CN101797388B - 治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物的基质及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于栓剂或膏剂药物的基质，该基质中含有1)脂溶性基质和2)聚乙二醇脂肪酸酯以及制备含有本发明基质的栓剂或膏剂的方法。本发明还提供了本发明基质在用于制备治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物中的应用。本发明的基质用于生产栓剂或膏剂时，能够承载较高的药物量，同时含有该基质的栓剂或膏剂能够耐受运输过程中较高的温度仍保持良好的稳定性。

Description

治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物的基质及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种栓剂或膏剂药物的基质以及这种基质的制备方法，尤其涉及一种治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物的基质及其制备方法。

背景技术

栓剂是一种固体制剂，当应用于直肠、尿道和阴道等时，在体温下软化或熔化，或者溶解在局部粘膜中，使药物通过粘膜被吸收进入体内。在现有的栓剂中，常采用混合脂肪酸甘油酯作为栓剂基质，这种基质对粘膜的刺激性小，但与水溶性药粉混合制剂时，需加入一些药用表面活性剂，实现药物在基质中溶解、分散、形成油包水或水包油乳化体系。但是，当药粉量占制剂比例较大或使用中药、天然药物提取物生产制剂时，一般的表面活性剂形成的乳化体系不能满足稳定性要求，易发生基质相体分离而破坏制剂的均一性和外观。围绕着提高栓剂的稳定性，已经公开了多篇专利申请。公开号为CN1265883的中国专利在2000年9月13日公开了发明名称为“栓剂基质”的专利申请，其中涉及的栓剂基质包含油性或脂性基质和聚乙烯，并且这种基质中还可以包含聚甘油脂肪酸酯，该发明中这种配方的栓剂基质不仅不会发生例如变形和龟裂等变质现象，同时所表现出来的药物释放性、内吸收性、使用感觉和安全性也与常规栓剂相当。

膏剂包括乳膏剂或软膏剂剂型，也要求其具有良好的稳定体系，同时其中的药粉易于从基质中渗透。公开号为CN1732939，公开日为2006年2月15日，发明名称为“克林霉素甲硝唑软膏及其制备方法”的中国专利申请公开的软膏基质中含有油脂性基质和水溶性基质，并且其中的油脂性基质选自硬脂酸、硬脂酸甘油脂、石蜡、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡和动植物油脂中的一种或一种以上；所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺和乙醇中的一种或一种以上；水溶性基质的聚乙二醇系列选自聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000或聚乙二醇4000；该发明中的这种软膏剂的基质具有优异的耐寒性能和耐热性能，有很好的稳定性，同时得到的软膏剂成品均匀细腻、稳定性好、安全性强、疗效高。

聚乙二醇单硬脂酸酯和聚乙二醇双硬脂酸酯的混和物熔点为39-45℃，作为栓剂基质的该混和物已经在市场上有销售。

基于以上药物制剂的要求，需要一种用于栓剂或膏剂的基质，这种基质能够在药物制剂中形成粒径足够大的油包水分散体，提高药物加入基质后向乳化体内渗透的易从性和体系的稳定性。

发明内容

本发明一目的提供了一种用于栓剂或膏剂药物的基质，该基质具有高的载药能力和稳定性。

本发明的另一目的提供了本发明的基质在治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物中的应用。

本发明的再一目的提供了制备含有本发明基质的栓剂或膏剂的方法。

本发明一方面提供了一种用于栓剂或膏剂药物的基质，该基质含有1)脂溶性基质、2)聚乙二醇脂肪酸酯。本发明的发明者经过悉心研究，设计了含有1)脂溶性基质和2)聚乙二醇脂肪酸酯的栓剂或膏剂的基质，该基质能够在作为药物制剂时，形成粒径足够大的油包水分散体，提高药物加入基质后向乳化体内渗透的易从性和体系的稳定性。

优选地，所述的基质还含有3)粘度调节剂。通过45℃高温72小时的实验表明：含有粘度调节剂进行粘度调节的基质没有任何分层现象，这种稳定效果是现有的栓剂或膏剂的基质所不具备的。此外，含有脂溶性基质和2)聚乙二醇脂肪酸酯的栓剂或膏剂的基质在45℃高温72小时的实验虽然有分层，但是分层不明显。现有的栓剂或膏剂的基质，也就是仅含有脂溶性基质或聚乙二醇脂肪酸酯的基质在45℃高温72小时的实验中分层很明显。

优选地，所述的基质含有基质总重量50-90％的脂溶性基质、5-45％的聚乙二醇脂肪酸酯和0.1-10％的粘度调节剂。以上组成含量的基质稳定性更好，药粉的渗透性更好。

