本発明化合物のご とき構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。 特開昭 5 9— 278マ 5号公報 （US 45828 3 7号公報及び U S 4 6 96 9 3 1号公報） には、 心筋の収縮能に対する効果を有する化合物として 2— (2 ' —メ トキシー 4' 一ペンジノレオキシ一フエ二ノレ） 一べンズイミダゾール等 のイミダゾール誘導体が開示されている。 しかしながら、 同公報には本発明化合 物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当た らない。
特開昭 6 2 - 4 7 1号公報には、 血圧 '心筋収縮に対する作用を有する化合物 として 2— (2 ' ーメ トキシー 4' 一べンジルォキシ一フエニル） 一 5—メチル メルカブトーベンズィ ミダゾール等の 2—ァリ一ルイミダゾール誘導体が開示さ れている。 しかしながら、 同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物 の開示は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
し o i l e c t i o n し z e c h o s l o v. C h e m. C o mmu n. , Vo l . 4 1 , p p. 36 28 - 36 34 (1 9 78) には、 駆虫作用を 有する化合物として 2— [ 5—ブロモー 2— ( 2—クロ口ベンジルォキシ） フエ 二ノレ] ベンズィミダゾ一ル等の 2—フエニルベンズィミダゾーノレが開示されてい る。 しかしながら、 同文献には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示 は勿論、 それを示唆する旨の記載も見当たらない。
WO 98Z50029号公報には、 [4— ( 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 5— ィノレカノレポキシァミン） _ 2 _フエ-ノレベンゾィノレ] メチォニン ト リ.フノレオ口 酢酸塩等の化合物が開示されている。 しかしながら、 同公報化合物はプロテイン イソプレニル トランスフェラーゼ及び腫瘍遺伝子プロテイン R a s若しくは 他の関連するスモール g—プロテインのフアルネシル化又はゲラニルゲラニル 化の阻害剤に関するものであり、 L P L活性増強剤としての有用性についての開 示は勿論、 それを示唆すろ旨の記載も見当たらない。 また、 同公報の特許請求の 範囲には、 例えば、 R, として水素原子及びハロゲン原子が、 R2 として一 一 複素環 （Ln として共有結合が定義されている） 力 S、 R3 として 1乃至 5個のァ ノレコキシ基等の置換基で置換されていてもよいァリール基が、 として水素原 子及びハロゲン原子が、 1^として一 L4一 N(RS)— Ls—、 一 L4—0— Ls—及び — L4— S (O)。—2— Ls—が、 L4及び Ls として欠如 （absent) 及び炭素数 1乃至 1 0個のアルキレン基が、 Zとして共有結合がそれぞれ定義されており、 特に複 素環の具体例としてべンズィミダゾール環及びべンゾォキサゾール環が記載され ているが、 同公報明細書中には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の使用 を裏付ける実施例及びその一般的製造方法の記載は見当たらない。 発明の開示
本発明者等は、 前記のごとく L P Lの活性増強作用を有する化合物、 即ち L P Lの産生若しくは遊離を促進又は活性化させる等の活性增強作用を有する化合物 を提供すべく鋭意検討した結果、 新しいタイプ、 即ちトリグリセライ ドを低下さ せると共に H D L—コレステロールを増加させることのできる新規な高脂血症若 しくは動脈 ¾化症の予防又は治療薬として有用な化合物を見出し、 本発明を完成 するに至った。
即ち、 本発明は、 下記 （1 ) 乃至 （2 8 ) に示す L P L活性化作用を有する化 合物及び医薬に関する。
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
[式中、 Rは
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 炭素 数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基及 び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルカノィル基から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリ一ル基であり、
は
水素原子；
ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 カルボキシ基及ぴ炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボ二 ル基から選ばれる 1乃至 3個の置换基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝状のアルキル基； ァリール基；又は
酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を有する 5 乃至 6員の複素環基であり、
R 2は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 カルボキシ基及び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボ二 ル基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個 の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、
R3、 R 4、 R 5及び R 6は同一又は異なっていてもよく、
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基であり、
Xは
炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
- Z Z , - ；
— Z _ S— Z !— ；又は
一 Z— N R 7— Ζ ,— (ここで、 R7は水素原子、 又は炭素数 1乃至 4個の直鎖又 は分枝状の低級アルキル基であり、 Z及び は同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキレン基、 又は単結合である） で あり、
Yは
- 0 - ；又は - N R 8- (ここで、 R8は水素原子、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分祆状の低級 アルキル基、 又は炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハ口ゲン化低級アルキル 基である） である] で表される化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物 若しくは溶媒和物を有効成分としてなる L P L (リポ蛋白リパーゼ） 活性增強剤。
( 2 ) —般式 （ I ) において、
が
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基及び力ルバモイル基から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいァリ一ル基であり、
R】が
1乃至 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状 のアルギル基；又は
フエ二ノレ基であり、
R 2力
水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
R 3及び R 4が同一又は異なっていてもよく、
水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
が
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分;^状の低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基であり、
R6が 水素原子であり、
Xが
炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
- -Z - ；
一 Z - o— ；
― is一 Ζ [― ；
一 Ζ— S— ；
-ΝΗ- Ζ, ；又は
- Ζ -ΝΗ- (ここで、 Z及び は上記 （1 ) に記載のとおりである） であり Υが
-0- ；又は
— NR8' - (ここで、 R8' は水素原子、 又は炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝 状の低級アルキル基である） である、 上記 （1 ) 記載の L P L活性増強剤。
(3) 一般式 （ I ) で表される化合物が、
一般式 （ I ， ）
Figure imgf000013_0001
(式中、 R、 R,、 R2、 R3、 Rい R5、 R6, X及び Yはそれぞれ上記 （1 ) に記 載のとおりである） で表される化合物である、 上記 （1 ) 記載の L P L活性増強 剤。
(4) 一般式 （ I ' ) において、
尺が
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基及び力ルバモイル基から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよぃァリール基であり、 が
1乃至 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状 のアルキル基；又は
フエニル基であり、
R2が
水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
R3及び R4が同一又は異なっていてもよく、
水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
R5が
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基であり、
R6が
水素原子であり、
Xが
炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
-0- z ,- ；
一 z— o— ；
一 s— z】一 ；
一 Z— S— ；
-NH- Ζ,- ；又は
- Ζ -ΝΗ- (ここで、 Ζ及び Ζ, は上記 （ 1) に記載のとおりである） であり、 Yが
一 o - ；又、は
— NR8' ― (ここで、 R8， は上記 （2) に記載のとおりである） である、 上記
(3) 記載の L P L活性増強剤。
(5) Yが一 NRe' - (ここで、 Rs， は上記 （2) に記載のとおりである） で ある上記 （4) 記載の L P L活性增強剤。
(6) 一般式 （ I ) で表される化合物が、
5— t e r tーブチノレ一 2 _ (4—クロ口 一 3—べンジノレォキシフエ二ノレ） ベン ズィ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—プチノレ一 2— [4—クロ口一 3— （2—クロ口べンジノレオキシ） フエ-ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5— t e r t—ブチノレ一 2— [4—クロ口 一 3— （2—メチルペンジノレオキシ） フエニノレ] べンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2— [4—クロロー 3— （ 2—シァノベンジルォキシ） フエ二ノレ] べンズイ ミダゾ一ノレ ；
5— t e r t—プ'チノレ一 2— [4一クロ口 一 3— （2—カノレバモイ/レペンジノレオ キシ） フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t —ブチノレ一 2— [4—クロロ ー 3— ( 2—メ トキシベンジノレォキ シ） フエ二/レ] ベンズィミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [4一クロ口 一 3— [2— (トリフノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t -ブチノレー 2— [4一クロロ ー 3— [3— （トリ フルォ口メチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4一クロ口 一 3— [4— ( ト リ フノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一ノレ ：
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [4—クロロ ー 3— [ 2 - (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレアミノ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ； 2一 [4—クロ口— [2— (トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ル] — 5—フエニノレベンズイミダゾール ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [4一クロ口一 3— [2—フノレオ口一 6— ( ト リ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一/レ ；
5 - t e r tーブチル一 2— [4一クロロー 3— [ 2— (ト リフノレオ口メチノレ） フエ二/レオキシメチノレ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一 /レ ；
5 - t e r tーブチルー 2— [4—クロ口一 3— [4—フノレオロー 2— (トリフ ノレオロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] べンズイミダゾーノレ ；
2— [4—クロロー 3— [2— (トリ フノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二 ノレ] 一 5—プロピルべンズイミダゾーノレ ；
5—ブチルー 2— [4—クロロー 3— [ 2 - (トリフルォロメチル） ベンジルォ キシ] フエ二ノレ] ベンズィ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2— [4—クロ口 一 3— [2, 4—ジ一 （卜リフルォロ メチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—ブロモ _ 3 _ [2— （トリ フノレオ口メチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2 - [ 4 -フノレオ口一 3— [ 2— (ト リ フノレオ口メチ ノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [4—ブロモ一 3— [4—フルオロー 2— (トリフ ノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾーノレ ；
2 - [4一クロ口一 3— [ 2 - (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ル] ベンズィミダゾ一ノレ ；
2 - [4—クロロー 3— [2— （ト リフノレオロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二 ノレ] 一 5—メチノレベンズィミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—クロ口 _ 3— [2— （ト リ フルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] — 1一メチルベンズイミダゾール；
2 - [4—クロ口一 3— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] 一 5—'ェチノレベンズイミダゾーノレ ；
2— [ 4—クロロー 3— [ 2 - (卜リ ブノレオロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二 ノレ] 一 5 —イ ソプロピ zレベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5— t e r tーブチルー 2― [ 4一クロロー 3— （2—ニ ト口べンジノレオキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5— t c r tーブチル一 2— [ 3— [ 2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキ シ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - ΐ e r tーブチルー 2— 〔 4ーメチルー 3— [ 2 _ (トリ フノレオ口メチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ル ；
5 - t e r t—ブチルー 2— [ 4—ョード一 3— [ 2— (トリ フルォロメチル〉 ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5— t e r tーブチノレ一 2— [ 4一クロロー 3— [ 2— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2— [ 4一シァノー 3— [ 2 - (トリ フルォロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2 _ [ 2—クロロー 5— [ 2— (トリフノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾーノレ ；
6 - t e r tーブチル一 2 - [ 4一クロロー 3— [ 2— （トリフノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] 一 1一メチルベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t ーブチノレ一 2— [ 4—クロロー 3— （ 2 —フノレオ口べンジノレォキ シ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2 - [ 4—クロロー 3— ( 2—ブロモベンジノレオキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
6— t e r tーブチルー 2 - [ 4一クロロー 3— [ 2— （トリフノレオロメチル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾ一ノレ ：
5 - t e r tーブチルー 2— 〔3—クロロー 5— C 2 - (ト リフルォロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ； 5 - t e r t —ブチノレ一 2— [4—クロ口 一 3— [2— ( ト リ フノレオ口メチノレ） フエニルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4一クロ口 一 3— 〔2— [2— (トリ フノレ才ロメ チノレ） フヱ二ノレ] エトキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t —プチル一 2— [4—クロ口一 3— （4—フルォロベンジノレオキ シ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t —プチノレ一 2— [4一クロロー 3— [5—フ zレオ口一 2— （トリ フ ルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t c r t—ブチル一 2 - [4一クロ口 一 3— [ 2 - [2— (トリ フノレオ口メ チル） フエ二ノレ] ェチル] フエニル] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r ΐーブチル一 2 _ [4—クロ口 一 3— [ 2— （トリフルォロメチル） ベンジノレチ才] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
2— [4—クロ口 一 3— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] 一 5 _ ( 1 , 1—ジメチルプロピル） ベンズイ ミダゾール ；
6 - t e r t—ブチノレー 4—クロロー 2— [4—クロロー 3— [ 2 - ( ト リフノレ ォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t -ブチノレ一 2 - [4一クロ口 一 2— [2— (トリフノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル ；
5— t e r t一プチ/レー 2 - [4—クロ口一 3— [4—プロモー 2— （ ト リフノレ ォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フェニ^^] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2 - [2, 4—ジクロ口一 5— 〔2— （トリ フノレオ口メ チル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2 - [ 4—シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2— （トリ フ ノレオロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4一シァノ一 3— [ 5—フルォ口 一 2— （トリ フ ノレオロメチル） ペンジノレアミノ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一 /レ ； 及び
2— [4—シァノ一 3— [5—フノレオ口一 2— (トリ フノレオロメチノレ） ベンジノレ ォキシ] フエニル] — 5— (1 , 1—ジメチルー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズ イミダゾールからなる群より選ばれるものである、 上記 （ 1) 記載の L P L活性 増強剤。
(7) 上記 （1) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物、 その医薬上許容し 得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる高トリグリセライ ド血症治療薬。
(8) 上記 （ 1) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物、 その医薬上許容し 得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる高脂血症予防又は 治療薬。
(9) 上記 （1) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物、 その医薬上許容し 得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる動脈硬化性疾患予 防又は治療薬。
( 10) 一般式 （ I " )
Figure imgf000019_0001
(式中、 R、 R2、 R3、 R R6、 X及び Yは上記 （ 1 ) に記載のとおりであり、 R は
ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 カルボキシ基及び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボ二 ル基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝状のアルキル基；
ァリール基；又は
酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を有する 5 乃至 6員の複素環基であり、
R は ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基である） で表される化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若 しくは溶媒和物。
( 1 1) Yがー NH—である上記 （1 0) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 2) が
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数:！乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基及び力ルバモイル基から 選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換されたフエニル基であり、 1乃至 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状 のアルキル基であり、
R5' 力 s
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；又は
シァノ基であり、
Xが
-ο-ζ,-；
- s - ζ,-；又は
一 NH—Zi— (ここで、 Z,は炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキ レン基、 又は単結合である） である上記 （ 1 1) 記載の化合物、 その医薬上許容 し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 3) R2、 R3及び R6が水素原子であり、 R4が水素原子又はハロゲン原子で あろ ヒ記 （1 2) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しく は溶媒和物。
( 1 4) Rがハロゲン原子、 メチル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基及び二トロ基から選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換され ているフエニル基である上記 （1 3) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又 はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 5) R がイソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1 , 1—ジメチルプロ ピル基又は 1 , 1—ジメチル一 2—ヒ ドロキシェチル基であり、 R5' がハロゲ ン原子、 メチル基又はシァノ基であり、 Rが 2— （トリフルォロメチル） フエ二 ノレ基、 3— （トリフルォロメチル） フエニル基、 4一 （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—フノレオ口一 6— （ト リクノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 4—フノレ オロー 2— ( ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 4—ブロモー 2— ( ト リ フ /レオ ロメチル） フエニル基、 2, 4—ジー （トリ フルォロメチル） フエニル基又は 5 一フルオロー 2— （ト リフルォロメチル） フエニル基である上記 （1 1 ) 記載の 化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 6) Rが 2 _ (トリフルォロメチル） フエニル基、 4—フノレオ口一 2— (ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ基又は 5—フノレ才ロ _ 2— （ ト リ フルォロメチル） フヱニル基である上記 （ 1 5) 記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその 水和物若しくは溶媒和物。
( 1 7) 5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4一クロロー 3— (2—クロ口べンジノレ 才キシ） フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレー 2 - [4—クロ口一 3— （2—メチノレベンジルォキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2— [4—クロロー 3— ( 2—シァノベンジルォキシ） フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5— t e r t—ブチノレー 2— [4—クロ口一 3— （2—力ルバモイノレベンジルォ キシ） フエ二ノレ] ベンズィミダゾール ； 5 - t e r t—ブチルー 2 - [4 _ク ロ 口 _ 3— ( 2—メ トキシペンジノレオキ シ） フエ二ノレ] べンズィ ミダゾーノレ ；
5— t e r t—プチノレ一 2— [ ークロ ロ _ 3— [ 2― ( ト リ フノレオ口メチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ル ；
5 - t e r t—ブチルー 2 - [4一クロロー 3— [ 3— ( ト リ フルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズィ ミダゾール ；
5 - t e r tーブチルー 2 - [4一クロ口一 3— [4— （トリフルォロメチノレ） ベンジズレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ：
5 - t e r tーブチノレ一 2 - [4一クロ口一 3— [2— ( ト リ フルォロメチル） ベンジノレアミノ ] フエニル] ベンズイ ミダゾ ノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2 - [4一クロロー 3— [2—フノレオ口一 6— （トリフ /レオロメチル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2 - [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレオ口メチル） フエ二ルォキシメチノレ] フエ二ノレ] べンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4—ク ロ口一 3— [4—フノレオ口一 2— （ ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一 /レ ；
2— [4—クロロー 3— [2 - (ト リ フルォロメチル） ペンジノレオキシ] フヱニ ノレ] — 5—プロピノレベンズィ ミダゾーノレ ；
5—プチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [2— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンジノレオ キシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—ク ロロー 3— [2， 4—ジー （ ト リ フノレオ口 メチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2 - [4—ブロモ一 3 _ [2— （ ト リ フノレオロメチル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2 - [4—フルオロー 3— [ 2 _ ( ト リ フルォロメチ ノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—ブロモー 3— [4—フノレオロー 2— （ 卜 リ フ ノレオロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズィミダゾ一ノレ ；
2 - [ 4一クロ口一 3— [ 2— (トリ フノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ル] — 5—メチノレベンズィミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [ 4一クロ口一 3— [ 2— ( ト リ フノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] _ 1—メチノレベンズイ ミダゾ一ノレ ；
2 - [ 4一クロロー 3— [ 2— （トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] 一 5 —ェチノレベンズィミダゾーノレ ；
2 - [ 4一クロ口 _ 3— [ 2 - (トリフルォロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] 一 5—ィソプロピノレベンズィ ミダゾール ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [ 4—クロロー 3— ( 2—二 ト 口ペンジノレオキシ） フエニル] ベンズィ ミダゾール ；
5 - t e r t—ブチル一 2 - [ 4—メチノレ一 3— [ 2 - (トリフルォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [ 4—ョードー 3— [ 2 - (トリフルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2― [ 4—クロ口一 3— [ 2— （ ト リ フノレオ口メチル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾ一ノレ ；
5 - t e r t—プチノレ一 2 - [ 4—シァノ一 3— [ 2— (トリフルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5— t e r t—ブチノレー 2— [ 2—クロ口一 5— [ 2— (トリ フノレオ口メチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ；
6 - t e r t—ブチノレー 2— [ 4—クロ口一 3— [ 2— （ト リフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] _ 1ーメチノレベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t —プチノレ一 2 - [ 4—クロロー 3— （2—フノレオ口べンジルォキ シ） フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ル；
5 - t e r t—ブチル一 2 - [ 4—クロロー 3— （2—ブロモベンジノレオキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ； 6 - t e r t一プチ/レー 2 - [4一クロ口一 3— [ 2 - (トリ フノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾ一ノレ ；
5 - t c r t—ブチル一 2— [ 3—クロ口 一 5— [ 2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2— [4—クロ口一 3— [ 2— (ト リフノレオ口メチノレ） フエニノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズィ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2 - [4—クロロー 3— [ 2 - [ 2— （トリフノレオ口メ チル） フエ二/レ] エトキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一ル ；
5 - t e r t—プチノレ一 2— [4一クロ口一 3— （4一フノレオ口ペンジノレオキ シ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2 - [4一クロロー 3— [5—フノレオ口一 2— (卜 リ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [4—クロ口一 3 _ [2— [ 2— （ ト リ フノレオ口メ チル） フエ二ノレ] ェチノレ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4—クロ口一 3— [2— （ ト リ フノレオ口メチノレ） ベンジルチオ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
2— [4—クロ口一 3— [ 2 - (トリフルォロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] — 5— ( 1 , 1—ジメチノレプロピノレ） ベンズイ ミダゾーノレ ；
6 - t e r t -ブチノレ一 4—クロロー 2— [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレ ォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フヱニ ベンズイミダゾーノレ；
5 - t e r ΐ -ブチノレ一 2 - [4—クロ口一 3— [4ーブロモー 2 _ (トリフノレ ォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレー 2— [ 2， 4—ジクロロ一 5— [ 2— (トリフノレオロメ チル） ペンジノレオキシ] ブェニノレ] ベンズイミ.ダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2 - [4—シァノ一 3— [5—フルオロー 2— (トリフ ルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール ；
5 - t e r t—ブチノレー 2 - [4一シァノ一 3— [5—フノレオロー 2— （トリ フ ノレオロメチル） ペンジノレアミノ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；及び
2— [4—シァノ一 3— [5—フノレオ口一 2— (トリフルォロメチル） ベンジル 才キシ] フエニル] _ 5— ( 1 , 1—ジメチル _ 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズ イミダゾールからなる群より選ばれる上記 （ 1 0) 記載の化合物、 その医薬上許 容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 8) 5 - t e r t—プチ/レー 2— [4—ク ロ 口一 3— [4—フノレオ口 _ 2— (トリフノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2— [4—ブロモ一 3— [2— （トリプノレオ口メチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズィミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [ 2― (トリフノレオ口メチノレ） ベンジノレアミノ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5— t e r t —フ'チノレー 2— [4—ク ロ 口一 3— [5—フノレオ口一 2— （ ト リ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4一シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2 _ (ト リ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ノレ；
5 - t e r t—プチノレ一 2— [4—シァノ一 3— [5—フノレオ口一 2— (トリ フ ノレオロメチル） ベンジルァミノ] フエニル] ベンズイ ミダゾーノレ ；及び
2— [4一シァノ一 3— [5—フノレオ口一 2— (トリフノレオロメチノレ） ベンジノレ ォキシ] フエニル] 一 5— （ 1 , 1ージメチノレー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズ イミダゾールからなる群より選ばれる上記 （1 0) 記載の化合物、 その医薬上許 容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
( 1 9) 上記 （1 0) 乃至 （1 8) のいずれかに記載の化合物、 その医薬上許容 し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる医薬組成物。
(2 0) 上記 （1 ) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物の有効量を投与す ることを含む、 L P L活性を増強する方法。
(2 1 ) 上記 （1 ) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に 投与することを含む、 高トリグリセライ ド血症の洽療方法。 (2 2) 上記 （ 1 ) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に 投与することを含む、 高脂血症の予防又は治療方法。
(2 3) 上記 （ 1 ) 乃至 （6) のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に 投^することを含む、 動脈硬化性疾患の予防又は治療方法。
(2 4) L P L活性増強剤を製造するための、 上記 （1) 乃至 （6) のいずれか に記載される化合物の使用。 .
