WO2001005406A1 - Preparations de glycyrrhizine pour absorption par voie transmuqueuse - Google Patents

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fatty acid
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Kanji Takada
Masahiro Murakami
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Amato Pharmaceutical Products, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to glycyrrhizin preparations having enhanced absorption from mucous membranes, particularly from the digestive tract mucosa.
  • Glycyrrhizin is the main active ingredient of licorice, and is known to have many effects such as anti-allergy, anti-inflammatory, anti-virus, and steroid-like effects, and is important mainly as a therapeutic drug for chronic liver disease.
  • the therapeutic effect of glycyrrhizin is remarkable when it is administered intravenously as an injection, but when administered orally, its therapeutic effect is clearly obtained because of its low absorption from the gastrointestinal tract. I can't.
  • glycyrrhizin when glycyrrhizin is administered orally, glycyrrhizin is hydrolyzed by the intestinal flora existing on the surface of the gastrointestinal mucosa, the sugar moiety is detached, and the glycyrrhizic acid is absorbed as glycyrrhetinic acid. Is much lower than that of glycyrrhizin.
  • Rectal administration with suppositories has been studied for the purpose of improving the absorption rate (bioavailability) of glycyrrhizin in the body (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 11-294, 1992, 3-2-2122 and 3—1 2 3 7 3 1).
  • an object of the present invention is to provide a glycyrrhizin preparation that can be administered without giving pain to humans or animals and without the intervention of a doctor, such as an oral preparation or a suppository, instead of an injection. It is. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that the problems result to diligent study to solve the Gurichi Rurichin C 6 - 18 fatty acid glycerol esters and C 6 -, self-emulsifying base consisting of mixtures of esters macrogol esters of C8 fatty acid
  • glycyrrhizin which had not been able to achieve a sufficient blood concentration with conventional oral and suppository medications, is well absorbed from the gastrointestinal tract and vaginal mucosa, especially the colonic mucosa.
  • the present inventors have found that an effective blood concentration can be obtained for the treatment of chronic liver diseases, and have further studied to complete the present invention.
  • a mucosal-absorbed glycyrrhizin preparation comprising an ester mixture of 8 fatty acids with a macrogol ester,
  • glycyrrhizin preparation according to the mucosa described, (6) The glycyrrhizin-absorbed mucosal preparation according to any one of (1) to (5), further comprising an organic acid, a chelating agent, or a surfactant.
  • Daricyrrhizin which is the main component of the present invention, is a glycoside contained in the roots of licorice and the like, which is a perennial plant of the legume family. Since it has a carboxyl group in the molecule, it is also called glycyrrhizic acid.
  • the glycyrrhizin includes salts such as metal salts of alkali metal, and of course these salts are also included in the concept of glycyrrhizin of the present invention.
  • This glycyrrhizin is converted into glycyrrhetinic acid and two molecules of glucuronic acid via a monoglucuronate by hydrolysis, and glycyrrhetic acid is said to have a particularly low antiviral effect compared to glycyrrhizin. Therefore, in order to obtain a higher therapeutic effect, it is desirable that glycyrrhizin be absorbed into the body as it is.
  • C 6 - 18 glycerol esters of fatty acids C 6 - 18 fatty acid mono-, usually those containing Jio and at least one triglycerol esters are used in the form of a mixture of their these.
  • the C 6-18 fatty acid may be a saturated or unsaturated fatty acid having 6 to 18 carbon atoms, but may be a saturated fatty acid, particularly a saturated fatty acid having 6 to 12 carbon atoms, ie, cabronic acid, caprylic acid, and power. Prulinic acid and lauric acid are preferred.
  • C 6-! Macrogol in the macrogol ester of 8 fatty acids generally includes polyethylene render alcohol having a molecular weight of 100 to 800, preferably 200 to 600, and the ester is mono- or di-ester or mono- ⁇ Any of di-mixed esters may be used.
  • the C6- and 8- fatty acids that constitute the macrogol ester are added to the aforementioned glycerol ester. It is the same as the one that is opened.
  • the weight mixing ratio of glycerol ester and macgol ester is usually from 0.1 to 10 and preferably from 1 to 0.2 to 5 for dalicerol ester to macrogol ester.
  • This mixed ester of glycerol ester and Macguchigol ester is known as a self-emulsifying agent, and it is known as a self-emulsifying agent.
  • a product that is listed in the European Pharmacopoeia as lid (CAPRYLOCAPROYL MACROGOLGLYCERIDES) and is commercially available as LABRASOL (trade name) from Gattefosse sa can be used for convenience.