更优选的，所述的基质含有基质总重量70-87％的脂溶性基质、8-25％的聚乙二醇脂肪酸酯和0.5-5％的粘度调节剂。

优选地，所述的基质中还含有防腐剂。

更优选地，所述的基质中还含有抗氧化剂、金属离子螯合剂、助流剂、分散剂和吸收剂中的一种或几种组成的添加剂，并且所述基质含有的1)防腐剂或者2)防腐剂和添加剂的量为基质总重量0.5-10％。

再优选地，所述基质中含有的1)防腐剂或者2)防腐剂和添加剂的量为基质总重量1-5％。

优选地，所述的聚乙二醇脂肪酸酯为HLB值小于12的聚乙二醇单脂肪酸酯和/或HLB值小于9的聚乙二醇双脂肪酸酯。结果表明聚乙二醇的脂肪酸单酯和双酯相配对在基质中的效果更好。

优选地，所述的聚乙二醇脂肪酸酯为基质总重量1-10％的聚乙二醇单脂肪酸酯和/或基质总重量1-10％的聚乙二醇双脂肪酸酯，并且在所述的聚乙二醇单脂肪酸酯和聚乙二醇双脂肪酸酯中的聚氧乙烯部分的分子量为300-600。

更优选地，在聚乙二醇单脂肪酸酯和聚乙二醇双脂肪酸酯中的聚氧乙烯部分的分子量为300-600，脂肪酸酯部分为C₇-C₂₄的脂肪酸。

优选地，所述的聚乙二醇脂肪酸酯选自聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇双硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇双月桂酸酯、聚乙二醇单棕榈酸酯、聚乙二醇双棕榈酸酯和聚乙二醇双油酸酯中的一种或几种。

优选地，所述的基质在41℃温度下的粘度为2800-5000mPa.s，并且该基质的熔点为32-42℃。

优选地，所述的脂溶性基质为脂肪酸甘油酯。

更优选地，所述的脂肪酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯中的几种。

再优选地，所述的脂肪酸甘油酯为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯的混合物或者油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯的混合物。单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯的混合物或者油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯的混合物。混合物中各成分的比例可根据药物的特性和需要进行调整，达到混合物熔点32-42℃。

优选地，其中所述的粘度调节剂为C₂₄-C₃₆的脂肪酸甘油酯。

更优选地，所述的粘度调节剂为山萮酸甘油酯。

本发明另一方面提供了本发明的基质在制备用于治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物中的应用。例如：治疗前列腺炎的前列安栓剂和前列安膏剂中都可以采用本发明的栓剂和膏剂。

本发明再一方面提供了一种制备含有本发明基质的栓剂或膏剂药物的方法，该方法包括以下步骤：

a.将脂溶性基质和聚乙二醇脂肪酸酯混合加热至40-80℃；

b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量1-30％的40-80℃的纯化水，以1000转/分钟-10000转/分钟匀质乳化；

c.将乳化产物冷却至36-45℃，再向其中加入药物，搅拌并灌装，得到含有所配基质的栓剂或膏剂。

优选地，所述的药物为固体粉末状态、液体状态或半固体状态。

更优选地，将脂溶性基质、聚乙二醇脂肪酸酯和粘度调节剂混合加热至40-80℃。

本发明的有益效果在于：本发明基质用于生产栓剂或膏剂时，能够承载较高的药物量，如，化学药物占栓剂重量配比的50％时，仍能有良好的生产顺畅性和质量特性；中药或天然植物提取物占栓剂重量配比的40％时，仍能有良好的生产顺畅性和质量特性。然而仅含有脂溶性基质的栓剂能够承载的化学药物量占栓剂重量配比的10％，中药或天然植物提取物占栓剂重量配比的8％；仅含有聚乙二醇脂肪酸酯基质的栓剂能够承载的化学药物量占栓剂重量配比的12％，中药或天然植物提取物占栓剂重量配比的8％。

本发明基质用于生产栓剂或膏剂时，能够耐受运输过程中较高的温度仍保持良好的稳定性，如，实施例中的栓剂耐受45℃高温72小时试验，仍能不发生分层，保持质量均一，然而仅含有脂溶性基质的栓剂在耐受45℃高温5小时，就会发生明显的分层现象，仅含有聚乙二醇脂肪酸酯基质的栓剂在耐受45℃高温8小时，就会发生明显的分层现象。

