WO2001004114A1

WO2001004114A1 - Diesters d'acide maleique ou fumarique

Info

Publication number: WO2001004114A1
Application number: PCT/JP2000/004575
Authority: WO
Inventors: Kazumi Ogata; Noriko Saito; Shinya Ogino
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP1195377A1; EP1195377A4; KR20020025181A

Description

/JP00/04575 明細書

マレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物

技術分野

本発明は、新規かつ有用なマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物、その製造法および用途に関する。さらに詳細には、トコフエロールとァスコルビン酸とのマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物、その製造法およびその用途に関する。

背景技術

ビタミン C (ァスコルビン酸）は、抗壊血病剤であり、またしみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着を抑え、さらに最近では制ガン作用さえあると言われている。また、ビタミン Ε ( α , β , y , δ—トコフエ口 —ル）は、抗酸化作用を有し、また近年白内障に有効であることが示唆されている。ビタミン Ε 自体は水に不溶性であり、ァスコルビン酸は水溶性であるという特徴がある。ビタミン C とビタミン Ε をある種の化合物を介して結合させた誘導体として、従来、本発明者の一人が発明した、ビタミン Ε とビタミン C との水溶性リン酸ジエステル化合物が知られている（特公平 2— 44478号、特公平 5— 23274号）。また、ビタミン C， Eの溶解性を互いに補うものとして、トコフエ口一ル /トコトリフエノ一ルー L—ァスコルビン酸- 6-ジカルボン酸ジエステルが報告されている（特開昭 62— 187470号）。さらに、ビタミン C とビタミン E誘導体として、 _α -トコフェリ一ルグリセリルァスコルビン酸が知られている（特開平 5— 331166号）。

このような状況下、本発明者らは、新規のビタミン C と Ε誘導体に関し鋭意研究を進めてきた結果、本発明のマレイン酸（またはフマール酸）ジェステルの合成に成功し、さらにこれら化合物が優れた抗酸化作用、ラジカルスカベンジャー作用および抗炎症作用を有することを発見し、本発明に到達したものである。

発明の開示本発明は、新規のビタミン C と E 誘導体、すなわちトコフ-ロールとァスコルビン酸がマレイン酸（またはフマール酸）を介してエステル結合した化合物を提供するものである。さらに、本化合物の目的は、これら化合物を含有する化粧品、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーおよび抗炎症剤を提供するものである。

すなわち、本発明は以下に関する。

(1) 次の式 [式中、 1^ および R ₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩（以下、本化合物という）。

(2) L—ァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α 一トコフエロールエステルである上記（1)記载のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

(3) L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α — トコフエロールエステルである上記（1)記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

(4) マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールと 5, 6位の水酸基が保護されたァスコルビン酸を極性の高い有機溶媒中、塩基存在下、混合酸無水物化法によりエステル化し、さらに保護基を酸で離脱させることを特徴とする上記（1)記載のマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。 (5) 上記（1)乃至 (3)記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品。

(6) 上記（1)乃至 (3)記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤またはラジカルスカベンジャー。

(7) 上記（1)乃至（3)記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる医薬品。

(8) 上記（1)乃至（3)記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗炎症剤。

(9) 上記（1)記載の式で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を適用することを含む紫外線を吸収するまたはメラニン色素の沈着を抑制する方法。

(10) Lーァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 _α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (9)記載の方法。

(11) L—ァスコルビン酸一3— 0—マレイン酸（またはフマ一ル酸）一 _α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (9)記載の方法。

(12) 上記（1)記載の式で表されるマレイン酸（またはフマ一ル酸）ジェステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む酸化を抑制するまたはラジカルを消去する方法。

(13) L—ァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記（12)記載の方法。

(14) L—ァスコルビン酸一3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記（12)記載の方法。

(15) 上記（1)記載の式で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジェステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む炎症の予防または治療のための方法。

(16) Lーァスコルビン酸一 2— O—マレイン酸（またはフマール酸）一ひ一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記（15)記載の方法。

(17) Lーァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 _α -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記（15)記載の方法。