  • the weight ratio of glycyrrhizin to the ester mixture in the present invention is such that the ratio of glycyrrhizin to the ester mixture is usually 1: 0.05 to 10, preferably 1: 0.1 to 5.0.
  • compositions such as citric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, and tartaric acid; anionic surfactants such as alkyl sulfate; Xylethylene sorbinone Nonionic surfactants such as fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl phenyl ether, steroids such as deoxycholic acid and ursodeoxycholic acid
  • a pharmaceutically acceptable surfactant such as a surfactant or a chelating agent such as EDTA is used.
  • the amount of the absorption promoter used is not particularly limited, but is usually 1 to 200 parts by weight, preferably about 5 to 50 parts by weight, per 100 parts by weight of glycyrrhizin.
  • the glycyrrhizin preparation of the present invention may further contain a capsule, tablet, or the like by a method known per se by appropriately mixing a vehicle, a binder, a lubricant, a swelling agent, a disintegrant, a stabilizer, a coloring agent and the like.
  • Oral preparations such as granules and powders, or rectal or vaginal suppositories or rectal or vaginal injection ointments can be used.
  • a preferred administration form of the glycyrrhizin preparation of the present invention is a so-called large intestine targeting drug delivery system in which glycyrrhizin, which is a main component, is designed to be absorbed in the lower gastrointestinal mucosa.
  • the administered glycyrrhizin is specifically released at high concentrations in the large intestine, thus inhibiting hydrolysis by the intestinal flora. It is saturated and is largely absorbed from the large intestine in its active form. Furthermore, after absorption, excretion into bile due to the first-pass effect of the liver is avoided, and the bioavailability of the active form of glycyrrhizin itself is significantly improved.
  • the colon targeting DDS used in the present invention will be described.
  • the intestinal transit time of solid preparations such as capsules and tablets is relatively constant at about 3 to 4 hours. Therefore, the capsule film thickness required and sufficient to dissolve gradually during this transit time, disintegrate at the end of the period, and release the drug in the lower small intestine can be easily determined by an in vitro test or the like.
  • capsules that can be used include, for example, Eidragid S—100 (methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer) and Eudraggedion dianionic polymer P4135F (methacrylic acid-methacrylic acid methacrylate). Enteric acrylic polymers such as methyl rumethacrylate copolymer).
  • glycyrrhizin be released in high concentrations in the lower gastrointestinal tract, especially in the large intestine, due to the disintegration of the capsule.
  • suitable bases such as Witepsol H15 (manufactured by Dynamit Nobel, higher fatty acid di-, triglycerides) are melted, and glycyrrhizin and other inventive compounds are melted.
  • the suspension is made by adding the components used in the above to a suspension, filled in the capsule and the seam is sealed with the same polymer.
  • a coating layer having a desired film thickness may be formed on the surface of a preparation similar to a suppository by a dipping method and encapsulated.
  • CTDCs Cold Targeted Delivery Capsule
  • CTDC The pharmaceutical characteristics of CTDC are as follows: an organic acid is compounded as a pH adjuster together with a drug in a normal hard gelatin capsule, and the outside of the capsule is multilayered in the order of a gastric coating layer, a water-soluble coating layer, and an enteric coating layer. It is coated.
  • the capsule preparations for lower gastrointestinal tract release disclosed in JP-A-9-87169 are also included in this type.
  • This method is described in CG. Wilson et al., Drug Delivery, 4: 201-206 (1997).
  • This colon delivery system uses capsules whose body is made of an insoluble material, such as low density polyethylene, and whose cap is made of regular gelatin. Ethyl cellulose may be coated on an ordinary gelatin cylinder and used.
  • the drug of the present invention is filled together with excipients and the like, leaving a space for accommodating the plug in the body of the water-insoluble capsule.
  • a plug made of a hydrogel that expands by absorbing water for example, a cross-linked polyethylene glycol
  • the capsule is made by inserting it into the barrel, sealing the neck, then fitting a gelatin cap, and sealing the seam with a suitable coating solution.
  • the cap after oral administration is dissolved by gastric juice, and the body of the capsule with the exposed plug is discharged from the stomach into the small intestine. While passing through the small intestine, the hydrogel plug absorbs water and gradually expands, and at some point is pushed out of the neck, releasing the contents of the capsule into the digestive tract.
  • the length of time the plug is pushed out of the torso cap can be controlled by adjusting the size of the plug.
  • Colon soluble polymers other than azo polymers are also known.