( 2 5 ) 高トリ グリセライ ド血症治療薬を製造するための、 上記 （ 1 ) 乃至
(6) のいずれかに記載される化合物の使用。
(2 6) 高脂血症予防又は治療薬を製造するための、 上記 （ 1 ) 乃至 （6) のい ずれかに記載される化合物の使用。
( 2 7 ) 動脈硬化性疾患予防又は治療薬を製造するための、 上記 （ 1 ) 乃至 (6) のいずれかに記載される化合物の使用。
( 2 8) 上記 （1 ) 乃至 （6) のいずれかに記載の L P L活性増強剤および当該 增強剤が少なく とも高トリグリセライ ド血症、 高脂血症、 および動脈硬化性疾患 のいずれか 1つの治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書 類を含む商業的パッケージ。
発明の詳細な説明
ここで、 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」 とは、 直鎖 であっても分枝状であってもよい炭素原子数 1乃 4個のアルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソ ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基である。
「炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキル基」 とは、 直鎖であっても分 枝状であってもよい炭素原子数 1乃至 6個のアルキル基を意味し、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペン チル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル 基、 1 , 1ージメチルプチル ¾、 へキシル基等である。 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキレン基」 とは、 直鎖であつ ても分枝状であってもよい炭素原子数 1乃至 4個のアルキレン基を意味し、 具体 的にはメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロビレ ン基、 ェチルエチレン基、 ジメチルメチレン基等である。
「炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基」 とは、 直鎖であっても 分枝状であってもよい炭素原子数 1乃至 8個のアルキレン基を意味し、 具体的に はメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 ペンタメチレ ン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメチレン基、 ォクタメチレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基、 ジメチルメチレン基、 ジメチルトリメチレン基等である。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子である。
「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基」 とは、 前 述の炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基に 1乃至 3個の同一又 は異なったハロゲン原子 （前述） が置換したものを意味し、 具体的にはフル才ロ メチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロメ チノレ基、 トリ フルォロメチノレ基、 トリクロロメチノレ基、 クロロェチノレ基、 ジフノレ ォロェチノレ基、 卜 リ フノレオロェチノレ基、 ペンタクロ ロェチノレ基、 ブロモプロピノレ 基、 ジクロロプロピル基、 ト リ フルォロブチル基等である。
「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基」 とは、 前述の炭素 数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基を有するアルコキシ基を意味し、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ.ソプロポキシ基、 ブトキ シ基、 ィソブトキシ基、 s e c 一ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基等である。
「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基で置換されたカルバモ ィル基」 とは、 力ルバモイル基に前述の炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低 級アルキル基が同一又は異なって 1乃至 2個置換したものを意味し、 具体的には メチルカルバモイル基、 ェチノレカノレバモイル基、 プロピルカノレバモイル基、 イソ プロピノレカルバモイノレ基、 ブチノレカノレバモイノレ基、 イ ソブチノレカノレバモイノレ基、 s e c —ブチルカルバモイノレ基、 t e r t —ブチレカノレバモイル基、 ジメチルカ ノレバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 ジイソプ 口ピル力ルバモイル基、 ジブチルカルバモイル基、 ジイソプチルカルバモイル基、 ジー s e c—プチルカルバモイル基、 ジ— t e r t—ブチルカルバモイル基、 N 一ェチル一N—メチルカルバモイル基、 N—メチルー N—プロピルカノレバモイノレ 甚、 N—ェチル一N—プロピル力ルバモイル基等である。
「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルカノィル基」 とは、 直鎖で あっても分枝状であってもよい炭素原子数 2乃至 5個のアルカノィル基を意味し、 具体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 バレリ ル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基等である。
「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基」 とは、 直鎖であっても分枝状であってもよい炭素原子数 2乃至 5個のアルコキシカルボ 二ル基を意味し、 具体的にはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボ二ノレ基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキ シカルボニル基等である。
「ァリール基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエニル基等である。
「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を有す る 5乃至 6員の複素環基」 とは、 酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を有する 5乃至 6員の芳香族又は非芳香族の複素環基を意 味し、 具体的にはォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォ キサゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 ピロリル基、 フ リル基、 チェニル基、 トリアジニル基、 ピラジュル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミ ジニル基、 ピリジル基等の芳香族複素環基等、 及びピロリジニル基、 テトラヒ ド 口フリル基、 テ トラヒ ドロチェニル基、 チアジアジニル基、 モルホリ ノ基、 モル ホリニル基、 ォキサジニル基、 チアジニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 ピペリジノ基、 ビラニル基、 チォピラニル基等の非芳香族複素環基等である。 以下本発明をより具体的に述べるが、 必ずしも下記に限定されるものではなレ、。 Rにおける 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である。
Rにおけるァリール基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の 低級アルキル基」 として、 好ましいのはメチル基又はェチル基であり、 特に好ま しくはメチル基である。
Rにおけるァリール基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の ハロゲン化低級アルキル基」 として、 好ましいのはトリフルォロメチル基である c Rにおけるァリール基の置換基である 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくは フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 特に好ましくはフッ素原子であろ。
. Rにおけるァリ一ル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の 低級アルコキシ基」 としては、 好ましくはメ トキシ基又はエトキシ基であり、 特 に好ましくはメ トキシ基である。
Rにおけるァリール基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基」 としては、 好ましくはメチルカル バモイル基、 ェチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基である。
Rにおけるァリール基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の 低級アルカノィル基」 としては、 好ましくはァセチル基である。
Rにおけるァリール基の 「 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよレ、」 とし ては、 好ましくは 1乃至 2個の置換基で置換されていてもよいことである。
Rにおけるァリール基の置換基としては、 好ましくはメチル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基 又は力ルバモイル基であり、 特に好ましくはトリフルォロメチル基又はフッ素原 子である。
として、 好ましいのは、 フエニル基、 2—クロ口フエニル基、 2—フルォロ フエ二ノレ基、 2—ブロモフエ二ノレ基、 4ーフノレオロフェニル基、 2—メチノレフエ ニル基、 2 —シァノフエニル基、 2 —力ルバモイルフエ二ル基、 2—メ トキシ フエ二ノレ基、 2—ニトロフエ-ノレ基、 2 - (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 3— （ ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 4 一 （ ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ 基、 2—フノレオロー 6— （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 4—フノレオ口一 2 一 （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 , 4—ジー （トリフノレオロメチル） フエニル基、 5—フルオロー 2— (トリフルォロメチル） フエニル基又は 4ーブ 口モー 2— (トリフルォロメチル） フエニル基であり、 特に好ましくは 2— （ト リフルォロメチル） フエニル基、 4—フルオロー 2— （トリフルォロメチル） フエニル基又は 5—フルオロー 2— （トリフルォロメチル） フエニル基である。
1^における 「炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 t e r t—ブチル基又は 1 , 1 —ジメチルプロピル基であり、 特に好ましくはイソプ 口ピル基、 t e r t _ブチル基又は 1 , 1—ジメチルプロピル基である。
R ,におけるアルキル基の置換基である 「ハロゲン原子」 としては、 好ましく はフッ素原子又は塩素原子である。
におけるアルキル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状 の低級アルコキシ基」 としては、 好ましくはメ トキシ基又はエトキシ基である。
におけるアルキル基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状 の低級アルコキシカルボニル基」 としては、 好ましくはメ トキシカルボ二ル基又 はェトキシカノレボニノレ基である。
R ,におけるアルキル基の 「 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい」 と しては、 好ましくは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。
R ,におけるアルキル基の置換基としては、 好ましくは水酸基又はカルボ シ 基である。
における 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である。
における 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複 素原子を有する 5乃至.6員の複素環基」 としては、 好ましくはピリジル基、 チア ゾリル基、 ォキサゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 モルホリノ基、 モ ルホリニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジノ基、 ピペリジル基又はピロリジニル 基である。 R ,としては、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 t e r t—ブチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 . 1—ジメチルー 2—ヒ ドロキシェチル基又はフエニル基であり、 特に好ましくは イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基又は 1 , 1 一ジメチルー 2—ヒ ドロキシェチル基である。
R における 「炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキル基」 としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t e r t一ブチル基又は 1 , 1ージメチルプロピル基であり、 特に好ましくはイソプ 口ピル基、 t e r t _ブチル基又は 1 , 1—ジメチルプロピル基である。
におけるアルキル基の置換基である 「ハロゲン原子」 としては、 好まし くはフッ素原子又は塩素原子である、
におけるアルキル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝 状の低級アルコキシ基」 としては、 好ましくはメ トキシ基又はエトキシ基である。
におけるアルキル Sの置換基である 「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝 状の低級アルコキシカルボニル基」 としては、 好ましくはメ トキシカルボニル基 又はエ トキシカルボニル基である。
R , ' におけるアルキル基の 「 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい」 としては、 好ましくは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。
R におけるアルキル基の置換基としては、 好ましくは水酸基又はカルボキ シ基である。
における 「ァリール基」 としては、 好ましくはフエニル基である。
R , ' における 「酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の 複素原子を有する 5乃至 6員の複素環基」 としては、 好ましくはピリジル基、 チ ァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 モルホリ ノ基、 モルホリニル基、 ピペラジニル基、 ピペリジノ基、 ピペリジル基又はピロリジニ ノレ である。
R としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1 , 1—ジ メチルー 2—ヒ ドロキシェチル基又はフエニル基であり、 特に好ましくはイソプ 口ピル基、 t e r t—ブチル基、 1 , 1—ジメチルプロピル基又は 1 , 1ージメ チル一 2—ヒ ドロキシェチル基である。
R2における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくは塩素原 である。
R2における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」 として は、 好ましくはメチル基又ェチル基である。
R2における低級アルキル基の置換基である 「ハロゲン原子」 としては、 好ま しくはフッ素原子又は塩素原子である。
R2における低級アルキル基の置換基である 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分 枝状の低級アルコキシ基」 としては、 好ましくはメ トキシ基又はエトキシ基であ る。
R2における低級アルキル基の置換基である 「炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分 枝状の低級アルコキシカルボニル基」 としては、 好ましくはメ トキシカルボニル 基又はエトキシカルボニル基である。
R2における低級アルキル基の 「 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよ レ、」 としては、 好ましくは 1個の置換基で置換されていてもよいことである。
R2における低級アルキル基の置換基としては、 好ましくは水酸基又はカルボ キシ基である。
R2としては、 好ましくは水素原子、 塩素原子である。
R3、 R4、 Rs又は R6における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 特に好ましくは塩素原子又は 臭素原子である。
R3、 Rs又は R6における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級ァ ルキル基」 としては、 好ましくはメチル基である。
R3、 R4、 R5又は R6における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲ ン化低級アルキル基」 としては、 好ましくはトリフルォロメチル基である。 R 3、 Rい R s又は R e としては、 好ましくは水素原子、 フッ素原子、 塩素原子， 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ニトロ基又はシァノ基である。
ここで具体的には、 R 3としては、 特に好ましくは水素原子又は塩素原子であ る。 R としては、 特に好ましくは水素原子又は塩素原子である。 R5としては、 特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ニト 口基又はシァノ基であり、 より好ましくは塩素原子、 臭素原子又はシァノ基であ る。 R6としては、 特に好ましくは水素原子である。
R s' における 「ハロゲン原子」 としては、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子， 臭素原子又はョゥ素原子であり、 特に好ましくは塩素原子又は臭素原子である。
R 5' における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」 とし ては、 好ましくはメチル基である。
R 5' における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキ ル基」 としては、 好ましくはトリフルォロメチル基である。
R 5' としては、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メチル基、 ニトロ基又はシァノ基であり、 特に好ましくは塩素原子、 臭素原子又 はシァノ基である。
R 7における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」 として は、 好ましくはメチル基である。
R 7としては、 好ましくは水素原子である。
Z又は における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキレン 基」 としては、 好ましくはメチレン基又はエチレン基である。
Xにおける 「炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基」 としては、 好ましくはエチレン基である。
RBにおける 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」 として は、 好ましくはメチル基である。
R 8における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル 基」 としては、 好ましくはクロロメチル基又はトリフルォロメチル基である。 R8' における 「炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基」 とし ては、 好ましくはメチル基である。
更により具体的に述べるならば、 一般式 （ I ) (又は一般式 （ 1 " ) ) におけ る一X— Rとしては 2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ基、 4一フルォ 口一 2— (トリ フノレオロメチノレ） ベンジノレオキシ基、 5—フノレオロー 2— （トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ基、 2— (トリ フルォロメチル） ベンジルアミ ノ基が、 R】 （又は R ) としては t e r t—ブチル基、 1. 1—ジメチルー 2 —ヒ ドロキシェチル基が、 R2、 R3、 R4及び R6としては水素原子が、 RE (又は R5' ) としては塩素原子、 臭素原子、 シァノ基が、 Yとしては一 NH—が最も 好ましい。
本発明において一般式 （ I ) で表される化合物は公知化合物を含むものであり、 好ましくは一般式 （ 1 ' ) で表される化合物である。 一般式 （ I ) で表される化 合物の内、 一般式 （ Γ' ) で表される化合物は新規化合物である。 従って、 本明 細書において、 単に一般式 （ I ) で示される化合物という場合は、 一般式
( I ' ) ならびに一般式 （ 1 " ) で示される化合物をも包含する。
本発明における 「： L P L活性增強」 とは、 L P Lの活性を増強又は促進させる ことを意味し、 より具体的には L P Lの産生若しくは遊離を促進、 活性化又はそ の活性を持続させることを意味する。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 前述の一般式 （ I ) で示される化合物と無毒性 の塩を形成するものであれば如何なるものであってもよいが、 例えば塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩； ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 プロピオン酸 塩、 シユウ酸塩、 グリコール酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 ヒ ドロ キシマレイン酸塩、 メチルマレイン酸塩、 フマール酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸 塩、 リ ンゴ酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 ケィ皮酸塩、 ァスコルビン酸塩、 サ リチル酸塩、 2—ァセトキシ安息香酸塩、 ニコチン酸塩、 イソニコチン酸塩等の 有機酸塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 p — トルエンスノレホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩 ； ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性ァミノ酸塩 ； ナトリ ウム 塩、 カリ ウム塩等のアルカリ金属塩 ； マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアル力 リ土類金属塩；アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピ リジン塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , Ν ' —ジベンジルェチ レンジアミン塩等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙 げることができる。 また、 場合によっては水和物、 またはアルコール等との溶媒 和物であってもよレヽ。
本発明化合物は、 優れた L P L活性増強作用を有し、 今までにない新しいタイ プの高脂血症若しくは動脈硬化性疾患の予防又は治療薬として期待される。
一般式 U ) で示される本発明化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和 物若しくは溶媒和物を医薬製剤として用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬 理学的許容される担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩 衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他 の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのような ァノレコール、 ポリエチレングリ コーノレ、 グリセロールトリァゼテ一トゼラチン、 ラク トース、 デンプン等のような炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノ リ ン、 ワセリ ン等と混合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点 眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。 また、 本発明化合物は人用医薬としての使用は勿論、 動物用医薬としても使用 可能である。
投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等により変わり得るが、 経口投与の場合、 通常、 成人 1 日あたり化合 物 （ I ) を 1〜： 1 0 0 0 m g、 特に 5 0 m g 〜 8 0 0 m gを投与するのが好まし レ、。
製造方法 本発明の化合物は例えば下記の方法によつて製造することができるが、 本発明 の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではないことは勿論である。
R10が水 »基、メルカブト基、 -NHRT
Figure imgf000036_0001
ω (工程 1)
この工程は、 カルボキシ基に保護基を導入するためのものであり、 必要に応じ て実施すればよく、 その方法は通常用いられるものであれば特に限定されないが 例えば化合物 （ I I I ) [式中、 R10は水酸基、 メルカプト基、 一 NHR7 (ここ で、 1¾7は前述のとおりである） 、 ハロゲン原子又は一 CHOであり、 R„はメチ ル基、 ェチル基又はァリル基等のカルボキシ保護基であり、 R3、 R4、 R Rc及 び Zは前述のとおりである] は、 化合物 （ I I ) (式中、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R,。及び Zは前述のとおりである） を硫酸、 塩酸、 p— トルエンスルホン酸等の 酸存在下、 RuOH (式屮、 Ruは前述のとおりである） と、 必要に応じてベンゼ ン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 室温下乃至加熱下で反応さ せることにより合成することができる。
(工程 2)
この工程は、 R,。が水酸基、 メルカプト基又は一 NHR7である場合に用いら れる工程であり、 即ち、 化合物 （ I V) (式中、 R、 R3、 R4、 R5、 R6、 Ru及 び Xは前述のとおりである） は、 化合物 （ I I I ) [式中、 。が水酸基、 メル カプト基又は一 NHR7 (ここで、 R7は前述のとおりである） であり、 R3、 R4、 Rい R6、 Ru及び Zは前述のとおりである] と化合物 R12— Ζ,— R (式中、 R,2 はハロゲン原子であり、 R及び Z,は前述のとおりである） とを炭酸カリ ウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 '水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ジメ チルホルムアミ ド、 アセトン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させるか、 または特に化合物 （ I I I ) の 。が水酸基 であり、 化合物 R12— — Rの R12がョゥ素原子である組み合わせの場合には、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 必要に応じてピリジン等を加え、 塩化銅、 臭化銅、 ヨウ化銅等の触媒にて、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 ジメチルスルホキシ ド等の有機溶媒、 これらの混合溶媒又は無溶媒中、 室温下乃至加温下で反応させ ることにより合成することができる。
また、 化合物 （ I I I ) の R,。が水酸基又はメルカプト基である場合には、 化 合物 （ I V) は、 化合物 （ I I I ) と化合物 HO— — R (式中、 R及び Z,は 前述のとおりである） とを、 トリ フエ二ノレホスフィン、 トリブチ ホスフィン等 とァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボ ン酸ジシクロへキシル等とを組合せた縮合剤存在下、 エーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ジメ チルホルムアミ ド等の有機溶媒又はこれちの混合溶媒中、.冷却下乃至加温下で反 応させることによつても合成することができる。
更に、 化合物 （ I I I ) の 。がー NHR7である場合には、 化合物 （ I V) は、 ィ匕合物 （ I I I ) と化合物 OHC— — R (式中、 R及び Ztは前述のとお りである） とをジメチノレホルムアミ ド、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルスノレホ キシド、 メタノール、 エタノール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中で反応さ せ、 次いで水素化ホウ素ナトリウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリ ウム、 水素化 ホウ素リチウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリメチルシラン、 トリェチル シラン等の還元剤存在下、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジイ ソプロ ピノレアノレコーノレ、 ジメ トキシェタン、 トルエン等 の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることによつ ても合成することができる。
なお、 上記工程 2は Xが— Z— O— Z,—、 — Z— S— —及び一 Z— NR7— —である化合物 （ I V) を合成する場合に特に有効である。
(工程 3)
この工程は、 。がハロゲン原子である場合に用いられる工程であり、 即ち、 化合物 （ I V) (式中、 R、 R3、 R4、 R5、 R6、 R„及び Xは前述のとおりであ る） は、 化合物 （ I I I ) (式中、 R,。がハロゲン原子であり、 R3、 R4、 R5、 R6、 Ru及び Zは前述のとおりである） と化合物 R13— Z,— R [式中、 R13は水 酸基、 メルカプト基又は一 NHR7 (ここで、 R7は前述のとおりである） であり、 R及ぴ∑1は前述のとおりである] とを炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセ トン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応 させる力 化合物 （ I I I ) と化合物 Rl2— ェ一 （式中、 R、 及び は 前述のとおりである） とをテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム クロライ ド等の触媒存在下、 亜鉛 等にて、 ジメ トキシェタン、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン等の有機溶媒又はこ れらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することがで さる。
(工程 4)
この工程は、 。が一CHOである場合に用いられる工程であり、 即ち、 化合 物 （ I V) (式中、 R、 R3、 R„, R5、 R6、 R„及び Xは前述のとおりである） は、 ィ匕合物 （ I I I ) (式中、 Rl0が一 CHOであり、 R3、 R4、 Rs、 R6、 Ru 及び Zは前述のとおりである） と化合物 R7HN— Z】一 R (式中、 R、 R7及ぴ は前述のとおりである） とをジメチルホルムアミ ド、 ジ キサン、 トルエン、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール等の有機溶媒又はこれらの混合 溶媒中で反応させ、 次いで水素化ホウ素ナトリ ウム、 シアン化水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリメチルシラ ン、 トリェチルシラン等の還元剤存在下、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 ジォキサン、 テ トラヒ 口フラン、 ジインプロピルアルコール、 ジメ トキシエタ ン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応さ せることによつても合成することができる。
なお、 上記工程 4は Xが _Z— NR7— Zt—である化合物 （ I V) を合成する 場合に特に有効である。
(工程 5)
化合物 （V) (式中、 R、 R3、 R4、 Rs、 R6及び Xは前述のとおりである） は、 ィ匕合物 （ I V) (式中、 R、 R3、 R4、 Rs、 Re、 R,，及び Xは前述のとおり である） を水酸化ナトリゥム、 水酸化力リ ゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リ ゥム 等の塩基又は塩酸、 臭化水素酸等の酸存在下、 メタノール、 エタノール、 テ卜ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 エーテノレ、 ジイソプロピノレエ一 テル、 エチレングリコ一ル等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶 媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 6)
ィ匕合物 （V I ) (式中、 R14はハロゲン原子であり、 R、 R3、 R4、 R5、 R6 及び Xは前述のとおりである） は、 化合物 （V) (式中、 R、 R3、 R Rs、 R6及び Xは前述のとおりである） を塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リン等の酸ハライ ド化剤存在下、 クロ口ホルム、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 トルエン、 ピリジン等の有機溶媒又はこ れらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することがで さる。
なお、 Xが— Z— NH— Z,—である化合物 （V) の場合には、 予め常法によ りべンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基等のアミノ保護基で保護した後、 本 工程を行うことにより合成することができる。 また、 このアミノ保護基は、 下記 工程 7を実施した後、 必要に応じて常法により脱離することができる。
(工程 7)