(18) 化粧品の製造のための、上記（1)記載の式で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

(19) L—ァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一ひ一トコフエ口ールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (18)記載の使用。

(20) L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記（18)記載の使用。

(21) 抗酸化剤またはラジカルスカベンジャーの製造のための、上記（1) 記載の式で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

(22) L—ァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α -トコフエ口ールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (21)記載の使用。

(23) L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一ひ -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (21)記載の使用。

(24) 医薬品の製造のための、上記（1)記載の式で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

(25) L—ァスコルビン酸一 2— O—マレイン酸（またはフマール酸） — α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (24)記載の使用。

(26) L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸） — α -トコフェロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (24)記載の使用。

(27) 抗炎症剤の製造のための、上記（1)記載の式で ¾されるマレイン酸 (またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

(28) Lーァスコルビン酸 _ 2— Ο—マレイン酸（またはフマール酸）一 α -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (27)記載の使用。

(29) L—ァスコルビン酸一 3— Ο—マレイン酸（またはフマール酸） — α -トコフェロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の上記 (27)記載の使用。

図面の簡単な説明

図 1は実施例 1 において合成した化合物の赤外線吸収スペクトル (IR)を示す。

発明の詳細な説明

本化合物は、上記のように、マレイン酸（またはフマール酸）を介して、ァスコルビン酸とトコフヱロールがエステル結合した構造を有する化合物である。本発明のマレイン酸ジエステル化合物（シス体）およびフマール酸ジエステル化合物（トランス体）は、反応条件などにより、一定の割合で生成すると考えられる。いずれのジエステル化合物も、本発明の目的のため、適宜に用いることができる。本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であつても、本発明の目的のため適宜に用いることができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩おょぴカルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩が例示される。これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。

本化合物の構成成分であるビタミン E としては、 α , β , y , δ — トコフエロールのいずれもが適宜使用することができる。上記のようにビタミン Ε は抗酸化剤であり、近年白内障に有効であることが示唆されている。

本化合物のもう一方の構成成分であるァスコルビン酸（ビタミン C) は、上記のように、抗壊血病剤であり、またしみ、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈着を抑え、さらに最近では制ガン作用さえあると言われている。

本化合物は、ァスコルビン酸の 2 位または 3 位のいずれかがエステル結合した構造を有している。

本化合物は、例えば次の合成方法により、またはこれに準じて適宜合成することができる。マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールと 5, 6 位を保護されたァスコルビン酸とを極性の高い有機溶媒中、炭酸アルカリ化合物またはトリエチルァミンなどの塩基の存在下で、混合酸無水物化法によりエステル化し、さらに保護基を酸で離脱させることにより、主としてァスコルビン酸の 2 位でエステル結合した本化合物を得ることができる。この場合、極性の高い有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド (DMSO)、ジメチルホルムアミド (DMF)、ァセトニトリルなどが挙げられる。炭酸アルカリ化合物としては、炭酸ナトリゥムゃ炭酸力リゥムなどが挙げられる。また、溶媒としてテトラハイド口フラン（THF) を、塩基としてピリジンを用いた場合は殆どァスコルビン酸の 3 位で結合したジエステル化合物が油状物として得られる。 W このようにして得られた本化合物は、公知の方法により、薬理学的に許容できる塩として得てもよい。塩への変換は、一旦反応液から単離した後に行つてもよく、反応液から単離することなく行ってもよい。

本化合物の原料化合物であるマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールは、国際出願 PCT/JP98/05765 記載の方法またはこれに準じて合成することができる。すなわち、トコフヱロールを無水マレイン酸と炭酸ァルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）または酢酸アルカリ（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）の存在下で、アセトン、ァセトニトリルまたはテトラハイドロフラン（THF) などの溶媒中で加熱して約 1~3 時間反応させて、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールを得ることができる。

もう一方の原料化合物である 5， 6 位の水酸基に保護基を有するァスコルビン酸は、公知の方法により、たとえば前述の特公平 2-44478 号おょぴ特公平 5-23274 号公報記載の方法により、またはこれに準じて合成することができる。ァスコルビン酸の 5， 6 位の水酸基の保護基としては、イソプロピリデン基、ベンジリデン基、ァセチル基などのァシル基があるが、イソプ口ピリデン基が一般的である。これらの保護基は、反応液を酸性とすることにより容易に離脱させることができる。酸性とするにあたっては、たとえば塩酸、リン酸、硫酸などの無機酸または酢酸、クェン酸などの有機酸を用いることができる。