  • An example of this is that cellobiose and polytetramethylene glycol disclosed in PHARM TECH JAPAN Vol. 11 (11), 37-46 (1995) were linked by an ester bond with terephthalic acid.
  • the swellable substance low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), CMC sodium, CMC calcium and the like can be used.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropylcellulose
  • the swellable substance is formed into a shaped mass that fits into a capsule such as a tablet, filled into appropriate locations, and the remaining space is mixed with a drug, in the case of the present invention, glycyrrhizin, with an excipient or carrier. Filling.
  • the capsule is hermetically sealed, except that pores through which moisture can penetrate are provided at appropriate places on the capsule wall in contact with the swellable substance.
  • the capsule When this capsule is administered orally, the capsule ruptures after a certain period of time due to the swelling pressure of the mass gradually swelling due to the water that has permeated through the pores, and releases the contained drug.
  • the time until rupture can be controlled to the time required for the large intestine release type.
  • This capsule disintegrates in the large intestine according to the following principle.
  • the ingested food is fluid in the stomach and small intestine due to the richness of digestive juices and other fluids, but the viscosity of the content in the large intestine is significantly increased due to reabsorption of water and formation of feces.
  • Capsules in such a high-density environment rupture due to intraluminal pressure induced by peristaltic movement of the large intestine, releasing the drug in the interior.
  • This capsule is, for example, a capsule made of a high molecular polymer that does not decompose or dissolve in the digestive tract such as an ethyl cellulose mouth, or a gelatin capsule lined with the polymer.
  • forcepsel be liquid when forcepsel is crushed, so glycyrrhizin preparations and propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, and fats and oils that liquefy at body temperature are dissolved or dispersed in a base and stored in the capsule. Good to do.
  • the disintegration time of the capsule in the large intestine can be controlled by changing the thickness of the ethyl cellulose cellulose capsule.
  • the glycyrrhizin preparation of the present invention is useful for the treatment of allergic diseases, hepatic dysfunction in chronic liver disease, various eczema, drug eruption, stomatitis, pediatric stoma, fricten, alopecia areata, and viral diseases including AIDS. It is useful as a preventive and therapeutic agent.
  • the dose of the glycyrrhizin preparation of the present invention may be determined in consideration of the patient's age, body weight, disease type and progress, gender, dosage form, administration route, etc.
  • Example 1 Example 1
  • O ml is coated with an ethyl cellulose membrane inside a gelatin capsule. The capsule was filled into an internal pressure collapsing colon delivery capsule to give a capsule for oral administration.
  • a capsule preparation for oral administration containing each component in one capsule at the compounding ratio shown in [Table 1] was produced in the same manner as in Example 1.
  • Glycyrrhizin-containing capsules obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 were used as glycyrrhizin in 20 male beagle dogs (body weight: 10 to 12 kg) fasted for 12 hours from the night before the day. mg was orally administered. After that, blood is collected from the jugular vein with time, and the glycyrrhizin concentration in plasma is rapidly increased. It was measured by liquid chromatography (HP LC). The results are shown in [Table 2] (the numerical values are the average of four animals).
  • Example 1 In the formulation of Example 1 containing labrazole, the plasma concentration of glycyrrhizin started to increase from 3 hours after administration, and reached a peak level (10 g / m1) in 5 to 6 hours. became.
  • a uniform mixture of 100 mg of glycyrrhizin, 0.4 ml of polyethylene glycol, 0.15 ml of labrazole and 0.05 ml of Transcutol per capsule was filled in the same capsule as used in Example 1.
  • a large intestine pressure collapsing type colon delivery capsule was prepared.
  • the obtained capsule was orally administered with 20 Omg as glycyrrhizin to the same experimental animal used in Test Example 1, blood was collected over time, and the glycyrrhizin concentration in plasma was measured by HPLC. The results are shown in [Table 4] (the numerical values are the average of four animals).
  • the present invention it is possible to obtain a therapeutically effective plasma concentration of glycyrrhizin by oral, rectal or vaginal administration, which has conventionally been difficult to obtain a therapeutically effective plasma concentration by gastrointestinal administration.
  • higher bioavailability can be obtained by incorporating this formulation into the colon targeting 'drug delivery system.