化合物 （V I I I ) (式中、 R15は t e r t—ブトキシカルボニル等のアミノ 保護基で保護されたァミノ基、 水酸基又はニトロ基であり、 R、 R,、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R8及び Xは前述のとおりである） は、 化合物 （V I ) (式中、 R、 R3、 Rい Rs、 RG、 RM及び Xは前述のとおりである） と化合物 （V I I )
(式中、 R,、 R2、 Rs及び R1Sは前述のとおりである） とをピリジン、 トリェチ ルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 N—メチルビペリジン等の塩基存在下、 ジク ロロメタン、 クロ口ホノレム、 トノレェン、 エーテノレ、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ才キ サン、 ジイソプロピルェ一テル、 ジメ トキシェタン、 へキサン等の有機溶媒若し くはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより 合成することができる。
(工程 8)
化合物 （ I ) (式中、 R、 R,, R2、 R3、 R 、 Rs、 R6、 X及び Yは前述のと おりである） は、 化合物 （V I I I ) (式中、 R、 R,、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 Re、 R1S及び Xは前述のとおりである） を塩化スズ、 亜鉛、 鉄、 亜ニチオン酸 ナトリゥム、 硫化ナトリ ゥム、 二硫化ナトリゥム等の還元剤存在下、 必要に応じ て塩化アンモニゥム、 塩酸等にて、 酢酸ェチル、 酢酸、 メタノール、 エタノール、 ェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロピルエーテル、 ジメ ト キシェタン、 トルエン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させ、 必要に応じて'その後、 塩酸、 酢酸、 p— トルエン スルホン酸等の酸存在下、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メタノール、 エタ ノール等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 加温下で反応させ ることにより合成することができる。 なお、 この方法は R1Sがニトロ基である場 合に特に有効である。 又、 特に R1Sが保護されたァミノ基又は水酸基である場合 には化合物 （V I I I ) を塩酸、 p — トルエンスルホン酸、 カンフアスルホン酸 等の酸存在下、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の有 機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 加温下で反応させることによつても合成するこ とができる。
なお、 上記工程 8により得られた化合物 （ I ) の塩付加化合物又は Z及び水和 物若しくは溶媒和物は、 化合物 （ I ) を合成した後、 常法により合成することが できるが、 例えば次のようにして合成することができる。
即ち、 化合物 （ I ) を塩酸、 塩化水素一エーテル、 塩化水素一酢酸ェチル、 塩 化水素—ジォキサン等の存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 エタノーノレ、 メタノーノレ、 アセ トン、 トノレエン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下 乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
また、 R4がハロゲン原子又はシァノ基等である化合物 （ I ) の場合には、 下 記の方法により化合物 （ I V) を合成した後、 前述の工程 5乃至 8の方法により 合成することができる。
Figure imgf000041_0001
(工程 9)
化合物 （X) (式中、 R3、 Rい R6、 R„及び Zは前述のとおりである） は、 化合物 （ I X) (式中、 R3、 Rs、 R6及び Zは前述のとおりである） を前述の 工程 1 と同様の方法により処理することにより合成することができる。
(工程 1 0)
化合物 （X I ) (式中、 R、 R3、 Rs、 R6、 及び Xは前述のとおりであ る） は、 化合物 （X) (式中、 R3、 R5、 R6、 Rn及び Zは前述のとおりであ る） と化合物 HO— — R (式中、 R及び Z,は前述のとおりである） とを炭酸 力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 水素化ナトリゥム等の塩基存 在下、 ジメチノレホノレムアミ ド、 アセ トン、 ジメチノレスノレホキシド、 テトラヒ ドロ フラン、 ジメ トキシェタン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 加温下で反応 させることにより合成することができる。
(工程 1 1 )
化合物 （X I I ) (式中、 R、 R 3, Rs、 R6、 R„及び Xは前述のとおりであ る） は、 化合物 （X I ) (式中、 R、 R3、 R5、 R6、 及び Xは前述のとおり である） を鉄、 亜鉛等にて、 酢酸、 塩化アンモニゥム、 塩酸等の酸存在下、 メタ ノール、 エタノール、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン等の有機溶媒、 水若しくは これらの混合溶媒又は無溶媒中、 室温下乃至加温下で反応させることにより合成 することができる。
(工程 1 2)
化合物 （ I V) (式中、 R、 R3、 Rい Rs、 R6、 R】，及び Xは前述のとおりで ある） は、 化合物 （X I I ) (式中、 R、 R3、 Rs、 R6、 及ぴ Xは前述のと おりである） を塩酸、 臭化水素酸等の酸存在下、 亜硝酸ナトリ ウム等にて、 酢酸. 等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させた後、 この反応物を塩酸、 臭化水素酸、 シアン化ナトリウム、 ヨウ化ナトリウム等の存 在下、 必要に応じて C u R4 (式中、 は前述のとおりであるが、 この場合は特 に好ましくはハロゲン原子又はシァノ基等である） にて、 酢酸、 クロ口ホルム等 の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反 応させることにより合成することができる。
更に、 例えば R3及び R5が共に水素原子以外の基、 特にハロゲン原子又はシァ ノ基等である化合物 （ I ) の場合には、 下記の方法により化合物 （V) を合成し た後、 前述の工程 6乃至 8の方法により合成することができる。
(工程 15)
(工程 18)
Figure imgf000043_0001
(工程 1 3)
化合物 （X I V) (式中、 R13' は水酸基又はメルカプト基であり、 R3、 R4、 Rs、 R6及び Zは前述のとおりである） は、 化合物 （X I I I ) (式中、 R3、 R4、 R6、 13' 及び Zは前述のとおりである） を塩酸、 臭化水素酸等の酸存在 下、 亜硝酸ナトリウム等にて、 酢酸等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させた後、 この反応物を塩酸、 臭化水素酸、 シアン化ナ トリウム等の存在下、 CuR5 (式中、 R5は前述のとおりであるが、 この場合は 特に好ましくはハロゲン原子又はシァノ基等である） にて、 酢酸、 クロ口ホルム 等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で 反応させることにより合成することができる。
(工程 1 4)
化合物 （XV) (式中、 R3、 Rい Rs、 R6、 Rl3' 及び Zは前述のとおりであ る） は、 ィ匕合物 （X I V) (式中、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R13' 及び Zは前述のと おりである） を鉄、 亜鉛等にて、 酢酸、 塩化アンモニゥム、 塩酸等の酸存在下、 メタノ一ル、 ェタノ一ル、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン等の有機溶媒、 水若し くはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 室温下乃至加温下で反応させることにより 合成することができる。
(工程 1 5)
化合物 （XV I ) (式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R13' 及び Zは前述のとおりで ある） は、 化合物 （XV) (式中、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R13' 及び Zは前述のと おりである） を塩酸、 臭化水素酸等の酸存在下、 亜硝酸ナトリ ウム等にて、 酢酸 等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させた後、 この反応物をヨウ化ナトリウム等の存在下、 酢酸、 クロ口ホルム等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させること により合成することができる。
(工程 1 6)
化合物 （XV I I ) (式中、 R、 R3、 R,¾ R5、 R6及び Xは前述のとおりで ある） は、 ィヒ合物 （XV I ) (式中、 R3、 R4、 Rs、 Re、 R13' 及び Zは前述の とおりである） と化合物 Ru— Z,— R (式中、 R、 R12及び Ztは前述のとおり である） とを炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基存在 下、 ジメチルホルムアミ ド、 アセ トン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷 却下乃至加温下で反応させるか、 化合物 （XV I ) と化合物 HO— Z,— R (式 中、 R及び Z,は前述のとおりである） とをトリフエニルホスフィン、 トリブチ ルホスフィン等とァゾジカルボン酸ジィソプロピル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジシクロへキシル等とを組合せた縮合剤存在下、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホノレム、 ベンゼン、 卜 ルェン、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃 至加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 1 7)
化合物 （XV I I I ) (式中、 R、 R3、 R4、 RRN R6及び Xは前述のとおり である） は、 ィヒ合物 （XV I I ) (式中、 R、 R3、 R4、 R5、 R6及び Xは前述 のとおりである） を、 必要に応じてテトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラ ジゥム、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム クロライ ド等の触媒存在 下、 シアン化亜鉛、 シアン化銅等にて、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 トル ェン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 室温下乃至加温下で反応させること により合成することができる。
(工程 1 8)
化合物 （V) (式中、. R、 R3、 R4、 Rs、 R6及び Xは前述のとおりである） は、 化合物 （XV I I I ) (式中、 R、 R3、 R4、 Rs、 R6及び Xは前述のとお りである） を水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム等の塩基存在下、 エチレンダリ コール、 エタノール、 トルエン、 キシレン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 室温下乃至加温下で反応させることにより合成すろことができる。
また、 化合物 （ I ) は、 以下の方法によっても合成することができる。
Figure imgf000046_0001
CXXD
Figure imgf000046_0002
(xxiO
(工程 1 9)
化合物 （XX) [式中、 R16は水酸基、 メルカプト基、 _NHR7 (ここで、 R7は前述のとおりである） 又はニトロ基であり、 R3、 R4、 Rs、 Rc、 RM及び Zは前述のとおりである] は、 化合物 （X I X) (式中、 R3、 R„ Rs、 R6、 R16及び Zは前述のとおりである） を塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ン等の酸ハライ ド化剤存在下、 クロ口ホルム、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 トルエン； ピリジン等の有機溶媒又はこ れらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することがで きる。
なお、 R16が水酸基、 メルカプト基又は— NHR7である化合物 （X I X) の 場合には、 予め常法により保護基で保護した後、 本工程を行うことにより合成す ることができる。 また、 これらの保護基は、 後述の工程 2 1を実施した後、 必要 に応じて常法により脱離することができる。
(工程 20)
化合物 （XX I ) (式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8 R15、 R，6及び Zは前述のとおりである） は、 化合物 （XX) (式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 RH, R,fi及び Zは前述のとおりである） と化合物 （V I I ) (式中、 R,、 R2、 Rs及 び R】5は前述のとおりである） とをピリジン、 卜リエチルァミン、 N—メチルモ ルホリ ン、 N—メチルビペリジン等の塩基存在下、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 トノレエン、 エーテ^^、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジイ ソプロピノレ エーテル、 ジメ トキシェタン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合 溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することがで さる。
(工程 2 1)
化合物 （XX I I ) (式中、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 13、 Y及び Zは 前述のとおりである） は、 化合物 （XX I ) (式中、 R,、 R2、 R3, R4、 R5、
R6、 R8、 R,い R16及び Zは前述のとおりである） を塩化スズ、 亜鉛、 鉄、 亜二 チオン酸ナトリウム、 硫化ナトリウム、 二硫化ナトリウム等の還元剤存在下、 必 要に応じて塩化アンモニゥム、 塩酸等にて、 酢酸ェチル、 酢酸、 メタノール、 ェ タノール、 エーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロピルェ一テ ル、 ジメ トキシェタン、 トルエン等の有機溶媒、 水又はこれらの混合溶媒中、 冷 却下乃至加温下で反応させ、 必要に応じてその後、 塩酸、 酢酸、 p—トルエン ノレホン酸等の酸存在下、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノーノレ、 ェタノ一 ル等の有機溶媒若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 加温下で反応させるこ とにより合成することができる。 なお、 この方法は R15がニトロ基である場合に 特に有効である。 又、 特に R15が保護されだァミノ基又は水酸基である場合には 化合物 （XX I ) を塩酸、 p—トルエンスルホン酸、 カンフアスルホン酸等の酸 存在下、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 ベンゼン、 キシレン等の有機溶媒 ' 又はこれらの混合溶媒中、 加温下で反応させることによつても合成することがで きる。
(工程 22)
化合物 （ I ) (式中、 R、 R!、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 X及び Yは前述のと おりである） は、 ィ匕合物 （XX I I ) (式中、 R1 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 Rl3、 Y及び Zは前述のとおりである） と化合物 R12— Zi— R (式中、 R、 R12 及び Z,は前述のとおりである） とを炭酸カリゥム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素 ナトリゥム、 水素化ナトリ ゥム等の塩基存在下、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセト ン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応さ せる力、、 又は特に化合物 （XX I I ) の R13が水酸基であり、 化合物 R12— Z,— Rの R12がョゥ素原子である組み合わせの場合には、 炭酸力リゥム等の塩基存在 下、 必要に応じてピリジン等を加え、 塩化銅、 臭化銅、 ヨウ化銅等の触媒にて、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 ジメチルスルホキシド等の有機溶媒、 これら の混合溶媒又は無溶媒中、 室温下乃至加温下で反応させることにより合成するこ とができる。 '
また、 化合物 （XX I I ) の R13が水酸基又はメルカプト基である場合には、 化合物 （ I ) は化合物 （XX I I ) と化合物 HO— Z!— R (式中、 R及び は 前述のとおりである） とをトリフエニルホスフィ ン、 トリプチルホスフィン等と ァゾジカルボン酸ジィソプロピル、 ァゾジカルボン酸ジェチル又はァゾジカルボ ン酸ジシクロへキシル等とを組合せた縮合剤存在下、 エーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジ才キサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 卜ノレェン又はジ メチルホルムアミ ド等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で 反応させることによつても合成することができる。
更に、 化合物 （XX I I ) の R13が— NHR7である場合には、 化合物 （ I ) は、 化合物 （XX I I ) と化合物 OHC— — R (式中、 R及び は前述のと おりである） とをジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチルスル ホキシド、 メタノール、 エタノール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中で反応 させ、 次いで水素化ホウ素ナトリウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、 水素化リチウムアルミユウム、 トリメチルシラン又はトリェ チルシラン等の還元剤存在下、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジイソプロピノレアノレコ一ノレ、 ジメ トキシェタン又はトノレエ ン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることに よっても合成することができる。
なお、 上記工程 2 2により得られた化合物 （ I ) の塩付加化合物又は Z及ぴ水 和物若しくは溶媒和物は、 化合物 （ I ) を合成した後、 常法により合成すること ができるが、 例えば次のようにして合成することができる。
即ち、 化合物 （ I ) を塩酸、 塩化水素一エーテル、 塩化水素一齚酸ェチル、 塩 化水素一ジォキサン等の存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 エタノール、 メタノール、 アセ トン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下 乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
更に、 化合物 （ I ) は以下の方法により、 化合物 （V I I I ) を合成後、 前述 の工程 8を行うことによつても合成することができる。
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
(工程 23)
化合物 （XX' ) (式中、 R" R4、 R5、 R6、 R13、 R14及び Zは前述のとお りである） は、 化合物 （X I X' ) (式中、 R3、 R4、 Rs、 R6、 R13及び Zは前 述のとおりである） を塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン等の酸ハライ ド化剤存在下、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 トルエン、 ピリジン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
なお、 化合物 （XX' ) は、 化合物 （X I X' ) における R13を必要に応じて、 予め常法により保護基で保護した後、 本工程を行うことによっても合成すること ができる。 また、 この保護基は、 下記工程 24を実施した後、 必要に応じて常法 により脱離することができる。
(工程 24)
化合物 （XX I， ） （式中、 Rい R2、 R3、 R5、 R6、 Rい R 13、 R 15及 び Zは前述のとおりである） は、 化合物 （XX' ) (式屮、 R3、 R4、 Rs、 Rfi、 R13、 R14及び Zは前述のとおりである） と化合物 （V I I ) (式中、 R!、 R2、 R8及び R1Sは前述のとおりである） とをピリジン、 トリェチルァミン、 N—メ チルモルホリ ン、 N—メチルビペリジン等の塩基存在下、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 トルエン、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジイソプロ ピルエーテル、 ジメ トキシェタン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの 混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成すること ができる。
(工程 25)
化合物 （V I I I ) (式中、 R、 Rい R2、 R3、 Rい Rs、 R6、 R8、 R】5及び Xは前述のとおりである） は、 化合物 （XX I， ) (式中、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 R13、 R15及び Zは前述のとおりである） と化合物 RI2— Z,— R (式中、 R、 R，2及び は前述のとおりである） とを炭酸カリウム、 炭酸ナ 卜 リウム、 炭酸水素ナトリウム、 水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ジメチルホル ムアミ ド、 アセ トン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの浪合溶媒中、 冷却下乃 至加温下で反応させるか、 または特に化合物 （XX I ' ) の R,3が水酸基であり、 ィ匕合物 R12— Ζ,— Rの R12がヨウ素原子である組み合わせの場合には、 炭酸カリ ゥム等の塩基存在下、 必要に応じてピリジン等を加え、 塩化銅、 臭化銅、 ヨウ化 銅等の触媒にて、 ジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 ジメチルスルホキシド等の 有機溶媒、 これらの混合溶媒又は無溶媒中、 室温下乃至加温"下で反応させること により合成することができる。
また、 化合物 （XX I， ) の R13が水酸基又はメルカプト基である場合には、 化合物 （V I I I ) は、 化合物 （XX I ' ) と化合物 HO— Z,— R (式中、 R 及び Z,は前述のとおりである） とを 卜リフエニルホスフィン、 トリブチルホス フィン等とァゾジカルボン酸ジインプロピル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾ ジカルボン酸ジシクロへキシル等とを組合せた縮合剤存在下、 エーテル、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ベンゼン、 トノレエ ン、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒屮、 冷却下乃至加 温下で反応させることによっても合成することができる。
更に、 化合物 （XX I ' ) の R13が一 NHR7である場合には、 '化合物 （V I I I ) は、 化合物 （XX I ' ) と化合物 OHC— Zt— R (式中、 R及び Ztは前 述のとおりである） とをジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 トルエン、 ジメチ ルスルホキシド、 メタノール、 エタノール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中 で反応させ、 次いで水素化ホウ素ナトリウム、 シアン化水素化ホウ素ナトリ ウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリメチルシラン、 トリ ェチルシラン等の還元剤存在下、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 ジォキサ ン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジイソプロピルアルコ一ル、 ジメ トキシェタン、 トル ェン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させること によっても合成することができる。
ところで、 一般式 （ I ) 中、 R,が例えばァリール基又は複素環基である化合 物 （ I ) については、 前述の工程 8又は工程 2 2で得られた化合物を以下のとお り反応させることによつても合成することができる。
Figure imgf000052_0001
(xxnD ω
(工程 26)
ィ匕合物 （ I ) (式中、 R、 Rい R2、 R3、 R Rs、 R6、 X及び Yは前述のと おりである） は、 ィヒ合物 （XX I I I ) (式中、 R、 R2、 R3、 R4、 Rs、 Re、 Rl2、 X及び Yは前述のとおりである） と化合物 R,B (OH) 2 (式中、 R,は前 述のとおりである） とをテ 卜ラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム、 ビ ス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム ク ロライ ド等の触媒にて、 炭酸ナ ト リウム、 トリェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等の有機溶媒、 水又はこれらの混 合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成することができる。 また、 一般式 （ I ) 中、 Rにおける置換基が例えば力ルバモイル基又は低級ァ ルキル基で置換された力ルバモイル基である化合物 （ I ) は、 Rにおける置換基 がシァノ基である対応する化合物 （ I ) を前述の工程 8又は工程 2 2により合成 した後、 以下の方法によっても合成することができる （尚、 便宜上、 化合物 （ I a ) 及び化合物 （XX I V) においては Rをフエニル基として示す） 。
Figure imgf000053_0001
0)
(工程 2 7)
化合物 （XX I V) (式中、 R,、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 X及び Yは前述の とおりである） は、 化合物 （ l a) (式中、 R!、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 X及 び Yは前述のとおりである） を水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ウム等の塩基存在 下、 エチレングリコール、 エタノール、 トルエン等の有機溶媒、 水又はこれらの 混合溶媒中、 加温下で反応させることにより合成することができる。
(工程 28)
化合物 （ I ) (式中、 R、 Rい R2、 R3、 Rい Rs、 R6、 X及び Yは前述のと おりである） は、 化合物 （XX I V) (式中、 R】、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 X 及ぴ Yは前述のとおりである） と塩化アンモニゥム又は NHR17R18 (式中、 Rl7 及び R18は同一又は異なっていてもよい、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の 低級アルキル基、 又は水素原子である） 等とを 1ーェチルー 3— (3—ジメチル アミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 カルボニルジイミダゾ一ル等の縮合剤にて、 必要 に応じて 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾ—ル、 ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 N— ヒ ドロキシ— 5—ノルボルネン一 2， 3—ジカルボン酸イミ ド等の活性化剤存在 下、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ァセ トニ トリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルスルホキシド、 四塩化炭素、 トルエン等の有機溶 媒又はこれらの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する ことができる。 なお、 必要に応じてこの反応はトリエチルァミン、 N—メチルモ ルホリ ン、 4ージメチルァミノピリジン等の塩基存在下で行ってもよい。
更に、 一般式 （ I ) 中、 Rsが例えばシァノ基である化合物 （ I ) は、 Rsがハ ロゲン原子である対応する化合物 （ I ) を前述の工程 8又は工程 22により合成 した後、 以下の方法によっても合成することができる。
Figure imgf000054_0001
(lb) ω
(工程 29)
化合物 （ I ) (式中、 R、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X及び Yは前述のと おりである） は、 ィ匕合物 （ I b) (式中、 R、 R1¾ R2、 R3、 R4、 Re、 R12、 X及び Yは前述のとおりである） を、 必要に応じてテトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウムクロライ ド 等の触媒存在下、 シアン化亜鉛、 シアン化銅等にて、 ジメチルホルムアミ ド、 ピ リジン、 トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、 室温下乃至加温下で反 応させることにより合成することができる。 なお、 この工程は前述の工程 2 1に より合成された対応する化合物 （XX I I ) に対して行うこともでき、 その場合, 化合物 （ I ) は、 この工程により合成された化合物を前述の工程 22で処理する ことにより合成することができる。
なお、 上記工程 26、 28又は 29により得られた化合物 （ I ) の塩付加化合 物又は 及び水和物若しくは溶媒和物は、 必要に応じ化合物 （ I ) を合成した後， 常法により合成することができるが、 例えば次のようにして合成することができ る。
即ち、 化合物 （ I ) を塩酸、 塩化水素一エーテル、 塩化水素一酢酸ェチル、 塩 化水素一ジォキサン等の存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 エタノーノレ、 メ タノーノレ、 アセ トン、 トノレエン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 へキサン等の有機溶媒、 水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、 冷却下 乃至加温下で反応させることにより合成することができる。
また、 上記工程 1乃至 29において用いられる化合物の置換基等は、 必要に応 じて常法により保護基で保護されたもの又は保護基で保護した後に各工程を行つ てもよく、 更にそれら保護基は必要に応じてその都度常法により脱離してもよく 又は最終工程で常法により脱離してもよい。
このようにして得られた化合物 （ I ) は公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶析、 再結晶又はクロマトグラフィー等により、 単離精製 することができる。
発明の実施の形態
次に製造例、 実施例及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明 はこれに何ら限定されるものではない。 尚、 実施例に記載される各工程の番号な らびに各化合物の後に記載される記号は、 上述の製造方法の説明に用いられた各 番号ならびに各記号にそれぞれ対応している。
実施例
製造例 1
4ーブロモー 3—ヒ ドロキシ安息香酸の合成
4—アミノー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （50. 0 g ) に 48 %臭化水素酸 （ 1 00m l ) を加え、 5 5 °Cで加熱溶解した後、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （2 2. 6 g) の水 （50m l ) 溶液を 1時間かけて滴下した。
次いで、 この反応溶液を臭化銅 （ I ) (2 5. 8 g) 及び 4 8%臭化水素酸 (50m l ) のクロ口ホルム （200m l ) 懸濁液に、 攪拌下、 40°Cで 30分 かけて加えた後、 50てで 3. 5時間攪拌した。 放冷後、 1 N塩酸 （500 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （500m l ) で 2回抽出し、 水 （500m l ) 、 飽和 食塩水 （500m l ) で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留 去することにより黄色結晶の表題化合物 （64. 8 g) を得た。
製造例 2
2 _クロロ ー 5—ヒ ドロキシ安息香酸の合成
1 ) 4—クロロ ー m—クレゾ一ノレ （1 0. O g) の'アセ トン （ 1 00m l ) 溶 液に炭酸力リ ウム （ 1 9. 4 g) 及びョゥ化メチル （6. 55m l ) を加え、 室 温中、 終夜攪拌した。 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した後、 水 （50m l ) を加 え、 ェ一テル （50m l ) で 2回抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒 を留去することにより無色油状物の 4一クロ口一 3—メチルァニン一ル （ 1 0. 7 g) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた化合物 （ 1 0. 7 g) の水 （200m l ) 溶液にテト ラブチルアンモニゥム ブロマイ ド （ 1. 1 3 g ) 及び過マンガン酸カリ ウム
(2 1. 5 g) を加え、 1 1 0°Cで終夜加熱還流した。 放冷後、 不溶物をセライ トで濾去し、 熱水 （50m l ) で 2回洗浄した。 得られた水層をエーテル （ 1 0 Om l ) で 2回洗浄し、 濃塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取することにより 白色結晶の 2—クロ口 _ 5—メ トキシ安息香酸 （2. 06 g) を得た。
3) 上記 2) で得られた化合物 （2. 0 6 g) 及び 48%臭化水素酸 （2 1.