本化合物は、文献未載の新規化合物であって、水溶性であり、かつ油溶性であるという利点がある。したがって、本化合物は化粧品、注射剤および点眼剤などとして有利に用いることができる。ァスコルビン酸の 3位で結合したジェステル化合物は、ァスコルビン酸の 2位で結合したジヱステル化合物と比べ水溶性が低いものの、ローションゃ軟膏などに用いることができる。本化合物は、生体内でァスコルビン酸、トコフエロールとマレイン酸（またはフマール酸）に解離するので、ァスコルビン酸およびトコフエロールのプロドラッグとして有用である。また、本化合物は、上記のように油溶性であるので、生体透過性が優れているという利点がある。したがって、水溶性のため皮膚透過性に劣るァスコルビン酸の効果も期待でき、化粧品などとして有利に用いることができる。

本化合物は、後記の実施例から明らかように、抗炎症作用、抗酸化作用およびラジカルスカベンジャー作用を有している。

本化合物は、上記のように抗炎症作用、抗酸化作用およびラジカルス力べンジャー作用を有しているので、紫外線吸収（紫外線照射による紅斑の抑制、日焼け防止など）、美肌や美白（しみ、そばかすなどの厚因であるメラニン色素の沈着防止など）を目的とし、またはその他の化粧品成分の安定化（抗酸化）を目的として、クリーム剤、ローション剤や化粧水などの化粧品に適宜添加することができる。

本化合物を化粧品に配合させるときは、通常化粧品に用いられる成分を適宜添加させることができる。それらの成分としては例えば、ニコチン酸、二コチン酸アミド、ニコチン酸べンジル等のニコチン酸類、レチノール、酢酸レチノール、ビタミン A 油等のビタミン A類、リボフラビン、酢酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン B₂類、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジォクタノエ一ト等のビタミン B ₆類、 L—ァスコルビン酸、 L—ァスコルビン酸一 2—硫酸ナトリウム、 L—ァスコルビン酸ジパルミチン酸エステル等のビタミン C 類、パントテン酸カルシウム、パントテュルェチ /レエーテノレ、 D—パントテ二/レアノレコール、ァセチノレパントテニルェチノレエ一テル等のパントテン酸類、コレカノレシフェ口一ル、ェルゴカルシフエ口ール等のビタミン D 類、 α— トコフエ口一ル、酢酸トコフエ口一ノレ、二コチン酸 DL— ― トコフエ口一ノレ、コノヽク酸 DL— ― トコフエ口ール等のビタミン E 類、その他のビタミン類；グリシン、ァラニン、フエニノレアラニン、ノ《リン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、ァスパラギン酸塩、グルタミン、グルタミン酸、グルタミン酸塩、リジン、メチォニン、システィン、シスチン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン等のァミノ酸、 N—ヤシ油脂肪酸一L—グルタミン酸ナトリゥム、 N—パルミトイル—Lーァスパラギン酸ジェチル等の N—ァシル酸性アミノ酸塩、ラウロイルメチル一 ]3—ァラニンナトリウム、ヤシ油脂肪酸サルコシントリエタノールァミン等のァシル中性アミノ酸塩、ピロリドンカルボン酸及びその塩、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノィソステアリン酸ジエステル、ヤシ油脂肪酸一 L—アルギニンェチルエステル一 DL—ピロリドンカルボン酸塩等のアミノ酸誘導体、米ぬか油、落花生油、パ一ム油、牛脂、アポガド脂、ホホバ脂、ラノリン、流動パラフィン、スクヮラン、カルナウパロウ、イソステアリルアルコール、パルミチン酸イソステアリル、トリー 2—ェチルへキサン酸グリセロール等の油類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、 1，3—ブチレングリコール等の多価アルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールェ一テル、コラーゲン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム等の粘性多糖類、パラヒドロキシァニソ一ル、エリソルビン酸ナトリウム等の酸化防止剤、カルボキシビ二ルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ジエタノールァミン、セチルトリメチルアンモニゥムサッカリン、イソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジグリセリルジイソステアレート、リン脂質等の界面活性剤、ェチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等の保存剤、ヒノキチオール、サリチル酸誘導体、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アラントイン、酸化亜鉛等の消炎剤、その他 pH調節剤、緩衝剤、香料および着色剤等が挙げられる。