本发明在于根据乳化理论设计了一种能够将水溶性药物、中药浸膏或其混合物进行乳化包裹的组合物基质，并形成油包水的稳定体系，本基质能够有相当高的载药能力，生产过程简便易操作，产品上机灌装适用性强，装量均匀稳定，产品有很强的抗高温分层能力，不发生脆列、熔化、易断、难融变等质量问题，本基质对用药部位粘膜无刺激性，便于药物扩散和吸收，产品在2年效期内质量稳定性良好，始终地符合质量标准。

附图说明

图1表示本发明的栓剂的装量图。

具体实施方式

以下结合实施例用于解释说明本发明，但本发明并不限于此。

实施例1(组合物A)

根据某药物的临床常用栓剂规格为2g/粒，制备1000粒需加入药粉0.6kg，药粉需要配比其重量的10％的纯化水。根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总重量为1000粒栓剂的重量-药粉重量-纯水重量，即：(1000×2-660)(单位为g)

多种脂肪酸甘油酯         1183             88.3％

聚乙二醇400单月桂酸酯    67               5％

聚乙二醇400双月桂酸酯    53.6             4％

山萮酸甘油酯             33.5             2.5％

防腐剂                                    适量

基质的总重量为           1340(单位为g)    100％

多种脂肪酸甘油酯为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯的混合物。

实施例2(组合物B)

根据某药物的临床常用栓剂规格为2g/粒，制备1000粒需加入药粉0.7kg，药粉需要配比其重量的15％的纯化水，根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总重量为1000粒栓剂的重量-药粉重量-纯水重量，即：(1000×2-700-105)(单位为g)

多种脂肪酸甘油酯         1055            88.3％

聚乙二醇400单棕榈酸酯    47.8            4％

聚乙二醇400双棕榈酸酯    71.7            6％

山萮酸甘油酯             17.9            1.5％

防腐剂                                   适量

基质的总重量为           1195(单位为g)   100％

多种脂肪酸甘油酯为油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯的混合物。

实施例3(组合物C)

根据某药物的临床常用栓剂规格为2g/粒，制备1000粒需加入药粉0.5kg，药粉需要配比其重量的8％的纯化水，根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总用量为1000粒栓剂的重量-药粉重量-纯水重量，即：1000×2-500-40(单位为g)

多种脂肪酸甘油酯         1311           89.8％

聚乙二醇400单硬脂酸酯    73             5％

聚乙二醇400双硬脂酸酯    51.1           3.5％

山萮酸甘油酯             21.9           1.5％

防腐剂                                  适量

基质的总重量为           1460(单位为g)  100％

多种脂肪酸甘油酯为硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯的混合物。

实施例4(组合物D)

根据某药物的临床常用制剂规格为2g/粒，制备1000粒需加入药粉0.65kg，药粉需要配比其重量20％的纯化水，根据试验，满足制剂融变时限、硬度、抗分层要求，制定基质组合物如下：基质的总用量为(1000×2-650-130)(单位为g)

多种脂肪酸甘油酯         1083    88.8％

聚乙二醇600单硬脂酸酯    61      5.0％

聚乙二醇600双硬脂酸酯  55             4.5％

山萮酸甘油酯           18             1.5％

防腐剂                                适量

基质的总重量为         1220(单位为g)  100％

多种脂肪酸甘油酯为单硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯的混合物。

实施例5

制备含有实施例4的基质的栓剂

根据实施例4的基质配比，将基质加入匀质罐，水浴加温，搅拌，温度达到50℃，加入50℃、130g的纯化水，以5000转/分钟匀质，使水与基质充分乳化，关闭加温开关，夹层循环水冷却，逐步降温到40℃，保温，即可在搅拌下加入药粉，60转/分钟，保温，搅拌40分钟，备用，灌装。

实施例6

含有本发明基质的栓剂生产的质量特点

根据实施例4、实施例5生产栓剂，乳化过程形成油包水的稳定体系，药粉加入后逐步渗入乳化体内部，载药药物量大，生产过程简便易操作，避免了乳化体系不稳定发生药粉沉积和结块现象，产品上机灌装适用性强，装量均匀稳定，见图1。栓剂不发生脆列、熔化、易断、难融变等质量问题，该产品基质对用药部位粘膜无刺激性，有利于药物扩散和吸收，产品在2年以上有效期内质量稳定性良好，始终如一地符合药品标准。

图1：装量标准偏差：

装量差异：2.01、2.02、2.00、2.00、1.99、1.99、2.00、2.00、2.00、1.99、2.00、2.00、2.00、2.00、2.01、2.01、2.00、2.00、2.00、2.01。平均装量：2.00；相对标准偏差RSD＝0.35％。由此可见，产品上机罐装装量稳定。