Om l ) の酢酸 （1 0m l ) 溶液を 1 30°Cで 2 1時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去することにより粗生成物の表題化合物を得た。
製造例 3
4—クロ口— 3—メルカプト安息香酸の合成
1) 60%水素化ナトリウム （0. 880 g) のジメチルホルムアミ ド （20 m l ) 溶液に、 室温中攪拌下、 4—クロ口一 3—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル （3. 9 9 g) を少しずつ加え、 30分攪拌した。 更にこの反応溶液にジメチルチオ力 ルバモイル クロライ ド （2. 7 1 g) を加え、 80 で 3時問攪拌した。 放冷 後、 1 N塩酸 （6 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （6 0m l ) で 2回抽出し、 水 (20m l ) で 2回、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5m l ) で 2回、 次いで飽 和食塩水 （20m l ) で順次洗浄した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク口マ トグラフィー （展開溶媒 ；へキサン ： 酢酸ェチル = 8 5 : 1 5) で精製することにより無色油状物の 4 ^クロロー 3— （ジメチルァミノ） チ ォカルボニルォキシ安息香酸ェチル （4. 1 1 g) を得た。 .
2 ) 上記 1 ) で得られた化合物 （4. 1 1 g) のフエ二ルェ一テル （5m l ) 溶液を、 アルゴン雰囲気下、 220でで 4時間加熟攪拌した。 放冷後、 反応溶液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン〜へキサン：酢酸 ェチル = 8 ： 2) で精製することにより無色油状物の 4—クロロー 3— （ジメチ ルァミノ） カルボ二ルチオキシ安息香酸ェチル （3. 60 g) を得た。
3) 上記 2) で得られた化合物 （3. 2 5 g) のエタノール （30m l ) 溶液 に水酸化カリウム （2. 04 g) を加え、 50°Cで 2時間加熱携拌した。 攪拌後、 酢酸 （5. 80m 1 ) 及び水 （60m 1 ) を順次滴下し、 室温中、 1時間攪拌し た。 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （1. 45 g) を 得た。
製造例 4
4一クロロー 3— （ブロモメチル） 安息香酸ェチルの合成
1) 4一クロ口一 3—メチノレ安息香酸 （1 1. 9 g ) のエタノール （ 1 00m 1 ) 溶液に濃硫酸 （2. 00m l ) を加え、 4時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒 を留去し、 その残渣に水 （50m l ) を加え、 エーテル （80m l ) で 2回抽出 した。 有機層を水 （50m l ) で 2回、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （50m l ) で 2回、 次いで飽和食塩水 （50m l ) で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を留去することにより無色油状物の 4一クロ口一 3—メチル安息香 酸ェチル （ 1 2. 4 g) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （5. 9 5 g) の四塩化炭素 （60m l ) 溶液 に N—ブロモスクシンイミ ド （5. 8 7 g) を加え、 加熱還流下、 更に 2, 2 ' ーァゾビスイソプチロニトリル （20mg) を 5分おきに 5回加えた。 放冷後、 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 9 8 : 2) で精製することにより 無色油状物の表題化合物 （5. 8 7 g) を得た。
製造例 5
3ーァセトキシ一 4—クロ口安息香酸の合成
4一クロロ ー 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （ 1 7. 3 g) の酢酸 （20m l ) 溶液 に無水酢酸 （ 1 8. 9 m l ) 及び酢酸ナトリ ウム （4. 1 0 g) を加え、 1 3 0 で終夜加熱還流した。 水 （60m l ) を加えた後、 '放冷し、 更に 1時問攪拌 した。 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （20. 5 g) を得た。
製造例 6
4ーフノレオ口 一 2— (トリフルォロメチル） ベンジノレ ブロマイ ドの合成 1 ) 4一フルオロー 2— (トリフルォロメチル） 安息香酸 （55. 0 g) 及び トリェチルァミン （40. Om l ) のテ トラヒ ドロフラン （400m l ) 溶液に、 氷冷下、 クロ口ギ酸ェチル (2 7. 7m l ) のテ トラヒ ドロフラン （ 1 00 m 1 ) 溶液を 20分かけて滴下した。 氷冷下、 3時間攪拌し、 析出した結晶を濾去 した。 得られた濾液を水素化ホウ素ナトリウム （1 1. O g) のテトラヒ ドロフ ラン （ 1 0 Om 1 ) 懸濁液に、 氷.冷中攪拌下、 1 5分かけて滴下し、 1. 5時間 攪拌した。 更に、 4 O^Cで 4時間攪拌した後、 氷冷下、 6Ν塩酸 （30m l ) を 滴下した。 水 （500m l ) を加え、 酢酸ェチル （500 m l ) で 2回抽出した 後、 水 （500m l ) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水 （500m l ) で 2回、 次 いで飽和食塩水 （500m l ) で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を留去することにより黄色油状物の 4一フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンジルァノレコーノレ （49. 4 g) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （42. 7 g) のトルエン （80m l ) 溶液に、 氷冷中窒素雰囲気下、 三臭化リン （8. 3 0m l ) を 1時問かけて滴下し、 3 0 分攪拌した。 更に室温で 1. 5時間攪拌した後、 氷冷下、 飽和炭酸水秦ナトリウ ム水 （400 m l ) を徐々に加え、 エーテル （3 0 0m l ) で 2回抽出した。 飽 和炭酸水素ナトリウム水 （200m l ) 、 飽和食塩水 （2 0 0tn l ) で順次洗浄 し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を蒸留.（2 7 mmH gで沸点 8 4— 8 5 ） することにより無色油状物 （3 8. 0 g) を得た。 製造例 7
5—ブロモ一 2— (ブロモメチル） ベンゾトリ フノレオライ ドの合成
1 ) 2—メチルベンゾトリフルオライ ド （ 1 9. 0 g) 及び濃硫酸 （ 1 0 Om 1 ) の混合物に、 一 1 6°Cで 7 0 %硝酸 （ 7. 9 0m l ) を 1時間かけて滴下し た。 更に 1時間攪拌した後、 この反応溶液を氷 （7 0 0 g) に注ぎ込んだ。 1時 間携拌した後、 ェ一テル （ 1 0 0m l ) で 2回抽出し、 水 （1 0 0 m l ) で 2回、 飽和食塩水 ( 1 00m l ) で順次洗浄した。 硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥させた後、 溶 媒を留去し、 エタノール （2 0 0m l ) 及び 5%P d—C (2. 3 6 g) を加え、 水素雰囲気下室温中、 5時間攪拌した。 攪拌後、 反応溶液をセライ トで濾過し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル二 8 2) で精製することにより無色油状物の 5—ァ ミノー 2—メチルベンゾ トリフルオライ ド （9. 5 3 g) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた化合物 （4. 5 0 g) の水 （ 1 0m l ) 溶液に 4 8 % 臭化水素酸 （ 1 0 m 1 ) を加え、 氷冷中攪拌下、 亜硝酸ナトリ ウム （ 1. 8 6 g) の水 （5 m l ) 溶液を滴下した。 更に、.そのまま 3 0分攪拌した後、 この反 応液を 4 0 °Cの臭化銅 （ I ) (2. 0 3 g) 及び 4 8 %臭化水素酸 （5m l ) の クロ口ホルム （2 0m l ) 溶液に徐々に加えた。 4 で 1時間攪拌した後、 放 冷し、 酢酸ェチル （5 0m l ) で 2回抽出した。 水 （1 0 0m l ) で 2回、 飽和 炭酸水素ナトリウム水 （1 0 0m l ) 、 飽和食塩水 （ 1 0 0 m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残楂を蒸留 （6. O m mH gで沸点 5 7 ) することにより無色油状物の 5—ブロモー 2—メチルベン ゾトリフルオライ ド （4. 1 7 g) を得た。
3) 上記 2) で得られた化合物 （3. 1 4 g) の四塩化炭素 （3 0 m l ) 溶液 に N—ブロモスクシンイミ ド （2. 5 8 g) を加え、 1 0 0 加熱攪拌下、 2, 2 ' —ァゾビスイソプチロニ トリル （2 0m g) を 5分おきに 1 0回加えた。 放 冷後、 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マドグラフィー （展開溶媒；へキサン： 齚酸ェチル = 9 8 : 2) で精製すること により無色油状物の表題化合物 （ 1. 7 3 g) を得た。
製造例 8
4 - t e r t一プチルー 2一二ト口ァニリンの合成
1 ) 無水酢酸 （40 0 m l ) に、 室温中、 4一 t e r t—ブチルァニリン （8 8. 0 g) を 1 5分かけて滴下し、 3 0分攪拌した。 次いで、 この反応溶液に、 氷冷下、 7 0 %硝酸 （5 6. O m l ) を 4 0分かけて滴下し、 1時間攪拌した。 水 （8 0 0m l ) を加え、 室温中、 4時間攪拌した後、 析出した結晶を滤取する ことにより黄色結晶の N— ( 4 - t e r t—ブチノレ一 2一二 ト 口 フエ二ノレ） ァセ トアミ ド （ 1 3 ]. g) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた化合物 （ 1 3 1 g) のエタノール （40 0m l ) 溶液 に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （2 0 0m l ) を加え、 1 0 0。Cで 2時問攪拌し た。 次いで、 この反応溶液に酢酸 （1 4 0m l ) 及び水 （7 7 0m l ) を加え、 室温中、 3時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより橙色針状結晶の表 題化合物 （ 1 0 3 g ) を得た。
製造例 9
4— t e r t—ブチル一 N—メチルー 2 _二 ト口ァニリ ンの合成
1 ) 前述の製造例 8の 1 ) で得られた N— (4 - ΐ e r t—ブチルー 2—二ト ロフヱニル） ァセ トアミ ド （5. 0 0 g) の トルエン （3 0m l ) 溶液に、 氷冷 中攪拌下、 6 0%水素化ナトリウム （0. 8 9 0 g) を徐々に加え、 1 5分攪拌 した後、 ヨウ化メチル （2. 0 0m l ) を加え、 1 3 0°Cで終夜加熱還流した。 放冷後、 水 （6 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l ) で 2回抽出し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へ キサン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製することにより黄色固体の N— (4 - t e r tーブチノレ一 2—ニ トロフエ二ノレ） 一 N—メチルァセ.トァミ ド （ 4. 4 9 g ) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた化合物 （4. 4 9 g) のエタノール （3 0 m l ) 溶液 に 4 N水酸化カリウム水溶液 （ 1 3. O m l ) を加え、 l O Otで 6時間加熱還 流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 水 （2 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) で 2回抽出した。 水 （1 0 0m l ) 、 飽和食塩水 .（ 1 0 0 m l ) で順次洗 浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより赤褐色油状物の 表題化合物 （ 3. 6 6 g) を得た。
製造例 1 0
5— t e r t—ブチノレー 2— （ t e r t—ブトキシカルボニノレアミノ） ァニリ ンの合成
1 ) 4 - t e r tーブチル— 2—二 トロア二リ ン （4. 0 0 g ) 及びジ一 t e r t—ブチル ジカーボネート （4. 4 9 g ) の混合物を 8 0でで 6時間 it拌し た。 放冷後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸 ェチル = 2 0 ： 1〜 1 0 ： 1 ) で精製することにより橙色油状物の N— ( t e r t—ブトキシカノレボニノレ） 一 4— t e r t—ブチノレー 2—二 トロア二リ ン （4. 1 3 g) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた化合物 （4. 1 3 g) のエタノール （4 0 m 1 ) 溶液 に 5 %P d— C ( 1. 5 0 g) を加え、 室温中水素雰囲気下、 5時間攪拌した。 反応溶液をセライ 卜で濾過した後、 溶媒を留去することにより白色固体の表題化 合物 （3. 6 4 g) を得た。
製造例 1 1
5 - t e r tーブチノレー 2— ( t e r tーブトキシカノレポ-ノレァミノ） 一 N— メチルァニリ ンの合成
前述の製造例 1 0で得られた 5— t e r t—ブチルー 2— （ t e r t—ブトキ シカルボニルァミ ノ） ァニリ ン （ 1. 3 2 g) のエーテル （70m l ) 溶液にト リエチルァミン （0. 76 7m l ) を加え、 次いで室温中、 硫酸ジメチル （0. 5 20m l ) を滴下し、 終夜攪拌した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) で精製することにより白色固体の表題化合物 （0. 6 2 l g) を得た。
製造例 1 2
5 - t e r t—ブチルー 2—アミノフエノール塩酸塩の合成
1 ) 3 - t e r t一ブチルフヱノール （ 7. 5 1 g) 及び無水酢酸 （3 0m 1 ) の混合物を一 1 5 で攪拌し、 70%硝酸 （3. 50m l ) を 30分かけて 滴下した。 滴下後、 一 1 5でで 1時間攪拌し、 水 （30m l ) 及びエタノール (30m l ) を加え、 更に室温中、 30分攪拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチル (80m l ) を加え、 水 （40m l ) 、 飽和食塩水 （40m l ) で順次洗浄した c 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 98 : 2) で精製すること'により黄色油状物の 5 — t e r t—ブチル一 2 _ニトロフエノール （ 2. 72 g) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた化合物 （2. 7 2 g) のエタノール （25m l ) 溶液 に 6N塩酸 （3. 50m l ) 及び 5%P d—C (0. 540 g) を加え、 室温中 水素雰囲気下、 4時間攪拌した。 反応溶液をセライ トで濾過した後、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をトルエン （20m l ) で 2回共沸することにより白色固体 の表題化合物 （2. 7 1 g) を得た。
製造例 1 3
4一 t e r t—アミノレ一 2—二トロア二リンの合成
1) t e r t—ァミルベンゼン （5.. 00 g ) 及び無水酢酸 （30m l ) の混 舍物に、 氷冷下、 70%硝酸 （3. 22m l ) を滴下した後、 2時間攪拌した。 水 （ 1 00 m 1 ) を加え、 室温中、 1時問攪拌した後、 酢酸ェチル （5 Om 1 ) で 2回抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水 （50m l ) で 2回、 飽和食塩水 (50m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 次いで、 得られた残渣に 5 % P d _C ( 2. 0 0 g ) のエタノール （5 0ιτι 1 ) 溶液を加え、 室温中水素棼囲気下、 6時間攪拌した後、 セライ 卜で濾過した c 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開 溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製することにより無色油状物の 4— t e r t—アミルァニリ ン （4. 0 8 g) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （4. 0 8 g) を用いて、 前述の製造例 8と同 様の方法を行うことにより表題化合物 （3. 7 6 g) を得た。
製造例 1 4
4 - t e r tープ、チノレー 2—ク ロ口一 6—ニ トロァニリ ンの合成
4 - t e r tーブチノレー 2—ニ トロア二リ ン （ 1. 9 4 g ) のァセ トニト リノレ
( 2 0 m I ) 溶液に N—ク口ロスクシンィ ミ ド （ 1. 3 4 g) を加え、 1 0 0で で 2時問攪拌した。 放冷後、 溶媒を留去し、 エーテル （ 1 5 m l ) を加え、 室温 中、 1時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 9 5 ： 5) で精製することにより橙色油状物の表題化合物 （ 1. 2 7 g) を得た。
製造例 1 5
4一ブロモ— 2—二 トロア二リ ンの合成
2一- トロア二リ ン （ 1 3. 8 g) の 9 0 %酢酸 （ 1 0 0 m l ) 溶液に臭化力 リ ウム （1 1. 9 g) 及びモリブデン酸ナトリウム （ 1. 2 0 g) を加え、 室温 中攪拌下、 3 0%過酸化水素水 （1 1. 9 m l ) を 1 5分かけて滴下した。 1時 間攪拌した後、 水 （1 0 0m l ) を加え、 更に室温中、 終夜攪拌した。 析出した 結晶を滤取することにより橙針状結晶の表題化合物 （2 1. 3 g) を得た。
製造例 1 6
5—フノレオロー 2— ( ト リ フノレオロメチノレ） ベンジノレ ブロマイ ドの合成
1 ) 5—フルオロー 2— （トリフルォロメチル） 安息香酸 （8 1. 3 g ) のク 口口ホルム （40 0m l ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 1 m l ) 懸濁液に室 温中、 塩化ォキサリル （4 2. O m l ) を滴下し、 3時間攪拌した。 溶媒を留去 した後、 得られた残渣を室温中、 メタノール （400tn l ) に滴下し、 1時間攪 拌した。 溶媒を留去後、 水 （ 1 00m l ) を加え、 エーテル （200m l ) で 2 回抽出し、 水 （1 00m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （1 00m l ) 及 び飽和食塩水 （l O Om l ) で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより黄色油状物の化合物 （9 2. 3 g) を得た。
次いで、 水素化アルミニウムリチウム （7. 5 9 g ) のテ トラヒ ドロフラン (450m l ) 懸濁液に上記の黄色油状物 （4 7. 9 g) のテトラヒ ドロフラン (1 00m l ) 溶液を、 氷冷下、 滴下した。 同温で 2時間攪拌した後、 水 （7. 60m l ) 、 1 5%水酸化ナトリウム （7. 60m l ) 及び水 （22. 8m l ) を順次加え、 室温に戻し、 1時間攪拌した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を留去す ることにより 白色結晶の 5—フルオロー 2— （トリ フルォロメチル） ベンジルァ ルコール （3 7. 8 g ) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （3 1. 1 g) のクロ口ホルム （90m l ) 溶 液に、 氷冷下、 三臭化リン （6. 1 0m l ) を滴下し、 室温中、 2時間攪拌した。 攪袢後、 飽和炭酸水素ナトリ ウム （300m l ) を加え、 クロ口ホルム （ 1 00 m 1 ) で 3回抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた 残渣を蒸留 （30 mmH gで沸点 90— 9 1°C) することにより薄黄色油状物の 表題化合物 （26. 0 g) を得た。
製造例 1 7
4一シァノ一 3—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルの合成
4—ブロモー 3—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル （30. 0 g ) のジメチルホルム アミ ド （1 80m l ) 溶液にシアン化亜鉛 （8. 62 g) 及びテトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （7. 07 g) を加え、 1 80でで 2時問加熱 還流した。 放冷後、 酢酸ェチル （600m l ) を加え、 水 （500m l ) で 2回 洗浄し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (展開溶媒； クロロホルム ： メタノ一ル = 98 ： 2〜 95 ： 5 ) で精製すること により褐色固体の表題化合物 （1 9. 9 g) を得た。 製造例 1 8
4 _ブロモ— 3—二トロ安息香酸の合成
1) 4—ブロモ安息香酸ェチル （7 7. 0 g) の濃硫酸 （1 00m l ) 溶液に、 氷冷下、 70%硝酸 （29. 7m l ) 及び濃硫酸 （30m l ) 混合溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 攪拌後、 反応溶液を氷 （ l O O O g) に注ぎ込み、 酢酸ェチル ( 1 000m l ) で 2回抽出した。 得られた有機層を水 （500m l ) 、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 （500m l ) 及び飽和食塩水 （500m l ) で順次洗 浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去すろことにより黄色固体の 4ーブ ロモ— 3—ニトロ安息香酸ェチル （9 2. 0 g) を得た。
2) 上記 1) で得られた化合物 （92. 0 g ) のエタノール （400m l ) 溶 液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 25m l ) を加え、 1時間加熱還流した後、 酢酸 （ 1 2 5m l ) 及び水 （600m l ) を順次加えた。 放冷後、 室温中終夜攪 拌した。 析出した結晶を濾取することにより薄黄色結晶の表題化合物 （74. 3 g) を得た。
製造例 1 9
5—フノレオロー 2— （トリフノレオロメチノレ） ベンズアルデヒ ドの合成
前述の製造例 1 6の 1) で得られた 5—フルオロー 2— （ト リ フルォロメチ ノレ） ベンジルアルコール （33. 1 g) の酢酸ェチル （330m l ) 溶液に二酸 化マンガン （I 78 g) を加え、 30時間還流した。 放冷後、 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を蒸留 （4 5mmHgで沸点 75°C) することに より無色油状物の表題化合物 （23. 1 g) を得た。
製造例 20
4一 （2—ァセトキシー 1 , 1ージメチルェチル） — 2—二トロア二リ ンの合 成
1) ァノレゴン雰囲気下、 マグネシウム （1. 34 g) の無水ェ一テノレ （40 m 1 ) 懸濁液に 50で加温下、 1一クロロー 2—メチル _ 2—フエニルプロパン (8. 43 g) の無水エーテル （1 0m l ) 溶液を 20分間で滴下し、 3時間攪 抨した。 更に、 酸素雰囲気中氷冷下、 3時間攪拌した後、 水 （40m l ) 、 亜硫 酸水素ナトリウム （ 1 0 g) を加え、 室温中、 30分間攪拌した。 その後、 エー テル (40 m l ) で 3回抽出し、 有機層を水 （3 0m l ) で 2回、 飽和食塩水 (30m l ) で洗浄した。 溶媒を留去することにより無色油状物の粗生成物であ る 2—メチル一 2 _フエニノレー 1一プロパノーノレ （7. 64 g ) を得た。
2) 上記 1 ) で得られた粗生成物 （6. 74 g) のピリジン （3 5m l ) 溶液 に、 室温下、 無水酢酸 （8. 50m l ) を滴下し、 3. 5時間攪拌した後、 水
(50m l ) を加え、 更に 30分間携拌した。 ジイソプロピルエーテル （60 in 1 ) で 2回抽出し、 得られた有機層を 3 N塩酸 （50m l ) 、 水 （50m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) 、 水 （50m l ) で順次洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。
次いで、 この残渣に無水酢酸 （40m l ) を加え、 氷冷下、 70%硝酸 （5. 70m l ) を滴下し、 同温で 1 6時間攪拌した。 水 （1 20m l ) を加え、 更に 室温で 2時問攪拃した後、 ジイソプロピルエーテル （50m l ) で 2回抽出し、 得られた有機層を水 （50m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) で 3回順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより 黄色油状物の粗生成物である 4— (2—ァセトキシ— 1, 1ージメチルェチル） ニトロベンゼン （9. 8 1 g) を得た。
3) 上記 2) で得られた粗生成物 （7. 1 2 g) 、 エタノール （7 Om 1 ) 、 5%P d— C (3. 50 g) の懸濁液を、 室温中、 常圧水素雰囲気下で 4時問攪 拌した。 不溶物を滤去した後、 溶媒を留去することにより黄色油状物の粗生成物 である 4一 （2—ァセ トキシ ージメチルェチル） ァニリン （3. 9 7 g) を得た。
4) 上記 3) で得られた粗生成物 （4. 44 g) に無水酢酸 （25m l ) を加 え、 室温下、 1時間攪拌した後、 氷冷下で 70%硝酸 （2. 56m l ) を滴下し、 更に 1時間攪拌した。 水 （75m l ) を加え、 室温に戻し、 1時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 更に、 水 （1 00m l ) を加え、 酢酸ェチル （50m l ) で 2 回抽出した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5,0m l ) で 3回洗浄し、 溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) により精製することにより黄色油状物の N—
[4— (2—ァセ トキシ一 1 , 1ージメテルエチル） 一 2—ニトロフエニル] ァ セトアミ ド （4. 40 g) を得た。
