JPH03123731A - グリチルリチンの直腸投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はグリチルリチンの直腸投与用製剤に関する。

（従来技術） グリチルリチンは肝機能障害に有効性が確認されている
殆ど唯一の薬剤でアルコール性肝機能障害、Ｂ型肝炎等
の症状の改善に広く用いられている。しかしながら経口
投与ではその侭の形で吸収されず、消化管内で酵素によ
り加水分解されてグリチルレチン酸となって吸収される
ため、その効果は著しく減弱されるのみならずナトリウ
ム貯留による偽アルドステロン症等の副作用を生ずる。

従って有効性と安全性を期待するならば静脈注射によら
ざるを得ない。ところが静脈注射を長期間継続すると血
管の損傷は避けられない。その上静脈注射は医師しか行
うことができないので、患者は毎回通院しなければなら
ず、患者にとって非常な負担となっている。従って、静
脈注射によらない有効な投与方法が長い間待望されてい
たが、未だ解決されるに至っていない。

本発明のグリチルリチン、即ち２０β−カルボキシ−１
１−オキソ−３０−フルオレアン−１２−エン−３β−
イル−２−０−β−Ｄ−グルコピランウロノシルーα−
Ｄ−グルコピラノシドウロン酸は通常静脈注射により１
日４０ｍｇ、症状により適宜増量して投与される。

（解決すべき問題点） 本発明者等はグリチルリチンを直腸投与によって、静脈
注射の通常の１日の投与量である４０ｍｇ以上を血中に
移行させる方法について鋭意研究を重ねた。直腸投与製
剤の場合、通常１回の製剤投与量は３ｍｌ以下であり、
好ましくは１ｍｌ程度である。

従って１日１回の投与の場合、主剤のグリチルリチンを
例えば２０％即ち１ｍｌ中に２００ｍｇ含存する含有有
効利用率が２０％以上、５％即ち５０ｍｇ含杓゛する場
合は有効利用率が８０％以上になるようにしなければな
らない。１日２回投与の場合はそれぞれ１０％、４０％
が血中に移行するようにしなければならないことになる
。従って、直腸投与製剤に含有される主剤のグリチルリ
チンの有効利用率が５％以上、好ましくは２０％以上の
製剤形態が要求される。

本発明者等は本問題を種々の方法について検討した結果
グリチルリチンを親油性の基剤に分散して投与する方法
によって、静脈注射に匹敵する有効率（パイオアベイラ
ビイリティ）が得られるという新規の知見を得た。本発
明はかかる新規な知見に基づいて完成したものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明はグリチルリチンを生薬とし、その有効量が直腸
から血中に移行し得る形態で含有されているグリチルリ
チンの直腸投与用製剤からなる。

かかる製剤は実質的にグリチルリチンと基剤を含有し、
基剤としては油性基剤が好適である。本発明の製剤にお
いて、グリチルリチンは遊離の酸の形態あるいは塩基と
の、塩の形態で用いられる。

塩の好ましい例としてはナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属の塩あるいはアンモニウム塩があげられる
。製剤中のグリチルリチンまたはその塩の含量は５〜５
０重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。本発明
の基剤としてはハードファツト例えばウイテブゾール、
流動パラフィン、中鎖脂肪酸トリグリセライド例えばミ
グリオール、オリーブ油、胡麻油、大豆油などのような
油性基剤が単独または適宜混合して用いられる。このう
ち特に好ましいのはウイテプゾール、ミグリオールであ
る。

本発明の製剤はその形態および大きさに特に制限はなく
、直腸に用い得る剤形であれば、常温で固状、半固状ま
たは液状でも良い。これらは、その侭坐剤として或いは
軟カプセル坐剤として、または注腸液等として通常の方
法で製造することができる。上記の基剤の他、通常の添
加剤、例えばグリシン、アラニン、グルタミン酸、シス
ティン、リジン等の様なアミノ酸、デキストリン、アラ
ビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルローズ、
ポリビニールピロリドン、ポリビニ−アルコール、さら
し蜜蝋、ステアリン酸ポリオキシル４０などを配合する
こともできる。

本発明の製剤においては、グリチルリチン或いはその塩
を成人男子１日当りｌＯ〜５００　ｍｇ好ましくは５０
〜２００ｍｇ投与するが、症状に応じて適宜増量するこ
とができる。