本化合物を化粧品として用いる場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の種類や配合目的などによっても異なるが、通常約 0.001~5(w/w)%, 好ましくは約 0.005~2(w/w)%程度配合するのがよい。

本化合物は、上記のように抗炎症作用を有しているが、本化合物の治療対象となる具体的炎症性疾患としては、痔疾、慢性関節リウマチ、変形性リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、葡萄膜炎、副鼻腔炎などが挙げられる。

本化合物を抗炎症剤として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち 1種または 2種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。

本化合物は、抗炎症剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤や pH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。

本化合物を抗炎症剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なる力たとえば注射剤の場合成人 1日 1回約 lmg〜約 30mg、内服剤の場合は、成人 1 日数回、 1 回量約 lmg〜約 lOOmg程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合は、成人 1 日数回、 1 回数滴、濃度が約 0.01〜 5(w/v)%の点眼剤を投与するのがよい。

本化合物の抗炎症剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗炎症剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。

発明を実施するための最良の形態

以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。

[実施例 1 ] L—ァスコルビン酸一 2— O—マレイン酸（またはフマール酸） — — トコフエ口一ルエステル

- トコフエ口ール 4.3g(0.01モル）、無水マレイン酸 3.0g(0.03モル）および齚酸ナトリウム 1.5gにアセトン 60mlを加えて、 90分間加熱攪拌後、アセトンを留去し、残渣に水を加え塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出、水洗後、酢酸ェチルを留去させて、残渣油状物（放置すると結晶化） 5.3gを得る。

このようにして得られたマレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエ口一ルをク口口ホルム 40mlに溶かし、さらにトリェチルァミン 1.2gを加えて約— 5°Cに冷却する。次に、攪拌下にクロル炭酸ェチル 1.3gを徐々に滴下後 15分後にこれに 5，6-ィソプロピリデンァスコルビン酸 2.5gを DMF40ml に加えて溶かし、さらに無水炭酸力リウム 1.4gを加えて中和したものを一挙に加えて 30分間攪拌し、さらに室温に戻して 1時間攪拌する。次にこれに水 50mlを加えて塩酸酸性とし、クロ口ホルムを留去後、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチルを留去する。得られた残渣油状物をエタノール 60mlに溶かし、これに 1N—塩酸 15mlを加えて 60°C、 15分間加熱攪拌後、溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出、水洗後、酢酸ェチルを留去して残渣固形物を得る。これに n—へキサンを加えて析出した白色結晶を濾取、これを酢酸ェチル .ェタノ一ル /_n—へキサンから再結晶して目的化合物 3.6gを得た。融点 86~88°C。 TLC, Rf= 0.67 (n—ブタノ一ル:酢酸:水 =4: 1: 1)。その IRを図 1に示す。