5) 上記 4) で得られた化合物 （4. 40 g ) のエタノール （2 2m l ) 溶液 に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1 1. 2m l ) を加え、 室温中、 終夜攪拌した 後、 6N塩酸 （8m l ) を加え、 溶媒を留去した。 水 （50m l ) を加え、 酢酸 ェチル （50m l ) で 2回抽出した後、 飽和炭酸水索ナトリ ゥム水溶液 （50 m 1 ) 、 飽和食塩水 （50m l ) で順次洗浄し溶媒を留去した。 得られた残渣にク ロロホルム （30m l ) 、 ピリジン （1. 73m l ) を加え、 更に、 室温下、 無 水酢酸 （ 1. 6 2m l ) を加えた後、 60でに昇温し、 5時問攪拌した。 メタ ノールを加え、 溶媒を留去した後、 1 N塩酸 （5 0m l ) を加え、 酢酸ェチル (40m l ) で 2回抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) 、 飽 和食塩水 （50m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去 することにより黄色油状物の 4— (2—ァセトキシー 1, 1ージメチルェチル） — 2—ニトロァニリン （3. 80 g) を得た。
以上、 これら製造例 1乃至 20で製造した化合物について、 以下の表 1に示す。 なお、 表 1中において、 Meはメチル基を、 E tはェチル基を、 A cはァセチル 基を、 及び B o cは t e r t—ブトキシカルボ二ル基をそれぞれ意味するもので ある。
Figure imgf000068_0001
実施例 1
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4一クロロー 3— [4一フノレオロー 2— (卜 リ フノレオロメチノレ〉 ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ 塩酸塩 -水 和物の合成
工程 1) 4一クロ口一 3—ヒ ドロキシ安息香酸ヱチル （ I I I ) 4一クロロー 3ーヒ ドロキシ安息香酸 (28. 0 g ) のェタノ一ノレ （280m 1 ) 溶液に濃硫酸 （2. 80m l ) を加え、 1 00°Cで 1 9時間攪拌した。 溶媒 を留去した後、 更に 20°/0エタノール水 （1 00m l ) を加え、 室温中、 2時間 攪拌した。 析出した結晶を滤取することにより白色針状晶の表題化合物 （3 1. 2 g) を得た。
工程 2) 4—クロロー 3— [4—フノレオ口一 2— （トリ フノレオロメチノレ） ベン ジルォキシ] 安息香酸ェチル （ I V)
上記工程 1) で得られた化合物 （2 7. 9 g) 、 ジメチルホルムアミ ド （30 Om l ) 及び炭酸カリウム （38. 6 g) の混合物に、 室温中、 前述の製造例 6 で得られた 4一フルオロー 2— （ト リ フノレオロメチル） ベンジル ブロマイ ド (3 7. 6 g) を加え、 1 2時間攪拌した。 攪拌後、 この反応溶液に水 （900 m l ) を加え、 酢酸ェチル （500m l ) で 2回抽出した。 有機層を水 （300 m l ) で 4回、 次いで飽和食塩水 （300m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を留去することにより白色結晶の表題化合物 （5 2. 6 g) を得た。
工程 5) 4—クロ口一 3— [4—フルオロー 2— (トリフルォロメチノレ） ベン ジルォキシ] 安息香酸 （V)
上記工程 2) で得られた化合物 （5 2. 6 g) のエタノール ( 1 50m l ) 溶 液に 4N水酸化ナトリウム水溶液 （52. 5m l ) を加え、 1 00°Cで 2. 5時 間携拌した。 その後、 この反応溶液に酢酸 （36m l ) を滴下し、 更に水 （30 Om l ) を加え、 室温中、 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより 白色結晶の表題化合物 （47. 5 g) を得た。
工程 6) 4—クロロー 3— [4ーフノレオロー 2— (トリフルォロメチル） ベン ジルォキシ] ベンゾィル クロライ ド （V I )
上記工程 5) で得られた化合物 （47. 5 g) のクロ口ホルム （500m l ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 500m l ) 混合溶液に、 水冷下、 塩化ォキサ リノレ （ 1 8. Om l ) を 40分かけて滴下し、 室温中、 1時間攪拌した。 攪拌後、 溶媒を留去し、 次いでトルエン （250m l ) を加え、 不溶物を濾去した。 得ら れた残渣の溶媒を留去することにより白色結晶の表題化合物 （50. 0 g) を得 た。
工程 7) N— （4— t e r t一プチ/レー 2—二ト口フエニル） 一 4一クロ口一 3 - [4—フノレオロー 2— （トリフノレオロメチノレ） ベンジノレオキシ] ベンズアミ ド （ V I I I )
前述の製造例 8で得られた 4一 t e r tーブチルー 2—二トロア二リン （26. 5 g) のピリジン （260m l ) 溶液に、 室温中攪拌下、. 上記工程 6〉 で得られ た化合物 （4 7. 7 g) を少量ずつ加え、 次いで 40°Cで 3. 5時間攒拌した。 更に、 水 （3 00m l ) を加え、 氷冷下、 30分攪拌した。 析出した結晶を濾取 することにより黄色結晶の表題化合物 （6 3. 8 7 g) を得た。
工程 8 ) 5 - t e r tーブチノレー 2— [4—クロロ ー 3— [4—フノレオ口一 2 一 （トリフノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ノレ 塩 酸塩 ·水和物 （ I )
上記工程 7) で得られた化合物 （63. 9 g) 、 酢酸 （650m l ) 及び還元 鉄 （23. 6 g) の混合物を 1 30でで 1. 5時間攪拌した。 放冷後、 水 （20 00m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5 00m l ) で 3回抽出した。 有機層を水 (500m l ) で 2回、 次いで炭酸カリウム水溶液 （300m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去することにより薄黄色粗結晶 （60. 6 g) を得た。
次いで、 この粗結晶 （40. 0 g) にエタノール （400 m I ) を加え、 1 0 0でで加熱溶解し、 6N塩酸 （2 1. Om l ) 、 水 （1 30m l ) を順次滴下し た後、 室温中、 終夜攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表 題化合物 （40. 3 g) を得た。
実施例 2
5 - t e r tーブチル一 2— [4—ブロモ一 3— [2— (トリフルォロメチ ル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾール 塩酸塩 .水和物の合成 工程 1 ) 4—ブロモ一 3—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル （ I I I ) 前述の製造例 1で得られた 4一ブロモ一 3—ヒ ドロキシ安息香酸 （6 4. 8 g) のエタノール （6 50m l ) 溶液に濃硫酸 （6. 5m l ) を加え、 1 00 で 4時間攪拌した。 放冷後、 溶媒を留去し、 次いで 20%エタノール水 （200 m l ) を加え、 終夜攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより褐色結晶の表 題化合物 （68. 7 g) を得た。
工程 2) 4—ブロモ一 3— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] 安 息香酸ェチル （ I V)
上記丁程 1) で得られた化合物 （39. 2 g) のアセ トン （400m l ) 溶液 に炭酸カリウム （66. 4 g) を加え、 室温中攪拌下、 2— （トリフルォロメチ ル） ベンジル ブロマイ ド （38. 3 g) のアセ トン （40 Om 1 ) 溶液を滴下 した後、 60°Cで 4. 5時間攪拌した。 放冷後、 1 N塩酸 （ 1 000m l ) を加 え、 酢酸ェチル （1 000m l ) で 2回抽出した。 有機層を水 （500m l ) 、 飽和食塩水 （500m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去することにより橙色結晶の表題化合物 （6 5. 0 g) を得た。
工程 5) 4—ブロモー 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] 安 息香酸 （V)
上記工程 2) で得られた化合物 （65. 0 g) のエタノール （ 1 20m l ) 溶 液に 4 N水酸化ナトリウム （ 1 20. Om l ) を加え、 1 00°Cで 30分攪拌し た。 酢酸 （8 2. 4m l ) 、 水 （1 20m】） を順次滴下した後、 室温中、 終夜 攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより薄黄色結晶の表題化合物 (5 7. 5 g) を得た。
工程 6) 4—ブロモー 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] ベ ンゾィル クロライ ド (V I )
上記工程 5) で得られた化合物 （5 7. 5 g) のクロ口ホルム （5 70m l ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 500m l ) 混合溶液に、 水冷下、 塩化ォキサ リル （20. Om l ) を 30分かけて滴下した後、 40 で 1時間攪拌した。 溶 媒を留去し、 次いでトルエンを加え、 不溶物を濾去した。 溶媒を留去することに より黄色粗結晶 （6 1. 1 g) を得た。
工程 7) N- (4 - t e r t—ブチル一 2—二トロフエ二ノレ） 一 4ーブロモ一 3— [ 2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] ベンズァミ ド （V I I I ) 前述の製造例 8で得られた 4一 t e r tーブチルー 2—二 卜ロア二リン （28. 6 g) のピリジン （300 m 1 ) 溶液に、 室温中攪拌下、 上記工程 6) で得られ た化合物 （5 5. 1 g) を加え、 1 3時問攪拌した。 溶媒を留去後、 3 N塩酸 (400m l ) を加え、 酢酸ェチル （800m l ) で 2回抽出した。 有機層を 1 N塩酸 （300m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （3 00m l ) 、 飽和食塩水 (300m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 更に、 溶媒を留去し、 酢酸ェチル （80m l ) 及びへキサン （320m l ) を加え、 室温中、 1時間攒 拌した。 析出した結晶を滤取することにより黄色結晶の表題化合物 （6 5. 7 g) を得た。
工程 8) 5 - t e r tーブチルー 2— [4—ブロモー 3— [2〜 （ ト リ フルォ ロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンゾイ ミダゾーノレ 塩酸塩 ■ 水和物 ( I )
上記工程 7) で得られた化合物 （65. 0 g) の酢酸 （6 5 0m l ) 溶液に還 元鉄 （23. 0 g) を加え、 1 20 で 5時間攪拌した。 放冷後、 この反応溶液 に水 （2000m l ) を加え、 酢酸ェチル （1 000m l ) で 3回抽出した。 有 機層を水 （500m l ) 、 飽和食塩水 （500m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をトルエン （300m l ) で共沸 することにより薄黄色粗結晶 （6 1. 8 g) を得た。
次いで、 この粗結晶 （39. 0 g) にエタノール （390m l ) を加え、 1 0
0 ^で加熱溶解し、 6N塩酸 （ 1 9· 3m l ) 、 水 （200m l ) を順次滴下し た後、 室温中、 終夜攪拌した。 祈出した結晶を濾取することにより白色結晶の表 題化合物 （68. 0 g) を得た。
実施例 3 5 - t e r t -ブチルー 2— [4—クロ口 一 3— [ 2— （ト リ フルォロメチ ノレ〉 ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾーノレの合成
工程 2) 4—クロロー 3— [2— (トリ フノレオロメチル） ベンジルォキシ] 安 息香酸ェチル （ I V)
前述の実施例 1の工程 1 ) で得られた化合物 （1 0. O g) のジメチルホルム アミ ド （1 0 0m l ) 溶液に炭酸力リウム （ 1 3. 8 g) を加え、 次いで室温中、 2— （ト リ フルォロメチル） ベンジル クロライ ド （ 7. 6 2 g ) を加え、 6 0 Cで 2時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応溶液に水 （3 0 0m l ) を加え、 酢酸 ェチル （20 0m l ) で 2回抽出し、 水 （2 0 0 m l ) で 4回、 飽和食塩水 （2 0 0m l ) で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去することによ り白色結晶の表題化合物 （1 7. 9 g) を得た。
工程 5) 4—クロ口一 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] 安 息香酸 （V)
上記工程 2) で得られた化合物 （ 1 7. 8 9 g) のエタノール （ 7 5 m l ) 溶 液に 4 N水酸化ナトリ ウム （2 5m l ) を加え、 1 0 0 °Cで 1時間加熱還流した 後、 酢酸 （2 5m l ) を加えた。 放冷後、 更に 1時間攪拌し、 析出した結晶を濾 取することにより白色結晶の表題化合物 （1 4. 6 g) を得た。
工程 6) 4—クロ口 -- 3— [2— (トリ フノレオロメチル） ペンジノレオキシ] ベ ンゾイル ク口ライ ド （V I )
上記工程 5) で得られた化合物 （1 2. O g) のクロ口ホルム （ 1 2 0 m l ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 1 0m l ) 混合溶液に、 室温中攪拌下、 塩化ォ キサリル （4. 7 5 m l ) を滴下した後、 4時問攪拌し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣にトルエン （5 0m l ) を加え、 不溶物を濾去した後、 溶媒を留去する ことにより白色結晶の表題化合物 （1 2. 6 g) を得た。
工程 7 ) N— ( 5 - t e r tーブチルー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 4一クロ 口 一 3— [2— （トリフルォロメチル） ペンジノレオキシ] ベンズァミ ド （V I I I ) 2—ァミ ノ一 4一 t e'r t一プチ/レフェノ一ノレ （0. 3 30 g〉 のト,レエン (5m l ) 溶液にピリジン （0. 1 80m l ) を加え、 次いで室温中攆拌下、 上 記工程 6) で得られた化合物 （0. 6 9 8 g) をゆつく り加え、 室温中、 終夜攪 拌した。 酢酸ェチル （20m l ) を加え、 1 N塩酸 （20m l ) 、 水 （2 0m I ) 、 飽和食塩水 （20m l ) で順次洗浄した後、 溶媒を留去することにより粗 生成物の表題化合物を得た。
工程 8) 5 - t e r tーブチルー 2— [4—クロロー 3— [2— （トリフルォ ロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾ一ノレ （ I )
上記工程 7) で得られた粗生成物のトルエン （ 1 0 m l ) 溶液に p— トルエン スルホン酸一水和物 （0. 400 g) を加え、 1 30°Cで 3時間加熱還流した。 放冷後、 酢酸ェチル （20m l ) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （20m 1 ) 、 飽和食塩水 （20m l ) で順次洗浄し、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で精製することにより白色結晶の表題化合物 （0. 38 2 g) を得た。
実施例 4
5 - t e r t一プチ；レー 2— [4—クロ口一 3— [2— (ト リ フルォロメチ ノレ） フエニルォキシメチル] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ル 塩酸塩 '水和物の 合成
工程 3) 4—クロロー 3— [2— (トリ フルォロメチル） フヱニルォキシメチ ル] 安息香酸ェチル （ I V)
前述の製造例 4で得られた 4一クロ口— 3— （ブロモメチル） 安息香酸ェチル (5. 8 7 g) のァセ トン （5 Gm 1 ) 溶液に 2— （トリフルォロメチル） フエ ノール （4. 8 6 g) 、 炭酸力リウム （8. 28 g) を加え、 室温中、 終夜攒拌 した。 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 9 5 : 5) で精製するこ とにより白色固体の表題化合物 （6. 60 g) を得た。
次いで、 上記工程 3) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2 の工程 5) 乃至工程 8〉 と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t—ブチノレー 2— [4—クロロー 3— [2— (トリフルォロメチノレ） フヱニ ルォキシメチル] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 ·水和物を得た。
実施例 5
5 - t e r tーブチノレー 2— [4—クロロー 3— [2— （ト リ フノレオロメチ ノレ） フエニルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 '水和物の合成 工程 2) .4—クロ口一 3— [2— （トリフルォロメチル） フエニルォキシ] 安 息香酸ェチル （ I V)
前述の実施例 1の工程 1〉 で得られた化合物 （3. 9 9 g) のピリジン （40 m l ) 溶液に炭酸力リウム （ 1 3. 8 g ) 、 塩化銅 （ I ) ( 1. 98 g ) 及ぴ 2 ーョ一ドー 1一^ ン、ノトリフルオラィ ド （6. 5 3 g) を加え、 アルゴン雰囲気 下 1 40°Cで終夜攪拌した。 放^後、 この反応溶液に酢酸ェチル （5 Om】） を 加え、 6N塩酸 （1 00m l ) で中和した。 不溶物を濾去した後、 その滤液を酢 酸ェチル （50m l ) で 2回抽出し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) で精 製することにより黄色固体の表題化合物 （0. 87 6 g) を得た。
次いで、 上記工程 2) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2 の工程 5) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t—ブチル一 2— [4—クロ口一 3— [2— （トリ フルォロメチル） フエ二 ルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 ·水和物を得た。
実施例 6
5 - t e r t—プチル一 2— [4—クロロー 3— [2— [ 2 - (トリフノレオ口 メチル） フエ-ル] エトキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 '水和物 の合成
工程 2) 4—クロロー 3— [2— [ 2— （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェ トキシ] 安息香酸ェチル （ I V)
前述の実施例 1の工程 1) で得られた化合物 （0. 798 g) の無水テトラヒ ドロフラン （5 m l ) 溶液に 2— (ト リ フルォロメチル） フエネチルアルコール (0. 7 6 2 m l ) 及びトリフエニルホスフィン （ 1. 3 6 g) を加えた。 この 反応溶液に、 氷冷下攪拌中、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 8 1 8 m l ) を滴 下し、 1時間攪拌した。 更に室温中終夜攪拌し、 溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル二 9 : 1 ) で精製することにより無色油状物の表題化合物 （0. 8 0 l g) を得た。 次いで、 上記工程 2) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2 の工程 5) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t —ブチノレー 2 - [4一クロロー 3— [2— [ 2— （トリ フノレオロメチノレ） フヱニル] エトキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 '水和物を得た。 実施例 7
5— t e r tーブチノレ一 2— [4一クロロ ー 3— [2— [2— （ ト リ フノレオ口 メチノレ） フエ二ノレ] ェチル] フエニル] ベンズイミダゾーノレ 塩酸塩の合成 工程 3) 4—クロロー 3— [2— [2— （トリフルォロメチル） フヱュル] ェ チル] 安息香酸ェチル （ I V)
亜鉛粉末 （0. 7 8 5 g) のジメ トキシェタン （2 0m l ) 溶液にテ トラキス (ト リ フエニルホスフィン） パラジウム （0. 1 3 9 g) を加え、 更に室温中攪 拌下、 前述の製造例 4で得られた 4一クロロ ー 3— （プロモメチル） 安息香酸ェ チノレ （ 1. 6 7 g) 及び 2— （トリフノレオロメチル） ベンジノレ ブロマイ ド （ 1. 44 g) のジメ トキシェタン （1 0m l ) 溶液を滴下した。 ' 2時間攪拌した後、 この反応溶液をセライ ト濾過し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン 酢酸ェチル == 1 5 : 1 ) で精製 することにより無色油状物の表題化合物 （0. 8 9 5 g) を得た。
次いで、 上記工程 3) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2 の工程 5) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r tーブチノレー 2 - [4一クロ口 一 3— [2— [2— (トリ フノレオロメチノレ） フエニル] ェチル] フ-ニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩を得た。 実施例 8
5 - t e r t—プチ/レー 2— [3—クロ口一 5— [2— （ ト リフノレオ口メチ ル） ベンジルォキ、ン] フヱニル] ベンズイ ミダゾール 塩酸塩 -水和物の合成 工程 1 0) 3—ニ トロ一 5— [ 2— （トリフルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] 安息香酸ェチル （X I )
3 , 5—ジニ トロ安息香酸ェチル （4. 00 g ) のジメチルホルムアミ ド （3 Om l ) 溶液に炭酸カリウム （4. 60 g) 及び 2— （トリフルォロメチル） ベ ンジルアルコール （2. 2 1m l ) を加え、 1 20°Cで 8時間加熱攪拌した。 放 冷後、 水を加え、 酢酸ェチル （40m l ) で 2回抽出し、 溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェ チル = 9 ： 1 )'で精製することにより淡黄色油状物の表題化合物 （3. 28 g) を得た。
工程 1 1) 3—アミノー 5— [2— (トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ] 安息香酸ェチル （X T I )
上記工程 1 0) で得られた化合物 （3. 28 g) のエタノール （20m l ) 、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) 及び水 （5m l ) 混合溶液に還元鉄 （ 1. 98 g) 及び塩化アンモニゥム （1. 90 g) を加え、 1 00でで 4時間加熱還流し た。 放冷後、 不溶物を濾去し、 その濾液に水 （40m l ) を加え、 酢酸ェチル (40m l ) で 2回抽出した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) で精製す ることにより黄色結晶の表題化合物 （2. 7 9 g) を得た。
工程 1 2) 3—クロロ ー 5— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] 安息香酸ェチル （ I V)
上記工程 1 1) で得られた化合物 （2. 45 g) の酢酸 （30m l ) 溶液に濃 塩酸 （ 1 0m l ) を加え、 次いで氷冷下、 亜硝酸ナトリ ウム （0. 548 g) の 水 （5m l ) 溶液を滴下した後、 1時間攪拌した。 次いで、 この反応溶液を塩化 銅 （ I ) ( 1. 07 g ) 及び濃塩酸 （1 0m l ) の懸濁液に、 氷冷下、 ゆっく り 加え、 1時間攪拌した後、 更に室温中、 1時間攪拌した。 この反応液を酢酸ェチ ノレ （40m l ) で 2回抽出した後、 有機層を水 （40m l ) で 2回、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水 （40m l ) 、 飽和食塩水 （40m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル 9 ： 1) で精製することによ り黄色油状物の表題化合物 （1. 44 g) を得た。
次いで、 上記工程 1 2) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2の工程 5) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r tーブチノレー 2 - [3—クロ口一 5— [2— （ト リ フノレオロメチノレ） ベン ジルォキシ] フヱニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 .水和物を得た。
実施例 9
5 - t e r t—プチル一 2— [2, 4—ジクロロー 5— [2— （トリ フノレオ口 メチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 -水和物の合 成
工程 1 3) 2, 4—ジクロロー 5—二 トロフエノール （X I V)
2—アミノー 4—クロロー 5—ニトロフエノ一ノレ （1 0. O g) の水 （40 m 1 ) 溶液に濃塩酸 （20m l ) を加え、 氷冷中攪拌下、 亜硝酸ナトリウム （3. 84 g) の水 （1 0m l ) 溶液を滴下し、 30分攪拌した。 次いで、 この反応溶 液を 40°Cの塩化銅 （ I ) (2. 89 g) 及び濃塩酸 （ 1 0 m 1 ) のクロ口ホル ム （40m l ) 溶液にゆっく り加え、 1時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル （5 0m l ) で 2回抽出し、 水 （ 1 00m l ) で 3回、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水 ( 1 00m l ) 、 飽和食塩水 （100m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾 燥した。 溶媒を留去することにより褐色固体の表題化合物 （1 0. 6 g) を得た。 工程 1 4) 5—アミノー 2, 4—ジクロロフエノーノレ （XV)
上記工程: 1 3) で得られた化合物 （ 1 0. 6 g) のエタノール （ 1 00 m 1 ) 、 テトラヒ ドロフラン （50m l ) 及び水 （25m l ) 混合溶液に還元銖 （1 1. 4 g) 及び塩化アンモニゥム （ 1 0. 9 g) を加え、 1 00でで 1時間加熱還流 した。 放冷後、 不溶物を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製す ることにより橙色固体の表題化合物 （6. 5 3 g) を得た。