以下、試験例および実施例によって本発明をさらに具体
的に説明する。

試験例 日本白色雄性家兎（体重２．５〜３ｋｇ）を用い表１に
示した投与経路、投与剤形及び投与量で投与した後、経
時的に採血し、血漿中のグリチルレチン酸の濃度を測定
した。測定方法は兎の血漿０　、３　ｍｌに水０．２ｍ
ｌ、０，５Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、８０℃に３０分加
温し、水１ｍｌ、酢酸緩衝液（ｐＨ８，８）１ｍｌ、ク
ロロホルム４ｍｌを加え、１５分間振とう後、３５００
ｒｐｒａで１０分間遠心した。分取したクロロホルム層
２ｍｌを窒素気流下６０℃で蒸発乾固し、ピレン０．８
μｍｌ／メタノール溶液０．５ｍｌに溶かし、その２０
ｕ１をＨＬＰＣ（高速液体クロマトグラフィ）（カラム
充填剤；　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　７　Ｃ１ｇ　４．６ｍ
ｍφ×２５印、溶出液；アセトニトリル：水：酢酸−６
３０：３７０：１５）　、流ｆｆ１１．５ｍｌ／ｍｉｎ
　；温度４０℃で定量した。

得られた結果から血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＧ
）を計算し、さらに、有効利用率（バイオアベイラビリ
ティ）を求めた。結果を表２に示した。

静注１００ｍｇ投与時のバイオアベイラビリティを１０
０％とすれば、各試料のパイオアベイラビリティは近似
的に次の式により算出することができ表 グリチルリチンの投与経路、投与量 ＧＬＲ−２Ｋ　（グリチルリチンジカリウム）はＧＬＲ
（グリチルリチン）の水溶性塩である。

表　　　　　２ グリチルリチンの血中動態 表２から明らかなように家兎ではグリチルリチン及びグ
リチルリチンジカリウムは直腸から吸収され、いずれも
ウイテブゾール及びミグリオール基剤（油性基剤）の方
が高い血中濃度を示した。

特にグリチルリチンーウイテブゾール坐剤（グリチルリ
チン２００ｍｇ）は静脈注射（グリチルリチンジカリウ
ムＩ００＋ｎｇ）に匹敵する血中グリチルリチン酸濃度
を示したが、これに較べ、経口投与ではグリチルリチン
及びグリチルリチンジカリウム塩共に殆ど吸収されなか
った。

実施例　１ ウイテプゾールＨ１５８００［を６０〜７０℃で遥解し
、撹拌しつつグリチルリチン２００ｇを加えよく分散し
、４０〜５０℃迄撹拌しつつ冷却し、坐剤用コンテナー
１０００個に充填、成形して坐剤とする。

実施例　２ ウイテプゾールＨ１５８００ｇ、グリチルリチンジカリ
ウム塩２００ｇから実施例１と同様にして坐剤１０００
個を得る。

実施例　３ ウイテブゾールＷ３５　８００ｇ、グリチルリチン２０
０ｇから実施例１と同様にして坐剤１０００個を得る。

実施例　４ ウイテブゾールＨ１５９００ｇ、グリチルリチン１００
ｉから実施例１と同様にして串刺ｌ０００個を得る。

実施例　５ ミグリオール−８１２７２０ｇとステアリン酸ポリオキ
シル４０　３０ｇ、さらし蜜蝋５０ｇを５０〜６０℃に
加熱し撹拌して均一にし、これにグリチルリチン２００
ｇを加えてよく分散、３０℃に冷却、直腸投与用チュー
ブ５００個に均一に分注して製品とした。

実施例　６ ミグリオールー８１２　７４５ｇ、ステアリン酸ポリオ
キシル４０　３０ｇ、さらし蜜蝋５０ｇ１グリチルリチ
ン５０ｇ、グリシン１００ｇ、システィン２５ｇから実
施例７と同様にして直腸投与用チューブ５００個を得る
。

実施例　７ ミグリオールー８１２　７７０ｇ、ステアリン酸ポリオ
キシル４０　３０ｇ、さらし蜜蝋５０ｇ、グリチルリチ
ン１００ｇ、システィン５０ｇから実施例７と同様にし
て直腸投与用チューブ５００個を得る。

実施例　８ ウイテブゾールＨ１５８００、、グリチルリチン１００
ｇ、システィン５０Ｋから実施例１と同様にして坐剤１
０００個を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）グリチルリチンを主薬とし、その有効量が直腸から
   血中に移行し得る形態で含有されていることを特徴とす
   るグリチルリチンの直腸投与用製剤。 ２）グリチルリチンと基剤とを含有する請求項１の直腸
   投与用製剤。 ３）基剤が油性基剤である請求項２に記載の直腸投与用
   製剤。