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Description

明 細 書 粘膜吸収グリチルリチン製剤 技術分野
本発明は粘膜、 特に消化管粘膜からの吸収が高められたグリチルリチ ン製剤に関する。 背景技術
グリチルリチンは甘草の主薬効成分で、 抗アレルギー、 抗炎症、 抗ゥ ィルス、 ステロイ ド様作用など多くの作用が知られており、 主として慢 性肝疾患の治療薬として重要である。 グリチルリチンの治療効果は、 注 射剤として静脈内に投与した場合はその治療効果は顕著に現れるが、 経 口投与した場合は消化管からの吸収率が低いので、 その治療効果は明確 には得られない。
またグリチルリチンが経口投与された場合、 グリチルリチンは消化管 粘膜の表層に存在する腸内細菌叢によって加水分解されて糖部分が脱離 し、 グリチルレチン酸として吸収される力 、 グリチルレチン酸の肝炎治 療効果については、 グリチルリチンに比べるとかなり低い。
グリチルリチンの体内吸収率 （バイオアベラビリティー） を改善する 目的で坐剤による直腸内投与が検討されている （特開平 1 一 2 9 4 6 1 9、 特開平 3— 2 1 2 2および特開平 3— 1 2 3 7 3 1 )。
また消化管からの吸収を高めるため脂肪酸グリセライ ドの配合とェン テリックコーティングを施した経口剤 （特開平 3— 2 5 5 0 3 7 )、 脂 肪乳剤又は複合脂質混合体を配合した経口剤（特開平 6 - 1 9 2 1 0 7 ) なども提案されている。 しかしこれら従来の坐剤や経口剤によってもな おダリチルリチンの薬効が充分に発揮されるに足る血中濃度は得られて いない。 注射による投薬は、 患者に疼痛を与えるのみならず、 その都度医師の 手を煩わせる必要がある。 したがって、 特に慢性病患者への注射による 投薬は、 患者にとってかなりの精神的、 肉体的苦痛となっている。
そこで本発明の課題は、 注射剤に代えて、 経口剤や坐剤のように、 人 や動物に疼痛を与えることなく、 且つ医師の手を煩わせないで投与可能 なグリチルリチン製剤を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 グリチ ルリチンを C 6 - 18脂肪酸グリセロールエステルと C 6 - , 8脂肪酸のマクロ ゴールエステルのエステル混合物からなる自己乳化型基剤に溶解または 分散させて消化管や膣に投与すると、 従来の経口剤や坐剤による投薬で は十分な血中濃度の得られなかったグリチルリチンが消化管や膣粘膜、 特に大腸粘膜からよく吸収され、 慢性肝疾患の治療にも有効な血中濃度 が得られることを知見し、 さらに研究を重ねて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
( 1 ) グリチルリチンおよび C6-18脂肪酸のグリセロールエステルと C
6 -！ 8脂肪酸のマクロゴ一ルエステルとのエステル混合物を含有してなる 粘膜吸収グリチルリチン製剤、
(2) C6-18脂肪酸が飽和脂肪酸である前記 （ 1) 記載の粘膜吸収グリ チルリチン製剤、
( 3 ) マクロゴールが平均分子量 1 00〜 800のものである前記（ 1 ) または （2) 記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤、
(4) グリチルリチン対エステル混合物の重量配合比が、 1対 0. 0 5 〜 1 0である前記 （ 1 ) 記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤、
(5) C 6 8脂肪酸のグリセロールエステル対 C 6 - , 8脂肪酸のマクロゴ ールエステルの重量混合比が 1対 0. 1〜 1 0である前記 （ 1) または
(4) 記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤、 (6) さらに、 有機酸、 キレート化剤または界面活性剤を含有してなる 前記 （ 1 ) 〜 （ 5) のいずれかに記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤、
( 7) 製剤が薬物を大腸で放出する経口製剤である前記 （ 1 ) 〜 （ 6) のいずれかに記載の消化管粘膜吸収ダリチルリチン製剤、 および
( 8 ) 製剤が直腸もしくは膣坐剤または直腸もしくは膣注入軟膏である 前記 （ 1 ) ~ (6 ) のいずれかに記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤、 である。