工程 1 5) 2, 4—ジクロロー 5—ョードフエノール （XV I )
上記工程 1 4) で得られた化合物 （5. 00 g) 及び 6 N塩酸 （50 m 1 ) の 混合物に、 氷冷中携拌下、 亜硝酸ナトリウム （2. 03 g) の水 （6m l ) 溶液 を滴卜した後、 1時間攪拌した。 更に、 ヨウ化ナトリ ウム （4. 4 2 g) の水 (6m l ) 溶液を滴下し、 4 で 1時間攪拌した。 放冷後、 褐色が消失するま で亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル （50m l ) で 2回抽出した。 この有機層を水 （50m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （50m l ) 、 飽和食 塩水 （50m l ) で順次洗浄し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製す ることにより黄色固体の表題化合物 （4. 9 7 g) を得た。
工程 1 6) 2— [ (2, 4—ジクロロー 5—ョードフ ニルォキシ） メチル] ベンゾト リ フルオライ ド （XV I I )
上記工程 1 5) で得られた化合物 （2. 00 g) のジメチルホルムアミ ド （2 0m l ) に炭酸力リウム （ 1. 9 1 g) 及び 2— (トリ フルォロメチル） ベンジ ル クロライ ド （ 1. 06m l ) を加え、 60でで 1時間攆拌した。 放冷後、 水 (60m l ) を加え、 酢酸ェチル （50m l ) で 2回抽出し、 水 （50m l ) で 3回、 飽和食塩水 （50m l ) で順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を留去することにより黄色固体の表題化合物 （2. 92 g) を得た。
工程 1 7) 2, 4—ジクロ口一 5— [ 2— （トリフルォロメチル） ベンジルォ キシ] ベンゾニ ト リル （XV I I I )
上記工程 1 6) で得られた化合物 （2. 9 3 g) のジメチルホルムアミ ド （3 0 m 1 ) 溶液にシアン化亜鉛 （0. 500 g) 及びテトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0. 378 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 20でで 終夜攪拌した。 放冷後、 水 （90m l ) を加え、 酢酸ェチル （50m l ) で 2回 抽出した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェテル- 1 5 ： 1〜 9 ： 1 ) で精製すること により黄色固体の表題化合物 （ 1， 4 8 g) を得た。
工程 1 8) 2, 4—ジクロロー 5— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォ キシ] 安息香酸 （V) .
上記工程 1 7) で得られた化合物 （0. 7 8 0 g) のエチレングリ コール （8 m I ) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. O Om l ) を加え、 1 8 0°Cで 4時間加熱攪拌した。 放冷後、 1 N塩酸 （2 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 5 0 m 1 ) で 2回抽出した。 溶媒を留去した後、 得られた残渣を 2 0%エタノール水 ( 2 0 m l ) に懸濁させ、 不溶物を濾取することにより白色固体の表題化合物 (0. 7 5 2 g) を得た。
次いで、 上記工程 1 8) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2の工程 6) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t -ブチル一 2— [ 2 , 4—ジクロロー 5— [2— (ト リ フルォロメチ ル〉 ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 '水和物を得た。 実施例 1 0
5 - t e r t 一ブチルー 2— [ 2—クロ口一 5— [2— （ト リ フルォロメチ ル） ベンジルォキシ] フ； tニル] ベンズイ ミダゾール 塩酸塩の合成
工程 1) 2—クロ口一 5—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル （ I I I )
前述の製造例 2で得られた粗生成物のエタノール （ 2 0 m l ) 溶液に濃硫酸 (0. 2 0 0m l ) を加え、 1 0 0 で 5時問加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留 去し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 （2 0 m l ) を加え、 エーテル （2 0 m 1 ) で 2回抽出した。 有機層を水 （2 0m l ) 、 飽和食塩水 （2 0 m l ) で順次 洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 溶媒を留去することにより淡黄色固体の表 題化合物 （ 1. 6 1 g) を得た。
次いで、 上記工程 1 ) で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2 の工程 2) 及び工程 5) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物' である 5— t e r t—ブチルー 2— [2—クロロー 5— [ 2 - (トリフルォロメ チル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩を得た。
実施例 1 1
5 - t e r t—ブチノレー 2 - [4一クロ口 一 3— [2— （ ト リ フルォロメチ ル） ベンジルチオ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩の合成
前述の製造例 3で得られた化合物を用い、 前述の実施例 1又は実施例 2と同様 に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t—ブチルー 2— [4—ク ロロ一 3— [2— （トリ ブノレオロメチノレ） ベン.ジノレチォ] フエニル] ベンズイミ ダゾール 塩酸塩を得た。
実施例 1 2
6 - t e r tーブチルー 2— [4—クロロー 3 _ [2— （ト リ フルォロメチ ノレ） ベンジルォキシ] フエニル] 一 1—メチルベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 '水 和物の合成
工程 7) 1^_ (2— 1 6 1" 1: —ブトキシカルボュルァミノ一 5— t e r t —ブ チルフエニル） 一 4一クロロー N—メチノレー 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] ベンズアミ ド （V I I I )
前述の製造例 1 1で得られた 5— t e r t—プチルー 2— ( t e r t—ブトキ シカルボ-ルァミノ） 一 N—メチノレア二リン （0. 6 2 1 g) の トルエン （ 1 0 m l ) 溶液にピリジン （0. 360m l ) を加え、 次いで室温中攪拌下、 前述の 実施例 3の工程 6) で得られた化合物 （0. 778 g) を加えた後、 5時間攪拌 した。 酢酸'ェチル （3 0m l ) を加え、 水 （20m l ) 、 飽和食塩水 （ 20 tn 1 ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に へキサン （ 1 0m l ) を加え、 室温中、 1時間携拌した後、 析出した結晶を濾取 することにより白色結晶の表題化合物 （1. 30 g) を得た。
工程 8) 6 - t e r tーブチルー 2— [4—クロロー 3— [2— (トリ フルォ ロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] 一 1一メチルベンズイ ミダゾール 塩酸 塩 ·水和物 （ I ) 上記工程 7) で得られた化合物 （1. 3 0 g) のエタノール （6 m l ) 溶液に 6 N塩酸 （1 3m l ) を加え、 1 0 0°Cで 1時閒加熱還流した。 水 （6 m〗） を 滴下した後、 放冷し、 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより白色 結晶の表題化合物 （0. 9 8 0 g) を得た。
実施例 1 3
6 - t e r t—ブチノレー 2— [4—クロ口一 3— [ 2— （ ト リ フルォロメチ ノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾ一ノレの合成
前述の実施例 3の工程 6) で得られた化合物及び前述の製造例 1 2で得られた 5 - t e r tーブチルー 2—アミノ フヱノール塩酸塩を用い、 前述の実施例 3の 工程 7) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 6— t e r tーブチノレ一 2— [4—クロロー 3— [2— (トリフノレオロメチノレ） ベンジル ォキシ] フエニル] ベンゾォキサゾ一ルを得た。
実施例 1 4
5 - t e r t —ブチルー 2— [4一クロ口一 3— [ 2— (ト リ フルォロメチ ル） ベンジルォキシ] フエニル] 一 1—メチルベンズィミダゾール 塩酸塩 · 水 和物の合成
前述の実施例 3の工程 6 ) で得られた化合物及び前述の製造例 9で得られた 4 - t e r tーブチルー N—メチル— 2—二トロア-リ ンを用レ、、 前述の実施例 1 又は実施例 2の工程 7) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物 である 5— t e r ーブチルー 2— [4一クロロー 3— [2— （トリフルォロメ チノレ） ベンジルォキシ] フエニル] — 1—メチノレベンズイミダゾーノレ 塩酸塩 ' 水和物を得た。
実施例 1 5 ·
5— （ 1 , 1—ジメチルプロピル） 一 2— [4—クロ口 _ 3— [2— （ 卜リフ ルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一ル 塩酸塩 '水和 物の合成
前述の実施例 3の工程 6で得られた化合物及び前述の製造例 1 3で得られた 4 - e r tーァミル— 2—二トロアニリンを用い、 前述の実施例 1又は実施例 2 の工程 7) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物である 5— ( 1 , 1 —ジメチルプロピル） 一 2— [4—クロロー 3— [2— （トリ フルォロ メチル） ベンジルォキシ] フ-ニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 '水和物を得 た。
実施例 1 6
6 - t e r t -ブチノレ一 4一クロロー 2— [4一クロロー 3— [ 2 - ( 卜 リ フ ルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 .水和 物の合成
前述の実施例 3の工程 6で得られた化合物及ぴ前述の製造例 1 4で得られた 4 - t e r tーブチル— 2—クロロー 6—二トロア二リンを用い、 前述の実施例 1 又は実施例 2の工程 7) 乃至工程 8) と同様に反応させることにより表題化合物 である 6— t e r t -ブチノレ一 4一クロロー 2— [4一クロロー 3— [2— （ト リ フノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエ-ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ 塩酸塩 . 水和物を得た。
実施例 1 7
5 - t e r t—ブチルー 2— [4—クロ口一 3— [4—ブロモ一 2— (トリ フ ノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ 塩酸塩 .水和 物の合成
前述の実施例 1における 4ーフノレオ口一 2— (トリフルォロメチノレ） ベンジノレ プロマイ ドの代わりに 5—ブロモ一 2— (ブロモメチル） ベンゾトリフルオラィ ドを用い、 実施例 1 と同様に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t —ブチノレー 2— [4—クロ口一 3— [4—ブロモ一 2— (トリ フノレオロメチ ル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 .水和物を得た。 実施例 1 8
5 - t e r tーブチルー 2— [4—クロロ ー 3— （2—シァノベンジルォキ シ） フユニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 .水和物の合成 前述の実施例 1における 4一フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンジル ブロマイ ドの代わりに 2—シァノベンジル ブロマイ ドを用い、 実施例 1 と同様 に反応させることにより表題化合物である 5— t e r t—ブチルー 2— [4—ク ロロ一 3— （2—シァノベンジルォキシ） フエニル] ベンズイ ミダゾ一ル 塩酸 塩 ·水和物を得た。
実施例 1 9
5 - t e r tーブチル一 2— [4—シァノ一 3— [2— (トリフルォロメチ ノレ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 '水和物の合成 工程 2 9〉 5 - t e r t—ブチル一 2— [4ーシァノ一 3— [2— （ ト リ フル ォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 ·水和物 ( I )
前述の実施例 2で得られた化合物 （ 1. 0 1 g) のジメチルホルムアミ ド （1 O m l ) にシアン化亜鉛 （0. 1 4 0 g) 及びテ 卜ラキス （トリフエ二ノレホス フィ ン） パラジウム （0. 1 1 5 g ) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 6 0 で 5 時間加熱還流した。 放冷後、 水 （2 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 2 0 m l ) で 2回抽出し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製し、 析出した結晶を ェタノール （ 1 4m l ) で加熱溶解した後、 6 N塩酸 （0. 40 m l ) 、 水 （2. 8 m l ) を順次滴下した。 室温中、 1時間憬拌した後、 析出した結晶を濾取する ことにより白色結晶の表題化合物 （0. 5 5 8 g) を得た。
実施例 2 0
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [4一クロ口一 3— ,(2—力ルバモイルベンジノレ ォキシ） フエニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 ·水和物の合成
工程 2 7) 5 - t e r t—ブチルー 2— [4—クロロー 3— (2—カルボキシ ベンジルォキシ） フエニル] ベンズイミダゾール （XX I V)
前述の実施例 1 8で得られた化合物 （0. 4 0 0 g ) のエチレングリコール (6 m l ) 溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （2m l ) を加え、 2 0 0^：で 6 時問加熱還流した。 放冷後、 6N塩酸 （2m l ) 、 水 （5m l ) を順次加え、 更 に 30分攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 (0. 420 g) を得た。
工程 28) 5 - t e r tーブチルー 2— [4一クロロー 3— (2—力ルバモイ ルベンジルォキシ） フ -ニル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 '水和物 （ I ) 上記工程 2 7) で得られた化合物 （0. 400 g) のジメチルホルムアミ ド (5m l ) 溶液に 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （0. 1 30 g) 、 塩化ァ ンモニゥム （0. 064 g) 、 1一ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピ ノレ） カルボジイミ ド ·塩酸塩 （0. 1 68 g) 及びト リェチルァミン （0. 3 3 4m l ) を加え、 室温中、 1 0時間攪拌した。 水 （20m l ) を加え、 酢酸ェチ ノレ （20m l ) で 3回抽出し、 水 （20m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水 （2 Om l ) で順次洗净した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にエタノール （4m 1 ) を加え、 1 00 に加温し、 6 N塩酸 （0. 22m l ) 、 水 （1. 2m l ) を順次滴下した。 放冷後、 1時間攪拌し、 析出した結晶を濾取することにより白 色結晶の表題化合物 （0. 3 1 9 g) を得た。
実施例 2 1
2— [4一クロ口一 3— [ 2 - (トリ フノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ ニル] 一 5—フエュルベンズイ ミダゾール 塩酸塩の合成
工程 7) N— (4—ブロモー 2—ニ トロ フエ二ノレ） 一4—クロロー 3— [2— (トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ] ベンズアミ ド （V I I I )
前述の製造例 1 5で得られた 4ーブロモー 2—二トロア二リン （4. 99 g ) のピリジン （ 1 00m l ) 溶液に、 室温中攪拌下、 前述の実施例 3の工程 6) で 得られた化合物 （7. 99 g) を少しずつ加えた。 室温中、 終夜攪拌した後、 水 (200m l ) を加え、 更に 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することによ り黄色結晶の表題化合物 （1 0. 9 g) を得た。
工程 8) 5—ブロモ一2— [4—クロロー 3— [2 - (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ-ル] ベンズイミダゾ一ル （XX I I I ) 上記工程 7) で得られた化合物 （1 0. 9 g) の酢酸ェチル （400m l ) 溶 液に塩化スズ （ I I ) 二水和物 （1 8. 6 g) を加え、 80°Cで終夜攪拌した。 放冷後、 1 N水酸化ナトリ ウム水溶液 （400m l ) を加え、 酢酸ェチル （30 Om l ) で 2回抽出し、 水 （200m l ) で 2回、 飽和食塩水 （200m l ) で 順次洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 酢酸を加え、 1 0 0°Cで 1時問攪拌した。 放冷後、 溶媒を留去し、 トルエン （ 100m l ) で 2回 共沸した。 得られた残渣にへキサン （100m l ) を加え、 室温中、 1時問攪拌 した後、 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （9. 1 8 g) を得た。
工程 26) 2— [4—クロロー 3 _ [ 2— （トリフルォロメチル） ベンジルォ キシ] フエニル] 一 5—フエニルベンズイ ミダゾ一ル 塩酸塩 （ I )
上記工程 8) で得られた化合物 （2. 50 g) のエタノール （25m l ) 及ぴ トルエン （50m l ) 混合溶液に 2 M炭酸ナトリ ウム水溶液 （6. 90m l ) 、 フエニルボロン酸 （0. 84 3 g) 及びテトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0. 26 6 g) を加え、 アルゴン雰囲気下、 1 1 0°Cで終夜攪拌し た。 放冷後、 酢酸ェチル （200m l ) を加え、 水 （1 0 Om 1 ) で 2回、 飽和 食塩水 （1 00m l ) で順次洗浄し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトダラ； 7ィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精 製することにより白色固体 （2. 09 g) を得た。
次いで、 得られた白色固体を酢酸ェチル （1 00m l ) に加熱溶解し、 4N塩 酸一酢酸ェチル （5m l ) を滴下した後、 室温中、 1時間攪拌した。 析出した結 晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （ 1. 9 7 g ) を得た。
実施例 22乃至実施例 45
前述の実施例 1又は前述の実施例 2と同様にして表 7乃至表 1 3の化合物を得 た。
実施例 46
5 - t e r t一プチ/レー 2— 〔4一クロ口一 3— (2—ニ ト口ペンジノレオキ シ） フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 '水和物の合成
工程 2 3) 3—ァセ トキシ一 4—クロ口べンゾイルク口ライ ド （XX' ) 前述の製造例 5で得られた 3—ァセ トキシー 4一クロ口安息香酸 （ 9. 44 g) のジクロロメタン （50m l ) 溶液に塩化ォキサリル （5. 2 3m l ) のジ メチルホルムアミ ド （0. 04 Om U 溶液を加え、 室温中、 3時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 トルエン （50m l ) を加え、 不溶物を濾去した後、 溶媒を留 去することにより白色結晶の表題化合物 （1 0. 3 g) を得た。
工程 24) N— （2— t e r t—ブトキシカノレポニノレアミノー 5— t e r t— プチルフエ二ノレ） ·~4一クロロー 3—ヒ ドロキシベンズァミ ド （XX I ' )
上記工程 23) で得られた化合物 （ 1. 1 6 g) のトルエン （ 10m i〉 溶液 に前述の製造例 10で得られた 5— t e r t—プチ ー 2— （ t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ） ァニリ ン （1. 32 g) 及びピリジン （0. 8 08m l ) を加え、 室温中、 30分攪拌した。 水 （20m l ) を加え、 酢酸ェチル （30m 1 ) で 2回抽出し、 水 （20m l ) 、 飽和食塩水 （20m l ) で順次冼浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。
次いで、 得られた残渣にメタノール （25m 1 ) 及び炭酸カリウム （1. 38 g) を加え、 室温中、 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 飽和塩化アンモ-ゥ ム水 （50m l ) を加え、 酢酸ェチル （5 0m l ) で 2回抽出し、 硫酸ナトリ ウ ムで乾燥した。 溶媒を留去することにより白色固体の表題化合物 （2. 0 5 g) を得た。
工程 25) N— （2— t e r t—ブトキシカノレボニルァミノー 5— t e r t— ブチノレフエ二ノレ） 一4—クロロー 3— （ 2—二 トロべンジノレオキシ） ベンズアミ ド （V I I I )
上記工程 24) で得られた化合物 （2. 05 g) のアセ トン （20m l ) 溶液 に炭酸カリウム （1. 35 g) 及び 2—ニトロべンジル ブロマイ ド （1. 05 g) を加え、 室温中、 終夜搔拌した。 溶媒を留去した後、 水 （40m l ) を加え、 酢酸ェチル （40m l ) で 2回抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 することにより白色固体の表題化合物 （2. 3 2 g) を得た。
工程 8) 5 - t e r t—ブチル一 2— [4—クロ口— 3— （2—二 トロべンジ ルォキシ） フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 .水和物 （ I )
上記工程 2 5 ) で得られた化合物 （ 1. 00 g) のエタノール （ 10 m 1 ) 溶 液に 6 N塩酸 （3. 00m l ) を加え、 1 00 で 2時間加熱還流した後、 水 (2. 00m l ) を滴下した。 放冷後、 更に 1時間攪拌し、 析出した結晶を濾取 することにより白色結晶の表題化合物 （0. 7 5 l g) を得た。
実施例 4 7
5 - t e r tーブチルー 2— [4—クロ口一 3— [2— （ト リ フノレオ口メチ ノレ） ベンジルァミノ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ 塩酸塩 .水和物の合成 工程 1 9) 4一クロ口 一 3—二 卜口ベンゾィル クロライ ド （XX)
4—クロロ ー 3—二 トロ安息香酸 (40. 3 g) のクロ口ホノレム （40 0m 1 ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 400m l ) 混合溶液に、 室温中、 塩化ォ キサリル （26. 2m l ) を 1 5分かけて滴下した後、 終夜攪拌した。 溶媒を留 去し、 トルエン （200m l ) を加え、 不溶物を濾去した後、 溶媒を留去する.こ とにより黄色粗生成物の表題化合物 （44. 7 g) を得た。
工程 20) N— ( 4 - t e r tーブチノレー 2—二 トロフエニル） 一 4一クロ口 — 3—ニトロべンズアミ ド （XX I )
前述の製造例 8で得られた 4一 t e r tーブチルー 2—二トロア二リ ン （40. 8 g) のピリジン （400m l ) 溶液に、 室温中攪拌下、 上記工程 1 9 ) で得ら れた化合物 （44. 7 g) を加え、 3時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェ チル （ 1 500m l ) を加え、 1 N塩酸 （50 0 m l ) で 2回、 水 （5 00m 】） 、 飽和食塩水 （500 m l ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 酢酸ェチル （60m l ) 、 へキサン （240m l ) を加え、 室温中、 1時間攪拌した後、 析出した結晶を濾取することにより黄色結晶の表題化合物 (6 1. 6 g) を得た。
工程 2 1 ) 5 - t e r tーブチル一 2— （3—アミノー 4一クロ口フエニル） ベンズイ ミダゾーノレ （XX I I )
上記工程 2 0) で得られた化合物 （6 1. 6 g) の酢酸 （7 0 Om〗） 溶液に 還元鉄 （5 4. 6 g) を加え、 1 30^：で 1. .5時間加熱攪拌した。 放冷後、 水 ( 3 5 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5 0 0 m l ) で 2回抽出し、 水 （7 0 0 m 1 ) で 2回、 炭酸力リ ゥム水 （5 00m l ) 、 飽和食塩水 （5 0 0 m l ) で 順次洗浄した。 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより薄黄色 結晶の表題化合物 （4 9. 8 g) を得た。
工程 2 2) 5 - t e r t—ブチル一 2— [4一クロ口一 3— [2— （トリフノレ ォロメチル） ベンジルァミノ] フエ-ル] ベンズイミダゾール 塩酸塩 '水和物 ( I )
