CN102614091A - 白藜芦醇纳米结构脂质载体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种白藜芦醇纳米结构脂质载体，所述载体负载有白藜芦醇药物活性成份，其特征在于所述纳米结构脂质载体内成分按其重量百分比计为：白藜芦醇 0.1 ～ 1% ；乳化剂 2 ～ 20% ；复合脂质材料 2 ～ 30% ；其余为水；其中复合脂质材料为固体脂质材料和液体脂质材料的混合物，所述脂质材料选自以下至少一种的化合物：三乙酸甘油酯、乙酰化单甘酯、癸二酸二乙酯、已二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、单月桂酸甘油酯、桃子树脂、 18 醇。该纳米结构脂质载体具有良好的稳定性和水溶性，制备方法简单可控，重复性好，可以应用于含有白藜芦醇的化妆品的制备中。

Description

白藜芦醇纳米结构脂质载体及其制备方法

技术领域

本发明属于化妆品和食品制备技术中的载体系统技术领域，涉及一种纳米级载体及其制备方法，特别涉及一种以白藜芦醇为活性成分的纳米结构脂质载体及其制备方法。

背景技术

白藜芦醇(Resveratrol，简称Res)，又称芪三酚，为无色针状结晶，分子式C₁₄H₁₂O₃，化学名称为3，4，5-1，2-三羟基-二苯乙烯(trans-3，4，5-trihydroxy-stilbene)，为液体或固体粉末，相对分子质量228.25。白藜芦醇结构式有顺、反两种，并各自可以与葡萄糖结合形成顺、反式。白藜芦醇熔点256～257℃，261℃升华，易溶于乙醚、甲醇、乙醇、丙醇等。在366nm的紫外光照射下能产生荧光，并能和三氯化铁-铁氰化钾试剂起显色反应。其反式异构体的生物活性强于顺式异构体，在紫外光照射下反式白藜芦醇能够转化为其顺式异构体。纯白藜芦醇对光不稳定，在完全避光条件下，反式白藜芦醇可在乙醇中稳定数月，仅在强碱性环境(pH≥10)下稳定性差一些；顺式白藜芦醇在避光条件下只有在中性pH环境下较稳定。

白藜芦醇是植物在恶劣环境下或遭到病原体侵害时，自身分泌的一种抵御感染的抗菌素。植物中的白藜芦醇通常以游离态和糖苷结合态两种形式存在，白藜芦醇苷的含量一般高于其苷元——白藜芦醇。白藜芦醇苷在人体中很快被水解为苷元。因此，在人体内直接发挥生理作用的是白藜芦醇。

白藜芦醇具有许多生理功能。白藜芦醇有保护心血管及降血脂作用，它对心血管系统的作用主要表现为对脂类代谢和血小板凝集的影响，从而起到抗血栓、抗动脉粥样硬化和冠心病、抗缺血性心脏病和抗高血脂症的作用。白藜芦醇有保护肝脏，抑制类脂质过氧化物在肝脏堆积的作用。白藜芦醇苷能降低邻苯三酚引起的一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)升高，抑制一氧化氮合成酶(NOS)活性，升高超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSP-Px)活性，减少还原性谷胱甘肽(GSH)的消耗，从而保护肝细胞。白藜芦醇有抑制癌细胞生长作用，对白黎芦醇抗肿瘤活性机制的研究结果揭示，白黎芦醇在肿瘤启动、促进及发展3个阶段都显示抗肿瘤功效。白藜芦醇通过抑制细胞色素酶、诱导解毒酶、抑制环氧合酶、抑制蛋白激酶、拮抗雌激素及改变自分泌生长调节因子、诱导肿瘤细胞分化和促细胞凋亡等来实现抑制癌细胞生长作用。白藜芦醇是源于植物的雌性激素，它对激素依赖性肿瘤(包括乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等)有明显的预防作用，还可弥补绝经前后妇女体内雌性激素分泌不足，从而减少患骨质疏松的危险性。白藜芦醇对绿脓杆菌、福氏痢疾杆菌和雷极氏普罗维登氏菌等有良好的抗菌作用；对人的皮肤真菌和细菌具有抑制作用。白藜芦醇可能可以抑制辐射敏感细胞的细胞凋亡，从而减少辐射损伤。体外实验发现，白藜芦醇能抑制脂多糖激活巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶，从而抑制致炎因子一氧化氮的生成发挥抗炎作用，该途径是通过下调核因子kB的活性而产生的。白藜芦醇能双向调节抗CD3、抗CD28所诱导CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖，低浓度促进增殖，高浓度抑制增殖，对于CTL细胞的增殖和NK细胞毒活性的激活具有同样的效应。人体内的活性氧基团会引发多种疾病，如心脏病、脑溢血、老化加速等。人类各种疾病约89％起因于活性氧基团，而多酚类物质已发现具有显著的抗氧化、抗自由基的作用。白藜芦醇作为一种多酚类物质，也具有突出的抗氧化作用。