元素分析値 C₃₉H₅₈O₁₀ · H₂0 として

理論値 (％): C, 66.45; H, 8.58

実測値 (％): C, 66.35; H, 8.57

[実施例 2 ] L—ァスコルビン酸一 2— 0 _マレイン酸（またはフマール酸） — α—トコフェローノレエステノレ（別法）

d l — _α—トコフエ口一ル 4.3g(0.01 モル）を用いて、実施例 1 と同様にして、マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロール 5.3g を得た。これをテトラハイドロフラン 30mlに溶かし、さらにトリブチルァミン 2.0g を加えて約一 5°Cに冷却して置き、これに攪拌下にクロル炭酸ェチル 1.2gを徐々に滴下後、 20分後にこれに 5,6—ィソプロピリデンァスコルビン酸 2.5g およびトリエチルァミン 1.5g をァセトニトリル 40ml に溶かしたものを一挙に加えて 30 分間、さらに 5°Cで 1 時間攪拌する。次にこの反応液に 2 N —塩酸 20ml を加えて酸性とし、減圧下で溶媒を留去させる。残渣をジイソプロピルエーテルで抽出し、水洗後溶媒を留去させる。得られた残渣油状物をエタノール 60mlに溶かし、これに 1N—塩酸 15mlを加えて 60°C、 40分間加熱攪拌して、保護基を離脱させ、以下実施例 1 と同様にして粗結晶を得た後、酢酸ェチル 'ェタノ一ル /ジィソプロピルエーテルから再結晶して目的化合物 3.1gを得た。

[実施例 3 ] L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸） — a — トコフエ口ールェステル

実施例 1の DMFを THF40mlに代え、さらに無水炭酸力リウムをピリジン 2mlに代えて、実施例 1 と同様に反応処理して油状物約 6.5gを得、これをシリカゲルカラムで n—へキサン/クロ口ホルムで精製して目的化合物 3.0g を淡黄色油状物として得た。 TLC, Rf= 0.85 (クロ口ホルム：メタノール =4: 1)。

[実施例 4 ] 本化合物のラジカル消去能

1, 1ージフエニル一 2—ピクリルヒドロラジカル（DPPH) の安定ラジカルに対する本化合物の消去能について試験した。

[試験物質]

実施例 1の化合物を 10·²〜10·⁵Μとなるようにエタノールに溶解した。

[試験方法]

試験は Blois, M.S., Nature i i, 1199 ( 1985) の方法に従って行った。試料溶液 300 μ ΐに安定ラジカルである DPPHの O.OllmMェタノ一ル溶液 2.7ml を加えて攪拌した後、 20 分間放置し、波長 517nm で吸光度を測定した。以下の式に従い試料溶液のラジカル消去率を求めた。

ラジカル消去率（％) = (コントロールの吸光度一試料溶液の吸光度 Xコントロールの吸光度） X 100

[試験結果] その結果を表 1に示す。

― 表 1 本化合物のラジカル消去能

試験物質 _ 最終濃度 _ ( /i_M) ラジカル消去率（％) 実施例 1の化合物 1000 61.4

300 29.5

100 10.8

1Ώ_ 5.2

本化合物は DPPHラジカル消去作用を示し、 IC_5Qは約 560 μ Μであった。

[実施例 5 ] マウス ΡΜΑ耳介炎症に対する本化合物の効果

マウス ΡΜΑ耳介炎症モデルに対する本化合物の効果について試験した。

[試験物質]

実施例 1の化合物を 0.5%になるようにメタノールに溶解した。

[試験方法]

SLC (株）より購入した 6週齢 ddy系雄性マウスを本試験に供した。マウスの右側耳介内外に phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) ァセトン溶液（100 /x g/mL) を 10 / 1ずつ（合計 20 // L) 耳介全体に拡がるように塗布し惹起を行った。惹起 24 時間後にマウス右側耳介の厚みをダイアルシックネスゲージにより測定し、惹起前の厚みより浮腫率を算出した。