上記工程 2 1 ) で得られた化合物 （4 9. 8 g ) の トルエン （5 0 0m l ) 溶 液に 2— （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （5 7. 8 g) を加え、 1 3 O^Cで 4 8時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 メタノール （ 5 0 0 m 1 ) を加え、 更に室温中、 終夜攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 テトラヒ ドロ フラン （8 0 0m l ) 及びメタノール （2 0 0m l ) の混合溶媒に溶解した。 こ の反応溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリ ウム （8. 9 0 g) を 2 0分かけて 少量ずつ加え、 室温中、 2時間攪拌した。 飽和食塩水 （3 0 0m l ) を加え、 酢 酸ェチル （5 0 0m l ) で 2回抽出し、 飽和食塩水 （5 0 0m l ) で 2回洗浄し た。 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去することにより黄色アモルファス 状固体 （5 6. 6 g) を得た。
次いで、 得られた固体 （3 5. 0 g) のエタノール （3 5 0m l ) 溶液を 1 0 0 に加温し、 6 N塩酸 （1 9. 1 m l ) 、 水 （7 0m l ) を順次滴下した後、 室温中、 終夜攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより薄黄色結晶の表題化 合物 （3 0. 4 g) を得た。
実施例 4 8
5 - t e r t—ブチノ！ ^一 2— [4—クロロー 3— [ 5ーフノレオロー 2— (トリ フルォロメチノレ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一ル 塩酸塩 '水 和物の合成
工程 2) 4—クロ口一 3— [5—フノレオ口一 2 ( ト リ フノレオロメチル） ベン ジルォキシ] 安息香酸ェチル （ I V)
前述の実施例 1の工程 1) で得られた化合物 （1 8. 1 g) 、 ジメチルホルム アミ ド （20 Om 1 ) 及び炭酸力リウム （24. 8 g) の混合物に、 室温中、 前 述の製造例 1 6で得られた 5—フルォロ一 2— (ト リ フルォロメチル） ベンジル ブロマイ ド （2 4. 2 g) を加え、 終夜攪拌した。 攪拌後、 この反応溶液に水 (400m l ) を加え、 酢酸ェチル （1 50m l ) で 2回抽出した。 有機層を水 (200m l ) で 3回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去するこ とにより黄色油状物の表題化合物 （36. 9 g) を得た。
工程 5 ) 4—クロ口一 3— [5—フノレオロー 2— (トリ フノレオロメチル） ベン ジルォキシ] 安息香酸 （V)
上記工程 2) で得られた化合物 （36. 9 g) のエタノール溶液に 4 N水酸化 ナ.トリウム水溶液 （34. Om l ) を加え、 1. 5時間加熱還流した。 その後、 この反応溶液に酢酸 （2 3. 5m l ) 及び水 （280m l ) を加え、 室温中、 3 時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （30. 9 g) を得た。
工程 6) 4—クロ口一 3— [5—フルオロー 2 _ (ト リ フルォロメチル） ベン ジルォキシ] ベンゾィル クロライ ド （V I )
上記工程 5) で得られた化合物 （30. 7 g) のクロ口ホルム （ 1 50 m 1 ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. l m】） 混合溶液に、 室温下、 塩化ォキサリル (9. 21m l ) を滴下し、 1. 5時間攪拌した。 攪拌後、 溶媒を留去し、 トル ェン （300m l ) を加え、 不溶物を濾去した。 得られた残渣の溶媒を留去する ことにより白色結晶の表題化合物 （32. 3 g) を得た。
工程 7) N— (4 - t e r t—ブチズレー 2—ニトロフエ二ノレ） 一 4一クロロー
3 - [5—フノレオロー 2— （トリフノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] ベンズアミ ド （V I I I ) 前述の製造例 8で得られた 4一 t e r t一ブチル— 2—二 トロア二リ ン （ 1 6. 9 g) のピリジン （2 00m l ) 溶液に、 室温下、 上記工程 6) で得られた化合 物 （3 1. 9 g) を加え、 室温中、 2時間攪拌した。 更に、 水 （4 0 Om〗） を 加え、 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより黄色結晶の表題化合 物 （ 4 3. 2 g ) を得た。
工程 8 ) 5 - t e r t—ブチルー 2 - [4—クロロー 3— [5—フノレオロー 2 一 （トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩 酸塩 -水和物 （ I )
上記工程 7) で得られた化合物 （4 3. O g) 、 酢酸 （4 5 0m】） 及び還元 鉄 （1 6. O g) の混合物を 1 3 で 3時間加熱還流した。 放冷後、 水 （2 0 0 0m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 ひ 0 0m l ) で 2回抽出した。 得られた有機 層を水 （5 0 0m l ) で 2回洗浄した後、 溶媒を留去した。
次いで、 この残渣にエタノール （4 00m l ) を加え、 加熱溶解し、 6 N塩酸 (2 7. 3 m l ) 、 水 （1 2 0m l ) を順次滴下した。 故冷後、 室温中、 3時間 攪拌し、 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （4 1. 3 g) を得た。
実施例 4 9
5 - t e r t—ブチル一 2— [4一シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2— （トリ フルォロメチル） ベンジルァミノ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩の合 成
工程 1 9) 4一ブロモ一 3—ニ トロベンゾィル クロライ ド （XX)
前述の製造例 1 8で得られた 4一プロモー 3—二トロ安息香酸 （6 1. 5 g) のクロ口ホルム （5 0 0m l ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 5m l ) 混合溶 液に、 室温下、 塩化ォキサリル （4 8. 2 m l ) を滴下し、 終夜攪拌した。 溶媒 を留去し、 トルエン （3 00m l ) を加え、 不溶物を濾去した後、 更に溶媒を留 去することにより黄色結晶の表題化合物 （6 4. 4 g) を得た。
工程 2 0) 4—ブロモー N— (4— t e r t—ブチノレ一 2—ニ ト口フエ-ル） 一 3—ニ ト口べンズァミ ド （XX I )
前述の製造例 8で得られた 4一 t e r tーブチル— 2—二トロアニリン （42. 7 g) のピリジン （400m〗） 溶液に、 室温下、 上記工程 1 9) で得られた化 合物 （64. 0 g) を加え、 2時間攪拌した。 更に、 水 （800m l ) を加え、 1時間攪拌した後、 析出した結晶を濾取することにより黄色結晶の表題化合物 (7 3. 9 g) を得た。
工程 2 1) 5— t e r t—ブチル一 2— (3—アミノー 4一ブロモフエニル） ベンズイミダゾール （XX I I )
上記工程 20) で得られた化合物 （7 1. 8 g) の酢酸 （700m l ) 溶液に 還元鉄 （6 6. 4 g) を加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 水 （3 5 00 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 1 000m l ) で 2冋抽出し、 水 （1 000m l ) 、 炭酸力リウム水 （500 m l ) 、 水 （1 000m l ) 、 飽和食塩水 （ 1 000m 1 ) で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去することによ り紫色アモルファスの表題化合物 （6 9. 0 g) を得た。
工程 29) 5— t e r t—ブチルー 2— (3—アミノー 4—シァノフエニル） ベンズィミダゾ一ノレ
上記工程 2 1) で得られた化合物 （69. 0 g) のジメチルホルムアミ ド （4 00m l ) にシアン化亜鉛 （ 1 2. 0 g ) 及びテ トラキス （トリ フエニルホス フィン） パラジウム （3. 93 g) を加え、 1 80でで 1 5時間攒拌した。 放冷 後、 不溶物を濾去し、 水 （1000m l ) を加え、 酢酸ェチル （500m l ) で 3回抽出した。 得られた有機層を水 （500m l ) で 3回、 飽和食塩水 （5 00 m l ) で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られ た残渣にエーテル （200m l ) を加え、 室温中、 1時間攪拌した後、 析出した 結晶を濾取することにより薄黄色結品の表題化合物 （3 7. 5 g) を得た。
工程 22) 5 - t e r t—プチルー 2— [4ーシァノ一 3— [5—フルォロ一 2— （ト リ フノレオロメチノレ） ペンジノレアミノ ] フエ二/レ] ベンズイ ミダゾ一ノレ 塩酸塩 （ I ) W
上記工程 2 9) で得られた化合物 （29. 0 g) のトルエン （50 Om 1 ) 溶 液に前述の製造例 1 9で得られた 5—フルオロー 2— （トリフルォロメチル） ベ ンズアルデヒ ド （2 3. 1 g) を加え、 1 2時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を 留去し、 この残渣を、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （7. 5 7 g) のテトラ ビドロフラン （30 Om 1 ) 及びメタノール （5 Om 1 ) 混合溶液に加えた。 1 時間攪拌した後、 水 （500m l ) を加え、 酢酸ェチル （500m l ) で 2回抽 出した。 有機層を飽和食塩水 （500m l ) で 3回洗浄した後、 硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去した。
次いで、 得られた残渣にエタノール （460m l ) を加え、 加熱溶解した後、 6N塩酸 （34. Om l ) 、 水 （1 35m l ) を順次滴下した。 放冷後、 終夜攒 拌し、 析出した結晶を濾取することにより黄色結晶の表題化合物 （3 7. 5 g) を得た。
実施例 50
5 - t e r tーブチルー 2 - [4一シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2— （トリ フノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾール 水和物の合 成 '
工程 2) 4—シァノー 3— [5—フルオロー 2— (ト リフルォロメチル） ベン ジルォキシ] 安息香酸ェチル （ I V)
前述の製造例 1 7で得られた 4—シァノー 3—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル （1 9. 9 g) 、 ジメチルホルムアミ ド （20 Ora 1 ) 及び炭酸力リ ウム （2 8. 1 g ) の懸濁溶液に、 室温下、 前述の製造例 1 6で得られた 5—フルオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンジル ブロマイ ド （26. 0 g) を加え、 終夜攪拌 した。 攪拌後、 水 （600m l ) を加え、 酢酸ェチル （500m l ) で 2回抽出 し、 水 （500m l ) で 3回、 飽和食塩水 （500m l ) で順次洗浄した。 硫酸 ナトリ ウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に酢酸ェチル （40m 1 ) 、 へキサン （320m l ) を加え、 室温中、 1時間攪拌した後、 析出した結 晶を濾取することにより薄褐色結晶の表題化合物 （3 1. 2 g) を得た。 工程 5) 4—シァノー 3— [5—フルオロー 2— (トリ フルォロメチル） ベン ジルォキシ] 安息香酸 （V)
上記工程 2) で得られた化合物 （3 1. 2 g) のエタノール （1 28m l ) 溶 液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （32m l ) を加え、 1時間加熱還流した。 そ の後、 この反応溶液に酢酸 （32m l ) 、 水 （96m l ) を順次加え、 室温中、 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （2 6. 9 g) を得た。
工程 6) 4—シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2— (トリ フルォロメチル） ベン ジルォキシ] ベンゾィル クロライ ド （V I )
上記工程 5) で得られた化合物 （26. 9 g) のクロ口ホルム （2 70m l ) 及びジメチルホルムアミ ド （0. 27m l ) 混合溶液に、 室温下、 塩化ォキサリ ノレ （1 0. 3m l ) を滴下し、 2時問攪拌した。 攪拌後、 溶媒を留去し、 トルェ ン （300m l ) を加え、 不溶物を濾去した。 得られた残渣の溶媒を留去するこ とにより白色固体の表題化合物 （2 7. 6 g) を得た。
工程 7) N- ( 4 - t e r tーブチルー 2—ニ トロフエ二ノレ） 一 4一シァノ一
3— [5—フノレオロー 2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] ベンズアミ ド （V I I I )
前述の製造例 8で得られた 4一 t e r t—プチルー 2—二トロア二リ ン （ 1 6. 1 g) のピリジン （2 70m l ) 溶液に、 室温下、 上記工程 6) で得られた化合 物 （2 7. 6 g) を加え、 2時間攪拌した。 更に、 水 （540m l ) を加え、 終 夜攪拌した後、 析出した結晶を滤取することにより黄色固体の表題化合物 （3 6. 1 g) を得た。
工程 8) 5 - t e r tーブチルー 2 - [4—シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2 一 （トリフルォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一/レ 水 和物 （ I )
上記工程 7) で得られた化合物 （36. 1 g) 、 酢酸 （3 60m l ) 及び還元 鉄 （ 1 3. 7 g) の懸濁溶液を 1 30でで 1時間加熱還流した。 放冷後、 水 （ 1 500m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 700 m l ) で 2回抽出した。 有機層を水 (3 50m l ) で 2回洗浄し、 溶媒を留去後、 薄黄色残渣 （34. 5 g) を得た c 次いで、 この残渣 （2. 00 g ) をアセ トン （ 1 4m l ) に溶解し、 40°Cで 攪拌しながら、 水 （4. Om l ) を滴下し、 同温で 2時間、 室温で終夜攪拌した c 析出した結晶を濾取することにより白色結晶の表題化合物 （1. 56 g) を得た c 実施例 5 1
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—シァノ一 3— [ 5—フルオロー 2— (トリ フルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 '水 和物の合成
上記実施例 50の工程 8) で得られた薄黄色残渣 （34. 5 g) にエタノール (5 2 5 m l ) を加え、 加熱溶解した後、 6N塩酸 （1 7. 3m l ) 、 水 （1 0 5m l ) を順次滴下した。 放冷後、 室温中、 3時間攪拌した。 析出した結晶を濾 取することにより白色結晶の表題化合物 （2 7. 1 g) を得た。
実施例 52
2— [4—シァノ一 3— [5—フルオロー 2— (トリ フノレオロメチル） ベンジ ルォキシ] フエ二/レ] 一 5— （ 1， 1—ジメチノレ一 2—ヒ ドロキシェチノレ） ベン ズィミダゾール 塩酸塩の合成
工程 7) N— [4— （ 2—ァセ トキシ— 1. 1—ジメチルェチル） 一 2—二 卜 口フエ二ノレ] — 4—シァノー 3— [5—フノレオ口一 2— (ト リ フノレオロメチ /レ） ペンジノレオキシ] ベンズアミ ド （V I I I )
前述の製造例 20で得られた 4一 （2—ァセ トキシー 1， 1一ジメチルェチ ル） — 2—二トロア二リ ン （1. 27 g) のピリジン （1 0m l ) 溶液に、 室温 下、 前述の実施例 50の工程 6) で得られた化合物 （1. 43 g) を加え、 終夜 攪拌した。 更に、 水 （40m l ) を加え、 1時間攪拌した後、 析出した結晶を濾 取することにより黄色結晶の表題化合物 （2. 09 g) を得た。
工程 8) 2— [4—シァノ一 3— [5—フルオロー 2— （ト リ フルォロメチ ル） ベンジルォキシ] フエニル] 一 5— （ 1 , 1—ジメチルー 2—ヒ ドロキシェ チル） ベンズイミダゾ一ル 塩酸塩 （ I )
上記工程 7) で得られた化合物 （2. 09 g) 、 酢酸 （20m l ) 及び還元鉄 (0. 7 1 1 g) の懸濁溶液を 1 30°Cで 4時間攪拌した。 放冷後、 水 （ 1 00 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （4 0m l ) で 2回抽出した。 有機層を水 （5 0 m 1 ) 、 炭酸力リゥム水溶液 （50m l ) 、 水 （50m l ) 、 飽和食塩水 （ 50 m 1 ) で順次洗浄し、 硫酸ナトリ ウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 '
次いで、 この残渣にエタノール （8 m l ) 、 4 N水酸化ナトリ ウム水溶液 （2 m l ) を加え、 室温中、 2時問攪拌した後、 1 00¾に昇温し、 6N塩酸 （3 m 1 ) 、 水 （3m l ) を順次滴下した。 放冷後、 室温中、 3時間攪拌した。 析出し た結晶を濾取することにより白色固体の表題化合物 （1. 6 3 g) を得た。
以上、 これらの実施例 1乃至 5 2で製造した化合物について、 表 2乃至表 1 4 に示す。
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
OAVさ
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
靈 OーAV
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Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
次に本発明化合物の L P L活性化作用について行った試験結果を示す。
(試験例）
試験例 1 ： 3 T 3— L 1細胞を用いた L P L活性化作用
ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手した 3 T 3 _ L 1細胞を、 1 0 %牛胎児血清含有 DMEM—低グルコース培地に懸濁させ、 96穴プレー卜に 4 X 1 04c e 1 1 s Zw e l l (200 // 1 /w e l l ) の濃度で播種した。 2 S後この培地を除き、 最終ジメチルスルホキシド濃度が 0. 1 %になるように 調製した試験化合物含有又は不含 1 0 %牛胎児血清含有 D M E M—高グルコース 培地と交換した （200 lZwe 1 1 ) 。 翌日培地を除き、 最終濃度がそれぞ れへパリン 1 0 UZmし 牛血清アルブミン 0. 1 %となるよう含有させたフエ ノーノレレッ ド不含 DMEM—低グルコース培地を 1 00 μ 1 Zw e 1 1カ卩え、 3 7 で 40分間ィンキュベートした後、 上清を回収した。 この上淸 25 n 1 に予 め調製した基質溶液 [1 0% i n t r a l i p i d (P h a r m a c i a社製） 1 m l当たり l X 1 0ed pm [3H] トリオレイン （Am e r s h a m社製） を 含む溶液： 24時問絶食したラッ ト血淸を 56でで 30分間処理し、 生理食塩水 に対して透析し得られた溶液： 6 °/0牛血清アルブミン、 0. 0 1 %へパリ ン及び 0. 1M N a C l を含む0. 1 5M T r i s C 1緩衝液 （ p H 8. 5) をそれぞれ 1 ： 0. 5 : 1 3. 5の比率で混合した溶液] 75 μ 1を加え、 2 5 °Cで 2時間インキュベートした。 メタノ一ノレ ： クロロホノレム ： ヘプタン = 1. 4 1 : 1. 25 : 1混合溶液を 1. 62 5 τη 1加え、 反応を停止させ、 0. 1 Μ 炭酸ナトリゥム緩衝液 （ρΗ 1 0. 5) を 0. 5m l加え、 攪拌した後、 300 0 r p mで 1 0分間遠心した。 この上清を 750 1回収し、 U 1 T I MA G OLD XR (P a c k a r d社製） を 3 m 1加え、 放射能量を測定した。 LP L活性化作用は下記式により算出し、 結果を表 1 5乃至表 1 6に示した。 (試験化合物含有培地を用いた放射能量）
X 100
(試験化合物不含培地を用いた放射能量） 試験例 2 ：正常ラッ トの血清パラメ一タ （TG、 トータルコレステロール （T C) 及び HDL—コレステロール） .に対する作用
1 0日問以上の馴化期間をおいた日本チヤ一ルスリバー社製の 9週齢 S Dラッ 卜に、 0. 5 %メチルセルロース又は試験化合物 （30mgノ k g) の 0. 5% メチルセルロース懸濁液を投与し、 6時間後、 尾静脈より採血した。 得られた血 液を 1 2000 r pmで 5分間遠心して血清を採取し、 血清中の TG、 TC及び HD L—コレステロールを血液自動分析装置を用い、 測定キッ トで測定した。 試 験化合物の各血清パラメータへの効果を下記式により算出し、 結果を表 1 5乃至 表 1 6に示した。
(試験化合物の 0. 5 %メチルセルロース懸濁液投与における血清パラメータ値）
― X 100
(0. 5 %メチルセルロースのみの投与における血清パラメータ値）
表 15
Figure imgf000112_0001
表 16
Figure imgf000113_0001
50は の で つ ； ** は lOmg kg 産業上の利用分野 , 以上の試験結果等から明らかなように、 本発明に係る化合物 （ I ) は優れた L P L活性増強作用を有している。 従って、 血中のトリグリセライ ドを低下させる ことは勿論、 HDL—コレステロールを増加させることができる新しいタイプの 高脂血症若しくは動脈硬化性疾患等の予防又は治療薬として期待される。 本出願は、 日本で出願された平成 1 1年特許願第 289 1 8 7号、 平成 1 1年 特許願第 35 1 645号、 特願 2000- 3045 8 7を基礎としておりそれら の内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000115_0001
[式中、 Rは
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 炭素 数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基及 び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アル力ノィル基から選ばれる 1乃至 4個の置換基で置換されていてもよいァリ一ル基であり、
R 'は
水素原子；
ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 カルボキシ基及び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボ二 ル基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝状のアルキル基；
ァリ一ル基； 又は
酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を有する 5 乃至 6員の複素環基であり、
R 2は
水素原子；
ハロゲン原子；又は
ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 カルボキシ基及び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボ二 ル基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 4個 の直鎖又は分枝状の低級アルキル基であり、
R3、 Rい R5及び R6は同一又は異なっていてもよく、
水素原子 ；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基であり、
Xは
炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
一 Z— O— Z「；
— Z— S— Zi— ；又は
-Z -ΝΚ,-Ζ,- (ここで、 R7は水素原子、 又は炭素数 1乃至 4個の直鎖又 は分枝状の低級アルキル基であり、 Z及び Z,は同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキレン基、 又は単結合である） で あり、
Yは
-O- ；又は
-NR8- (ここで、 R8は水素原子、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級 アルキル基、 又は炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル 基である） である] で表される化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物 若しくは溶媒和物を有効成分としてなる LP L (リポ蛋白リパーゼ） 活性增強剤。
2 - 一般式 （ I ) において、
Rが
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基及び力ルバモイル基から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいァリ一ル基であり、 R,が
1乃至 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状 のアルキル基； 又は
フエニル基であり、
R2が
水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
R3及び R4が同一又は異なっていてもよく、
.水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
が
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基であり、
Reが
水素原子であり、
Xが
炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
-0- ζ,-；
—— Ζ— ο— ；
— S— Ζ,—；
一 Ζ— S— ；
-ΝΗ- Ζ,- ；又は 一 Z— NH— (ここで、 Z及び Z,は請求の範囲 1に記載のとおりである） であ り、
Yが
-0- ；又は
-NR8' - (ここで、 Rs' は水素原子、 又は炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝 状の低級アルキル基である） である、 請求の範囲 1記載の L P L活性増強剤。
3. 一般式 （ I ) で表される化合物が、
一般式 （ I， ） '
Figure imgf000118_0001
(式中、 R、 Rい R2、 R3、 R4、 Rs、 R6、 X及び Yはそれぞれ請求の範囲 1に 記載のとおりである） で表される化合物である、 請求の範囲 1記載の L P L活性 増強剤。
4. —般式 （ I ' ) において、
尺が
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基及び力ルバモイル基から 選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよいァリ一ル基であり、 R,が
1乃至 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状 のアルキノレ基；又は
フエニル基であり、.