由于白藜芦醇具有多种生物和药理活性，使其广泛应用于医药、保健品、化妆品和食品添加剂等领域。美国已把它作为一种膳食补充剂，其成人每日推荐量为4mg。近年来以白藜芦醇(Res)为活性成分的保健食品层出不穷，我国已将Res的植物提取物制成降脂、美容和减肥的天然保健食品。Res的保健食品通常为片剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、冲剂、口服液等形式。Res分子结构具有捕获自由基、抗氧化、吸收紫外光的特性，在化妆品方面具有很好的应用价值。Res已广泛用于治疗心血管疾病、动脉硬化和高血脂等疾病。据统计，现已批准上市的Res高端药物制剂已近1000种，该品全球使用者约2亿人，并且以平均每年5000万人的速度增长。Res制剂在未来8年内将形成巨大的产业，销售额将达到5～8亿美元。

由于白藜芦醇主要是一种脂溶性的物质，极不溶于水，且遇光遇热不稳定，反式白藜芦醇在碱性环境中不稳定，顺式白藜芦醇只在中性条件下稳定。这些问题导致现有技术中白藜芦醇产品的生物利用度大大降低。本发明为此而来。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性高、相容性好的水溶性白藜芦醇纳米结构脂质载体，解决了现有技术中白藜芦醇药物稳定性差、生物利用度低等问题。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种白藜芦醇纳米结构脂质载体，所述载体负载有药物活性成分：白藜芦醇，其特征在于所述纳米结构脂质载体内成分按其重量百分比计为：

白藜芦醇             0.1～1％；

乳化剂               2～20％；

复合脂质材料         2～30％；

其余为水；

其中复合脂质材料为固液脂质材料混合物，所述纳米结构脂质载体(NLC)通过固液脂质材料混合物制取；所述脂质材料选自以下至少一种的化合物：三乙酸甘油酯、乙酰化单甘酯、癸二酸二乙酯、已二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、单月桂酸甘油酯、桃子树脂、18醇，所述液体脂质材料选自至少一种以下的化合物：三乙酸甘油酯、癸二酸二乙酯、已二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯；固体脂质材料选自至少一种以下的化合物：单月桂酸甘油酯、乙酰化单甘酯、桃子树脂、18醇。

优选的，所述乳化剂选自以下至少一种的化合物：吐温60、司盘60、十聚甘油单月桂酸酯、PEG-20十六醇醚、PEG-2十六醇醚、硬酯酰乳酰乳酸钠和甘油硬脂酸酯柠檬酯。

本发明的另一目的在于提供一种制备该载体的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)按比例称量乳化剂材料和水，将乳化剂和水混合后加热并搅拌得到指定温度水相；