本発明の主成分であるダリチルリチンは、 マメ科の多年草である甘草 などの根に含まれている配糖体で、 分子中にカルボキシル基を有してい ることから、 グリチルリチン酸とも呼ばれる。 このグリチルリチンには アル力リ金属塩などの塩が存在するが、 勿論これらの塩も本発明のグリ チルリチンの概念に包含されるものである。
このグリチルリチンは加水分解によりモノグルクロネート体を経由し てグリチルレチン酸と 2分子のグルクロン酸となるが、 グリチルレチン 酸はグリチルリチンに比して特にその抗ウィルス作用はかなり低いとさ れている。 したがって、 より高い治療効果を得るためには、 なるべくグ リチルリチンのままの形で体内に吸収されることが望ましい。
C6-18脂肪酸のグリセロールエステルは、 C6- 18脂肪酸のモノ、 ジぉ よびトリグリセロールエステルの少なくとも 1種を含むもので通常はそ れらの混合物の形で使用される。
C6— 18脂肪酸は、 飽和又は不飽和の炭素数 6 - 1 8の脂肪酸であれば よいが、 飽和脂肪酸、 特に炭素数 6— 1 2の飽和脂肪酸、 すなわちカブ ロン酸、 力プリル酸、 力プリン酸およびラウリル酸が好ましい。
C 6 -！ 8脂肪酸のマクロゴ一ルエステルにおけるマクロゴールとして は、 通常分子量 1 0 0〜 8 0 0、 好ましくは 2 0 0〜 6 0 0のポリェチ レンダリコールがあげられ、 そのエステルとしてはモノまたはジエステ ル、 またはモノ · ジ混合エステルのいずれであってもよい。 マクロゴー ルエステルを構成する C 6 - , 8脂肪酸は前述のグリセロールエステルにお けるものと同様である。
グリセロールエステルとマク口ゴールエステルの重量混合比は、 ダリ セロールエステル対マクロゴールエステルが通常 1対 0 . 1〜 1 0、 好 ましくは 1対 0 . 2〜 5である。
このグリセロールエステルとマク口ゴールエステルの混合エステルは 自己乳化型基剤 （Self Emulsifying Agent) として知られているもので あ り 、 カ プ リ ロ カ プ ロ イ リレ マ ク ロ ゴ ー ル グ リ セ リ ド (CAPRYLOCAPROYL MACROGOLGLYCERIDES)としてヨーロッパ薬局方 に収載され、 ガテフォセ社（Gattefosse s.a.) のラブラゾール （LABRASOL) (商品名） として市販されているものが便宜に使用し得る。
本発明におけるグリチルリチンと前記エステル混合物との重量配合割 合は、 グリチルリチン対エステル混合物の比が通常 1対 0 . 0 5〜 1 0、 好ましくは 1対 0 . 1〜 5 . 0である。
これに加え、 さらに吸収促進剤として、 クェン酸、 リンゴ酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 酒石酸などの製剤学上許容されている有機酸類、 アル キル硫酸塩などの陰イオン界面活性剤、 ポリォキシエチレンソルビ夕ン 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシェチレ ンアルキルエーテル、 ポリォキシエチレンアルキルフエニルエーテルな どの非イオン界面活性剤、 デォキシコール酸、 ウルソデォキシコール酸 などのステロイ ド系界面活性剤など製剤学上許容されている界面活性剤 や、 E D T Aなどのキレート化剤が使用される。
吸収促進剤の使用量は特に限定されないが、 通常グリチルリチン 1 0 0重量部に対し 1〜 2 0 0重量部、 好ましくは 5〜 5 0重量部程度であ る。
本発明のグリチルリチン製剤は、 さらに陚形剤、 結合剤、 滑沢剤、 膨 潤剤、 崩壊剤、 安定化剤、 着色剤等を適宜混合して、 自体公知の方法に よりカプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤などの経口剤とするかまたは直腸 もしくは膣坐剤や直腸もしくは膣注入軟膏等とすることができる。 本発明のグリチルリチン製剤の好ましい投与形態は、 主成分であるグ リチルリチンを下部消化管粘膜で吸収されるようにデザィンした、 いわ ゆる大腸ターゲティング薬物デリバリ一システム （大腸夕一ゲティング
D D S ) に組み入れることである。
グリチルリチンをこの大腸夕一ゲティング薬物デリバリ一システムへ 組み入れるに適した経口製剤に加工することにより、 投与されたグリチ ルリチンは特異的に大腸において高濃度で放出され、 そのため腸内細菌 叢による加水分解が飽和され、 大部分が活性体の形のままで大腸から吸 収される。 さらに吸収後、 肝臓初回通過効果による胆汁中への排泄が回 避され、 活性体であるグリチルリチンそのもののバイオアベィラビリテ ィが著しく改善される。 以下、本発明に使用する大腸ターゲティング D D Sについて説明する。