本基质组合物生产的栓剂抗高温分层能力与常规基质的对比取(1)常规基质及工艺生产栓剂产品(081109)；

(2)聚乙二醇400单硬脂酸酯乳化产品，未调粘度(08111-1)；

(3)实施例4、5生产的栓剂，在41℃温度下的粘度为2800-5000mPa.s，熔点为36-39℃。(08111-2)；

三种栓剂的基质样品，1.常规基质及工艺生产栓剂产品(081109)；2.未调粘度的本发明的基质，基质中含有60％的混合脂肪酸甘油酯、8％的聚乙二醇400硬脂酸单酯和聚乙二醇400硬脂酸双酯(08111-1)；3.实施例4和5生产的栓剂(081109)于45℃高温放置72小时。结果表明：基质1分层现象名显，基质2有分层，但分层不明显，基质3均匀、稳定，没有任何分层现象。

实施例7(乳膏剂组合物E)

根据某药物的临床常用剂量，制备乳膏剂如下：(单位为g)

油相：硬脂酸        68.0

硬脂醇              27.0

硬脂酸丁酯          50.0

聚山梨酯80          10.0

PEG-400双硬脂酸酯   30

水相：某药物        10.0

1.2-丙二醇          100.0

甘油                40.0

PEG-400单硬脂酸酯   40

JMP防腐剂           1.0

(英文全称Liquid Germall plus)

NaOH                3.0

水                  加至1000克

将两相分别加热熔(溶)化(约70℃)，再将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌混合，冷却后，灌装，即可。

实施例8(霜剂组合物F)

根据某药物的临床常用剂量，制备霜剂如下：(单位为g)

油相：硬脂酸单甘酯

和硬脂酸二甘酯        100

十八醇                100

液体石蜡              400

聚氧乙烯醚(75)羊毛脂    20.0

硬脂酸丁酯              50.0

PEG-400双月桂酸酯       40

水相：某药物            10.0

植烷三醇                50.0

丙烯酸聚合物            20.0

PEG-400单月桂酸酯       70

三乙醇胺                9

JMP防腐剂               1.0

(英文全称Liquid Germall plus)

水                      加至1000克

将两相分别加热熔(溶)化(约70℃)，再将水相缓缓加入油相中，边加边搅拌，冷却后，灌装，即可。

Claims (9)

1.一种用于栓剂或膏剂药物的基质，所述的基质中含有基质总重量70-87％的脂溶性基质、8-25％的聚乙二醇脂肪酸酯和0.5-5％的粘度调节剂；其中，

所述的脂溶性基质为脂肪酸甘油酯，其选自单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯中的几种；

所述的聚乙二醇脂肪酸酯选自聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇双硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇双月桂酸酯、聚乙二醇单棕榈酸酯、聚乙二醇双棕榈酸酯和聚乙二醇双油酸酯中的一种或几种；

所述的粘度调节剂为山萮酸甘油酯。

2.根据权利要求1所述的基质，其中所述的基质还含有防腐剂。

3.根据权利要求2所述的基质，其中所述的基质还含有抗氧化剂、金属离子螯合剂、助流剂、分散剂和吸收剂中的一种或几种组成的添加剂，并且所述基质含有的1)防腐剂或者2)防腐剂和添加剂的量为基质总重量的0.5-10％。

4.根据权利要求3所述的基质，其中所述基质含有的1)防腐剂或者2)防腐剂和添加剂的量为基质总重量的1-5％。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的基质，其中所述的基质在41℃下的粘度为2800-5000mPa.s，并且该基质的熔点为32-42℃。

6.根据权利要求1所述的基质，其中所述的脂肪酸甘油酯为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯的混合物或者油酸甘油酯、月桂酸甘油酯和棕榈酸甘油酯的混合物。

7.权利要求1-6中任一项所述的基质在制备用于治疗前列腺炎的栓剂或膏剂药物中的应用。

8.一种制备含有权利要求1所述基质的栓剂或膏剂的方法，该方法包括以下步骤：

a.将脂溶性基质、聚乙二醇脂肪酸酯和粘度调节剂混合加热至40-80℃；

b.向步骤a得到的混合物中加入药物重量1-30％的40-80℃的纯化水，以1000转/分钟-10000转/分钟匀质乳化；

c.将乳化产物冷却至36-45℃，再向其中加入药物，搅拌并灌装，得到含有所配基质的栓剂或膏剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的药物为固体粉末状态、液体状态或半固体状态。

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