(2)按比例称量脂质材料，将脂质材料加热混匀得到指定温度液态油相；

(3)称量适量的白藜芦醇，加入到液态油相中，加热完全溶解；

(4)在溶解了白藜芦醇的指定温度的油相中加入指定温度的水相，混合均匀，再加入预热至设定温度、压力为60MPa的高压均质机旋转均质3～5次，得到高温微乳液；

(5)将高温微乳液冷却到室温即可。

优选的，所述方法中设定温度在60-75℃范围内。

本发明的又一目的在于提供一种白藜芦醇纳米结构脂质载体在制备护肤化妆品方面的应用。

本发明将纳米技术应用到化妆品领域中。对传统工艺的缺陷进行了很好的改进。纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers，NLC)的优势是脂质成分可以使角质层结构紊乱，增溶药物，水合作用，脂质可以穿过角质细胞，可以在真皮与表皮间形成药物储库，对药物缓释，控释，提高药物稳定性等等。NLC晶体缺陷增加，稳定性提高，负载量提高，减少了药物泄露，且颗粒变小，对皮肤的闭合作用加强，粘性减小，在皮肤中运输性能更强。这些优势使得活性成份对皮肤的效用显著增加。

利用NLC对白藜芦醇进行包裹，提高其水溶性，改善其光、热稳定性，并提高白藜芦醇的经皮吸收。并且本发明中不含有机溶剂，避免了对皮肤的刺激。

相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：

本发明的白藜芦醇纳米结构脂质载体(Res-NLC)的制备是可控的。可以通过调节Res-NLC的配方、高压均质循环次数等条件制备出含量为0.1％～1％的Res-NLC。

本发明中的NLC载体技术提高活性物质Res的稳定性，促进活性物质Res在皮肤中的运输，缓释，吸收，有利于充分发挥活性物质杰出的护肤功效。本发明制备的Res-NLC稳定性较好，具有很好的水溶性，使得含有Res-NLC的化妆品的配制方便、简单。

本发明制备得到的Res-NLC的油脂和乳化剂与皮肤有很好的相容性，易于充分发挥白藜芦醇活性成分的功效。

本发明制备方法简单，重复性好。可将其加入化妆品制剂中，或直接使用。本发明的配方突破现有的白藜芦醇应用技术，材料及制备过程中不使用有机溶剂，避免对皮肤的刺激。

本发明得到的白藜芦醇纳米结构脂质载体(NLC)具有的特殊结构可以改善白藜芦醇药物在相容性和释放方面的性质。NLC以一定比例的液态油或其它不同的脂质和固体脂质为混合类脂基质，不仅提高了载药量，而且能控制药物释放。与单一固体脂质基质相比，可以避免脂质形成完整晶格，将药物排挤出来，从而改进了药物的包埋。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

图1为本发明组合物的制备方法流程图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1白藜芦醇纳米结构脂质载体的制备

组合物配方

如图1所示，该实施例的制备步骤如下：

1.称取2.0克吐温60，1.0克GSC，50.9克蒸馏水放入烧杯，进行70℃的水浴加热。

2.称取3.6克乙酰化单甘酯，2.1g三乙酸甘油酯，0.3g桃子树脂，进行70℃的水浴加热。

3.待烧杯中脂质完全熔化后再加入0.1克白藜芦醇，加热溶解30分钟。

4.将水相加入到上述体系中，搅拌均匀，并进行剪切，同时，开启高压均质机并用75℃的蒸馏水预热；

5.将搅拌均匀的高温乳液体系注入高压均质机，调节均质压力为60MPa，在此压力下均质循环4次；

6.冷却至室温得res-NLC的水分散液，该分散液通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为180nm。