( 1 ) 直腸投与用の坐剤に類似のダリチルリチン含有製剤をァニオン性 ポリマーのカプセルに充填する方法
カプセル、 錠剤等の固形製剤の小腸通過時間は約 3 ~ 4時間と比較的 一定している。 従ってこの通過時間内に徐々に溶解し、 その終期におい て崩壊し、 小腸下部において薬物を放出するのに必要にして十分なカブ セル膜厚はインビトロ試験等によって容易に決定し得る。
このためカプセル材料として使用し得るものとしては、 例えばオイ ド ラギッ ド S— 1 0 0 (メタクリル酸ーメタクリル酸メチルコポリマー） およびオイ ドラギッ ドア二オン性ポリマー P 4 1 3 5 F (メタクリル酸 ーァクリル酸メチルーメタクリル酸メチルコポリマー） などの腸溶性ァ クリルポリマーがあげられる。
先に述べたように、 カプセルの崩壊によりグリチルリチンが高濃度で 下部消化管、 特に大腸で放出されることが望ましく、 カプセルの中味は 直腸投与用の坐剤に類似した製剤がこの目的に適している。 このような 製剤の製法は当業者にはよく知られており、 適当な基剤例えばウイテプ ゾール （Witepsol) H15 (Dynamit Nobel 社製、 高級脂肪酸ジ—， トリグ リセリ ド） を溶融し、 グリチルリチンおよびその他の本発明に用いる成 分をそれへ添加してサスペンジョンをつく り、 前記カプセルに充填して 継ぎ目を同じポリマーによりシールする。 代わりに坐剤類似の製剤の表 面にディップ法により所望の膜厚のコーティング層を形成し、 カプセル 化してもよい。
( 2 ) 胃排出後の大腸到達時間 （小腸通過） に相当する時間で放出する 時間制御型カプセル腸溶性コーティ ングを施す方法
この方法で製造したカプセルは C T D C ( Colon Targeted Delivery Capsule) として知られている （例えば高橋、 医薬ジャーナル VoL, 34, SI, 1998， 238-242参照）。
C T D Cの製剤学的特徴は、 通常のゼラチン硬カプセル中に薬物と共 に有機酸が P H調整剤として配合され、カプセルの外側を胃溶性皮膜層、 水溶性皮膜層、 腸溶性皮膜層の順に多層コーティングされていることで ある。 特開平 9 - 8 7 1 6 9号に開示されている消化管下部放出型被覆 カプセル製剤もこのタイプに入る。
( 3 ) P u l s i n c a p を用いる方法
この方法は、 CG.Wilson et al.， Drug Delivery, 4:201-206 ( 1997) に記 載されている。 この大腸デリバリシステムは、 胴が不溶性材料、 例えば 低密度ポリエチレンであり、 キヤップが通常のゼラチン製であるカプセ ルを使用する。 通常のゼラチン製胴にェチルセルロースをコ一ティング して用いてもよい。
この水不溶性カプセルの胴に栓体を収容する空間を残して賦形剤等と 共に本発明の薬物を充填する。 次に吸水することにより膨張するヒドロ ゲル、 例えば架橋ポリエチレングリコールでつくつた栓体を開口部から 胴内へ挿入してネック部を密閉し、 次いでゼラチンキヤップを嵌合し、 継目を適当なコ一ティング液によってシールすることによりこのカプセ ル部が作られる。
このカプセルは、 経口投与後のキャップが胃液により溶解し、 栓体が 露出したカプセルの胴が胃から小腸へ排出される。 小腸を通過する間に ヒドロゲル製栓体が吸水して次第に膨張し、 ある時点でネック部から押 し出され、 カプセル中味が消化管内に放出される。
栓体が胴キヤップから押し出される時間は、 栓体の寸法の調節によつ てコントロールすることができる。
( 4 ) 錠剤を大腸溶解性ポリマーでコーティングするか、 または大腸溶 解性ポリマー製のカプセルに薬物を充填する方法
大腸内細菌叢がァゾ基を還元分裂するァゾ還元酵素を分泌することが 知られている。 このため、 ァゾ基を含有するポリマー （ァゾポリマー） は大腸内で特異的に分解 （解重合） される。 この現象を利用し、 ァゾポ リマーで錠剤をコーティングすることにより、 またはァゾポリマーを材 料とするカプセルに薬物を充填することにより、 大腸夕ーゲティング D D Sを設計することができる。
種々のァゾポリマーが既に知られているが、 スチレン一ヒドロキシェ チルメ夕クリ レ一トージビニルァゾベンゼン共重合体がその一例であ る。
ァゾポリマ一以外の大腸溶解性ポリマーも知られている。 その一例は 本発明者らにより、 PHARM TECH JAPAN Vol.11 (11)， 37-46 ( 1995) に開 示されているセロビオースとポリテ卜ラメチレングリコールをテレフ夕 ル酸とのエステル結合によって連結した一種のポリエステル （C T P T ポリマー） ゃキ卜サンである。