試験物質は、惹起 1 時間前にマウス右側耳介内外にずつ（合計 20 β \) 塗布した。

その結果を表 2に示す。試験物質浮腫率 (％) 抑制率 /。）

対照群（メタノール） 166.1 ± 19.0

実施例 1の化合物 26.9土 6.2* 83.8

各値は平均土標準偏差を示す（n = 8)。

対照群（メタノール）に対する有意差 *;ρ<0.001·

表 2から明らかなように、本化合物の耳介浮腫抑制率は 83.8%で対照群 (メタノール）に対し、有意に浮腫を抑制した。

この結果より、本化合物は抗炎症剤として有用であることが判った。

[製剤実施例 1] 化粧水

実施例 1の化合物 0.2g

ポリビニルピロリドン l.Og

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO-60) l.Og

エタノーノレ 15ml

トリエタノールァミン適量

P-ォキシ安息香酸メチル O.lg

P-ォキシ安息香酸プロピル 0.05g

滅菌精製水全量 100ml

pH 3.5

以上の成分を常法により混合し化粧水とする。

[製剤実施例 2] 内服錠

実施例 1の化合物 30mg

乳糖 80mg

馬鈴薯デンプン 17mg

ポリエチレングリコ一ル 6000 3mg

以上の分を 1錠分の材料として常法により成型する。

[製剤実施例 3] 化粧品実施例 1の化合物 0.5 g

ォリーブ油全量 100ml

以上の成分を常法により溶解して油状の化粧品とする。

産業上の利用可能性

本化合物は、文献未載の新規化合物であって、上記のように水溶性であり、かつ油溶性であるという利点がある。したがって、本化合物は化粧品、注射剤および点眼剤などとして特に有利に用いることができる。

本化合物は、生体内でァスコルビン酸、トコフエロールとマレイン酸（またはフマール酸）に解離することが期待されるので、ァスコルビン酸およびトコフエロールのプロドラッグとして有用である。また、本化合物は、上記のように油溶性であるので、生体透過性が優れているという利点がある。したがって、水溶性のため皮膚透過性に劣るァスコルビン酸の効果も期待でき、化粧品などとして有利に用いることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 次の式 [式中、および R ₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許窓できる塩。

2 . Lーァスコルビン酸— 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α— トコフエロールエステルである請求項 1記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

3 . L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマ一ル酸）一 α— トコフエロールエステルである請求項 1記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

4 . マレイン酸（またはフマール酸）モノトコフエロールと 5, 6位の水酸基が保護されたァスコルビン酸を極性の高い有機溶媒中、塩基存在下、混合酸無水物化法によりエステル化し、さらに保護基を酸で離脱させることを特徴とする請求項 1記載のマレイン酸（またはフマ一ル酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。

5 . 請求項 1乃至 3記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる化粧品。

6 . 請求項 1乃至 3記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗酸化剤またはラジカルスカベンジャー。

7 . 請求項 1乃至 3記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる医薬品。

8 . 請求項 1乃至 3記載のジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる抗炎症剤。

9 . 次の式 [式中、および R₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を適用することを含む紫外線を吸収するまたはメラニン色素の沈着を抑制する方法。

1 0 . L—ァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 9記載の方法。

1 1 . Lーァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 9記載の方法。

1 2 . 次の式 [式中、および R ₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む酸化を抑制するまたはラジカルを消去する方法。

1 3. L—ァスコルビン酸一 2— O—マレイン酸（またはフマール酸）一 _α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 1 2記載の方法。

1 4. Lーァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 1 2記載の方法。

1 5. 次の式 [式中、および R₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む炎症の予防または治療のための方法。

1 6. L—ァスコルビン酸一 2— O—マレイン酸（またはフマ一ル酸）一 α - トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 1 5記載の方法。

1 7. L—ァスコルビン酸一 3— Ο—マレイン酸（またはフマール酸）一 a 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 1 5記載の方法。

1 8. 化粧品の製造のための、次の式 [式中、および R₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

1 9 . Lーァスコルビン酸一 2— O—マレイン酸（またはフマール酸）一 α 一トコフエ口ールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 1 8記載の使用。

2 0 . L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α ―トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 1 8記載の使用。

2 1 .抗酸化剤またはラジカルスカベンジャーの製造のための、次の式 [式中、および R₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

2 2 . L—ァスコルビン酸— 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸） — a -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 2 1記載の使用。

2 3 . L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸） — α —トコフエ口一ルエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 2 1記載の使用。

2 4 . 医薬品の製造のための、次の式 [式中、および R ₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

2 5 . L—ァスコ /レビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマール酸） - 一トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 2 4記載の使用。

2 6 . L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸）一 α - トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 2 4記載の使用。

2 7 . 抗炎症剤の製造のための、次の式 [式中、および R ₂は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。] で表されるマレイン酸（またはフマール酸）ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。

2 8 . L—ァスコルビン酸一 2— 0—マレイン酸（またはフマ一ル酸） — α -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 2 7記載の使用。

2 9 . L—ァスコルビン酸一 3— 0—マレイン酸（またはフマール酸） — ひ -トコフエロールエステルであるジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩の請求項 2 7記載の使用。