实施例2白藜芦醇纳米结构脂质载体的制备

组合物配方

制备步骤：

1.称取2.0克吐温60，1.0克GSC，50.9克蒸馏水放入烧杯，进行70℃的水浴加热。

2.称取3.6克乙酰化单甘酯，1.8g癸二酸二乙酯，0.6g桃子树脂，进行70℃的水浴加热。

3.待烧杯中脂质完全熔化后再加入0.1克白藜芦醇，加热溶解30分钟。

4.将水相加入到上述体系中，搅拌均匀，并进行剪切，同时，开启高压均质机并用75℃的蒸馏水预热；

5.将搅拌均匀的高温乳液体系到入高压均质机，调节均质压力为50MPa，在此压力下均质循环4次；

6.冷却至室温得res-NLC的水分散液，该分散液通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为138nm。

实施例3白藜芦醇纳米结构脂质载体的制备

组合物配方

制备步骤：

1.称取3.6克吐温60，1.2克GSC，49.1克蒸馏水放入烧杯，进行70℃的水浴加热。

2.称取3.6克乙酰化单甘酯，2.1g三乙酸甘油酯，0.3g桃子树脂，进行70℃的水浴加热。

3.待烧杯中脂质完全熔化后再加入0.1克白藜芦醇，加热溶解30分钟。

4.将水相加入到上述体系中，搅拌均匀，并进行剪切，同时，开启高压均质机并用75℃的蒸馏水预热；

5.将搅拌均匀的高温乳液体系到入高压均质机，调节均质压力为70MPa，在此压力下均质循环5次；

6.冷却至室温得res-NLC的水分散液，该分散液通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为118nm。

实施例4白藜芦醇纳米结构脂质载体的制备

组合物配方

制备步骤：

1.称取3.6克吐温60，1.2克Q12-A，49.1克蒸馏水放入烧杯，进行70℃的水浴加热。

2.称取3.6克乙酰化单甘酯，2.1g三乙酸甘油酯，0.3g桃子树脂，进行70℃的水浴加热。

3.待烧杯中脂质完全熔化后再加入0.1克白藜芦醇，加热溶解30分钟。

4.将水相加入到上述体系中，搅拌均匀，并进行剪切，同时，开启高压均质机并用75℃的蒸馏水预热；

5.将搅拌均匀的高温乳液体系到入高压均质机，调节均质压力为60MPa，在此压力下均质循环5次；

6.冷却至室温得res-NLC的水分散液，该分散液通过光子相关光谱(PCS)测得其粒径为158nm。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种白藜芦醇纳米结构脂质载体，所述载体负载有白藜芦醇药物活性成份，其特征在于所述纳米结构脂质载体内成分按其重量百分比计为：

白藜芦醇   0.1～1%；

乳化剂 2～20%；

复合脂质材料  2～30%；

其余为水；

其中复合脂质材料为固体脂质材料和液体脂质材料的混合物，所述液体脂质材料选自至少一种以下的化合物：三乙酸甘油酯、癸二酸二乙酯、已二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯；固体脂质材料选自至少一种以下的化合物：单月桂酸甘油酯、乙酰化单甘酯、桃子树脂、18醇。

2.根据权利要求1所述的白藜芦醇纳米结构脂质载体，其特征在于所述乳化剂选自以下至少一种的化合物：吐温60、司盘60、十聚甘油单月桂酸酯、PEG-20十六醇醚、PEG-2十六醇醚、硬酯酰乳酰乳酸钠和甘油硬脂酸酯柠檬酯。

3.一种制备权利要求1所述的白藜芦醇纳米结构脂质载体的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

（1）按比例称量乳化剂材料和水，将乳化剂和水混合后加热并搅拌得到指定温度水相；

（2）按预定比例称量脂质材料，将脂质材料加热混匀得到指定温度液态油相；

（3）称量适量的白藜芦醇，加入到液态油相中，加热完全溶解；

（4）在溶解了白藜芦醇的指定温度的油相中加入指定温度的水相，混合均匀，再加入预热至设定温度、压力为60 MPa的高压均质机旋转均质3～5次，得到高温微乳液；

（5）将高温微乳液冷却到室温即可。

4.根据权利要求3的方法，其特征在于所述方法中设定温度在60 - 75℃范围内。

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