( 5 ) 放出時間制御型大腸デリバリーカプセルによる方法 この方法は、 米国特許第 5， 6 3 7 , 3 1 9号に第 1法として開示さ れている。 その概要は、 ェチルセルロース製のカプセルを使用し、 薬物 のほかに、 カプセル内へ充填した水膨潤性物質の膨潤圧によって投与後 所定時間経過した時力プセルを破裂させ、 薬物を放出するシステムであ る。
膨潤性物質としては、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L— H P C )、 C M Cナトリウム、 C M Cカルシウムなどを使用することが できる。 膨潤性物質は例えば錠剤のようなカプセル内にフィットする形 状の塊に成形して適当な位置に充填し、 残りのスペースに薬物、 本発明 の場合はグリチルリチンを賦形剤もしくは担体と混合して充填する。 膨 潤性物質が接するカプセル壁には水分が浸透し得る細孔が適当な箇所に 設けられているほかは、 カプセルは密封される。
このカプセルを経口投与する時、 細孔から浸透した水分により次第に 膨潤する塊の膨潤圧力により、 一定期間経過後カプセルが破裂し、 収容 されている薬物を放出する。 細孔の数および孔径、 カプセル膜厚、 膨潤 性物質の種類および寸法を適宜選択することにより、 破裂までの時間を 大腸放出型とするのに必要な時間に制御することができる。
( 6 ) 大腸内圧崩壊型デリバリーカプセルによる方法
この方法は、 米国特許第 5， 6 3 7， 3 1 9号に第 2法として記載さ れ、 また、 「製剤と機械」 の平成 1 0年 1月 1 5日号にも記載されてい る。
このカプセルは以下の原理によって大腸内で崩壊する。 摂取した食物 は胃および小腸内では消化液などの水分が豊富なため流動性であるが、 大腸内では水分の再吸収および糞便の形成が起こるため内容物の粘度が 著しく上昇している。 このような高密度環境にあるカプセルは大腸の蠕 動運動により派生する大腸管腔内圧によって破裂し、 中味の薬物を放出 する。 このカプセルは、 たとえばェチルセル口—スなど消化管内で分解又は 溶解しない高分子ポリマーでつくつたカプセル、 または該ポリマ—で内 張りしたゼラチンカプセルである。
力プセルの中味は力プセル圧潰時液状であることが望ましく、 そのた めグリチルリチン製剤とプロピレングリコール、 ポリエチレングリコー ル、 植物油、 体温で液化する油脂類を基剤に溶解または分散してカプセ ルに収容するのがよい。 ェチルセルロース一力プセルの膜厚を変えるこ とにより、 カプセルの大腸内崩壊時間を制御することができる。
本発明のグリチルリチン製剤は、 アレルギー性疾患、 慢性肝疾患にお ける肝機能異常、 各種湿疹、 薬疹、 口内炎、 小児スト口フィス、 フリク テン、 円形脱毛症などや、 エイズを含むウィルス性疾患の予防、 治療薬 として有用である。
本発明のグリチルリチン製剤の投与量は、 患者の年齢、 体重、 疾病の 種類や進行状況、 性別、 投与形態、 投与経路等を考慮して決定すればよ いが、 肝疾患の治療に対しては成人 （体重 6 0 k gとして） 1 日当たり、 グリチルリチンとして 1 0〜： I , 0 0 O m g、 好ましくは 1 0 0〜8 0 0 m g程度であり、 これを 1回または数回に分けて経口投与するかまた は、 直腸もしくは膣内に投与することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例 1
1カプセル当たりグリチルリチン · 2ナトリウム 1 0 0 m gおよび水 ： ラブラゾールを 1 : 1の重量比で混合した液体 1 . O m l の均一な混 合物をゼラチンカプセルの内側にェチルセルロース膜をライニングした 大腸内圧崩壊型大腸デリバリーカプセルに充填して経口投与用カプセル 剤とした。 実施例 2〜 4および比較例 1
1カプセル中、 〔表 1〕 に示す配合比で各成分を含む経口投与用カブ セル剤を実施例 1と同様の方法により製造した。
〔表 1〕
Figure imgf000011_0001
ガテフォス ttsa、 カプリ口カブロイル マクロゴールグリセリ ド
二ッコゥケミカル社、 ボリォキシエチレン （20) ソルビタンモノ才レエート 二-ノコゥケミカル社、 ポリオキシエチレン （40) グリコールモノステアレート
試験例 1
前日夜から 1 2時間絶食させた雄性ビーグル犬 4頭 （体重 1 0〜 1 2 k g ) に、 実施例 1〜 4および比較例 1で得られたグリチルリチン含有 カプセルをグリチルリチンとして 1頭当たり 2 0 O m g経口投与した。 その後経時的に頸静脈から採血し、 血漿中のグリチルリチン濃度を高速 液体クロマトグラフィー （HP L C) により測定した。 結果を 〔表 2〕 に示す （数値は 4頭の平均値）。