R2が
水素原子；又は ハロゲン原子であり、
R3及び R4が同一又は異なっていてもよく、
水素原子；又は
ハロゲン原子であり、
R5が
水素原子；
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基であり、
が
水素原子であり、
Xが
炭素数 1乃至 8個の直鎖又は分枝状のアルキレン基；
-0- Ζ,- ；
- ζ -0- ；
- s - ζ,- ；
— Ζ— S— ；
-Ν - Ζ,- ；又は
- Ζ -ΝΗ- (ここで、 Ζ及び は請求の範囲 1に記載のとおりである） であ り、
Υが
一 Ο— ；又は
一 NR — （ここで R8' は請求の範囲 2に記載のとおりである） である、 請求 の範囲 3記載の L P L活性增強剤。
5. Yが一 NR8， 一 （ここで Rs， は請求の範囲 2に記載のとおりである） であ る請求の範囲 4記載の L P L活性増強剤。
6. 一般式 （ I ) で表される化合物が、
5— t e r t—ブチノレ一 2— （4—クロ口一 3—ペンジノレオキシフエ二ノレ） ベン ズィミダゾール ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4一クロ口 _ 3— （2—クロ口ペンジノレオキシ） フエ二ノレ] べンズイ ミダゾー zレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2 - [4一クロロー 3— （ 2—メチルベンジルォキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t ーブチルー 2— [4—クロ口一 3— （2—シァノベンジルォキシ） フエ二ノレ] ベンズィ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2— [4—クロ口一 3— (2—力ルバモイルベンジルォ キシ） フエ二ノレ] ベンズィミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t ーブチノレー 2— [4ークロロ一 3 _ ( 2—メ トキシベンジルォキ シ） フエニノレ] ベンズィミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—クロ口一 3— [2— （トリフルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一ル ；
5 - t e r t —ブチノレー 2 - [4—クロ口一 3— [3— （トリフノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2 - [4—ク ロロー 3— [4— (ト リ フノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フヱニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレオ口メチノレ） ペンジノレアミ ノ ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
2 - [4一クロ口一 3— [2— （ト リフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] 一 5 _フエニノレベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2 - [4一クロ口一 3— [2—フルオロー 6— （ト リ フ ノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5— t e r t—ブチルー 2 - [4—クロ口一 3— [2— (トリ フノレオロメチル） フエニノレオキシメチル] フエ二ノレ] ベンズイミダゾール； 5 - t e r t —ブチルー 2— [4—クロ口一 3— [4—フノレオ口一 2— (トリ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズイミダゾール ；
2— [4—クロ口一 3— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] 一 5—プロピノレベンズィ ミダゾーノレ ；
5—ブチルー 2— [4—クロ口一 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォ キシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一/レ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—クロ口一 3— [2 , 4—ジ一 （トリフノレオ口 メチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4—ブロモ一 3— [2— （ ト リ フノレオ口メチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t ーブチルー 2 - [4—フノレオ口一 3— [ 2— (ト リ フルォロメチ ノレ） ペンジノレオキシ] フエ： iノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5— t e r t—ブチノレ一 2 _ [4—ブロモ一 3— [4—フノレオ口一 2— （トリフ ルォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール ；
2 - [4—クロロー 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] ベンズィミダゾーノレ ；
2— [4一クロ口 一 3— [ 2 - (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] — 5—メチノレベンズィ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—クロ口一 3 _ [ 2— (トリフノレオ口メチノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ― 1—メチノレベンズィ ミダゾ一ノレ ；
2— [4—クロ口 _ 3— [2— (トリフルォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二 ノレ] 一 5—ェチノレベンズイミダゾ—ノレ ；
2 - [4一クロ口 _ 3— [2— （トリフノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二 - 5—ィソプロピルべンズィミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—プチノレ一 2— [4—クロロ ー 3— (2—ニ ト 口ベンジルォキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 ~ t e r t—ブチル一 2— [3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキ シ] フエ二/レ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2― [4—メチルー 3— [ 2— （ト リフルォロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2— [ 4—ョード一 3— [ 2— （ トリフルォロメチル） ベンジノレ才キシ〕 フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—プチルー 2— [4—クロ口 _ 3— [2— (トリ フノレオ口メチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾーノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2一 [4—シァノ ー 3— [ 2— （トリ フルォロメチル） ベンジノレオキシ] フエ二ゾレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [2—クロ口一 5— [2— （トリ フノレオ口メチル） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズィ ミダゾーノレ ；
6 - t e r tーブチノレ一 2— [4—クロロー 3— [2— (トリフルォロメチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] 一 1—メチノレベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5— t e r t—ブチノレ一 2— [4一クロロー 3— ( 2—フノレオ口ペンジノレオキ シ） フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5— t e r t—ブチノレー 2— [4一クロロー 3— (2—ブロモべンジノレォキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
6 - t e r t一プチ/レー 2― [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレオ口メチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2— [3—クロ口一 5 _ [2— (トリフノレオ口メチノレ） ベンジノレ才キシ] フエ二ノレ] ベンズィミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2 _ [4—クロロー 3— [ 2 - (トリフルォロメチル） フエニルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール；
5 - t e r tーブチル一 2— [4一クロロー 3— [2— [2— (トリフノレオ口メ チル） フエニル] エトキシ] フエニル] ベンズイミダゾール；
5— t e r t ーブチソレー 2— [4—クロ口 一 3— (4—フノレオ口べンジノレォキ シ） フエ二ノレ] ベンズィミダゾ一ノレ ； 5 - t e r tーブチノレー 2— [4 _クロロー 3— [5—フノレオ口一 2— （ト リ フ ノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t ーブチル一 2— [4—クロ口一 3— [2— [2— (トリフルォロメ チル） フエニル] ェチル] フエニル] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t一プチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [2— （トリフルォロメチノレ） ベンジノレチォ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
2— [4—クロ口一 3— [ 2— (トリフノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二 ル] — 5— ( 1， 1—ジメチノレプロピノレ） ベンズイ ミダゾ一ノレ ：
6— t e r' t—ブチノレー 4—クロ口一 2— [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレ ォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾール；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—クロ口一 2— [ 2— (トリフノレオ口メチノレ） ベンジル才キシ] フエニル] ベンズイ ミダゾ一/レ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [4一ブロモ _ 2— （ トリ フノレ ォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [ 2 , 4—ジクロ ロ一 5— [2— (トリフノレオ口メ チル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ；
5 - t e r t -ブチノレー 2 - [4 -シァノー 3— [ 5—フルォ口一 2— (ト リ フ ルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾール ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—シァノ一 3— [5—フノレオ口一 2— (トリ フ ルォロメチル） ベンジルァミノ] フエニル] ベンズイミダゾール ；及び
2— [4—シァノー 3 _ [5—フルオロー 2— (ト リフルォロメチル） ベンジノレ ォキシ] フエ二ノレ] 一 5— （1 , 1ージメチノレー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズ ィミダゾ一ルからなる群より選ばれるものである、 請求の範囲 1記載の L P L活 性增強剤。
7. 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる高トリグリセライ ド血 症治療薬。
8 . 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる高脂血症予防又は治療 薬。
9 . 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる動脈硬化性疾患予防又 は治療薬。
Figure imgf000124_0001
(式中、 R、 R 2、 R 3、 R 4、 R6、 X及び Yは請求の範囲 1に記載のとおりであ り、
は
ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシ基, カルボキシ基及び炭素数 2乃至 5個の直鎖又は分枝状の低級アルコキシカルボ二 ル基から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝状のアルキル基；
ァリール基；又は
酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を有する 5 乃至 6員の複素環基であり、
R5' は
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基；
ニトロ基；又は
シァノ基である） で表される化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若 しくは溶媒和物。
1 1. Yがー NH—である請求の範囲 10記載の化合物、 その医薬上許容し得る 塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 2. R力；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基、 炭素数 1乃至 4個の直鎖 又は分枝状のハロゲン化低級アルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基及び力ルバモイル基から 選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換されたフヱニル基であり、 1乃至 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状 のアルキル基であり、
R5'
ハロゲン原子；
炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキル基；又は
シァノ基であり、
Xが
一 O— Z】一 ；
- s - ζ,- ；又は
-ΝΗ-Ζ - (ここで、 Ζ,は炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状の低級アルキ レン基、 又は単結合である） である請求の範囲 1 1記載の化合物、 その医薬上許 容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 3. R2、 R3及び R6が水素原子であり、 R4が水素原子又はハロゲン原子であ る請求の範囲 1 2記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しく は溶媒和物。
1 4. Rがハロゲン原子、 メチル基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチル基及び二トロ基から選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換され ているフエニル基である請求の範囲 1 3記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩 又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 5. R,' がイソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1 , 1—ジメチルプロ ピ ル基又は 1 , 1 —ジメチノレー 2—ヒ ドロキシェチル基であり、 Rs， がハロゲン 原子、 メチル基又はシァノ基であり、 Rが 2— (トリ フルォロメチル） フエニル 基、 3— (トリフルォロメチル） フエニル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエ ニル基、 2—フノレオロー 6— （ ト リ フルォロメチノレ） フエニル基、 4—フノレオ口 - 2 - (トリ フノレオロメチノレ） フエニル基、 4一プロモ一 2— (トリフノレオロメ チル） フエニル基、 2 , 4—ジ一 （トリフルォロメチノレ） フエニル基又は 5—フ ルオロー 2— （トリフルォロメチル） フエニル基である請求の範囲 1 1記載の化 合物、 その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 6. Rが 2— （トリ フノレオロメチル） フエ二ノレ基、 4—フノレオ口 一 2— ( ト リ フノレオロメチノレ） フエニル基又は 5—フルオロー 2— (ト リ フノレオロメチノレ） フエニル基である請求の範囲 1 5記載の化合物、 その医薬上許容し得る塩又はそ の水和物若しくは溶媒和物。
1 7. 5— t e r t—ブチノレ一 2— [4—クロロー 3— （2—クロ口べンジノレオ キシ） フエ二ノレ] ベンズィミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—クロ口 _ 3— （2—メチルペンジノレオキシ） フエェノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4—クロロ一 3— (2—シァノペンジノレオキシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—クロ口 一 3— ( 2—力ルバモイルベンジルォ キシ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一 /レ ；
5 - t e r t —ブチノレ一 2— [4—クロロ ー 3— ( 2—メ トキシベンジルォキ シ） フエ二ノレ] ベンズィミダゾーノレ ；
5— t e r t—ブチルー 2— [4—クロ口— 3— [2— （トリフルォ口メチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4一クロロー 3— [3— （ト リ フノレオロメチル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - ΐ e r tーブチル一 2— [4—クロロー 3— [4— (トリフノレオ口メチル） ベンジノレ才キシ] フエ二ノレ] べンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2— [4—クロ口一 3— [2— (トリフルォロメチノレ） ペンジノレアミ ノ ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [2—フルオロー 6— ( ト リ フ ルォロメチル） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズイミダゾール ；
5 - t e r t一プチ/レー 2— [4—クロ口一 3— [ 2— (ト リ フノレオロメチノレ） フエニノレオキシメチ/レ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 ~ t e r tーブチノレー 2 - [.4一クロ口一 3— [ 4ーフノレオ口一 2— （トリ フ ルォロメチル） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
2 - [4—クロロー 3— [2— （トリフノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二 ノレ] 一 5 _プロピノレベンズィ ミダゾーノレ ；
5—ブチノレー 2— [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレオロメチル） ベンジルォ キシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—クロ口一 3— [2, 4—ジ一 （トリフルォロ メチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ル ；
5 - t e r t—ブチル一 2— [4—ブロモ一 3— [2— （ ト リフルォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二/レ] ベンズイ ミダゾ一ル ；
5— t e r t—ブチノレ一 2— [4—フノレオ口 _ 3— [ 2— (ト リ フノレオロメチ ノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2 _ [4—ブロモ一 3 _ [4—フノレオ口一 2— （ト リフ ノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
2 - [4一クロ口一 3— [2— (トリフルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二 ノレ] 一 5—メチノレベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t一プチ ー 2 - [4—クロ口一 3— [2— (トリフノレオ口メチル） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] _ 1一メチルベンズイミダゾーノレ ： 2— [4—クロロ ー 3— [2— (トリフノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二 ノレ] _ 5—ェチノレベンズイミダゾール ；
2 - [4—クロ口 一 3— [ 2 - (トリフノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二 ノレ] — 5—イソプロピノレベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレー 2— [4—クロロー 3— （2—ニ ト口ベンジルォキシ） フエ二ノレ] ンズイミダゾール；
5 - t e r t一プチ/レー 2 - [4—メチノレ一 3— [ 2 - (トリフルォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレー 2— [4ーョ一 ドー 3— [2— （ ト リ フ/レオ口 メ チノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2 - [4—クロロー 3— [ 2 - ( ト リ フルォロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンゾォキサゾーノレ ；
5 - t e r t一ブチル一 2— [4—シァノ一 3— [ 2— (トリフルォロメチル） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2 - [2—クロ口一 5— [2— （トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
6 - t e r tーブチノレー 2 - [4—クロ口一 3— [2— （トリフノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエニル] 一 1一メチルベンズイ ミダゾール：
5 - t e r tーブチル一 2— [4ークロロ一 3— （2—フノレオ口べンジ /レオキ シ） フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2 - [4—クロ口一 3— ( 2—ブロモペンジノレオキシ） フエ二ノレ] ベンズイミタ'ゾーノレ ；
6 - t e r t一プチノレ一 2— [4—クロ口一 3— [ 2 - (トリフノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンゾォキサゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチル一 2 - [3—クロ口一 5— [2— (卜リフルォロメチノレ） ベンジノレ才キシ] フエ二ノレ] べンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチノレー 2— [4—クロロー 3— [2— （トリ フノレオロメチノレ） フエニノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチルー 2 - [4一クロロー 3— [2— [2— (ト リフルォロメ チノレ） フエ二ノレ] エトキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4一クロ口— 3 _ (4—フルォロベンジルォキ シ） フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t一プチ 一 2— [4—クロロー 3— [5—フノレ才ロ一 2— （ ト リ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ノレ ：
5 - t e r t—ブチルー 2— [4—クロロー 3— [2— [2— (トリフルォロメ チル） フエ-ノレ] ェチノレ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5— t e r t—ブチノレー 2 - [4—クロ口一 3— [2— （トリフノレオ口メチノレ） ベンジルチオ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
2— [4一クロロー 3— [2— (トリフルォロメチル） ベンジルォキシ] フエ二 ル] 一 5— （ 1 , 1 ージメチルプロピル） ベンズイ ミダゾ一ノレ ；
6 - t e r t—ブチノレー 4—クロ口一 2— [4—クロ口 _ 3— [2— (卜リ フノレ ォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t—プチノレ一 2— [4—クロロー 3— [4一ブロモ一 2— ( ト リフノレ ォロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ：
5 - t e r t—ブチノレー 2— [2, 4—ジクロ口一 5— [2— （ト リ フノレオ口メ チル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2 - [4—シァノ一 3— [ 5—フルォロ一 2— （ト リ フ ノレオロメチル） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレー 2— [4—シァノ一 3— [ 5—フノレオ口一 2— (ト リ フ ルォロメチル） ペンジノレアミノ] フエニル] ベンズイミダゾーノレ ；及び
2— [4—シァノ一 3— [5—フノレオ口一 2— (トリフノレオロメチル） ベンジノレ ォキシ] フエ二ノレ] 一 5— （ 1 , 1—ジメチノレ一 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズ イミダゾ一ルからなる群より選ばれる請求の範囲 1 0記載の化合物、 その医薬上 許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 8. 5 - t e r t —ブチノレー 2— [4—クロ口一 3— [4—フノレオ口一 2— (トリフノレオロメチ/レ） ベンジルォキシ] フエニル] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r tーブチルー 2— [4—ブロモ一 3— [ 2— (トリ フノレオロメチノレ） ベンジルォキシ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ； ，
5 - t e r tーブチルー 2― [4—クロロ一 3— [2— （トリフルォロメチル） ベンジノレアミ ノ ] フエ二ノレ] ベンズイ ミダゾーノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2 - [4—クロロ ー 3 _ [ 5 -フノレオ口一 2— (トリ フ ノレオロメチノレ） ペンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾ一ノレ ；
5 - t e r t—ブチノレ一 2— [ 4—シァノ一 3— [ 5 -フルォロ一 2 _ (トリフ ノレォロメチノレ） ベンジノレオキシ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；
5 - t e r tーブチノレ一 2— [4一シァノ一 3— [5—フルォロ一 2— (トリフ ノレオロメチル） ベンジノレアミノ] フエ二ノレ] ベンズイミダゾーノレ ；及び
2— [4—シァノ一 3— [5—フルオロー 2— (トリ フルォロメチル） ベンジル ォキシ] フエニル] — 5— ( 1 , 1—ジメチルー 2—ヒ ドロキシェチル） ベンズ イミダゾールからなる群より選ばれる請求の範囲 1 0記載の化合物、 その医薬上 許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
1 9. 請求の範囲 1 0乃至 1 8のいずれかに記載の化合物、 その医薬上許容し得 る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分としてなる医薬組成物。
2 0. 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物の有効量を投与するこ とを含む、 L P L活性を増強する方法。
2 1. 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に投与 することを含む、 髙トリグリセライ ド血症の治療方法。
2 2. 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に投与 することを含む、 高脂血症の予防又は治療方法。
2 3. 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載される化合物の有効量を患者に投与 することを含む、 動脈硬化性疾患の予防又は治療方法。
24. L P L活性増強剤を製造するための、 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記 載される化合物の使用。
2 5 . 高トリグリセライ ド血症治療薬を製造するための、 請求の範囲 1乃至 6の いずれかに記載される化合物の使用。
2.6 . 高脂血症予防又は治療薬を製造するための、 請求の範囲 1乃至 6のいずれ かに記載される化合物の使用。
2 7 . 動脈硬化性疾患予防又は治療薬を製造するための、 請求の範囲 1乃至 6の いずれかに記載される化合物の使用。
2 8 . 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載の L P L活性増強剤および当該増強 剤が少なくとも高トリグリセライ ド血症、 高脂血症， および動脈硬化性疾患のい ずれか 1つの治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を 含む商業的パッケージ。
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