〔表 2〕 血漿中のグリチルリチン濃度 (ig/ml)
Figure imgf000012_0001
試験結果
ラブラゾールを配合した実施例 1の製剤は投与 3時間後からグリチル リチンの血漿中の濃度が上昇し始め、 5〜 6時間でピークレベル （ 1 0 g/m 1 ) に到達し、 治療有効濃度となった。
また、 ラブラゾールに吸収促進剤を添加した実施例 2〜4の製剤は、 いずれもラブラゾール単独使用の場合よりもさらに高い血漿中の濃度が 得られた。 一方ラブラゾールを配合しなかった比較例 1の製剤はグリチ ルリチンの血漿中の濃度が殆ど上昇しなかった。 実施例 5
1坐剤当たり、 グリチルリチン 2 0 0 m g、 ラブラゾール 0. 3 mし プロピレングリコール 0. 8m 1、 トランスキュトール（TRANSCUTOし ガテエフォセ社製、 ジエチレングリコール ' モノェチルエーテル） 0. 1 m 1 の均一な混合物を 2 m 1容の注入軟膏用ディスポ一ザブルチュー ブに充填して注入軟膏を製造した。 得られた注入軟膏を体重約 60 k gの健常男子被験者の直腸内に注入 し、 経時的に採血して血漿中のグリチルリチン濃度を HP L Cにより測 定した。 その結果を 〔表 3〕 に示す。
〔表 3〕
Figure imgf000013_0001
上記 〔表 3〕 から明らかなように直腸投与によっても治療に有効な血 漿中濃度である 1. 0 gノ m 1 を得ることができることを確認した。 実施例 6
1カプセル当たり、 グリチルリチン 1 0 0 m g、 ポリエチレングリコ ール 0. 4m l、 ラブラゾール 0. 1 5m l、 トランスキュトール 0. 0 5m lの均一な混合物を実施例 1で用いたと同様のカプセルに充填し て大腸内圧崩壊型大腸デリバリーカプセル剤を調製した。
得られたカプセル剤を試験例 1で用いたと同じ実験動物にグリチルリ チンとして 2 0 Omgを経口投与し、 経時的に採血して H P L Cにより 血漿中のグリチルリチン濃度を測定した。 その結果を 〔表 4〕 に示す（数 値は 4頭の平均値）。
〔表 4〕 時 間 (hr) 1 2 3 4 5 6 7 8 10 12 24 雌中雜
6.5 15 17 145 15 15 14 12 13 12 9 産業上の利用可能性
本発明によれば、 従来消化管内投与によっては治療に有効な血漿中濃 度を得ることが困難であったグリチルリチンを、 経口、 直腸または膣内 投与によっても治療に有効な血漿中濃度を得ることができ、 特に本製剤 を大腸ターゲティング ' ドラッグデリバリ一システムに組み込むことに よりさらに高いバイオアベィラピリティ一を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. グリチルリチンおよび c6-l8脂肪酸のグリセロールエステルと c - 18脂肪酸のマクロゴールエステルとのエステル混合物を含有してなる 粘膜吸収グリチルリチン製剤。
2. C 6- , 8脂肪酸が飽和脂肪酸である請求項 1記載の粘膜吸収グリチ ルリチン製剤。
3. マクロゴールが平均分子量 1 00〜 800のものである請求項 1 または 2記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤。
4. グリチルリチン対エステル混合物の重量配合比が、 1対 0. 0 5 〜 1 0である請求項 1記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤。
5. C6-l8脂肪酸のグリセロールエステル対 C6-18脂肪酸のマクロゴ ールエステルの重量混合比が 1対 0. 1 ~ 1 0である請求項 1または 4 記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤。
6. さらに、 有機酸、 キレート化剤または界面活性剤を含有してなる 請求項 1〜 5のいずれかに記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤。
7. 製剤が薬物を大腸で放出する経口製剤である請求項 1〜 6のいず れかに記載の消化管粘膜吸収グリチルリチン製剤。
8. 製剤が直腸もしくは膣坐剤または直腸もしくは膣注入軟膏である 請求項 1〜 6のいずれかに記載の粘膜吸収グリチルリチン製剤。
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